Трансформация каталитических свойств моноаминоксидаз головного мозга и печени при экспериментальном моделировании посттравматического стрессового расстройства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Деев Роман Владимирович

• Деев Роман Владимирович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Деев Роман Владимирович

Введение

Глава 1. Моноаминоксидазы и их значение в развитии

постстрессорных поведенческих расстройств (обзор литературы)

1.1 Регуляция активности МАО

1.2 Трансформация каталитической активности МАО

1.3 Нарушения обмена биогенных аминов и изменения активности МАО при ПТСР

1.4 Определение, диагностические критерии, подходы к лечению и экспериментальное моделирование ПТСР

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Моделирование изучаемых состояний в эксперименте

2.2 Биохимические методы исследования

2.3 Изучение поведенческих реакций животных

2.4 Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Дезаминирование биогенных аминов в головном мозге в динамике экспериментального моделирования

посттравматического стрессового расстройства

3.2 Изменения содержания биогенных аминов в головном мозге в динамике экспериментального моделирования

посттравматического стрессового расстройства

3.3 Изменение интенсивности липопероксидации и окислительной модификации белков в гомогенатах головного мозга в динамике экспериментального моделирования посттравматического стрессового расстройства

3.4 Изменение интенсивности липопероксидации и окислительной модификации белков в мембранах митохондрий головного мозга в динамике экспериментального моделирования

посттравматического стрессового расстройства

3.5 Изменение каталитических свойств МАО печени в динамике экспериментального моделирования посттравматического стрессового расстройства

3.6 Изменение интенсивности липопероксидации и окислительной модификации белков в гомогенатах печени в динамике экспериментального моделирования посттравматического стрессового расстройства

3.7 Изменение интенсивности липопероксидации и окислительной модификации белков в митохондриальных мембранах печени в динамике экспериментального моделирования

посттравматического стрессового расстройства

3.8 Глюкокортикоид - зависимые изменения активности моноаминоксидаз головного мозга при анксиогенном стрессе

3.9 Изменения нейроэтологических показателей в динамике развития экспериментального посттравматического стрессового расстройства

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Заключение

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансформация каталитических свойств моноаминоксидаз головного мозга и печени при экспериментальном моделировании посттравматического стрессового расстройства»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. В

настоящее время моноаминоксидаза является одним из наиболее изученных ферментов. Известна локализация и нуклеотидная последовательность гена фермента, его пространственная структура. Известны особенности функционирования МАО в различных органах и тканях при самых разнообразных патологических состояниях [195, 131]. С течением времени интерес к ферменту не только не пропадает, но, с развитием фармакологии и клинической медицины, в том числе психиатрии, открываются всё новые особенности участия МАО в патогенезе различных заболеваний. Во многом это обусловлено важными функциями, которые выполняют МАО: участием в обмене нейромедиаторов и, следовательно, в патогенезе многих заболеваний [195, 111].

Наиболее распространенными и социально значимыми заболеваниями такого рода являются разнообразные реакции на тяжелый стресс и нарушения адаптации, в том числе посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), тяжёлое психическое состояние, которое сопровождается сохранением высокого уровня тревожности на протяжении длительного времени после психологической травмы и чрезвычайно высокой частотой сопутствующих заболеваний на фоне выраженной дисфункции гипоталамо - гипофизарно - адренокортикальной системы (ГГАС) и окислительного стресса [148, 207].

В основе большинства расстройств, связанных со стрессом, лежат стойкие нарушения функций норадренергической, дофаминергической и серотонинергической систем. С этой точки зрения представляет интерес изучение церебральных моноаминоксидаз как ферментов, осуществляющих катаболизм нейромедиаторов, и осуществляющих нейрохимический контроль поведения [179]. МАО отводят значимую роль и в патохимии ПТСР [166], а лекарственные препараты из групп ингибиторов МАО и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина широко применяются для фармакотерапии таких состояний [1].

Известно, что при определенных условиях (в первую очередь при активации свободнорадикального окисления) МАО претерпевает качественные изменения (трансформацию) своих каталитических свойств: снижается способность дезаминировать специфические субстраты (серотонин, тирамин и др.), и возникает качественно новое свойство дезаминировать целый ряд азотистых соединений, не являющихся субстратами МАО (гистамин, путресцин, кадаверин, Ь-лизин, АДФ, глюкозамин, ГАМК) [13, 14, 15, 41].

Учитывая особенности функционирования и разносторонней регуляции МАО, можно предположить, что изменения их каталитических свойств при стрессовых расстройствах, связанных с развитием окислительного стресса и дисфункцией ГГАС, могут быть причастны не только к формированию поведенческих расстройств, но и к развитию соматической патологии, а также к существенным изменениям биотрансформации некоторых ксенобиотиков -моноаминов (в том числе и лекарственных препаратов), метаболизируемых в печени при участии МАО, и применяемых в медикаментозной терапии ПТСР и сопутствующей патологии [66].

Несмотря на достаточно большое количество исследований, посвященных участию моноаминоксидаз в развитии посттравматических стрессовых расстройств, конкретные патохимические механизмы его формирования, связанные с трансформацией каталитических свойств фермента остаются неизвестными. Поскольку клиника ПТСР проявляется спустя латентный период после воздействия стрессора [48], а его развитие характеризуется известной стадийностью [40], представляется важным исследование обозначенных параметров не только в период сформировавшихся расстройств, но и в динамике их возникновения, начиная с момента воздействия стрессора. Цель исследования

Установить изменения каталитических свойств моноаминоксидаз головного мозга и печени, их взаимосвязи с интенсивностью свободнорадикального окисления, уровнями биогенных моноаминов-субстратов МАО и поведенческой

активностью в динамике экспериментального моделирования посттравматического стрессового расстройства.

Задачи исследования:

1. Выявить изменения окислительного дезаминирования серотонина, бензиламина, гамма-аминомасляной кислоты, глюкозамина в головном мозге в динамике экспериментального моделирования посттравматического стрессового расстройства.

2. Изучить изменения содержания моноаминов - нейромедиаторов (адреналин, норадреналин, 3,4-диоксифенилаланин, дофамин, гамма-аминомасляная кислота, серотонин) в головном мозге в зависимости от изменений каталитических свойств МАО в динамике экспериментального моделирования посттравматического стрессового расстройства.

3. Изучить интенсивность липопероксидации и окислительной модификации белков в головном мозге в зависимости от изменений каталитических свойств МАО в динамике экспериментального моделирования посттравматического стрессового расстройства.

4. Установить изменения окислительного дезаминирования серотонина, бензиламина и глюкозамина в печени в динамике экспериментального моделирования посттравматического стрессового расстройства.

5. Изучить интенсивность липопероксидации и окислительной модификации белков в зависимости от изменений каталитических свойств МАО в печени в динамике экспериментального моделирования посттравматического стрессового расстройства.

6. Изучить изменения нейроэтологических показателей в динамике экспериментального моделирования посттравматического стрессового расстройства в зависимости от изменений каталитических свойств МАО.

Методология и методы исследования

Исследование выполнено на 75 беспородных лабораторных крысах -самцах. Для экспериментального моделирования посттравматических стрессовых расстройств животных содержали в условиях постоянного и неизбегаемого воздействия сильного безусловного раздражителя [56, 89]. Для изучения динамики развития изучаемого состояния было сформировано четыре экспериментальных группы животных, в которых изучение биохимических и нейроэтологических показателей производилось на третьи (первая группа, n=8), седьмые (вторая группа, n=8), десятые (третья группа, n=8) и четырнадцатые сутки (четвертая группа, n=8) после окончания воздействия стрессора. Сравнение проводилось с контрольной группой животных, не подвергавшейся воздействию стрессора (контрольная группа, n=16). Выведение животных из эксперимента для получения биологического материала производилось одномоментно.

Для изучения глюкокортикоид - зависимых изменений активности МАО в условиях анксиогенного стресса, была проведена отдельная серия экспериментов на беспородных крысах - самцах (n=27) с использованием режима редкочередующихся иммобилизаций (РЧИМ), с предварительным введением глюкокортикоидного антагониста RU38486 (Mifepristone, Sigma) в дозе 10 мг/кг.

В работе использованы биохимические (получение суспензий мембран митохондрий головного мозга и печени [34], определение активности МАО [8, 10, 38, 142], определение содержания продуктов перекисного окисления липидов [8, 10, 28, 29], спонтанной и металл - катализируемой окислительной модификации белков [18, 51], определение содержания кортикостерона [5], определение общего содержания белка [10], определение содержания адреналина, норадреналина, дофамина и ДОФА, серотонина, ГАМК [32, 22, 188]), нейроэтологические (тесты «приподнятый крестообразный лабиринт», «открытое поле» [65, 171]) и статистические методы исследования.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность результатов и обоснованность выводов определяются достаточным объемом наблюдений, использованием современных лабораторных

методов исследования, применением адекватных задачам методов анализа. Результаты получены на сертифицированном оборудовании. Теория построена на известных, проверяемых фактах, согласуется с опубликованными в литературе данными других исследователей. Полученные результаты не противоречат данным, представленным в независимых источниках по данной тематике. В работе использованы современные методики сбора и обработки исходной информации с использованием пакета прикладных компьютерных программ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия», (ФГБУ «НИИ экспериментальной медицины» СЗО РАМН, Санкт-Петербург, 2012 г.); на международной научно-практической конференции «Медицинская помощь при тяжёлой термической травме» (ГБОУ ВПО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Челябинск, 2014 г.); на Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы экологии и природопользования» (РУДН, Москва, 2014 г.); на Российской научно-практической конференции «Медицинская биохимия: достижения и перспективы» (ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Минздрава России, Казань, 2015 г.); на 2nd Central European Biomedical Congress «From emerging biochemical strategies to personalized medicine» (Krakow, Poland, 2016); на Международной научно - практической конференции «Глобализация научных процессов» (Киров, 2016 г.).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования, разработка дизайна исследования, постановка цели и задач проводились совместно с научным руководителем, д.м.н. Синицким А.И. Выбор экспериментального подхода и моделирование ПТСР производилось совместно с д.б.н., профессором В.Э. Цейликманом, д.м.н. О.Б. Цейликман, к.м.н. Д.А. Козочкиным и М.С. Лапшиным.

Анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме проведен лично автором. Лабораторный этап исследования проведен с совместно с А.И. Синицким, Ю.М. Шатровой при участии Л.И. Колесниковой, А.С. Поповой, Л.И. Крупицкой, И.Г. Галиуллиной, Н.С. Молчановой, А.К. Юнусовой, И.Б. Телешевой, Э.Ф. Аглетдинова, Н.В. Нургалеева, И.А. Зворыгина, Г.А. Байбуриной.

Анализ и обобщение полученных результатов проводились совместно с научным руководителем. Статистическая обработка первичных данных, подготовка рукописи диссертации, представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях осуществлялись соискателем лично.

Положения, выносимые на защиту:

1. В динамике экспериментального моделирования посттравматического стрессового расстройства в головном мозге и печени крыс выявлены изменения активности МАО-А, МАО-Б, изменение скорости дезаминирования атипичных субстратов МАО - А: глюкозамина и ГАМК.

2. Трансформация каталитических свойств МАО -А в головном мозге и печени при экспериментальном моделировании ПТСР определяется уровнем липопероксидации и сопряжена с металл - катализируемым окислением белков митохондрий.

3. Отсроченные поведенческие расстройства анксиогенного характера при экспериментальном моделировании ПТСР возникают на фоне ограничения катаболизма серотонина, модификации каталитических свойств фермента и развития окислительного стресса в митохондриях.

Научная новизна

Впервые показано, что на третьи сутки экспериментального моделирования ПТСР в головном мозге крыс наблюдается снижение активности МАО-Б и устойчивости МАО-А к дополнительным окислительным стимулам, что сопровождается усилением липопероксидации в мембранах митохондрий. Показано, что на третьи сутки моделирования экспериментального ПТСР в

печени происходит повышение уровня атипичной каталитической активности МАО-А с одновременным повышением интенсивности липопероксидации и металл-катализируемого окисления белков митохондрий. Впервые показано, что на третьи сутки моделирования экспериментального ПТСР в головном мозге повышается содержания адреналина и ДОФА. Показано, что выявленные изменения сопровождаются анксиогенными расстройствами поведения.

Впервые показано, что на седьмые сутки моделирования экспериментального ПТСР в головном мозге повышается активность МАО-А, нормализуется уровень атипичной активности фермента. Впервые показано, что на седьмые сутки моделирования экспериментального ПТСР в печени сохраняется высокий уровень атипичной каталитической активности МАО -А, повышение активности МАО-Б на фоне высокой интенсивности металл -катализируемого белков, повышения уровня серотонина и снижения содержания норадреналина. Показано, что на седьмые сутки экспериментального моделирования ПТСР в крови снижается концентрация кортикостерона, что ассоциировано с повышением интенсивности металл - катализируемого окисления белков митохондрий головного мозга и повышением активности МАО-Б в печени.

Впервые показано, что на десятые сутки экспериментального моделирования ПТСР в головном мозге сохраняется высокая активность МАО -А, повышается устойчивость фермента к дополнительным окислительным стимулам. Показано, что на десятые сутки экспериментального моделирования ПТСР в головном мозге повышается содержание норадреналина, ДОФА, дофамина, снижается концентрация ГАМК.

Впервые показано, что к моменту формирования отсроченных нейроэтологических признаков ПТСР (четырнадцатые сутки экспериментального моделирования) в головном мозге снижается до контрольного уровня активность МАО-А и устойчивость МАО-А к дополнительным окислительным стимулам. В головном мозге и печени повышается уровень атипичной каталитической активности МАО-А, что сопровождается усилением металл - катализируемого

окисления белков и ограничением липопероксидации в митохондриальных мембранах головного мозга и печени. Установлено, что на четырнадцатые сутки экспериментального моделирования ПТСР происходит развитие карбонильного стресса в митохондриях головного мозга и печени, при этом, снижается интенсивность липопероксидации и повышается устойчивость липидов к окислению.

Теоретическая и практическая значимость работы

Впервые проведена одновременная оценка динамики изменения липопероксидации и окислительной модификации белков в гомогенатах и суспензиях митохондриальных мембран головного мозга и печени при экспериментальном моделировании ПТСР у крыс, выявлены их взаимосвязи с изменениями активностей МАО исследуемых органов. Продемонстрировано влияние концентраций биогенных аминов-субстратов МАО на состояние свободнорадикального окисления в головном мозге и печени в динамике экспериментального моделирования ПТСР. Продемонстрированы взаимосвязи развития поведенческих расстройств с изменением исследуемых биохимических параметров.

Полученные в работе данные расширяют представления о роли МАО и трансформации каталитической активности МАО в развитии стрессовых расстройств. Продемонстрированы новые взаимосвязи между изменениями обмена нейромедиаторов, состоянием ПОЛ, ОМБ и трансформацией каталитических свойств МАО при экспериментальном моделировании ПТСР. Полученные в работе данные могут стать основой для разработки новых методов лечения и профилактики состояний, сопровождающихся сохранением высокого уровня тревожности на протяжении длительного времени после психологической травмы.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России на кафедрах биологической химии и кафедре

фармации и химии фармацевтического факультета; в учебном процессе ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России на кафедре биохимии. Публикации

Соискатель имеет 18 опубликованных работ, из них по теме диссертации -10 научных работ общим объёмом 1,7 печатных листа, в том числе 5 статей в научных журналах и изданиях, включенных в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций. 5 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов; имеется 2 публикации в электронных научных изданиях. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, главы собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов. Библиографический указатель включает 215 источников: 54 - на русском языке и 161 - иностранных. Работа содержит 13 таблиц, 15 рисунков.

Глава 1

Моноаминоксидазы и их значение в развитии постстрессорных поведенческих расстройств (обзор литературы)

В настоящее время МАО (моноаминоксидазы) являются одними из наиболее изученных ферментов. Известно, что изоформы МАО кодируются различными генами, локализованными на Х-хромосоме, хоть и образованными из одного гена-предшественника. Расшифрована нуклеотидная последовательность генов фермента и аминокислотная последовательность пептидной цепи [210]. Известна пространственная структура ферментов. Исследовано функционирование ферментов при самых различных патологических состояниях, в большинстве тканей и органов, включая не только различные органы человека, крыс и мышей, но и других животных. Тем не менее, интерес к МАО не ослабевает: с развитием фармакологии, психиатрии и наркологии, неврологии, и многих других медицинских дисциплин открываются всё новые особенности участия МАО в патогенезе различных заболеваний.

Во многом это обусловлено важными функциями, которые выполняют МАО. Основная функция МАО - поддержание физиологических концентраций эндогенных моноаминов в тканях. Наибольшую активность МАО проявляют в печени, желудке и кишечнике, почках, а также в нервной системе.

В нервной системе МАО являются ключевым ферментов метаболизма моноаминов - нейротрансмиттеров, и во многом обеспечивают нейрохимический контроль поведения. В желудочно-кишечном тракте МАО ограничивают избыточное поступление моноаминов с пищей [ 13]. В печени и почках МАО активно участвуют в окислительном метаболизме эндо- и экзогенных моноаминов, что дает основания относить их к ферментам первой фазы биотрансформации ксенобиотиков [66]. При этом, в последние десятилетия внимание большинства исследователей МАО сосредоточенно их участии в обмене нейромедиаторов и, следовательно, в патогенезе многих неврологических и психиатрических заболеваний [195].

Одним из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний такого рода является посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), тяжёлое психическое состояние, которое сопровождается сохранением высокого уровня тревожности на протяжении длительного времени после психологической травмы. Посттравматические стрессовые расстройства является серьёзной проблемой, состоянием, которое не только постепенно и необратимо разрушает жизнь отдельного человека, но и является, неблагоприятным социальным явлением. Так, хорошо известно, что из приблизительно 2,6 млн американских солдат и офицеров, принимавших участие во вьетнамской войне, со стороны США погибло около 50 000 солдат и около 300 000 получили ранения [45]. В результате развития у ветеранов ПТСР, после возвращения с войны, закончили жизнь самоубийством 55 000 [45], пытались закончить жизнь самоубийством 500 000 человек. Считается, что среди ветеранов афганской войны - 30%, среди участников ликвидации аварии в Чернобыле - 15 % страдают ПТСР [23]. По разным данным, учитывая отдаленные последствия боевого стресса, от 15 до 77,8% людей, участвовавших в локальных войнах последних десятилетий, впоследствии страдают ПТСР [44].

Постстрессовые расстройства возникают не только в условиях военного времени. Существует мнение, что «важным признаком современного общества, является обостренное ощущение неуверенности человека в его положении, в правах и доступности средств существования, все большей физической незащищенности» [48]. Показано, что частота жизнеугрожающих событий, имеющих место хотя бы один раз за жизнь для мужчин составляет около 61%, а среди женщин - около 51% [90].

К настоящему моменту является бесспорным факт наличия при ПТСР нарушений функционирования гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС). Причем, в подавляющем большинстве случаев сообщается о стойкой гипокортизолемии у данной категории лиц [207]. Эти расстройства сопровождаются изменениями обмена и биогенных аминов и активности

церебральных МАО, а также чрезвычайно высокой частотой сопутствующих заболеваний, среди которых весьма распространена патология печени [148, 207].

Учитывая особенности функционирования МАО, можно предположить, что изменения их каталитической активности в печени при ПТСР могут привести к развитию окислительного стресса в печени, а также существенным изменениям биотрансформации некоторых ксенобиотиков - моноаминов, метаболизируемых при участии МАО. К ним относят лекарственные препараты - производные фенилэтиламина (ибопамин, докарпамин); некоторые агонисты и антагонисты в -адренорецепторов (фенилэфрин, пропранолол, метопролол, и др.); агонисты серотониновых рецепторов (суматриптан, золмитриптан и др.). При активном участии моноаминоксидаз метаболизируются и некоторые ингибиторы МАО (алмоксатон, лазабемид) [66], которые в настоящее время широко применяются в терапии ПТСР.

Несмотря на достаточно большое количество исследований, посвященных участию моноаминоксидаз в развитии стрессовых расстройств, конкретные патохимические механизмы его формирования, связанные с трансформацией каталитических свойств фермента остаются неизвестными. Поскольку клиника ПТСР проявляется спустя латентный период после воздействия стрессора [48], а его развитие характеризуется известной стадийностью [40], представляется важным исследование обозначенных параметров не только в период сформировавшихся расстройств, но и в динамике их формирования, начиная с момента воздействия стрессора.

1.1 Регуляция активности МАО

МАО - фермент класса оксидоредуктаз, КФ 1.4.3.4., катализирующий окислительное дезаминирование первичных алифатических и ароматических моноаминов, некоторых вторичных и третичных аминов [192]. Продуктами МАО-реакции являются альдегид, перекись водорода и аммиак, в ходе реакции происходит поглощение молекулы кислорода [75]. Схема окислительного дезаминирования под действием МАО представлена на рисунке 1.1.

R-CHj-NHJ + FADHZ+ 02 R-CH=0 + FAD + Hz02 + NH3

Рисунок 1.1 — Схема окислительного дезаминирования под действием МАО [195]

Существует две изоформы МАО: МАО-А и МАО-Б. Изначально изоформы МАО были дифференцированы по субстратной специфичности и способности взаимодействовать с ингибиторами. МАО-А преимущественно дезаминирует серотонин, норадреналин, адреналин, и обратимо ингибируется низкими концентрациями хлоргилина. МАО -Б - фенилэтиламин. Дофамин и тирамин являются общими субстратами [195].

При этом нельзя не отметить многозначность как самого фермента, так и выполняемых им функций в зависимости от локализации. Известно, что МАО одних и тех же органов различных биологических видов имеет большее сходство, нежели в пределах одного организма в различных тканях [14].Так, полипептидная цепь каждой из субъединиц МАО-Б печени крысы, состоящая из 520 аминокислотных остатков, на 88% совпадает с последовательностью аминокислот МАО-Б печени человека [14].

При этом ферментативная активность МАО является объектом разносторонней регуляции происходящей на различных уровнях, включая:

• регуляцию на уровне транскрипции генов МАО-А и МАО-Б;

• включения в мембрану синтезированных полипептидных цепей;

• регуляцию активности МАО на уровне взаимодействия с биомембраной;

• изменение активности МАО под действием природных и синтетических ингибиторов;

• трансформацию каталитической активности МАО-А.

Многообразие регуляторных механизмов обуславливает важную особенность МАО: с одной стороны сам фермент может существенно вмешиваться в различные патогенетические схемы, а с другой, его активность может изменяться в зависимости от состояния ткани или органа. При этом способность МАО в определённых условиях менять свою субстратную и ингибиторную специфичность позволяет по - новому взглянуть на функцию этого фермента и открывает новые возможности для исследования патогенеза различных заболеваний.

Регуляция активности МАО на уровне транскрипции м-РНК

Нуклеотидные последовательности генов МАО-А и МАО-Б локализованы на Х-хромосоме, расположены тандемно, «голова к хвосту» (Xp11.4-p11.3) [195], состоят из 15 экзонов, 14 интронов и имеют идентичную экзон-интронную организацию [88, 114], что говорит в пользу общего гена-предшественника [155, 96]. Тем не менее, структура промоторов МАО имеет существенные различия, так в промоторе МАО-А отсутствует ТАТА-бокс, сам промотор состоит из трёх кор-связывающих последовательностей (core binding sequence) Sp-1(Sp/KLF) элементов [211] и активируется двунаправленной промоторной активностью.

Промотор гена МАО-Б состоит из двух дублирующихся кластеров Sp/KLF-связывающих последовательностей, отделённых от САССС элемента [211]. В пределах промотора гена МАО-А человека есть продолжительная повторяющаяся структура, осуществляющая ингибирование [96]. Существует полиморфизм этой структуры: аллели с тремя с половиной или четырьмя копиями повторов транскрибируются в 2-10 раз более эффективно, чем с тремя или пятью копиями повторов. Имеется полиморфизм GA- повторов во втором интроне и G/Т -полиморфизм в 8 или 7 экзоне, показано их вовлечение в развитие расстройств поведения [96].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Деев Роман Владимирович, 2017 год

Список литературы

1. Аведисова, А.С. Психофармакотерапия больных с посттравматическим стрессовым расстройством // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2009. - Т. 109. - №. 12. - С. 46.

2. Аксёнов М. М., Жигинас Н. В., Петрова Ю. В. Посттравматическое стрессовое расстройство при некоторых видах профессиональной деятельности: постановка проблемы //Вестник. - 2014. - Т. 5. - №. 146.

3. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // Методические рекомендации. - СПб.: ИКФ «Фоллиант», 2000.-104 с.

4. Ахмадеева Л. Р., Кутлубаев А. А. Стрессовое расстройство после инсульта: частота, факторы риска, подходы к профилактике и лечению //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2014. - №. 2.

5. Балашов Ю.Г. Флюорометрический микрометод определения кортикостероидов: сравнение с другими методами / Ю.Г. Балашов // Физиол. журн. СССР- 1990.- № 12 -С.280-283.

6. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов: (Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). - М.: Медицина,1989. - 367 с.

7. Бузыкина Ю. С., Константинов В. В. Изучение смысложизненных ориентаций и уровня переживания террористической угрозы у представителей трех поколений //Психология и право. - 2013. - №. 1. - С. 33-43.

8. Волчегорский, И.А. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови / И.А. Волчегорский, А.Г. Налимов, Б.Г. Яровинский, Р.И.Лифшиц // Вопросы медицинской химии. - 1989. - № 1. - С.127-131.

9. Волчегорский, И.А. Роль иммунной системы в выборе адаптационной стратегии организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э. Цейликман. - Челябинск, 1998. - 70 с.

10. Волчегорский И. А. и др. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма //Челябинск. - 2000. - Т. 167.

11. Волчегорский И. А. Снижение чувствительности к глюкокортикоидам, как фактор стрессогенных сдвигов активности моноаминоксидазы, перекисного окисления липидов и поведения у крыс //ИА Волчегорский, ВЭ Цейликман, ДС Смирнов. - 2003. - С. 48-51.

12. Горкин В. З., Елистратова Н. А. Дезаминирование биогенных аминов при экспериментальном туберкулезе //Вопросы медицинской химии. - 1979. - Т. 25. - №. 6. - С. 743-748.

13. Горкин В. З. Аминоксидазы и их значение в медицине. - Медицина,

1981.

14. Горкин В. З., Овчинникова Л. Н. Система аминоксидаз: современные достижения в исследованиях природы, функций и их нарушений //Вопросы мед. химии. - 1993. - Т. 4. - №. 39. - С. 2-9.

15. Горкин В.З. Медико-биологические аспекты биохимии аминов и других азотистых оснований /В.З. Горкин, Н.Я. Камышенская, А.З. Киркель //Вестник РАМН. 1995. - №2. - С.12-17

16. Губский Ю. И. и др. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях (обзор литературы) //Совр. пробл. токсикол. - 2005. - №. 3. - С. 20-26.

17. Дубинина Е. Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса //Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т. 47. - №. 6. - С. 561-581.

18. Дубинина Е. Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток:(жизнь и смерть, созидание и разрушение): физиологические и клинико-биохимические процессы. - Медицинская пресса, 2006.

19. Дубинина Е. Е., Дадали В. А. 4-гидрокси-транс-2-ноненаль в функциональной активности клеток // Биохимия. 2010. Т. 75, № 9. С. 1189-1212.

20. Зейналов Т. А. Об активации байгоном (2-изопропоксифенил-Ы-метил карбамат) ферментативного дезаминирования 2-фенил-этиламина //Вопросы медицинской химии. - 1985. - Т. 31. - №. 5. - С. 60-64.

21. Искандаров Р. Р. и др. Распространенность травматического опыта, посттравматического стрессового расстройства и агрессивного поведения у осужденных мужчин //Социальная и клиническая психиатрия. - 2012. - Т. 22. -№. 3.

22. Камышников, В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / В.С. Камышников. - Москва : МЕДпресс-информ, 2009. - 896 с.

23. Китаев-Смык Л. А. Психология стресса. Психологическая антропология стресса //М.: Академический проект. - 2009.

24. Ковалев, И.Е. Роль взаимодействия систем цитохрома Р-450, оксида азота и комплемента в иммунохимической функциональной системе гомеостаза / И.Е. Ковалев, В.Л. Ковалева // Химико-фармацевтический журн. - 2003. - Т. 37, №. 9. - С. 3-8.

25. Кулинский, В.И. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях - резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов / В.И. Кулинский, И.А. Ольховский // Успехи современной биологии. - 1992. - Вып. 5- 6. - С. 697- 714.

26. Лапин И. П. Нейрокинуренины: стресс, тревога, депрессия, алкоголизм, эпилепсия //Междунар. мед. журн. - 2001. - Т. 7. - №. 2. - С. 81.

27. Лелевич В. В., Виницкая А. Г., Лелевич С. В. Современные представления об обмене-аминомасляной кислоты в головном мозге //Нейрохимия. - 2009. - Т. 26. - №. 4.

28. Львовская Е. И. и др. Спектрофотометрическое определение конечных продуктов перекисного окисления липидов //Вопросы медицинской химии. - 1991. - Т. 37. - №. 4. - С. 92-93.

29. Львовская, Е. И. Нарушение процессов липидной пероксидации при термической травме и патогенетическое обоснование лечения антиоксидантами

из плазмы крови : автореф. дисс. д-ра мед. наук / Е. И. Львовская. - Челябинск, 1998. - 45 с.

30. Майоров О. Ю. Оценка индивидуально-типологических особенностей поведения и устойчивости интактных белых крыс самцов на основе факторной модели нормального этологического спектра показателей в тесте «открытое поле» //Клиническая информатика и телемедицина. - 2011. - Т. 7. - №. 8. - С. 21-32.

31. Малюткина Е. П., Бундало Н. Л. Роль факультативных синдромов в клинике посттравматического стрессового расстройства различной степени тяжести при утрате лиц экстраординарной значимости //Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - Т. 67. - №. 1.

32. Матлина, Э.Ш. Клиническая биохимия катехоламинов / Э.Ш. Матлина, В.В. Меньшиков. - Москва : Медицина, 1967. - 304 с.

33. МКБ 10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра [Электронный ресурс]. - Режим доступа: Ь1±р://шкЬ-10.сош/тёех.рЬр?р1ё=4257

34. Москвитина Т. А., Соловьева Н. И. Физиологическое значение аминоксидаз и методы определения их активности // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - №. 1. - С. 3.

35. Натанзон Л. В., Галаев Ю. В. Влияние бактериального эндотоксина на активность моноаминоксидазы митохондрий печени //Вопросы медицинской химии. - 1989. - Т. 35. - №. 3. - С. 58-59.

36. Овчинникова Л. Н., Горкин В. З. Об особенностях перекисного окисления липидов при алкогольной интоксикации //Вопросы медицинской химии. - 1989. - Т. 35. - №. 5. - С. 86-90.

37. Окуневич И. В., Сапронов Н. С. Антиоксиданты: эффективность природных и синтетических соединений в комплексной терапии сердечно -сосудистых заболеваний //Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2004. - Т. 3. - №. 3. - С. 2-17.

38. Орехович В. Н. Современные методы в биохимии. - 1977.

39. Плацер, З., Видлакова М., Кужела Л. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени // Чехословацкое мед. обозрение. -1970. - Т.16.№ 1. - С.30-41

40. Пушкарев А. Л., Доморацкий В. А., Гордеева Е. Г. Посттравматическое стрессовое расстройство: диагностика, психофармакотерапия, психотерапия //М.: Изд-во Института психотерапии. -2000. - Т. 200. - С. 128.

41. Райгородская Д. И. и др. Изменения каталитических свойств митохондриальных моноаминоксидаз при аудио-генной эпилепсии в эксперименте //Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37. - №. 2. - С. 46-48.

42. Синицкий А. И. Особенности свободнорадикального окисления при гипо-и гиперкортикоидных состояниях: дис.... д-ра мед. наук //Челябинск. - 2013.

43. Спиричев В. Б., Блажеевич Н. В. К вопросу о механизме гемолитического действия витамина D //Вопр. мед. химии. - 1968. - Т. 14. - №. 4. - С. 371-375.

44. Строганов А. Е., Стреминский С. Ю. Об исследовании сочетанных нервно-психических расстройств, не связанных с боевым психическим стрессом у комбатантов //Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №. 2.

45. Суркова И. Ю. Социальный статус ветеранов вьетнамской войны: отношение общества и социальная защита //Журнал социологии и социальной антропологии. - 2011. - Т. 14. - №. 4. - С. 164-180.

46. Тарабрина Н. В. Практикум по психологии посттравматического стресса //СПб.: Питер. - 2001. - Т. 272. - С. 28.

47. Тарабрина Н. В., Курчакова М. С. Психофизиологические корреляты посттравматического стресса у онкологических больных //Социальная и клиническая психиатрия. - 2007. - Т. 17. - №. 4.

48. Тарабрина Н. В., Быховец Ю. В., Ворона О. А. Проблема психологического благополучия населения перед лицом террористической угрозы //ученые записки забайкальского государственного университета. серия: философия, социология, культурология, социальная работа. - 2009. - №. 4.

49. Тукаев Р. Д. Триггерные механизмы биологического и психического стресса в соотнесении с диатез-стрессовыми моделями психиатрии //Социальная и клиническая психиатрия. - 2012. - Т. 22. - №. 2.

50. Фоа Э. Б. и др. Эффективная терапия посттравматического стрессового расстройства //Пер. с англ. НВ Тарабриной. М.: Когито -центр. - 2005.

- С. 30-32.

51. Фомина М. А., Абаленихина Ю.В. Способ комплексной оценки содержания продуктов окислительной модификации белков в тканях и биологических жидкостях. Методические рекомендации [Текст] //Рязань: РИОРязГМУ. - 2014.

52. Цейликман, В.Э. Влияние депренила на свободнорадикальное окисление в головном мозге крыс при иммобилизационном стрессе / В. Э. Цейликман, А. И. Синицкий, К. А. Поярков [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147, № 12. - С. 615-616.

53. Цикунов С. Г. и др. Изменения липидного спектра сыворотки крови и печени крыс, вызванные тяжелой психогенной травмой //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 141. - №. 5. - С. 575-578.

54. Чудинова В. В. и др. Перекисное окисление липидов и механизм антиоксидантного действия витамина Е //Биоорган. хим. - 1994. - Т. 20. - №. 10. -С. 1029-1046.

55. Adamec R. E., Shallow T. Lasting effects on rodent anxiety of a single exposure to a cat //Physiology & behavior. - 1993. - Т. 54. - №. 1. - С. 101-109.

56. Adamec R. Transmitter systems involved in neural plasticity undelying increased anxiety and defense—Implications for understanding anxiety following traumatic stress //Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 1997. - Т. 21. - №. 6. - С. 755-765.

57. Ahmad A. et al. Brain region specific monoamine and oxidative changes during restraint stress //The Canadian Journal of Neurological Sciences. - 2012. - Т. 39.

- №. 03. - С. 311-318

58. Aga-Mizrachi S. et al. Methylphenidate and desipramine combined treatment improves PTSD symptomatology in a rat model //Translational psychiatry. -2014. - Т. 4. - №. 9. - С. e447.

59. Anokhina I. P. et al. Evidence for impairment of liver monoamine-oxidase properties in offspring of alcoholized rats //Biogenic Amines. - 1990. - Т. 7. - №. 1. -С. 95-105.

60. Archer, J. Tests for emotionality in rats and mice: a review. / J.Archer // Anim. Behav.- 1973.- May;21(2):205-235.

61. Avedisova A. S. Психофармакотерапия больных с посттравматическим стрессовым расстройством //Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova. - 2009. - Т. 109. - №. 12. - С. 46.

62. Balmer M. L. et al. The liver may act as a firewall mediating mutualism between the host and its gut commensal microbiota //Science translational medicine. -2014. - Т. 6. - №. 237. - С. 237ra66-237ra66.

63. Bao L. et al. Mitochondria are the source of hydrogen peroxide for dynamic brain-cell signaling //The Journal of Neuroscience. - 2009. - Т. 29. - №. 28. -С. 9002-9010.

64. Bellis M. D. et al. Urinary Catecholamine Excretion in Childhood Overanxious and Posttraumatic Stress Disordersa //Annals of the New York Academy of Sciences. - 1997. - Т. 821. - №. 1. - С. 451-455.

65. Belzung, C. Measuring normal and pathological anxiety-like behaviour in mice: a review./ C. Belzung, G. Griebel //Behav. Brain. Res.-2001 Nov 1;125(1-2):141-149.

66. Benedetti M.S. Biotransformation of xenobiotics by amine oxidases. Fundamental & clinical pharmacology. 2001, Vol. 15, no. 2, pp. 75-84.

67. Berardi A. et al. An updated animal model capturing both the cognitive and emotional features of post-traumatic stress disorder (PTSD) //Frontiers in behavioral neuroscience. - 2014. - Т. 8.

68. Berry M. D. et al. Aromaticl-amino acid decarboxylase: A neglected and misunderstood enzyme //Neurochemical research. - 1996. - T. 21. - №. 9. - C. 10751087.

69. Berumen L. C. et al. Serotonin receptors in hippocampus //The Scientific World Journal. - 2012. - T. 2012.

70. Binda C. et al. Structure of human monoamine oxidase B, a drug target for the treatment of neurological disorders //Nature Structural & Molecular Biology. -2002. - T. 9. - №. 1. - C. 22-26.

71. Binda C., Mattevi A., Edmondson D. E. Structural properties of human monoamine oxidases A and B //Int Rev Neurobiol. - 2011. - T. 100. - C. 1-11.

72. Bindoli A. Lipid peroxidation in mitochondria //Free Radical Biology and Medicine. - 1988. - T. 5. - №. 4. - C. 247-261.

73. Blanchard R. J. et al. Cue and context conditioning of defensive behaviors to cat odor stimuli //Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2001. - T. 25. - №. 7. -C. 587-595.

74. Blanchard D. C., Griebel G., Blanchard R. J. Conditioning and residual emotionality effects of predator stimuli: some reflections on stress and emotion //Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2003. - T. 27. -№. 8. - C. 1177-1185.

75. Bortolato M., Chen K., Shih J. C. Monoamine oxidase inactivation: from pathophysiology to therapeutics //Advanced drug delivery reviews. - 2008. - T. 60. -№. 13. - C. 1527-1533.

76. Budni P. et al. Antioxidant effects of selegiline in oxidative stress induced by iron neonatal treatment in rats //Neurochemical research. - 2007. - T. 32. - №. 6. -C. 965-972.

77. Burghardt N. S., Bauer E. P. Acute and chronic effects of selective serotonin reuptake inhibitor treatment on fear conditioning: Implications for underlying fear circuits //Neuroscience. - 2013. - T. 247. - C. 253-272.

78. Burlakova E. B. Antioxidant drugs as neuroprotective agents //Alzheimer Disease. - Birkhauser Boston, 1994. - C. 313-317.

79. Calohan J. et al. Prazosin treatment of trauma nightmares and sleep disturbance in soldiers deployed in Iraq //Journal of traumatic stress. - 2010. - Т. 23. -№. 5. - С. 645-648.

80. Carradori S., Petzer J. P. Novel monoamine oxidase inhibitors: a patent review (2012-2014) //Expert opinion on therapeutic patents. - 2015. - Т. 25. - №. 1. -С. 91-110.

81. Catala A. Lipid peroxidation of membrane phospholipids generates hydroxy-alkenals and oxidized phospholipids active in physiological and/or pathological conditions //Chemistry and physics of lipids. - 2009. - Т. 157. - №. 1. - С. 1-11.

82. Celis M. E., Torre E. Measurement of grooming behavior //Methods in Neurosciences-London-. - 1993. - Т. 14. - С. 378-378.

83. Ceprnja M. et al. Oxidative stress markers in patients with post-traumatic stress disorder //Collegium antropologicum. - 2011. - Т. 35. - №. 4. - С. 1155-1160.

84. Chen K., Wu H. F., Shih J. C. Influence of C terminus on monoamine oxidase A and B catalytic activity //Journal of neurochemistry. - 1996. - Т. 66. - №. 2. - С. 797-803.

85. Chen K. Organization of MAO A and MAO B promoters and regulation of gene expression //Neurotoxicology. - 2004. - Т. 25. - №. 1. - С. 31-36.

86. Chen K. et al. R1, a novel repressor of the human monoamine oxidase A //Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Т. 280. - №. 12. - С. 11552-11559.

87. Chen S., Zou L., Li L., Wu T. The protective effect of glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced chronic liver fibrosis in mice via upregulation of Nrf2. PloS one. 2013. Vol. 8. , no.1, p. e53662.

88. Chen Z. Y. et al. Structure of the human gene for monoamine oxidase type A //Nucleic acids research. - 1991. - Т. 19. - №. 16. - С. 4537-4541.

89. Cohen H. et al. Animal model for PTSD: from clinical concept to translational research //Neuropharmacology. - 2012. - Т. 62. - №. 2. - С. 715-724.

90. Cohen H., Matar M. A., Joseph Z. Animal Models of Post-Traumatic Stress Disorder //Current Protocols in Neuroscience. - 2013. - С. 9.45. 1-9.45. 18.

91. Coughlin S. S. Post-traumatic stress disorder and cardiovascular disease //The open cardiovascular medicine journal. - 2011. - T. 5. - C. 164.

92. Curtis J. M. et al. Protein carbonylation and metabolic control systems //Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2012. - T. 23. - №. 8. - C. 399-406.

93. Davis L. L. et al. Post-traumatic stress disorder and serotonin: new directions for research and treatment //Journal of Psychiatry and Neuroscience. - 1997. - T. 22. - №. 5. - C. 318.

94. De Moor P. The specificity of fluorometric corticoid determinations / P. De Moor, P. Osinski, R. Deckx, O. Steeno //Clinica Chimica Acta. - 1962. - T. 7. - №. 4. -C. 475-480.

95. Dimpfel W., Hoffmann J. A. Effects of rasagiline, its metabolite aminoindan and selegiline on glutamate receptor mediated signalling in the rat hippocampus slice in vitro //BMC pharmacology. - 2011. - T. 11. - №. 1. - C. 2.

96. Duncan J., Johnson S., Ou X. M. Monoamine oxidases in major depressive disorder and alcoholism //Drug discoveries & therapeutics. - 2012. - T. 6. - №. 3. - C. 112-122.

97. Dunn A. J., Berrige C. W., Dunshem P. Behavioral tests: their interpretation and significance in the study of peptide action //Neuromethods. - 1987. -C. 229-247.

98. Edmondson D. E. et al. Molecular and mechanistic properties of the membrane-bound mitochondrial monoamine oxidases //Biochemistry. - 2009. - T. 48. -№. 20. - C. 4220-4230.

99. Enman N. M. et al. Anhedonia, reduced cocaine reward, and dopamine dysfunction in a rat model of posttraumatic stress disorder //Biological psychiatry. -2015. - T. 78. - №. 12. - C. 871-879.

100. Erecinska M., Cherian S., Silver I. A. Energy metabolism in mammalian brain during development //Progress in neurobiology. - 2004. - T. 73. - №. 6. - C. 397445.

101. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purpose : Council of Europe 18.03.86. — Strasbourg, 1986. — P. 52.

102. Fan Y. et al. Effects of chronic social defeat on expression of dopamine P-hydroxylase in rat brains //Synapse. - 2013. - T. 67. - №. 6. - C. 300-312.

103. Fernandez H. H., Chen J. J. Monoamine Oxidase-B Inhibition in the Treatment of Parkinson's Disease //Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. - 2007. - T. 27. - №. 12P2. - C. 174S-185S.

104. Fournier P. [Biotransformation of dimethylnitrosamine] //Journal de toxicologie clinique et expérimentale. - 1989. - T. 10. - №. 5. - C. 283-296.

105. Fu W. et al. Catecholamines potentiate amyloid P-peptide neurotoxicity: involvement of oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and perturbed calcium homeostasis //Neurobiology of disease. - 1998. - T. 5. - №. 4. - C. 229-243.

106. Garishvili T. G., Krivchenkova R. S., Gorkin V. Z. Deamination of nitrogenous compounds in mitochondrial membranes under stimulation of lipid peroxidation //Voprosy meditDsmskoï khimii. - 1975. - T. 21. - №. 5. - C. 511.

107. Gautam A. et al. Acute and chronic plasma metabolomic and liver transcriptomic stress effects in a mouse model with features of post-traumatic stress disorder //PloS one. - 2015. - T. 10. - №. 1. - C. e0117092.

108. Geracioti Jr T. D. et al. CSF norepinephrine concentrations in posttraumatic stress disorder //American Journal of Psychiatry. - 2001. - T. 158. - №. 8. - C. 12271230.

109. Gong B., Boor P. J. The role of amine oxidases in xenobiotic metabolism //Expert opinion on drug metabolism & toxicology. - 2006. - T. 2. - №. 4. - C. 559571.

110. Gorkin V. Z. Monoamine oxidases: versatility of catalytic properties and possible biological functions //Advances in pharmacology and chemotherapy. - 1973. -T. 11. - C. 1.

111. Gorkin V.Z. Aminoksidazyiikhznachenievmedicine [Amino oxidase and their importance in medicine]. Moskow, Medicine, 1981.

112. Graeff F. G. et al. Role of 5-HT in stress, anxiety, and depression //Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 1996. - T. 54. - №. 1. - C. 129-141.

113. Griffin G. D., Charron D., Al-Daccak R. Post-traumatic stress disorder: revisiting adrenergics, glucocorticoids, immune system effects and homeostasis //Clinical & Translational Immunology. - 2014. - T. 3. - №. 11. - C. e27.

114. Grimsby J. et al. Human monoamine oxidase A and B genes exhibit identical exon-intron organization //Proceedings of the National Academy of Sciences.

- 1991. - T. 88. - №. 9. - C. 3637-3641.

115. Grunewald M. et al. Mechanistic role for a novel glucocorticoid-KLF11 (TIEG2) protein pathway in stress-induced monoamine oxidase A expression //Journal of Biological Chemistry. - 2012. - T. 287. - №. 29. - C. 24195-24206.

116. Hadjiconstantinou M., Neff N. H. Enhancing Aromatic L-amino Acid Decarboxylase Activity: Implications for L-DOPA Treatment in Parkinson's Disease //CNS neuroscience & therapeutics. - 2008. - T. 14. - №. 4. - C. 340-351.

117. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. The importance of free radi-cals and catalytic metal ions in human desease. Chapter 3. Lipid peroxidation: its measurement and significance // Molecular aspects of medicine. - 1985. - Vol.S.№ 2. - P.119-133.

118. Harvey B. H. et al. Stress-restress evokes sustained iNOS activity and altered GABA levels and NMDA receptors in rat hippocampus //Psychopharmacology.

- 2004. - T. 175. - №. 4. - C. 494-502.

119. Hauptmann N. et al. The metabolism of tyramine by monoamine oxidase A/B causes oxidative damage to mitochondrial DNA //Archives of biochemistry and biophysics. - 1996. - T. 335. - №. 2. - C. 295-304.

120. Holschneider D. P. et al. Heart rate dynamics in monoamine oxidase-A-and-B-deficient mice //American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2002. - T. 282. - №. 5. - C. H1751-H1759.

121. Horn D. B., Squire C. R. The estimation of ammonia using the indophenol blue reaction //Clinica Chimica Acta. - 1966. - T. 14. - №. 2. - C. 185-194.

122. Jeffreys M., Capehart B., Friedman M. J. Pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder: review with clinical applications //J Rehabil Res Dev. -2012. - Т. 49. - №. 5. - С. 703-715.

123. Jia H. et al. Integration of 1H NMR and UPLC-Q-TOF/MS for a comprehensive urinary metabonomics study on a rat model of depression induced by chronic unpredictable mild stress //PloS one. - 2013. - Т. 8. - №. 5. - С. e63624.

124. Kabuto H., Yamanushi T. T. Effects of zingerone [4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-butanone] and eugenol [2-methoxy-4-(2-propenyl) phenol] on the pathological progress in the 6-hydroxydopamine-induced parkinson's disease mouse model //Neurochemical research. - 2011. - Т. 36. - №. 12. - С. 2244-2249.

125. Kagan V. E. Lipid peroxidation in biomembranes. - CRC press, 1988.

126. Kalgutkar A. S. et al. Interactions of nitrogen-containing xenobiotics with monoamine oxidase (MAO) isozymes A and B: SAR studies on MAO substrates and inhibitors //Chemical research in toxicology. - 2001. - Т. 14. - №. 9. - С. 1139-1162.

127. Kaludercic N. et al. Monoamine oxidases as sources of oxidants in the heart //Journal of molecular and cellular cardiology. - 2014. - Т. 73. - С. 34-42.

128. Kalueff A., Nutt D. J. Role of GABA in memory and anxiety //Depression and Anxiety. - 1996. - Т. 4. - №. 3. - С. 100-110.

129. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes [Электронныйресурс]. - Япония, 2014. - Режимдоступа: http://www. genome.jp/kegg-bin/ get_htext?query=01100&htext=br08901.keg&option=-a

130. Keiser H. R., Sjoerdsma A. Studies on beta-aminopropionitrile in patients with scleroderma //Clinical pharmacology and therapeutics. - 1966. - Т. 8. - №. 4. - С. 593-602.

131. Kersting A. et al. Association of MAO-A variant with complicated grief in major depression //Neuropsychobiology. - 2007. - Т. 56. - №. 4. - С. 191-196.

132. Kim C. H. et al. Mutations in the dopamine ß-hydroxylase gene are associated with human norepinephrine deficiency //American journal of medical genetics. - 2002. - Т. 108. - №. 2. - С. 140-147.

133. Kumar D. et al. Anti-anxiety activity of Stachys tibetica Vatke //Chinese journal of natural medicines. - 2013. - T. 11. - №. 3. - C. 240-244.

134. Lake B. G. et al. Studies on the metabolism of dimethylnitrosamine in vitro by rat-liver preparations.: II. Inhibition by substrates and inhibitors of monoamine oxidase //Xenobiotica. - 1982. - T. 12. - №. 9. - C. 567-579.

135. Liebsch G. et al. Behavioural profiles of two Wistar rat lines selectively bred for high or low anxiety-related behaviour //Behavioural brain research. - 1998. -T. 94. - №. 2. - C. 301-310.

136. Li Y. et al. Mitochondrial dysfunction induced by sertraline, an antidepressant agent //Toxicological Sciences. - 2012. - C. kfs100.

137. Löscher W. et al. Inhibition of monoamine oxidase type A, but not type B, is an effective means of inducing anticonvulsant activity in the kindling model of epilepsy //Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1999. - T. 288. -№. 3. - C. 984-992.

138. Maki Y. et al. Monoamine oxidase inhibitors reduce conditioned fear stress-induced freezing behavior in rats //European journal of pharmacology. - 2000. -T. 406. - №. 3. - C. 411-418.

139. Management of Post-Traumatic Stress Working Group et al. VA/DoD clinical practice guideline for management of post-traumatic stress //Version. - 2010. -T. 2. - C. 149-150.

140. Marshall R. D. et al. A controlled trial of paroxetine for chronic PTSD, dissociation, and interpersonal problems in mostly minority adults //Depression and anxiety. - 2007. - T. 24. - №. 2. - C. 77-84.

141. Medvedev A. et al. Efficacy of pirlindole, a highly selective reversible inhibitor of monoamine oxidase type A, in the prevention of experimentally induced epileptic seizures //Drug Investigation. - 1992. - T. 4. - №. 6. - C. 501-507.

142. Medvedev A. E. et al. The role of lipid peroxidation in the possible involvement of membrane-Bound monoamine oxidases in gamma-aminobutyric acid and glucosamine deamination in rat brain //Molecular and chemical neuropathology. -1992. - T. 16. - №. 1-2. - C. 187-201.

143. Medvedev A. E., Glover V. Tribulin and endogenous MAO-inhibitory regulation in vivo //Neurotoxicology. - 2004. - T. 25. - №. 1. - C. 185-192.

144. Meewisse M. L. et al. Cortisol and post-traumatic stress disorder in adults //The British Journal of Psychiatry. - 2007. - T. 191. - №. 5. - C. 387-392.

145. Meyerson L. R., McMurtrey K. D., Davis V. E. A rapid and sensitive potentiometric assay for monoamine oxidase using an ammonia-selective electrode //Analytical biochemistry. - 1978. - T. 86. - №. 1. - C. 287-297.

146. McFarlane A. C. The long-term costs of traumatic stress: intertwined physical and psychological consequences //World Psychiatry. - 2010. - T. 9. - №. 1. -C. 3-10.

147. McMahon A., Sabban E. L. Regulation of Expression of Dopamine ^-Hydroxylase in PC12 Cells by Glucocorticoids and Cyclic AMP Analogues //Journal of neurochemistry. - 1992. - T. 59. - №. 6. - C. 2040-2047.

148. McMillan K. A., Sareen J., Asmundson G. J. G. Social Anxiety Disorder Is Associated With PTSD Symptom Presentation: An Exploratory Study Within A Nationally Representative Sample //Journal of traumatic stress. - 2014. - T. 27. - №. 5. - C. 602-609.

149. Michels L. et al. Prefrontal GABA and glutathione imbalance in posttraumatic stress disorder: Preliminary findings //Psychiatry Research: Neuroimaging. - 2014. - T. 224. - №. 3. - C. 288-295.

150. Misu Y. et al. Neurobiology of L-DOPAergic systems //Progress in neurobiology. - 1996. - T. 49. - №. 5. - C. 415-454.

151. Miyata T. H. et al. Alterations in nonenzymatic biochemistry in uremia: origin and significance of "carbonyl stress" in long-term uremic complications //Kidney international. - 1999. - T. 55. - №. 2. - C. 389-399.

152. Molochkina Y. M., Borovok N. V., Burlakova Y. B. Modification of the neural membrane lipid phase by antioxidants as a method to direct membrane functional activities (by example of synaptosomal acetylcholinesterase and phospholipase-a2) //Biologicheskie membrany. - 1991. - T. 8. - №. 11. - C. 1146-1147.

153. Morilak D. A. et al. Role of brain norepinephrine in the behavioral response to stress //Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.

- 2005. - T. 29. - №. 8. - C. 1214-1224.

154. Mravec B. et al. Stress-induced alterations in catecholamine enzymes gene expression in the hypothalamic dorsomedial nucleus are modulated by caudal brain and not hypothalamic paraventricular nucleus neurons //Brain research bulletin. - 2007. - T. 74. - №. 1. - C. 147-154.

155. Nagatsu T. Progress in monoamine oxidase (MAO) research in relation to genetic engineering //Neurotoxicology. - 2004. - T. 25. - №. 1. - C. 11-20.

156. Naoi M. et al. Type A monoamine oxidase regulates life and death of neurons in neurodegeneration and neuroprotection //Int Rev Neurobiol. - 2011. - T. 100. - C. 85-106.

157. Nguyen H.A. et al. Spectrum of disease in US veteran patients with hepatitis C //The American journal of gastroenterology. - 2002. - T. 97. - №. 7. - P. 1813-1820.

158. Obata T., Egashira T., Yamanaka Y. Changes in amine oxidase in plasma of rats treated with hepatotoxins //The Japanese Journal of Pharmacology. - 1988. - T. 48. - №. 1. - C. 142-144.

159. Opacka-Juffry J., Brooks D. J. L-Dihydroxyphenylalanine and its decarboxylase: New ideas on their neuroregulatory roles //Movement disorders. - 1995.

- T. 10. - №. 3. - C. 241-249.

160. Ou X. M., Chen K., Shih J. C. Dual functions of transcription factors, transforming growth factor-^-inducible early gene (TIEG) 2 and Sp3, are mediated by CACCC element and Sp1 sites of human monoamine oxidase (MAO) B gene //Journal of Biological Chemistry. - 2004. - T. 279. - №. 20. - C. 21021-21028.

161. Ou X. M., Chen K., Shih J. C. Monoamine oxidase A and repressor R1 are involved in apoptotic signaling pathway //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2006. - T. 103. - №. 29. - C. 10923-10928.

162. Ozdemir P. G. et al. Serum total oxidant and antioxidant status in earthquake survivors with post-traumatic stress disorder //Acta neuropsychiatrica. -2015. - C. 1-6.

163. Parvez H., Parvez S. The effects of metopirone and adrenalectomy on the regulation of the enzymes monoamine oxidase and catechol--o-methyl transferase in different brain regions //Journal of neurochemistry. - 1973. - T. 20. - №. 4. - C. 10111020.

164. Pellow S., File S. E. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an elevated plus-maze: a novel test of anxiety in the rat //Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 1986. - T. 24. - №. 3. - C. 525-529.

165. Pervanidou P., Chrousos G. P. Neuroendocrinology of post-traumatic stress disorder //Progress in brain research. - 2010. - T. 182. - C. 149-160.

166. Pivac N. et al. Monoamine oxidase (MAO) intron 13 polymorphism and platelet MAO-B activity in combat-related posttraumatic stress disorder //Journal of affective disorders. - 2007. - T. 103. - №. 1. - C. 131-138.

167. Porter N. A. Chemistry of lipid peroxidation //Methods in enzymology. -1984. - T. 105. - C. 273-282.

168. Ramos A., Mormede P. Stress and emotionality: a multidimensional and genetic approach //Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 1997. - T. 22. - №. 1. -C. 33-57.

169. Reardon J., Foreman J. A., Searcy R. L. New reactants for the colorimetric determination of ammonia //Clinica Chimica Acta. - 1966. - T. 14. - №. 3. - C. 403405.

170. Reis A., Spickett C. M. Chemistry of phospholipid oxidation //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 2012. - T. 1818. - №. 10. - C. 2374-2387.

171. Rodgers R. J., Dalvi A. Anxiety, defence and the elevated plus-maze //Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 1997. - T. 21. - №. 6. - C. 801-810.

172. Rosso I. M. et al. Insula and anterior cingulate GAB A levels in posttraumatic stress disorder: preliminary findings using magnetic resonance spectroscopy //Depression and anxiety. - 2014. - T. 31. - №. 2. - C. 115-123.

173. Upadhyay A. K. et al. Determination of the oligomeric states of human and rat monoamine oxidases in the outer mitochondrial membrane and octyl P-D-glucopyranoside micelles using pulsed dipolar electron spin resonance spectroscopy //Biochemistry. - 2008. - T. 47. - №. 6. - C. 1554-1566.

174. Sayin A. et al. The effects of the estrus cycle and citalopram on anxietylike behaviors and c-fos expression in rats //Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2014.

175. Serova, L.I. Single intranasal neuropeptide Y infusion attenuates development of PTSD-like symptoms to traumatic stress in rats/ L.I. Serova, A.Tillinger, L.G.Alaluf, M.Laukova, K.Keegan, E.L. Sabban // Neuroscience.- 2013.-Apr 16;236.-P.298-312.

176. Sestakova N. et al. Determination of motor activity and anxiety-related behaviour in rodents: methodological aspects and role of nitric oxide //Interdisciplinary toxicology. - 2013. - T. 6. - №. 3. - C. 126-135.

177. Schousboe A., Redburn D. A. Modulatory actions of gamma aminobutyric acid (GABA) on GABA type A receptor subunit expression and function //Journal of neuroscience research. - 1995. - T. 41. - №. 1. - C. 1-7.

178. Schwartz-Bloom R. D., Sah R. y-Aminobutyric acidA neurotransmission and cerebral ischemia //Journal of neurochemistry. - 2001. - T. 77. - №. 2. - C. 353371.

179. Shih J. C., Wu J. B., Chen K. Transcriptional regulation and multiple functions of MAO genes //Journal of neural transmission. - 2011. - T. 118. - №. 7. - C. 979-986.

180. Siems W., Grune T. Intracellular metabolism of 4-hydroxynonenal //Molecular aspects of medicine. - 2003. - T. 24. - №. 4. - C. 167-175

181. Singewald N. et al. Pharmacology of cognitive enhancers for exposure-based therapy of fear, anxiety and trauma-related disorders //Pharmacology & therapeutics. - 2014.

182. Siraki A. G., O'Brien P. J. Prooxidant activity of free radicals derived from phenol-containing neurotransmitters //Toxicology. - 2002. - T. 177. - №. 1. - C. 81-90.

183. Southwick S. M. et al. Neurotransmitter alterations in PTSD: catecholamines and serotonin //Seminars in clinical neuropsychiatry. - 1999. - T. 4. -№. 4. - C. 242-248.

184. Stone E. A. et al. Beta adrenoceptor blockade mimics effects of stress on motor activity in mice //Neuropsychopharmacology. - 1995. - T. 12. - №. 1. - C. 6571.

185. Stone E. A. et al. Emerging evidence for a central epinephrine-innervated alpha 1-adrenergic system that regulates behavioral activation and is impaired in depression //Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 2003. - T. 28. - №. 8. - C. 1387-1399.

186. Stone EA (1979). Reduction by stress of norepinephrine-stimulated accumulation of cyclic AMP in rat cerebral cortex.J Neurochem 32: 1335-1337.

187. Strolin Benedetti M., Tipton K. F., Whomsley R. Amine oxidases and monooxygenases in the in vivo metabolism of xenobiotic amines in humans: has the involvement of amine oxidases been neglected? //Fundamental & clinical pharmacology. - 2007. - T. 21. - №. 5. - C. 467-480.

188. Sutton I., Simmonds M. A. Effects of acute and chronic pentobarbitone on the y-aminobutyric acid system in rat brain //Biochemical pharmacology. - 1974. - T. 23. - №. 13. - C. 1801-1808.

189. Swaab D. F., Bao A. M., Lucassen P. J. The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration //Ageing research reviews. - 2005. - T. 4. -№. 2. - C. 141-194.

190. Tabak F. et al. Sertraline hepatotoxicity: report of a case and review of the literature //Digestive diseases and sciences. - 2009. - T. 54. - №. 7. - C. 1589-1591.

191. Taylor F. B. et al. Prazosin effects on objective sleep measures and clinical symptoms in civilian trauma posttraumatic stress disorder: a placebo-controlled study //Biological psychiatry. - 2008. - T. 63. - №. 6. - C. 629-632.

192. Tipton K. F., Davey G., Motherway M. Monoamine Oxidase Assays //Current Protocols in Toxicology. - 2006. - C. 4.21. 1-4.21. 42.

193. U.S. Food and Drug Administration [Электронныйресурс]: офиц. сайт URL: http://www.fda. gov/default.htm

194. Veals J. W., Korduba C. A., Symchowicz S. Effect of dexamethasone on monoamine oxidase inhibition by iproniazid in rat brain //European journal of pharmacology. - 1977. - Т. 41. - №. 3. - С. 291-299.

195. Wang C. C. et al. Monoamine oxidases in development //Cellular and Molecular Life Sciences. - 2013. - Т. 70. - №. 4. - С. 599-630.

196. Watson B. D. et al. Lipid peroxidation in vivo induced by reversible global ischemia in rat brain //Journal of neurochemistry. - 1984. - Т. 42. - №. 1. - С. 268-274.

197. Wilson C. B. et al. Inflammation and oxidative stress are elevated in the brain, blood, and adrenal glands during the progression of post-traumatic stress disorder in a predator exposure animal model //PloS one. - 2013. - Т. 8. - №. 10. - С. e76146.

198. Wilson C. B. et al. Predator exposure/psychosocial stress animal model of post-traumatic stress disorder modulates neurotransmitters in the rat hippocampus and prefrontal cortex //PloS one. - 2014. - Т. 9. - №. 2. - С. e89104.

199. Wong D. L., Wang W. Neural control of dopamine ^-hydroxylase in vivo: acute and chronic effects //Molecular brain research. - 1994. - Т. 25. - №. 1. - С. 5766.

200. Wong D. L. et al. Epinephrine: a short-and long-term regulator of stress and development of illness //Cellular and molecular neurobiology. - 2012. - Т. 32. - №. 5. - С. 737-748

201. Wong W. K., Chen K., Shih J. C. Regulation of human monoamine oxidase B gene by Sp1 and Sp3 //Molecular pharmacology. - 2001. - Т. 59. - №. 4. - С. 852859.

202. Wong W. K. et al. Activation of human monoamine oxidase B gene expression by a protein kinase C MAPK signal transduction pathway involves c-Jun and Egr-1 //Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Т. 277. - №. 25. - С. 22222-22230.

203. Wong W. K., Chen K., Shih J. C. Decreased methylation and transcription repressor Sp3 up-regulated human monoamine oxidase (MAO) B expression during

Caco-2 differentiation //Journal of Biological Chemistry. - 2003. - T. 278. - №. 38. -C. 36227-36235.

204. Wu J. B. et al. Regulation of monoamine oxidase A by the SRY gene on the Y chromosome //The FASEB Journal. - 2009. - T. 23. - №. 11. - C. 4029-4038.

205. Wulsin A. C., Herman J. P., Solomon M. B. Mifepristone decreases depression-like behavior and modulates neuroendocrine and central hypothalamic -pituitary-adrenocortical axis responsiveness to stress //Psychoneuroendocrinology. -2010. - T. 35. - №. 7. - C. 1100-1112.

206. Yehuda R. et al. Urinary catecholamine excretion and severity of PTSD symptoms in Vietnam combat veterans //The Journal of nervous and mental disease. -1992. - T. 180. - №. 5. - C. 321-325.

207. Yehuda R. et al. Ten-year follow-up study of cortisol levels in aging holocaust survivors with and without PTSD //Journal of Traumatic Stress. - 2007. - T. 20. - №. 5. - C. 757-761.

208. Yehuda R. Status of Glucocorticoid Alterations in Post-traumatic Stress Disorder //Annals of the New York Academy of Sciences. - 2009. - T. 1179. - №. 1. -C. 56-69.

209. Yehuda R. et al. Low cortisol and risk for PTSD in adult offspring of holocaust survivors //American Journal of Psychiatry. - 2014.

210. Youdim M. B. H., Edmondson D., Tipton K. F. The therapeutic potential of monoamine oxidase inhibitors //Nature Reviews Neuroscience. - 2006. - T. 7. - №. 4. -C. 295-309.

211. Zhu Q. S. et al. Promoter organization and activity of human monoamine oxidase (MAO) A and B genes //The Journal of neuroscience. - 1992. - T. 12. - №. 11. - c. 4437-4446.

212. Zhaung Z. P., McCauley R. Ubiquitin is involved in the in vitro insertion of monoamine oxidase B into mitochondrial outer membranes //Journal of Biological Chemistry. - 1989. - T. 264. - №. 25. - C. 14594-14596.

213. Zhuang Z. P., Marks B., McCauley R. B. The insertion of monoamine oxidase A into the outer membrane of rat liver mitochondria //Journal of Biological Chemistry. - 1992. - T. 267. - №. 1. - C. 591-596.

214. Zoladz P. R. et al. Acute episodes of predator exposure in conjunction with chronic social instability as an animal model of post-traumatic stress disorder //Stress. -2008. - T. 11. - №. 4. - C. 259-281.

215. Zoladz P. R., Fleshner M., Diamond D. M. Psychosocial animal model of PTSD produces a long-lasting traumatic memory, an increase in general anxiety and PTSD-like glucocorticoid abnormalities //Psychoneuroendocrinology. - 2012. - T. 37. -№. 9. - C. 1531-1545.