Токсикологическая характеристика новых психотропных препаратов класса актопротекторов и ноотропов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Бугаева, Любовь Ивановна

• Бугаева, Любовь Ивановна
• доктор биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации доктор биологических наук Бугаева, Любовь Ивановна

Введение.

Глава 1. Прогноз токсичности и безопасности психотропных средств. на доклиническом этапе испытаний (обзор литературы).

1.1. Общие механизмы лекарственной патологии.

1.2. Действие психотропных препаратов, как следствие изменений нейрогуморальных механизмов регуляции организма.

1.3. Токсикологическая характеристика психотропных веществ.

Глава 2. Материалы и методы исследований.

Глава 3. Определение безопасности психотропных препратов на этапе изучения острой токсичности.

3.1. Токсические свойства препаратов с ноотропной активностью.

3.1.1. Определение уровней токсичности препаратов с помощью ите гральной оценки результатов острого тестирования.

3.1.1.1 .Опыты с фепироном.

3.1.1.2.0пыты с карфедоном.

3.1.1.3 .Опыты с пирацетамом.

3.1.1.4.0пыты с гаммоксином.

3.1.1.5 .Опыты с мефебутом.

3.1.1.6.Опыты с пикамилоном.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Токсикологическая характеристика новых психотропных препаратов класса актопротекторов и ноотропов»

Актуальность Современная лекарственная токсикология базируется на достижениях фундаментальных наук - фармакологии, биохимии, физиологии, нейроэдокринологии и других смежных учениях. Так, достижения в области знаний структуры и свойств рецепторов (в первую очередь рецепторов нейро-медиаторов- дофамина, серотонина, ГАМК, глутамина и др.) их подтипов, сопряженных с системами синаптической трансдукции:- аденилатциклазы, G-белками, ионными каналами, позволили во многом по-новому представить механизмы токсического действия лекарственных веществ (Вальдман A.B., 1976; Голиков С.Н. и соавт., 1986; А.Альберт, 1989; Раевский К.С., 1990; Арзамасцев Е.В., Любимов Б.И., 1995; Сергеев П.В. и соавт., 1996; Петров В.И., 1997; Lovenstein С.J., Snyder S.H.,1992) и существенным образом отразились на арсенале и спектре клинического применения психотропных средств. При этом были созданы препараты область применения, которых расширилась вплоть до назначения здоровым людям, находящихся в неблагоприятных условиях. Фармакологические группы подобного действия - ноотропные и актопротекторные средства, в качестве психоаналептиков, используются для лечения функциональных расстройств, вызванных переутомлением, интоксикацией, гипоксией, алкоголизмом и рядом иных патологических нарушений (Вальдман A.B. и соавт., 1989; Бобков Ю.Г.и соавт., 1982; 1986; Воронина Т.А. и соавт., 1989, 1998; Музыченко А.П., 1989; Ковалев Г.В.,1990; Середенин С.Б. и соавт., 1999; Шток В.Н., 2000; Wanquier A., et.al., 1987,1988; Bok G., Whelan J.,1992).

Первые препараты данных групп -пирацетам и бемитил, внедренные в клиническую практику в 70-80 годах 20 столетия широко используются и по настоящее время. Вместе с тем, поиск новых препаратов, более активных и безопасных считается актуальным. В этой связи, на протяжении более 25 лет ведутся интенсивные работы в Волгоградской медицинской академии, НИИ фармакологии РАМН г. Москвы, Санк-Петербургском педагогическом университете. Итогом этих работ первоначально возглавляемых А.В.Вальдманом, Г.В.

Ковалевым и B.B. Перекалиным и впоследствии продолженных их учениками (С.Б.Середениным, И.С.Морозовым, В.И.Петровым, И.Н.Тюренковым) явилось выявление малотоксичных веществ среди производных аминоадамантана (бро-мантан и хлодантан, комбинаторной смеси бромантана и бемитила- бромитил) и ГАМК (карфедон, мефебут, фепирон, гаммоксин). В настоящее время, названные вещества проходят различные этапы доклинических и клинических испытаний.

Важной задачей исследователей, занимающихся внедрением новых лекарственных веществ в клиническую практику, является установление порогов токсичности и (или) их безвредности, обоснование безопасных уровней воздействия на организм. (Арзамасцев Е.В., Любимов Б.И., 1995; Арзамасцев Е.В., Терехова O.A., 2000, Гуськова Т.А., 2000). При этом актуальным признается усовершенствование методических подходов, позволяющих разграничивать норму и патологию, устанавливать порог вредного действия лекарственных препаратов с учетом границ их физиологических колебаний.

Регламентируемые в РФ «Методические рекомендации» по изучению общетоксических свойств новых лекарственных средств отражают спектр специфических исследований, необходимых для оценки токсичности веществ на данном этапе работ. Вместе с тем полагаем, что применительно к ноотропным и актопротекторным средствам информативность результатов острых и хронических токсикологических исследований можно значительно расширить. Возможно, привнесение на этапе общетоксических исследований новых методов наблюдений и оценок спектра «поведенческой токсичности» препаратов, позволит судить о механизме их токсичности на различных уровнях (терапевтического, токсического) действия. Интегрально обработанные, на стадии острой токсичности, дозозависимые изменения функционально-поведенческой активности животных могут быть отражены графически, что позволит определить не только различные уровни действия вещества и выявить ранние предикторы токсических сдвигов, но и составить прогноз специфики механизма его действия на этих уровнях. Корректность прогноза в последующем оценивается с помощью фармакологического анализа. По установленным на графике порогам действия, можно рассчитать и уровни токсичности веществ, что особенно ценно для соединений малотоксичных. Прогнозируемые токсические механизмы препарата могут быть использованы в доклинической оценке его безопасности, решении целесообразности дальнейших исследований и в проблеме экстраполяции экспериментальных данных с животных на человека.

Расширение арсенала ноотропных и актопротекторных препаратов и не достаточная изученность у них токсических свойств, явились предпосылкой разработки принципов планирования доклинических токсикологических исследований, позволяющих прогнозировать безопасность данных веществ на стадии общетоксических испытаний. В этом ключе необходимо упомянуть, что представляемая работа явилась этапом доклинических токсикологических исследований, проводимых совместно с НИИ фармакологией РАМН и Санкт-Петербургским государственным педагогическим университетом.

Настоящая работа выполнялась в НИИ фармакологии и кафедре фармакологии BMA в рамках научно-исследовательской темы «Изучение общетоксических и эмбриотоксических свойств новых веществ с целью определения безопасности их применения». Тема входит в основной план Волгоградской медицинской академии и была утверждена на Заседании Совета Волгоградской медицинской академии.

Цель исследования: Разработка методических принципов поэтапных токсикологических испытаний и способов токсической оценки ноотропных и актопротекторных препаратов, на примере производных ГАМК и аминоадаман-тана, позволяющих прогнозировать степень их безопасности на стадии доклинических исследований.

Задачи исследования А. Создать рациональную схему доклинических токсикологических испытаний для ноотропных и актопротекторных средств, учитывающую специфические особенности действия данных групп веществ.

2. На примере изучения токсикологических особенностей психотропных препаратов производных: ГАМК- карфедона, фепирона, гаммоксина и мефебу-та, пирацетама и пикамилона; аминоадамантана -бромантана, хлодантана и комбинаторной смеси бромантана и бемитила -бромитила разработать тактику поэтапных наблюдений и оценок «поведенческой токсичности» веществ.

3. Обосновать прогностическую значимость интегральных результатов «функционально- поведенческой токсичности» ноотропных и актопротектор-ных препаратов, в плане определения механизмов токсичности и установления порогов - терапевтического, токсического и безопасного действий, необходимых для предварительной оценки степени их безопасности.

4. Изучить вероятность прогноза механизмов острой и хронической токсичности на основе результатов взаимодействия исследуемых препаратов с агентами, возбуждающими центральные моноамин- и холинергические структуры.

5. Сопоставить результаты прогноза уровней психотропной активности и токсичности веществ по соотношению «польза/риск» с результатами интегрального профиля их повреждающего действия на ораны и системы.

6. Исследовать механизмы гонадотропных эффектов ноотропных и акто-протекторных препаратов.

Научная новизна: Разработаны новые схемы токсикологической оценки и прогноза безопасности ноотропных и актопротекторных средств с учетом современной системы доклинических токсикологических испытаний лекарств и специфике механизмов действия психотропных препаратов данных групп.

Пересмотрены критерии оценки терапевтического и токсического индексов для ноотропных и актопротекторных препаратов, базирующихся на интегральных данных «функционально-поведенческого профиля».

Впервые показана связь между фармакологическим и токсическим действием в ряду ноотропных и актопротекторных препаратов производных ГАМК и аминоадамантана.

Показана целесообразность сочетанного использования интегрального прогноза уровней безопасности и токсичности исследуемых веществ с характером их взаимодействия с агентами, возбуждающими моноамин- и холинергиче-ские структуры, как в плане определения доз для последующих хронических испытаний, так и прогнозе степени их доклинической безопасности.

Впервые, на примере исследуемых групп, показано, что предикторы токсического действия обуславливают в последующем влияние на «органы- мишени» и зависят в большей степени от степени их взаимосвязи с моноамин- и хо-линергическими структурами. Установлено, что в механизмах токсичности у ГАМК -производных препаратов карфедона и гаммоксина -превалируют эффекты стимулирующего влияния на центральные моноаминергические структуры; у мефебута- на центральные холинергические структуры. Эффекты стимуляции центральных дофаминергических структур превалировали у производных аминоадамантана- бромантана и хлодантана в терапевтических дозах, тогда как в токсических -у данных веществ превалировали центральные М- холинергические. В действии бемитила превалировали эффекты влияния на центральные холинергические структуры.

С помощью дискриминантного анализа результатов хронических и специфических гонадотропных данных показано, что степень взаимодействия с нейроструктурами у исследуемых препаратов в выбранных на основе интегральных данных «поведенческой токсичности», в конечном счете, и сказывалась на индивидуализации их токсического профиля.

На основании разработанных принципов оценен диапазон безопасности («пользы») и токсичности («риска») ноотропных и актопротекторных препаратов. Установлена значимость показателя терапевтического индекса (ТИ) в доклиническом определении степени «пользы» и токсического уровня (ТУ) - в степени «риска» у исследуемых препаратов. Выявлено, что не зависимо от ЛД50 соотношение польза/риск были одинаковы для веществ -пирацетама, карфедона и мефебута, а также бромантана и бромитила. Степень «пользы» преобладала у пикамилона, гаммоксина, хлодантана и оказалась низкой у бемитила.

Целесообразность использования представленного спектра токсикологических подходов при доклиническом определении безопасности ноотропных и актопротекторных препаратов была оценена на примере гонадотропных исследований.

Практическая ценность работы:

1. Разработаны критерии токсикологического изучения ноотропных и актопротекторных препаратов, позволяющих оценивать их безопасность на ранних стадиях доклинического исследования.

2.Результаты доклинического токсикологического исследования производных ГАМК- карфедона, мефебута, гаммоксина, а также производных ами-ноадамантана -бромантана, хлодантана (АДК 910) и комбинационной смеси бромантана с бемитилом- бромитил вошли в пакет документов, представленных в Фармакологический комитет и явились основанием к их рекомендации для клинического изучения.

3.На примере исследуемых психотропных групп впервые показана тесная взаимосвязь дозозависимых эффектов «поведенческой токсичности» с механизмами их токсичности. Экспериментально доказано, что данные эффекты в последующем могут быть использованы в качестве предварительного прогноза уровня токсичности и степени доклинической безопасности ноотропных и актопротекторных препаратов.

4.Установленные токсические эффекты препаратов карфедон, бромантан, бромитил, хлодантан, пикамилон были представлены в ФК РФ для учета в коррекции показаний и противопоказаний их клинического использования.

Реализация результатов исследования. Представленные разработки по доклиническому токсикологическому исследованию ноотропных и актопротекторных препаратов используются в научно-исследовательской работе НИИ фармакологии BMA и НИИ фармакологии РАМН г. Москвы. Включены в раздел учебных программ курса фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ, клинической фармакологии Волгоградской, Кубанской и Ставропольской медицинских академиях, Ростовском медицинском университете.

Основные положения, выносимые на защиту :

1. Разработанные схемы доклинических токсикологических исследований препаратов, производных ГАМК и аминоадамантана, позволяют оценивать и прогнозировать вероятность безопасности ноотропных и актопротекторных веществ на ранних стадиях токсикологических испытаний.

2. На этапе острых токсикологических испытаний, использование комплексного методического подхода, сочетающего в себе классические методы определения уровня токсичности веществ с последующей интегральной обработкой у них «функционально-поведенческой токсичности», позволяет выявить у препаратов вероятный механизм токсического действия и уровень токсичности, оценить эффективность препаратов по соотношению "польза/риск".

3. На втором этапе токсикологических испытаний сопоставление профиля "поведенческой токсичности" ноотропных и актопротекторных препаратов с результатами фармакологического анализа позволяет оценивать превалирующий механизм токсичности. В последующем, эти данные составляют основу прогноза курсового специфического влияния препаратов на органы и системы.

4. На примере изучения токсикологических особенностей производных ГАМК и адамантансодержащих веществ и препаратов: пирацетама, пикамилона и бемитила- установлена значимость доклинического определения уровней терапевтической и токсической активности по предлагаемой двух этапной схеме. Выявлена необходимость учета, на первом этапе, не только уровня ЛД50, но и интегрального профиля "функционально-поведенческой токсичности" веществ, которые и ложатся в основу выбора доз и доклинического прогноза безопасности ноотропных и актопротекторных препаратов.

5. Предлагаемая схема токсикологических испытаний ноотропных и актопротекторных препаратов позволяет выявлять превалирующие механизмы токсичности по инверсии поведенческих эффектов, характерных для однократного введения, при длительных воздействиях. Эти механизмы, в основном, предопределяют особенности фармакологического и токсикологического действия веществ, влияний на "органы-мишени" и суммарной оценки "пользы" и "риска".

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на научных сессиях и конференциях и заседаниях общества фармакологов Волгоградской медицинской академии (1987-2001), межвузовских конференциях (Волгоград, 1990-2000); Межреспубликанской научно-практической конференции «Синтез, Фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых средств» (Волгоград, 1989), Всесоюзной научной конференции «Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы» (Москва, 1989), 1-ом Съезде Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств» (Волгоград, 1995); 1-ой Всероссийской конференции токсикологов «Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии» (Санкт-Петербург); II III и VII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 1995, 1996, 2000; 2001); 50 Научной сессии Волгоградской медицинской академии (1997); Всероссийской научной конференции «Лекарства- человеку» (Харьков, 1998,1999); Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Санкт-Петербург, 1999); Международной конференции «Центральные и периферические механизмы вегетативной нервной системы» (Украина, Донецк, 7-11 июня 2000); XIY-th International Joint Meeting Chemistry (Maastrik, The Netherland, 1996); International Joint Meeting of Phisiol-ogy (Malaga-Costa Del Sol, Spain, 1997); 11 th Noordwijkerhout-Camerino Simposium "Trends in Drug Research" (Noordwijkerhout, The Netherland, 1997); OHOLO 41 th Conferens "Progress in Alzheimers's and Parkinson's dieaseases, Fourth International Conference " (Eilat, Israel, 1997), Congress of Pharmacology: "The che-lenges in the face of pharmacology on the verge of 21 st century" (Bulgaria, Sofia,

15

1997); XV th EFMC Inter. Symp. On Medicinal Chemistry, (Edinurgh, Scotland, 610 Sept., 1998); 12 th Camerino-Nordwikerhout Symp. Receptor Chemistry Towards The Milleennium (Camerino. Italy, Septembe 5-8,1999). Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, собственных экспериментальных исследований (3 главы), обсуждения, выводов, литературного указателя, приложения. Диссертация напечатана на 404 стр. машинописного текста, иллюстрирована 53 рисунками и 190 таблицами, из которых 172 находятся в приложении. Список литературы содержит 472 источника, из которых 333.на русском языке.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Бугаева, Любовь Ивановна

ВЫВОДЫ

1 .Разработанная схема поэтапных исследований токсичности ноо-ропных и актопротекторных препаратов позволяет на стадии общетоксиче-;ких испытаний осуществлять доклинический прогноз их безопасности.

2.Проведенные, по предлагаемой схеме, токсикологические испыта-шя препаратов производных ГАМК, адамантана и препаратов сравнения пирацетам, пикамилон и бемитил) показали возможность установления (по штегральным графикам «функционально-поведенческой активности») в )стрых экспериментах различных уровней безопасного и опасного дейст-шй. Выявления предикторов токсических эффектов и механизмов их дейст-$ий, являющихся основой доклинического прогноза степени безопасности юществ.

3.Установлено, что по значениям терапевтического индекса (ТИ) и степени безопасности (БУ) ГАМК-производные препараты располагаются следующим образом:-1икамилон>гаммоксин>пирацетам=карфедон=мефебут>фепирон, а произ-юдные адамантана и бензимидазола- хлодантан>бромантан, бромитил> бемитил. По степени токсичности (соотношение уровней токсичности к тера-тевтическому индексу) препараты ГАМК можно распределить как: пираце-гам, карфедон, мефебут, фепирон> гаммоксин> пикамилон, а актопротек-горные препараты- хлодатан, бемитил>бромитил>бромантан. Данные рас-тределения означают, что по широте терапевтического действия (т.е. по степени «пользы») пикамилон, гаммоксин и хлодантан превосходят остальные исследуемые препараты. А наиболее безопасными являются препараты Зромантан, пикамилон и гаммоксин. Суммарные значения ТИ и БУ препаратов позволяют отнести препараты пикамилон, гаммоксин, пирацетам, карфедон, бромантана и хлодантан к малотоксичным с высокой степенью герапевтической «пользы», а препараты мефебут, фепирон, бромитил и бе

1итил- к умереннотоксичным, с приблизительно равным соотношением (пользы/риска».

4. По результатам хронических опытов показано, что рассчитанные по (дозовой траектории» терапевтический и токсический уровни препаратов, )тражали реальное их действие в данных интервалах. При этом, выбранные юзы уровня ТИ, не оказывали токсического эффекта и, как правило, в интегральном соотношении были инвертированы эффектам доз ТУ.

5. Показано, что по расположению интегральной «дозовой траектории» можно судить о превалировании механизмов токсического трофотроп-яого и эрготропного действий веществ. Данный прогноз, сопоставленный с результатами фармакологического анализа, позволяет прогнозировать дей-;твие исследуемых препаратов на «органы-мишени», в последующем выяв-пяемых в хронических экспериментах.

6. Выявлено, что наличие позитивности в отношении к моноаминам у бромантана, карфедона, гаммоксина сказывалось в острых и хронических экспериментах в большей степени на эмоциональной сфере поведенческой активности животных, а также функциональной активности внутренних органов (сердца). Наличие М-холинолнегативного влияния у бромантана ( в токсических дозах), мефебута и хлодантана прежде всего отражалось на го-надотропной функции самцов (угнетались процессы сперматогенеза) и зачатии самок. Кроме того, атропиноподобные эффекты данных препаратов сказывались на интегральных показателях общего состояния, поведенческой активности, функциональной активности сердца, выделительной функции почек, ЖКТ.

7. Показано вмешательство исследуемых ноотропных и актопротек-торных препаратов в процессы кроветворения. Стимулирующее действие на красную кровь у карфедона, фепирона и бромантана; На лейкопоэз -у карфедона, гаммоксина, бромантана, бромитила, хлодантана (лимфо- и грану-лоцитоз).

405

8. Установлено, что все исследуемые препараты оказывают влияние 1а генеративную функцию животных. Степень выраженности действия зависела от механизма их взаимосвязи с моноамин- и холинергическим струк-урами ЦНС. Показано, что подобные по механизму действия препараты :арфедон, и бромантан активируют процессы сперматогенеза и улучшают ;паривающуюся способность животных. Гаммоксин и бемитил - стимули->уют сперматогенез, но снижают процессы зачатий. Мефебут и хлодантан -сгнетают сперматогенез и процессы спаривания животных.

9. Установлено сходство токсических эффектов препаратов на «орга-ш- мишень»:- ЦНС и кроветворные органы- у бромантана, хлодантана, ^аммоксина, карфедона; детоксикации (печень) и выведения (почки)- для }зепирона, карфедона, бромитила.

10. Доклиническая токсикологическая оценка исследуемых групп трепаратов, позволяет прогнозировать не только степень их безопасного слинического применения в интервале доз терапевтического и безопасного фовней, но и экстраполировать вероятность побочных эффектов на челове-се.

5.2.5 Заключение

В данном разделе работ исследовалось влияние актопротекторных препаратов на генеративную функцию животных. Проведенные исследования позволили определить, что характер направленности данных препаратов зависит прежде всего от их дозы и пола животных. При этом выявлялось преимущественно стимулирующее действие у бромантана, хлодантана, броми-тила и бемитила на сперматогенез. Как показали результаты, стимулирующее действие данных препаратов в терапевтической дозе- инвертировалось в токсической. Последнее, по-видимому, можно обозначить, как истощающее (токсическое) гонадотропное действие.

По результатам дискриминантного анализа, превалирующими в действии актопротекторных препаратов на сперматогенез эффектами, оказались количественные и качественные характеристики сперматозоидов. При этом сопутствующими- оказались эффекты изменения коэффициентов массы гонад. Обозначенные данные в купе с дозозависимым механизмом нейрональ-ной активности исследуемых веществ позволил предположить наличие их непосредственного влияния на гипоталамо-гипофизарные структуры, контролирующих уровень андрогенов и эстрогенов на периферии. Причем обозначенные механизмы у исследуемых препаратов проявлялись неодинаково. В терапевтической дозе бромантан и хлодантан отчетливо повышали индекс сперматогенеза, повышали мейотическую активность сперматоцитов и количество зрелых сперматозоидов. Под действием данных препаратов в токсической дозе наблюдалось отчетливое снижение индекса сперматогенеза и количества зрелых сперматозоидов в гомогенате, тогда как количество канальцев с мейотически делящимися клетками сперматоцитов резко возрастало. Обозначенные гонадотропные аспекты бромантана и хлодантана мы связываем с дозозависимым механизмом их взаимодействия с моноаминами. Известно (Катцунг Б.Г., 1998), что дофаминопозитивные препараты непосредственно связаны с продукцией гипоталамических гонадотропинов. Предполагаем, что наличие у бромантана и хлодантана в терапевтических дозах непосредственного дофаминопозитивного действия и обусловило вы-шеобозначенные эффекты. В выбранных нами токсических дозах, механизмы нейрональной активности препаратов сочетаны с холинотропными эффектами, которые как полагаем и отразились на индивидуальных гонадо-тропных характеристиках. Однако, анализ действия данных препаратов будет неполным если опустить их функциональную значимость. А под действием препаратов были выявлены полярные эффекты препаратов на самок и самцов. Установлено, что повышение сперматозоидов в гомогенате самцов практически не влияет на их оплодотворяющую способность. При этом, как отмечало ряд исследователей (Иежица И.Н., 1998; Хамидова Т.В., 1999; Ку-зубова Е.А., 2001) а также и нами, половая активность самцов значительно повышалась. Тем не менее данная активизация половой мотивации самцов практически не отражалась на индексах беременности интактных самок, а в токсических дозах- даже снижалась. Полученные результаты можно связать с фактом повышения числа патологически измененных форм сперматозоидов, приводящей в свою очередь к нарушениям процесса оплодотворения. Можно также предположить, что под действием препаратов в токсической дозе нарушается активность фермента гиалуронидазы, которая по мнению Тиктин-ского О.Л. (1990) является ведущим акросомальным фактором.

Совершенно противоположными оказались результаты действия бро-мантана и хлодантана на самок. У последних, под действием данных веществ, значительно повышался индекс беременности, а также и число оплодотворенных желтых тел беременности. В работе Кузубовой Е.А.(2001) установлен факт смещения эстральной цикличности у самок, получавших исследуемые препараты. Из ее данных следует, что препараты значительно активизируют процессы фолликулогенеза, что по-видимому, и отражается на продуктивности их оплодотворения.

Гонадотропные эффекты препаратов бемитил и бромитил были выражены в меньшей степени. При этом необходимо упомянуть, что нейрональ-ная активность препаратов была опосредована преимущественно, холинопо-зитивным действием. В свою очередь, известна координирующая роль холи-нергической системы гипоталамических центров. В данном случае об избирательности их непосредственного действия на продукцию гонадотропинов говорить сложно. Тем не менее, эффекты активизации обмена эстрогенов и андрогенов (в частности тестостерона) нами обнаружены. Особенно наглядными, данные эффекты оказались в наблюдениях за половым поведением животных и изменениями коэффициентов гонад. При этом прослеживается некоторый отрицательный эффект бемитила на количественных и качественных характеристиках сперматозоидов. У бромитила, эффект негативности (не зависимо от дозы) практически отсутствовал. Варьировало лишь количество патологических форм сперматозоидов. Полученные эффекты у бромитила, по-видимому, обусловлены наличием в данном препарате -бромантана. Тем не менее, несмотря на количественные характеристики, общим действием и у бромантана, и у бемитила явилось стимуляция мейотической активности и индекса сперматогенеза. Характерными оказались и результаты спариваний животных. Как и в экспериментах с бромантаном, под действием бемитила и бромитила в терапевтической дозе фертильность самцов изменялась незначительно, а в токсической - недостоверно снижалась. Более того, процессы зачатия и плодовитости у этих крыс-самок, наоборот активизировались. При этом, по данным литературы (Ткаченко Л.В. 1997, Кузубовой Е.А., 2001) бе-митил также активизирует овогенез, способствуя укорочению фаз эстрально-го цикла и активации фолликулогенеза.

Таким образом, из полученных данных можно предположить, что ак-топротекторные препараты стимулируют процессы сперматогенеза самцов. Однако данная стимуляция не способствует активации оплодотворяющей функции сперматозоидов. У самок же исследуемые актопротекторные препараты активируют спаривающуюся способность и плодовитость.

5.3 Значимость токсикологических данных в прогнозе степени безопасности психотропных препаратов на доклинической стадии

Проведенные исследования, позволили выявить высокую активность ноотропных и актопротекторных препаратов в плане их влияния на генеративную функцию. При этом выраженность и направленность гонадотропных эффектов зависели в большей степени от дозы исследуемых препаратов и пола животных. Факт зависимости химической структуры веществ и их го-надотропной активности, был выражен в меньшей степени. Установлены характерные влияния ГАМК-производных препаратов, а также производных адамантанов и бензимидазола. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что выявленные различия в большей степени касались фармакологической тропности препаратов, нежели их химической структуры. Последнее предположение возможно не совсем верно, так как основано на не достаточно большом количестве испытанных препаратов. Вместе с тем, даже на таком количестве известных и новых ноотропных и актопротекторных веществ нами было выявлено (главы 3 и 4), что механизмы их фармакологических и токсических эффектов опосредованы дозовой избирательностью нейрональ-ной активности. В связи с последним можно утверждать, что гонадотропные эффекты исследуемых актопротекторных препаратов также опосредованы дозозависимым механизмом «нейронального предпочтения».

В данном контексте нельзя говорить об избирательности нейронального действия препаратов без учета их фармакокинетических данных, но полагаем, что и в свою очередь фармакокинетика препаратов опосредована многочисленными факторами, в конечном счете, определяющих понятие механизма нейронального предпочтения.

Так, при определении уровней токсичности ноотропных и актопротекторных препаратов был выявлен интегральный профиль действия каждого из них. При этом оказалось, что степень и выраженность их психотропной активности не отвечает широте терапевтического индекса, рассчитанного по классической формуле ЛД5О/терапевтическую дозу. Широта психотропного эффекта данных веществ была гораздо уже, а степень их психотропной активности на интегральных графиках (глава 3) отвечала характерным секторным изломам. По ним, в последствии нами рассчитывались различные уровни фармакологической и токсической активности препаратов. Проведенные исследования по взаимодействию исследуемых ноотропных и актопротекторных препаратов с агентами возбуждающими центральные моноамин- и холинергические структуры позволили обнаружить наличие такого взаимодействия. Причем, как оказалось, характер взаимодействий также зависел от испытуемой дозы. А именно, в терапевтических дозах (пиковые точки на интегральных графиках поведенческого профиля животных), в нейрональной активности карфедона, гаммоксина, бромантана, хлодантана, бемитила превалировали позитивные моноаминергические влияния, а у мефебута, броми-тила и отчасти бемитила- холинергические. В токсических дозах -минимальная психотропная активность веществ, установленная на интегральном графике была либо усиленной, либо инвертированной терапевтической дозе.

Полученные результаты, в последующем легли в основу выбора доз нооотропных и актопротекторных препаратов для проведения хронических токсикологических экспериментов. А выявленный механизм дозозависимой их нейрональной активности, как мы полагали, должен был отразиться на фармакологических (терапевтических) и токсикологических эффектах. Учитывая, что исследуемые психотропные препараты являются представителями относительно новых групп, с малоизученными спектрами специфической и токсикологической активностью, а также и имеющиеся литературные фарма-кокинетические данные сочли целесообразным изучить специфику их гона-дотропного действия. О наличии данной активности у препаратов свидетельствовали и фармакокинетические данные, обозначенные литературным обзором диссертации, а также и выявленные механизмы их нейрональной активности. В свою очередь, головной мозг и периферические эндокринные железы связаны такими взаимодействующими системами как: нейроэдокрин-ными специализированными нейронами внутри и вокруг "эндокринного гипоталамуса", секреция которого имеет, через различные промежуточные звенья непосредственное, отношение к регуляции стероидных гормонов периферических органов-мишеней -половых желез.

Подбор доз препаратов для проведения гонадотропных исследований основывался на данных острой токсичности и фармакологического анализа. При этом, зная превалирующую моноаминергическую активность у карфе-дона, гаммоксина и бромантана предположили наличие у них стимулирующего действия на генеративные процессы. Более того Сапроновым Н.С.(1998) утверждается, что нейротрансмиттеры (серотонин, норадреналин и дофамин) влияют непосредственно на выделение различных гипоталамиче-ских пептидергических гормонов, включая и гонадотропные рилизинг гормоны. С другой стороны выделение нейрогипофизарных гормонов регулируется центральными и периферическими импульсами. Центральный (гипо-таламический) контроль осуществляется как холинергическими, так и норад-ренергическими нейротрансмиттерами, а также нейропептидами (Иен С.С.К и Джаффе Р.Б.,1998). Утверждается также отчетливая роль холинергической регуляции сперматогенеза (Аничков С.В.,1978; 1982; Бабичев В.Н.,1984). Применительно к данной работе можно предположить, что препараты преимущественно холинотропные (мефебут, бемитил, бромитил, в токсических дозах хлодантан) будут оказывать специфическое, возможно угнетающее, действие на процессы сперматогенеза.

Результаты проведенных исследований в какой-то степени подтвердили наши предположения. Было установлено наличие стимулирующего действия на генеративную функцию животных практически для всех исследуемых препаратов. Однако выраженность и специфичность данного действия для исследуемых препаратов была различной. Установлено, что уровень сперматозоидов, а также и индекс сперматогенеза повышались под действиями карфедона, гаммоксина, бромантана, хлодантана, бромитила. Препараты мефебут, бемитил и фепирон в терапевтических дозах мало оказывали влияние на численность сперматозоидов, при этом изменяли количество их патологических форм. При этом необходимо также напомнить, что под действием всех исследуемых веществ количество патологических форм сперматозоидов повышалось. Вместе с тем, данное повышение практически не сказывалось на общей численности нормальных (неизмененных форм) сперматозоидов у карфедона, хлодантана, гаммоксина, и, наоборот способствовало их общему снижению -у бемитила, бромитила, мефебута, фепирона.

Процессы оплодотворения яйцеклеток сопряжены с наличием фермента гиалуронидазы, содержащегося в головке сперматозоида. Из этого следует, что не всегда количество сперматозоидов в эякуляте может определять функциональную активность сперматозоидов. Повышение числа патологических форм сперматозоидов, совокупное с их малой подвижностью снижает оплодотворяющую способность сперматозоида. Из проведенных нами экспериментов прослеживалось повышение оплодотворяющей способности сперматозоидов практически у всех ГАМК-производных препаратов, и наоборот тенденцию снижения у актопротекторных препаратов (табл.5.1). Кроме того, различные варианты спариваний тестируемых животных позволили обнаружить повышение индекса беременности у самок, получавших препараты, спаренных с интактными самцами. Полученные данные интерпретируются нами как наличие положительного (в большей степени стимулирующего) влияния всех испытанных веществ на процессы овогенеза. Данное заключение находит свое отражение и других исследованиях, проводимых Ткаченко Л.П, (1997); Иежицей И.Н. (1998); Хамидовой Т.В. (1999); Кузубовой Е.А. (2001).

В неодинаковой степени исследуемые вещества влияли и на эмбриональную гибель животных. Установлено, что под действием терапевтических доз актопротекторных препаратов эмбриональная гибель плодов практически соответствовала контрольным значениям. В токсических дозах данные препараты несколько снижали качество эмбриональной жизни плодов.

Таким образом, из результатов исследований четко прослеживается наличие влияния новых групп психотропных препаратов на генеративную функцию крыс.

При этом, как уже указывалось, данная активность зависела в большей степени от дозы препаратов и пола животных. В свою очередь, выявленный дозозависимый характер изменений, в .силу нейрональной тропности препаратов, был прогнозируемым уже на стадии изучения их острой, а затем и хронической токсичности. Изменения, вызываемые ноотропными ГАМК-производными (карфедон, фепирон, гаммоксин, мефебут) и актопротектор-ными (бромантан, хлодантан, бромитил, бемитил) препаратами касались как сперматогенеза, так и овогенеза. Выявленно преимущественно стимулирующее в терапевтической дозе влияние на сперматогенез и фолликулогенез.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Бугаева, Любовь Ивановна, 2001 год

1. Авруцкий Г.Я., Недува A.A. Лечение психических больных (руководство). Л.: Медицина, 1981.-528 с.

2. Александровский Ю.А. Психические расстройства у пострадавших во время землетрясения /Организация психической помощи и лечение пострадавших во время и после землетрясения. М.: 1989.

3. Алликметс Л.Х. Механизм действия и клиника производных ГАМК. //Уч.зап.Тартусского гос.ун-та: Тр. ТГУ. Тарту.-1984.- №687.-С.147.

4. Алликметс Л.Х., Полевой Л.Г., Царева Т.А., Жарковский A.M. Дофаминер-гический компонент в механизме действия производных и структурных аналогов гамма-аминомасляной кислоты //Фармакология и токсикология.- 1979.-Т.47.-№6.-С.63-65.

5. Алликметс Л.Х., Жарковский A.M., Ряго Л.К. Психотропное действие производных гамма-аминомасляной кислоты./ В кн.: Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов."Зинантне". Рига. -1983. С.69-80.

6. Алликметс Л.Х., Ряго Л.К. Участие разных нейромедиаторных систем в механизме действия производных ГАМК. // Фармакология производных гамма-аминомасляной кислоты. Тез. докл. Всесоюзн.симпоз./Тарту, 1983а. -С. 7-9.

7. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с анг. в 2 томах т. 2.- М.: Медицина, 1989.-432 с.

8. Андреева Н.И., Головина С.М., Паримдетова Р.В., Машковский М.Д. Сравнительное фармакологическое изучение серотонинергических антидепрессантов тетриндола и флуоксетина// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1996.-№4.-С. 5-7.

9. Аничков C.B. Новые ноотропные средства (синтез и изучение). В кн.: Проблемы экспериментальной медицины, Итоги работы ИЭМ АМН СССР за IX пятилетку. Л.: ИЭМ АМН СССР, 1978.- С. 61.

10. Аничков C.B. Нейрофармакология Л., Медицина, 1982.-384 с.

11. Аничков C.B. Пути экспериментальной фармакологии. -Вестн. АМН СССР.-1982.-№5.-С.З-9.

12. Арзамасцев Е.В., Любимов Б.И. Токсикологический вестник.- 1994.-C. 1014.менте. / Тез. докладов II Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 10-15 апреля 1995 г., Москва.-М.:"Фармединфо", 1995.-С.46-47.

13. Арзамасцев Е.В., Любимов Б.И. Современные требования к доклиническому изучению безопасности новых лекарственных препаратов //Эксперим. и клиническая фармакология.-1995.-№3.-С. 7-12.

14. Арушанян Э.Б., Боровкова Г.К. Психотропные вещества и эндокринные механизмы: влияние на функцию гонад.//Фармокология и токсикология.- 1988.-№6.- С. 104-111.

15. Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А., Климова Н.В. и др.//Перспективы химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве / Куйбышев, 1989.-С. 44.

16. Арчаков А.И. Микросомальное окисление.-М.:Наука, 1975.-327 с.

17. Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. Родоночальные кроветворные клетки человека.-Л.: "Наука", 1985.- 201 с.

18. Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю., Забелина Т.С. Колониеобразующая способность костного мозга гематологически здоровых людей в полутвердой агаровой среде //Физиология человека.-1976.- Т.2.-С. 301-307.

19. Бабичев В.Н. Нейрогормональная регуляция овариального цикла. М., 1984.-240 с.

20. Бабичев В.Н. Нейроэндокринная регуляция секреции гонадотропинов и пролактина и роль нейромедиаторов в ней. // Успехи физиологических наук.-1995.- Т.26.- №2.- С.44-60.

21. Балынина Е.С., Тимофиевская Л.А. К вопросу применения показателей поведенческих реакций в токсикологических исследованиях./Гигиена и санитария.- 1978.- N.7.- С.54-58.

22. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология.-М.: Медицина, 1988.-176 с.

23. Багрий Е.И. Адамантаны. Получение, свойства, применение.-М.: Наука, 1989.-262 с.

24. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963.-152 с.

25. Белкин А.И., Хайсман А.Е. Дексаметазоновый тест в диагностике депрессий детского иподрасткового возраста //Журн.невропат. и психиатр,-1988.-N 1.-С.140-144.

26. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия.- М.:Универсум, 1993.- 395 с.

27. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия.М.: "Универсум паблишинг", 1997.-530 с.

28. Берхин Е.Б., Иванов Ю.И. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена. Барнаул, 1972.

29. Берчану Ш. Клиническая гематология. Бухарест.: Медицинское издательство, 1985.-1221 с.

30. Бобков Ю.Г., Плотникова B.C., Старостина Ю.Д. Влияние гутимина и некоторых его солей на работоспособность.// В кн.Фармакология амидиновых соединений. Кишинев.- 1972.- С.86-96.

31. Бобков Ю.Г., Смирнов A.B. Фармакологическая регуляция процессов восстановления после интенсивных мышечных нагрузок. //В кн. Научные осно вы и методы повышения спортивной работоспособности. Киев.- 1975.- С.28-32.

32. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М. Фармакологическая коррекция умственной и физической работоспособности.//В кн. Фармакологическая регуляция процессов утомления. М.- 1982.- С. 7-33.

33. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф., Фармакологическая корек-ция утомления. М.- 1984.-208 с.

34. Боголепов H.H. Ультраструктура мозга при гипоксии.-М. Медицина, 1979.-167 с.

35. Бойко С.С., Бобков Ю.Г., Доброхотова Т.А., Крязева H.A., Незнамов Г.Г., Потапов A.A. Экспериментальные и клинические данные о способности беме-тила проникать через гемото-энцефалический барьер //Фармакология и токсикология.-1987,-3.- С.81.

36. Бойко С.С., Бобков Ю.Г., Жердев В.П., Дворянников A.A. Изучение фар-макокинетики бемитила в эксперименте у крыс //Фармакология и токсикология." 1987.- N.5.- С. 54-56.

37. Бойко С.С., Жердев В.П., Кисляк H.A. Клиническая фармакокинетика ке-мантана//Фармакология и токсикология.- 1991.-N 1.-С.57-59.

38. Бойко С.С., Жердев В.П. Особенности фармакокинетики нового психотропного препарата с ноотропным действием ОНК-Ю у потомства алкоголизи-рованных животных //Фармакология и токсикология.- 1991.-N 4.-С. 48-50.

39. Бойко С.С., Жердев В.П., Незнамов Г.Г. Роль фармакокинетики бемитила в реализации его терапевтической активности // Фармакология и токсикология.-1991.-N 2.-С. 62-65.

40. Боровая Т.Г., Волкова О.В. Влияние экспериментальной гиперпролакто-немии на половой цикл и фолликулогенез.//Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1994.-N.9.- С. 326.

41. Бородкин Ю.С. Нейрофизиологические основы судорожного действия никотина //Фармакология и токсикология.-1970.- N.4.-C.400-404.

42. Бриндак О.И., Алешин Б.В., Малышев А.Б. Об ингибиноподобном факторе семенников плодов и новорожденных крыс.//Бюл.эксперим. биол. и мед.-1984.-N.7.- С.91-93.

43. Бриндак О.И., Алешин Б.В., Малышев А.Б. Фактор, тормозящий деление гоноцитов в семенниках плодов кроликов.//Онтогенез.1985.- Т. 16.- N. 2.- С. 162-166.

44. Бугаева Л.И. Спасов A.A., Скрипник С.Р. и соавт. Токсикологическая оценка биологически активных препаратов производных ГАМК// Вестник Волгоградской медицинской академии №3.-Т.53.-1997.- С. 51-53.

45. Бугаева Л.И. Спасов A.A., Морозов И.С. Влияние бромантана на эритро и лейкоцитарный профиль периферической крови крыс.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-1999.-Т. 62.-N 4.-С. 40-43.

46. Бугаева Л.И., Веровский В.Е., Иёжица И.Н., Спасов A.A. Исследование острой токсичности бромантана //Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2000.-Т. 63.-N 1.-С. 3-6.

47. Буреш.Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М. Высшая школа.-1991.- 210с.

48. Бурзанян Г.А. Психофармакотерапия.- Ер.: Айастан.- 1980.-344 с.

49. Бурн Г.Б., Роберте Д.М. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика//в кн. Базисная и клиническая фармакология Кацунга Б.Г. Т.1. М.: Бином, 1998.-С. 22-52.

50. Буров Ю.П., Березовская И.В., Золотарева Г.Н., Кинзирский A.C., Кудрина Г.П., Пенязева Г.А. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)./ Руководящий нормативный документ.- 1992.-78 с.

51. Бучко В.Е., Виноградов В.В., Крылов С.С., Спринц A.M. Инструкция по клинике, диагностике, терапии интоксикаций атропиноподобными лекарственными препаратами. М.: МЗ СССР, 1984.

52. Вальдман A.B. Нейрофармакология центральной регуляции сосудистого тонуса.- Л.: Медицина, 1976.-328 с.

53. Вальдман A.B., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979. -359 с.

54. Вальдман A.B. Пептиды как модуляторы моноаминергических процессов. В кн.: Фармакология пептидов /Под ред. А.В.Вальдмана: М., 1982, С. 9-30.

55. Вальдман A.B. Новые данные о нейрохимических механизмах действия антидепрессантов.-Вестн. АМН СССР, 1982.-N 1.-С. 3-8.

56. Вальдман A.B., Воронина Т.А. (ред.) Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение) //Сб. трудов НИИ фармакологии. М.-1986.-139 с.

57. Вальдман A.B., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств.-М., 1987.

58. Вейн A.M. Вегетативные расстройства: Клиника, лечение, диагностика.-М.: Мед.информ.агенство, 1998.-752 с.

59. Виноградов В.М., Крылов С.С. //Экспериментальные исследования антидепрессантов: Тр. Ленингр. научно-исслед. психо.-неврол. ин-та им. В.М. Бехтерева. Л, 1968.-С. 186-196.

60. Виноградов В.М., Гречко А.Т. Дальнейшее изучение и сравнительная характеристика потенциальных стимуляторов высшей нервной деятельности.// Фармакология и токсикология.- 1981.- N.10.1. С.108-111.

61. Виноградов В.М., Гречко А.Т. Использование оборонительного условного рефлекса для выявления потенциальных стимуляторов высшей нервной деятельности и их сравнительной характеристики.//Фармакология и токсиколо-гия.-1982.- N.8.- С.5-9.

62. Виноградов В.М., Бобков Ю.Г. Фармакологическая стратегия адаптации //Сб. трудов НИИ фармакологии АМН СССР "Фармакологическая регуляция состояний адаптации".-М.,1986, С.7-17.

63. Виру A.A. Функции коры надпочечников при мышечной деятельности.-М.: Медицина, 1977.-176 С.76. Вихляев Ю.И., Артеменко Г.Н., Воронина Т.А. и др. Влияние пирацетама на некоторые проявления действия этанола и ацеталь-дегида. С. 76-81.

64. Воробьев А.И., Лорис Ю.И. Руководство по гематологии.-М.: Медицина, 1979, 520 с.

65. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов// Сб. трудов Науч.-исследовательского инс-та фармакологии АМН СССР "Фармакология ноотропов". :М., 1989.-С.8-20.

66. Воронина Т.А. Принципы создания новых психотропных препаратов/ Тез. докладов II Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 10-15 апреля 1995 г., Москва.-М.: "Фармединфо", 1995.-С.27-28.

67. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-1998.-Т. 61.-N4.-C. 3-10.

68. Вундер П.А. Эндокринология пола. М.- 1980.- 237с.

69. Вундер П.А. Значение изменения чувствительности гипоталамо-гипофи-зарной системы к тормозному влиянию полового гормона в регуляции тонической секреции гонадотропинов и функции размножения.//Успехи современной биологии.-1990.- Т.110.- В.1.-С.143-159.

70. Гарибова Т.Л., Сопыев Ж.А. Проблемы толерантности и лекарственной зависимости к препаратам с ноотропным типом действия/ Сб. трудов Науч.-исследовательского инс-та фармакологии АМН СССР.: М., 1989.-С. 44-53.

71. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М., Медицина.-1974.-142 с.

72. Гацура В.В., Саратиков A.C. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии. Томск, Изд.Томского университета.-1977.-156 с.

73. Гижларян М.С. Новые данные к применению гексеналовой пробы в токсикологическом эксперименте //Гигиена труда и проф. забол.- 1976.- №10.-С. 49-50.

74. Голиков С.Н., Кузнецов С.Г., Зацепин Э.П. Стереоспецифичность действия лекарственных веществ.-JI.: Медицина, 1973.

75. Голиков С.Н. Гомеостаз и химическая патология /В кн.: Всесоюзн. учред. конф. по токсикологии: Тез.докл. М., 1980.-С.7-9.

76. Голиков С.Н., Бадюгин И.С. Опыт применения системного подхода к классификации токсических веществ.-В кн.:Всесоюзн. конф. по токсикологии/ Тезисы докладов. М., 1980.-С. 192-193.

77. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Процессы кумуляции. В кн.: Общие механизмы токсического действия//АМН СССР. :Мед.- 1986.-С. 95-96.

78. Голубев A.A., Люблина Е.И., Толоконцев H.A., Филов В.А. Количественная токсикология.-М.: Медицина, 1973.-е.

79. Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии.-Томск.: Издательство Томского университета, 1980.-266 с.

80. Гомозков О.В. Физиологически активные вещества и гомеостаз. М., 1981, С.161-185.

81. Горизонтов П.Д. 1980.- цит. по Голикову С.Н., Саноцкому И.В., Тиунову Л.А. / Общие механизмы токсического действия//АМН СССР. Мед.- 1986.

82. Горизонтов П.Д. Гомеостаз. Его механизм и значение./В кн.: Гомеостаз. М., 1981., С.5-29.

83. Горьков В.А., Минскер Э.И., Сирота Л.А. Клиническая фармакокинетика психотропных препаратов: состояние проблемы и перспективы//В сб.: Экспериментальная и клиническая фармакокинетика. М., 1988.-С. 94-101.

84. Горьков В.А., Крылов С.С.//Фармакол. и токсикол. 1989.-№ 6.-С. 10-25.

85. Гусев С.Д., Арутюнян С.А., Якимов С.П. К вопросу об анализе и математическом моделировании системы гомеостаза при токсическом поражении.-В кн.: Гомеостатические процессы в изолированных системах и организме. Красноярск, 1983, 231 с.

86. Гуськова Т.А., Либерман С.С., Горячкина Л.А. и др. Результаты экспериментального и клинического изучения преднизолонгемисукцината отечественного водорастворимого препарата преднизолона//ЭИ. Новые лекарственные средства.- 1982.-N 7.- С. 17-20.

87. Гуськова Т.А. Разработка принципов доклинического токсикологического изучения антибактериальных препаратов на примере хиноксалинов и суль-фамидинов.: Автореф.дис. д-ра мед.наук.- М., 1985.-37 с.

88. Гуськова Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения //Хим.-фармац. журнал.-1990.-№ 7.-С.10-15.

89. Гуськова Т.А., Фисенко В.П. Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. 2000.-№ 1.-С.65-67.10В. Денисенко П.П. Роль холинореактивных систем в регуляторных процессах.- М.: Медицина, 1980.-е.

90. Денисенко П.П. Теоретические и практические аспекты фармакологии холинергических процессов//Фармакол. и токсикол.-1980.-№ 5.-С. 523-530.

91. Денисова Т.Д. Влияние препаратов бемитил и бромантан на развитие мышечной силы у развивающегося потомства. /Тез. докладов V региональной конференции молодых исследователей Волгоградской обл.- Волгоград, РПК "Политехник".-2000.-С.249.

92. Демченко В.М. Влияние токсических и лекарственных веществ на функцию холинегрических структур.: Тр.Воен.мед.акад.-Л.,1970.- Т.190.-С.136-137.

93. Долгушина В.Ф. Изучение иммунокоррегирующих средств бактериальных препаратов (лактобактерина, бифидумбактерина) и бемитила у беременных с урогенитальной инфекцией //Журн.микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-1991.-№4.-С.56-58.

94. Друзин М.Н., Муцениеце А.Я. Влияние 1-аминоадамантана на рост опухоли, индуцированной у мышей метилхолантреном.// Взаимодействие вирусов клетки. "Знание", 1977.-С. 136-139.

95. Егорова Г.М., Иванов Н.Г., Саноцкий И.В. В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. Л.- 1966.- В.8.-С.ЗЗ.

96. Елаев Н.Р., Каррыева М.О., Подосиновикова М.П.//Фармакология и токсикология, 1972.-T.35.-N 5.-С.632-637.

97. Ершов Е.А., Плетнева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений.-М.: Медицина, 1989.- 272 с.

98. Жарковский A.M. Роль дофаминергической системы в регуляции эмоционального поведения.: Автореф.дис. канд.мед.наук. Тарту, 1977.

99. Жарковский A.M., Ряго Л.К., Алликметс Л.Х. Исследования механизма действия производных ГАМК.//Развитие психиатрии и психофармакологии в Тартуском университете./Тр. ТГУ. Тарту.- 1981.- В.581.- С.111-118.

100. Жердев В.П., Янку И. Основные этапы доклинического и клинического изучения фармакокинетики психофармакологических средств // Экспериментальная и клиническая фармакокинетика. М.Д988.-С. 8-15.

101. Жирнов E.H. Новая комплексная методика оценки действия лекарственных средств на психофизиологическое состояние и качество деятельности операторов. Автореф. дис. канд. мед. наук.-Москва, 1992.

102. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк Б.Н. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте.-2-е изд.-Киев: Вища школа.-1983.-383 с.

103. Зимин Ю.Г., Ляхов В.Ф. //Иммунология.-1985.-№1.-С.27-30.

104. Иёжица И.Н. Психо- и нейротоксикологическое изучение актопротек-торных препаратов при однократном и хроническом введении.: Автореф. дис.канд.биол.наук.-Волгоград, 1998.-27 с.

105. Иёжица И.Н., Бугаева Л.И., Спасов A.A., Морозов И.С. Влияние акто-протекторного препарата бромантан на постнатальное развитие крысят //Экспериментальная и клиническая фармакология.-1999.-T.62.-N 6.-С.39-44

106. Израйлет Л.И., Соминский В.М., Шибаева Т.М., Слинько В.Н. Модификация бромсульфалеиновой пробы для изучения функционального состояния печени у крыс //Гиг. и сан.-1976.-N 3 .-С. 59-61.

107. Йен С.С.К., Джаффе Р.Б. Репродуктивная эндоктинология //Пособие для врачей: В 2-х томах.-М., 1998.-704 с.

108. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов.-Киев: Здоровья. 5, 1981.

109. Каркищенко H.H. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и понятиях: Тазаурус.- М.: IMP -Медицина, 1995.- 304 с.

110. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика.-Ростов н/Д: Феникс, 2001.-384 с. (серия "Гиппократ")

111. Кассиль Г.Н. Внутренняя среда организма.-М.: Наука, 1983.

112. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология.-1998.-Т. 1 .-С. 5-72.

113. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология.-1998.-Т. 2.-С. 145203.

114. Кирющенков А.П., Тараховский М.Л. Влияние лекарственных средств, алкоголя и никотина на плод. М.: Медицина, 1990.-272 с.

115. Ковалев Г.В. Препараты ГАМК и ее аналогов в эксперименте и клинике.// Фармакология и клиника гамма-аминомасляной кислоты и ее аналогов./ Труды ВГМИ. Волгоград.- 1979.- Т.31.- В.З.-С.11-25.

116. Ковалев Г.В. Фармакология и клиника ГАМК и ее аналогов //Тр.ин-та /Волгофад.Гос.мед.инст.1979.-Т.31.-Вып.З.-211 с.

117. Ковалев Г.В., Тюренков И.Н., Перекалин В.В. и др. Исследование зависимости между химической структурой и вазоактивными свойствами производных ГАМК //Фармакология и клиника ГАМК и ее аналогов.-Волгоград, 1979.-С. 26-34.

118. Ковалев Г.В., Ковалева Е.Л. Изучение психотропной активности в ряду новых производных ГАМК.// Нейрофармакология./ Тез.Всесозн. научн. конф. Л.- 1980.- С.79-80.

119. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград.- 1990.-368 с.

120. Ковалев Г.И., Копелевич В.М., Буланова Л.Н. //Хим.-фарм. журнал.-1979.-N 10.-С. 18.

121. Ковалев Г.И. Нейрохимическое изучение структурных аналогов и производных гамма-аминомасляной кислоты. Автореф. дис. канд.мед.наук. М.-1980.- 23 с.

122. Ковалев Ю.Г. Влияния фенибута на эффективность обучения крыс в лабиринте.// В кн. Фармакология и клиника гамма-аминомасляной кислоты и ее аналогов./ Труды ВГМИ. Волгоград.- 1979. Т.31.- В.З.- С.78-83.

123. Ковалева Е.Л. Изучение нейротропного действия нового производного ГАМК, обладающего психотропными свойствами.// В кн. Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины./Труды ВГМИ. Волгоград.- 1982.-Т.35.-В.5.- С.34-37.

124. Ковалева Е.Л. Сравнительная характеристика ноотропного действия фенибута и фепирона.// Фармакология и токсикология.-1984а.- N.1.- С.20-23.

125. Ковалева Е.Л. Изучение психотропной активности (влияние на память и обучение) и механизма действия новых производных ГАМК.: Автореф.канд. мед. наук. Волгоград.- 1984.-20 с.

126. Ковалева Е.Л. Поиск веществ с ноотропными свойствами среди производных ГАМК //В кн.: Фармакология и клиническое применение нейроактив-ных аминокислот и их аналогов., Волгоград.- 1985.- Т.37.- С.146-153.

127. Ковлер М.А., Авакумов В.М., Кругликова-Львова Р.П. Пиридитол новый отечественный психофармакологический препарат//Новые лекарств, средства (Экспресс-информация), 1981,N4.-0. 2-8.

128. Козинец Г.И., Макарова В.А. Исследование системы крови в клинической практике. М.: "Триара-Х", 1997.-480 с.

129. Комиссаров И.В. Лекарственная регуляция адренергических процессов.-Киев: Здоров 5, Оя, 1976.-69 с.

130. Комиссаров И.В. Механизмы химической чуствительности синаптиче-ских мембран. Киев.- 1986.- С.240.

131. Копелевич В.М., Буланова Л.Н., Гунар В.И. Химия пикамилона и родственных соединений.- В сб.: Пикамилон-новый цереброваскулярный и ноотроп-ный препарат.- М.: ВНИИСЭНТИНПО "Медбиоэкономика".- 1989.-С. 5-15.

132. Косицина А.Ф. Изучение действия ГАМК и ее новых производных на системное и регионарное кровообращение и механизмы сосудистой регуляции: Автореф.дис. канд.мед. наук.-Л.,1978.-16 с.

133. Косицына А.Ф. Фармакологическое изучение вазоактивных свойств и механизма действия фепирона.// Фармакология и клиническое применение ней-роактивных кислот и их аналогов./Труды ВГМИ.- 1985.- Т.37.- В.5.- С.141-145.

134. Кост Е.А. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования/Под ред. Е.А.Коста.-М.: МедицинаД 968.-436 с.

135. Кост Е.А. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования/ Под ред. Е.А. Коста.-М.: Медицина, 1975.-382 с.

136. Красных JI.M. Фармакокинетика актопротекторов производных ада-мантана.: Автореф.дис.канд.биол.наук.- Купавна, 1995.- 28 с.

137. Красных JI.M., Сергеева С.А. Экскрекция бромантана и хлодантана из организма крыс. /Тезисы докладов II Российского национального конгресса" Человек и лекарство" 10-15 апреля 1995 г.,

138. Москва.- М.: РЦ "Фармединфо", 1995.-С.31.

139. Красных JI.M., Сергеева С.А. Экспериментальная фармакокинетика бромитила./Тезисы 1-го Съезда Российского общества фармакологов 9-13 октября 1995 г. Волгоград, 1995.- С. 208.

140. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы.-М.: Медицина, 1980.

141. Крыжановский Г.Н. Генераторные, детерминантные и системные механизмы расстройств центральной нервной системы //Журн.невропат. и психи-aTp.-1990.-N 10.-С.З-10.

142. Крыжановский Г.Н. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России. :Справочник.-М. :АстраФармСервис, 1993 .-720 с.

143. Крылов С.С. Достижения современной фармакологии/ Л. Медицина. -1976.-С.245-250.

144. Крылов С.С. Механизмы толерантности к ксенобиотикам//Успехи совр.биол.-1984.-Вып. 1 (4).-С. 90-102.

145. Крылов С.С., Семенов Е.В., Суховская Т.А.//Химия, фармакология и клиника нейролептиков: Тез. Всесоюзной конференции, Тарту, 1986.-С. 59-61.

146. Крылов С.С., Ливанов Г.А., Семенов Е.В. и др. Клиническая токсикология лекарственных средств. Холинотропные препараты /Изд. "Лань",Серия "Мирмед".-1999.-160 с.

147. Кудрин B.C., Сергеева С.А., Красных Л.М., Мирошниченко И.И., Гре-хова Т.В., Гайнетдинов P.P. Влияние бромантана на дофамин- и серотонинер-гические системы мозгаУ/Экспер. и клин, фармакология.-1995.-Т.58.-N 4.-С. 811.

148. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цибиков H.H. Иммуногенез, гомеостаз и неспецифическая резистентность организма. /М.: Медицина, 1989. -320 с.

149. Кузубова Е.А. Гонадотропное действие новых актопротекторных препаратов. :Автореф.дис.канд.биол.наук.-Волгоград,2001 .-29 с.

150. Кукес В.Г., Зисельман С.Б., Шустикова Г.Т. и др. Применение нового гипертензивного средства минипресс (Prazosin hydrochloride) //Кардиология.-1980.-N З.-С. 46-50.

151. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. Изд.ГЭОГАР.М.Медицина.-1999.

152. Кулагин В.К. Патологическая физиология травмы и шока.-Л.: Медицина, 1978.-296 с.

153. Кучерова И.В. Менструальная и генеративная функция у женщин с заболеваниями центральной нервной системы //Акушерство и гинекология.-1989.- N.2.- С.56-67.

154. Лабори А. Регуляция обменных процессов.- М.: Медицина, 1970.-385 с.

155. Лаврова Л.Н., Шалыминова Ю.А., Климова Н.В. N-адамантильные производные пирролидона и их биологическая активность. //Хим.-фармац. журнал.-1982.-N 10.-С. 45-49.

156. Лаврухин О.И. Иммунотропная активность ряда новых алициклических углеводородов (адамантаны, кубаны).: Автореф. дис.канд. мед. наук.-Челябинск, 1993.-26 с.

157. Лазарев Н.В. Общие основы промышленной токсикологии.-М.; Л.: Гос. изд-во мед.лит., 1938.

158. Лебедева М.Н. Оптимизация токсикологических исследований при поиске и создании новых противопаразитарных препаратов: Автореф.дис.д-ра мед.наук.М.-1989.-45 с.

159. Летавет A.A., Саноцкий И.В. Токсикология новых промышленных химических веществ.-М.: Медицина, 1971.-Вып. 12.

160. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: В 2-х т. Т.1: Пер. с англ.-М.Медицина, 1993, 640 с.

161. Лужников Е.А. Неотложная помощь при острых отравлениях. Справочник по токсикологии/ Под ред. акад. С.Н. Голикова. М.Медицина, 1977, С.59-75.

162. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М.-1982.

163. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей.-М.: Медицина, 1989.-432 с.

164. Любимов Б.И., Шашкина А.Ф., Гуськова Т.А. Проблемы доклинического изучения лекарственных препаратов //Фармакология и токсикология.- 1981.-N 4.-С. 389-395.

165. Люблина Е.И., Минкина H.A. Кумуляция и привыкание/В кн. .'Основы общей промышленной токсикологии. Л., 1976.- С. 64-101.

166. Люсов В.А., Харченко В.И. и др. Применение празозина у больных гипертонической болезнью// Кардиология.-1986.-N 3.-С.27-31.

167. Люсов В.А., Большаков А.Б., Савенков П.М. и др. Роль минипресса при гипертонической болезни// Сов.мед.-1989.-Ы 3.-С.52-55.

168. Майсов Н.И., Ковалев Г.В., Морозов И.С., Ковалев Г.И., Раевский К.С. Влияние аналогов ГАМК на захват (Н 3) гамма-аминомасляной кислоты си-наптосомами мозгакрыс.//Хим.-фарм. журнал.- 1977.-N.I.-С.13-15.

169. Максимович Я.Б., Гайденко А.И. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств. Киев, изд-во "Здоров 5, Оя", 1987.-144 с.

170. Маркова И.В., Саляев В.Н., Утешев Б.С., М.: Медицина, 1979.-584 с.

171. Матюшин А.И., Осняч B.C., Павлова Т.Н. Деонтология медико-биологического эксперимента. М.: 1987.-75 с.

172. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология анти-депрессантов.-М.Медицина, 1983.-240 с.

173. Машковский М.Д., Медведев Б.А., Паршин В.А. Фармакологические свойства и лечебное применение нового антигипертензивного препарата празо-зина//Хим.-фарм. журн.-1985.-М 10.-С. 1268-1270.

174. Машковский М.Д. Некоторые новые аспекты направленного поиска лекарственных средств//Хим.-фарм. журнал.- 1994.-N 8.-С.4-9.

175. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах.-Харьков: Торсинг, 1997.-1152 с.

176. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах.-1998.-1100 с.

177. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х томах, 2000.

178. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств, Москва.-1990.

179. Методические указания о порядке доклинического и клинического изучения препаратов природного происхождения и гомеопатических лекарственных средств.-М., 1994.

180. Милованов А., Березнев А., Горохов Л. Действие окситоцина на воспроизводительную систему самцов сельскохозяйственных животных.//Вестн. с.-х. наук.- 1962.-N.2.- С.99-105.

181. Милованов В.К. Биология воспроизведения и искуственное осеменение животных. М. Г. ИСХЛ.- 1962.

182. Мирзоян P.C., Акопян В.П. Влияние гамма-аминомасляной кислоты на мозговое кровообращение.-Ереван, 1985.-122 с.

183. Мирзоян P.C., Ганыпина Т.С. Цереброваскулярные эффекты пирацета-ма, дигидроэрготоксина и пикамилона/Труды Научно-исследовательского института фармакологии АМН СССР.: М, 1989.-С.75-84.

184. Михеев М.И., Люблина Е.И. Методы промышленной токсикологии/ В кн.: Основы общей промышленной токсикологии. Л., 1976, С. 10-11.

185. Могош Г. Острые отравления. Диагноз, лечение. -Бухарест:Мед.изд-во, 1984.

186. Монов А. Шоковые состояния при острых токсических и аллергических заболеваниях.-София: Медицина и физкультура. 1982.

187. Морозов И.С. Влияние нейроактивных кислот и их производных на механизмы сосудистой регуляции. Автореф. дис. канд. мед.наук. М.- 1975.- С.24.

188. Морозов И.С., Такунов В.П., Брага В.В. Влияние фенибута на психофизиологическое состояние людей.// В кн.: Фармакология и клиника гамма-аминомасляной кислоты и ее аналогов./ Труды ВГМИ.Волгоград.- 1979.- Т.31.-В.З. С.73-77.

189. Морозов И.С., Петров В.И., Тюренков И.Н. ГАМК-ергический компонент в механизме действия фенибута// Фармакология и клиника ГАМК и ее аналогов: Тр. Волгогр. мед. ин-та.-Т. 31.-Вып. 3.-Волгоград, 1979.-С. 44-49.

190. Морозов И.С., Спасов A.A., Петров В.И. Перспективы создания новых психостимуляторов и актопротекторов./Сб. тез. I Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 12-16 апр. 1992, М., 1992.-С. 375.

191. Морозов И.С., Ефимов Л.П., Саленко Ю.А. Влияние бромантана и сид-нокарба на эффективность длительной операторной деятельности и ее вегетативные корреляты у крыс.//Экспериментальная и клиническая фармакология,-2000.-Т. 63.-N3.-C. 11-15.

192. Музыченко А.П. Особенности использования ноотропных препаратов в психиатрической практике/Сб. трудов Научно-исследовательского института фармакологии АМН СССР.:М, 1989.-С.119-125.

193. Насыров Х.М., Сергеева С.А. и др. 1997.

194. Нуллер Ю.Л. //Теоретико-методологические аспекты пограничной пси-хиатрии.-Л., 1979.-С. 142.

195. Нуллер Ю.Л., Остроумова М.Н., Косинский В.П. Динамика показаний дексаметазонового теста под влиянием нейро- и психотропных препаратов у больных с аффективными расстройствами//Журн. невропатол. и психиатр.-1990.-N 12.-С. 62-67.

196. Осадчук Л.В., Войтенко H.H. Половые стероидные гормоны и серотонин мозга в эстральном цикле у серебристо-черных лисиц.//Физиологический журнал им. И.М.Сеченова.- 1992.-78.-N.4.-С. 118-123.

197. Остин К., Шорт П. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих. М., Мир.- 1987.- С.232.

198. Оробинская Т.А. Изучение сравнительного гемо- и кардиодинамичес-кого действия некоторых гипотензивных средств при разных экспериментальных гипертензиях.: Автореф.дис. канд. мед. наук. Смоленск, 1985.-23 с.

199. Панков Н.Б. Сравнительное токсикологическое изучение вазоактивных веществ новых производных ГАМК на интактных и гипертензивных крысах.: Дис. на соиск. уч. ст. канд.мед.наук.-Волгоград,-1992.- С.235.

200. Пат. 860446. Российская Федерация. I; 160; 1978.

201. Перекалин В.В., Новиков Б.М., Полевой Л.Г. и др. Синтез и фармакология 1-(4-фенил-2-пирролидон)-ацетамида (карфедона).//Химия, фармакология и клиника нейролептиков./Тез.докл.Всесоюз.симпоз. Тарту.- 1986.-С.84-87.

202. Петров В.И., Эрдни-Горяева Н.М. Влияние нейроактивных аминокислот на центральные симпатические механизмы. // "Молодые фармакологи -теории и практике здравоохранения". / Труды VII Межреспубл. конф. молодых фармакологов. М.- 1980,- С.29-30.

203. Петров В.И. Кардиоваскулярные эффекты и механизмы действия нейроактивных (медиаторных) аминокислот и их новых аналогов: Автореф. дис.докт.мед.наук.-М.-1988.-41 с.

204. Петров В.И., Григорьев И.А. Методика исследования зоосоциального поведения крыс в психофармакологии//Экспериментальная и клиническая фармакология.-1996.-Т. 59.-N4.-C. 65-69.

205. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАКерги-ческих средств). Волгоград.-1997.-166 с.

206. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манько В.М., Михайлова A.A. Контроль и регуляция иммуного ответа.-Л.: Медицина, 1981.

207. Пиотровский В.К. Предмет фармакокинетики и ее методические про-блемы//Фармакол. и токсикол.-1991.-К 4.-С. 71-73.

208. Плотников М.Б., Саратиков A.C., Плотникова Т.М. и др. Антигипоти-ческие и антиокислительные свойства бемитила //Бюл.эксперимент. биологии и медицины.- 1989.-T.107.-N 5.-С. 583-585.

209. Плотников М.Б., Коробова З.В. Цереброваскулярные эффекты новых производных бензимидазола и меркаптоимидазола./ Тез. докл.1 Научно-практ. конф. молодых ученых УИПК "Актуальные вопросы клинической и практической медицины"- Томск.-Медицина.- 1989.-122 с.

210. Попов Т.А. Биологическое и математическое моделирование интоксикаций: Автореф.дис. док-pa. мед. наук.- Киев, 1977.

211. Правдин Н.С. Руководство по промышленной токсикологии. Вып.1.-М.-1934.

212. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки//Фармакология и токсикология.-1978.-N 4.-С. 497-502.

213. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П. Табличный метод определения ЕД-50 (ЛД 50) веществ с низкой биологической активностью//Фармакология и токсикология.-1980.-N 6.-С. 733-736.

214. Путинцев В.И., Сысойкина Т.В., Козырь Л.Г. Коррекция иммунных нарушений у лиц с предбронхитом антигипоксантом бемитилом /В.И. Путинцев, Т.В. Сысойкина, Л.Г. Козырь; Луган. мед. ин-т. дата депонирования 26.07.93. Луганск.- 1993.-С. 5.

215. Раевский К.С. Нейрохимические аспекты фармакологии ГАМК-ергических веществ.//Фармакология и токсикология.-1981.-N.5.-С.517-529.

216. Раевский К.С. Фармакология нейролептиков.-М.-.Медицина, 1976.-217 с.

217. Раевский К.С. Возбуждающие аминокислоты, глутаматные рецепторы и патология ЦНС//Патофизиол. и экспер.терапия.-1990.-М 1.-С.З-9.

218. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней.-2-е изд. переработ, и дополн.- М.:Медицина, 1988.-256с.

219. Ратникова Л.И. Динамика некоторых иммунологических состояний при лечении рецедивирующей рожи новым иммуностимулятором бемитилом //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммуно логии.-1991. -N 9.-С.56-58.

220. Ратникова Л.И. Эффективность бемитила при рецедивирующей роже //Клин.медицина.-1991 .-N 7.-С.89-91.

221. Ратников В.И., Ратникова Л.И. Активирующее воздействие производных меркаптобензимидазоло на перинеальные макрофаги //Фармакология и токсикология.-199 l.-N 2.-С.57-59.

222. Рахимов Р.Н., Крылов С.С., Семенов Е.В.//Фармакол. производи. ГАМК: Материалы Всесоюзн.симп. Тарту, 1983.-С. 84-85.

223. Резников А.Г. Половые гормоны и дифференциация мозга. Киев.-1982.

224. Рузен-Ранге Б.П. Сперматогенез у животных. М., Наука.-1982.- С.151.

225. Руководство по андрологии/Под ред. O.JI. Тиктинского.-JI. ¡Медицина,1990.-416 с.

226. Ряго Л.К., Нурк A.M., Корнеев А.Я. и др. О связывании фенибута и би-кукуллиннечувствительными рецепторами ГАМК в мозге крыс// Бюл. экспериментальной биологии и медицины.-1982.-Т. 94.-№ 11.-С. 58-59.

227. Ряго Л.К. Сравнительная фармакологическая характеристика производных гамма-аминомасляной кислоты.: Автореф.дис.канд.мед.наук.- Тарту, 1983.-19 с.

228. Ряго Л.К., Сарв Х.А., Алликметс Л.Х. Влияние многодневного введения фенибута и диазепама на рецепторы ГАМК и бензодиазепинов в мозге мышей// Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1983.-N 12.-С. 49-50.

229. Ряго Л.К., Жарковский A.M., Майметс М.О. Фармакологическая характеристика 1-(4-фенил-2-пирролидон)-ацетамид карфедона./ЛТоиск новых ле-карств./Тез.докл.конф.Тарту.-1987.-С .101 -103.

230. Савельева Г.М., Сергеев П.В., Бреусенко В.Г. и др. Рецепторы эстрогенов плазматических мембран эндометрия при пролиферативных процессах в постменопаузе //Акушерство и гинекология.-1989.-N 12.-396 с.

231. Сандоре В.Ю., Рейнхольд Э.Р. Методика проведения бромсульфалеи-новой пробы //Лабораторное дело.- 1976.-N 8.-С. 500.

232. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: 1975.-е.

233. Саноцкий И.В., Фоменко В.И. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. М. Медицина, 1979.-е.

234. Сапронов Н.С. Фармакология гипофизарно-надпочечниковой системы. С.-Петербург:Спец.литература.-1998.-356 с.

235. Сапронов Н.С., Федоров Ю.О. Влияние L-триптофана на условный рефлекс активного избегания у крыс-самцов с повышенным уровнем тестостерона //Бюл. экспериментальной биологиии медицины.- 2000.-Т. 130.-N 7.-С. 67-69.

236. Середенин С.Б., Мирамедова А.Г., Козловская М.М. Влияние броманта-на на поведение инбредных линий мышей с различными фенотипами эмоционально-стрессовой реакции.//Экспериментальная и клиническая фармакология.-1999.-Т. 62.-N3.-C. 3-7.

237. Сергеев П.В., Калинин Г.В., Духанин A.C. и др. Плазматическая мембрана мишень специфического связывания и действия стероидных гормонов.- В кн.: Всесоюзный биохимический съезд. 5-й. Тезисы стендовых докладов. М., 1986.-Т. 2.-С. 120-121.

238. Сергеев П.В., Шимановский H.JI. Рецепторы физиологически активных веществ.-М.: Медицина, 1987.-400 с.

239. Сергеев П.В., Карева E.H., Ткачева Н.Ю. Антипрогестины //Проблемы эндокринологии.-1994.- N 3.-С.53-54.

240. Сергеев П.В., Карева E.H. Молекулярные механизмы эстрадиолзависи-мого опухолевого роста //Вопросы онкологии,- 1994.-N 4.-С.

241. Сергеев П.В., Ткачева Н.Ю., Высоцкий М.М., Карева E.H. Прогестерон: рецепторный механизм действия в норме и при опухолевом росте (обзор) //Акушерство и гинекология.-1994.-N 5.-С.6-9.

242. Сергеев П.В., Соловьева Е.В., Карева Н.Е., Сизов П.И. ГАМК-рецепторы физико-химические свойства, особенности органной топографии (обзор).//Хим.-фарм. журнал.- 1995.- N.I.- С.4-7.

243. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский H.J1. Очерки биохимической фармакологии. М."Фармединфо".- 1996.- 384 с.

244. Сергеева С.А. Механизм действия производных адамантана, обладающих защитными эффектами в экстремальных условиях: Автореф.диС.д-ра биол.наук.-М.,1993.-33 с.

245. Сергеева С.А., Красных JIM. Кинетика распределения бромантана по по органам и тканям крыс при однократном введении.//Хим.-фарм. журнал.-1995.-N.4.- С.28-29.

246. Сизов П.И., Яснецов B.C. Влияние натрия оксибутирата на развитие ги-переактивности матки.//Фармакол. итоксикол.- 1984-N.5.- С.47-49.

247. Скосырева A.M., Верстакова O.JI. Значение кратковременных тестов для оценки репродуктивной безопасности лекарств./ Тез. докладов II Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 10-15 апреля 1995 г., Москва.-М.: "Фармединфо", 1995.-С.55.

248. Смирнов A.B. Фармакологические средства повышения работоспособности. Д.: Издательство Военно-медицинской академии им. А.В.Кирова,1984.-С. 31-35.

249. Снежневский A.B. //Журн. невропат, и психиатрии.-1975.-№ 1.-С. 138144.

250. Спасов A.A., Иёжица И.Н., Бугаева Л.И., Анисимова В.А.Спектр фармакологической активности и токсические свойства производных бензимидазо-ла (обзор)//Хим.-фарм. журнал.-1999.-№ 5.-С.6-17.

251. Спасов A.A., Хамидова Т.В., Бугаева Л.И., Морозов И.С. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана (обзор). //Хим.-фарм. журнал.-2000.-Т. 34.-N 1.-С.З-10.

252. Станчева С.Л., Алова Л.Г. Влияние центрофеноксина, пирацетама и ани-рацетама на моноаминооксидазную активность в различных структурах мозга крыс.// Фармакология и токсикология.-1988.- N.3.- С.16-18.

253. Столяров Г.В. Лекарственные психозы и психотомиметические средства. М.: Медицина, 1964.

254. Сытинский И.А. Гамма-аминомасляная кислота медиатор торможения.- М.: Наука.-1977.-136 с.

255. Теппермен Дж., Теппермен X. Фихиология обмена веществ и эндокринной системы.-М. :Мир, 1989.-С.648-653.

256. Терехина А.И., Круглова О.Н. Влияние пирацетама на репродуктивную функцию крыс и половое развитие потомства.// Фармакология и токсикология.-1987.- N.3.- С.69-72.

257. Тиунов Л.А. Биохимические основы токсического действия ядов,- В кн.: Основы общей и промышленной токсикологии. Л., 1976.-С. 184-198.

258. Тиунов Л.А. Основные механизмы метаболизма ксенобиотиков в организме животных и человека В кн.: Итоги науки и техники. Токсикология.- М., 1981. Т. 12.--С. 5-64.

259. Тиц Н.У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов./ Под ред. Н.У. Тица, Изд-во "Лабинформ", Москва.-1997.- 943 с.

260. Ткаченко Л.В. Клиническая эффективность и перспективы применения антигипоксантов при нейроэндокринных нарушениях у женщин репродуктивного возраста //Вестник Волгоградской медицинской академии. :Сб.науч.трудов/Волгоград, 1997. -Т. 52. -Вып.З. -С.66-67.

261. Толоконцев H.A. Биологические особенности организма и токсический эффект /В кн.: Основы общей промышленной токсикологии. JL, 1976.-С. 198213.

262. Торчинский A.M. Доклиническое изучение тератогенных свойств лекарственных препаратов: возможности увеличения информативности результатов эксперимента.: Автореф.дис. д-ра мед.наук.-М., 1990.-45 с.

263. Трахтенберг И.М., Тимофеевская JI.A., Квятовская И.Я. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнителей.-Рига: Зинатне, 1987.-170 с.

264. Трахтенберг И.М., Сова P.E., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А. Проблема нормы в токсикологии (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы).-М.: Медицина.-1991.-208 с.

265. Тюренков H.H. Теоретическое обоснование применения ГАМК-ергических средств для лечения гипертензивных состояний //Тр. ВГМИ.-1985.-Т. 37.-Вып. 5.-С. 99-111.

266. Тюренков И.Н., Сажин В.А. Влияние аналогов гамма-амино-масляной кислоты на ГАМК-ергическую систему мозга, участвующую в кардиоваску-лярной регуляции// Фармакология и токсикология.-1986.-Т. 49.-N 6.-С. 31-34.

267. Тюренков H.H. Фармакологическое исследование вазоактивных свойств аналогов гамма-амино-маслянной кислоты. Автореф. дис.докт. мед. наук. М.: 1987.-40 с.

268. Тюренков И.Н., Тихонов В.П. Средства современной фармакотерапии гипертонической болезни. М.- 1993- С.123.

269. Уланова И.П., Корбакова А.И. и др. //Токсикология новых промышленных химических веществ /Под ред. A.A. Летавета и И.В. Саноцкого.-М.: Медицина, 1971.-Вып. 12.-С. 5-12.

270. Фадеева Т.А., Т.С.Галушкина, Н.Г.Арцемович. Роль бромантана в регуляции иммунитета. //Тезисы VII Научно-практической конференциии стран СНГ "Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений" 5-7 сентября 1995г.-1995.-С.24-25.

271. Федоров H.A., Радуловацкий М.Г., Чехович Г.Е. Циклические нуклео-тиды и их аналоги в медицине.-М.:Медицина, 1990.-170 с.

272. Фисенко В.П.// Фармакол. и токсикол.-1990.-К 5.-С. 16-20.

273. Фисенко В.П., Арзамасцев Е.В., Бабаян В.М. и др. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.-М: "Ремедиум".- 2000.- 398 с.

274. Фролова А.Д., Дворкин Э.А., Лисман Н.Б. К использованию показателей поведенческих реакций в токсикологическом эксперименте./Гигиена и санитария.- 1980.-N.8.- С.53-58.

275. Хазанов A.M. Функциональные пробы в диагностике заболеваний печени. М., Медицина.-1968.-189 с.

276. Халимов А.Р. Изучение механизмов стресс-протекторного действия бромантана и хлоданатана.:Автореф.дис.канд.мед.наук.-Уфа, 1997.-27 с.

277. Хамидова T.B. Действие новых актопротекторных веществ на генеративную функцию /экспериментальное исследование/.: Автореф. дис. канд. биол. наук.-Волгоград, 1999.-28 с.

278. Харламова А.Н. Влияние ГАМК-ергических веществ на условные рефлексы и эмоциональное поведение животных.: Автореф. дис.канд. мед. наук, М.- 1980- С.24.

279. Хаунина P.A. Сравнительная фармакологическая активность различных фенильных производных гамма-аминомасляной кислоты и их пирролидонов,- В сб.: Вопросы фармакологии нейротропных средств.Рига.- 1971.- С.211-213.

280. Хаунина P.A. Фенибут новый транквилизирующий и седативный препарат //Новые лек. преп.: Экспресс-информация/ВНИИМИ.-1978.-К 7.-С.2-8.

281. Хаунина P.A. Нейротропная активность фенилпирролидонов-2 //Бюл. эксперим. биологии и медицины,-1978.-N З.-С. 301-304.

282. Хвойницкий И.Л., Конюшенок Г.В. Результаты клинического изучения сердечного гликозида медилазида //Э.И. Новые лекарственные препараты.-1987.-N 8.-С. 7-10.

283. Чобанов Н.Г., Воронина Т.А., Любимов Б.И., Смольникова Н.М., Не-мов Е.П. Влияние феназепама и фенобарбитала на течение беременности крыс и раннее постнатальное развитие их потомства//Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1993.-N 4.-С.36-37.

284. Чобанов Н.Г. Пре- и перинатальные эффекты психотропных средств и их фармакологическая коррекция (экспериментальное исследование). / Автореф. дис.д-ра мед. наук, М.-1995.-41 с.

285. Чуркин Е.А. Общие закономерности клиники и течения интоксикационных психозов//Интоксионные психозы.-М., 1983.-С.75-81.

286. Шимановский Н.Л. Транспортные системы лекарственных веществ и химические принципы их функционирования.-В кн.: Биохимическая фармакология/ Под ред. П.В. Сергеева. М.Д982.-С.78-92.

287. Шобухов В.М., ГалеговГ.А., Жданов В.М. Ингибирующее действие 1-адамантанамина и альфа-метил-1-адамантан-метиамина на развитие саркомы Рауса//ДАН СССР, 1972.-204.-N 1.-С. 226-228.

288. Штабский Б.М., Шатинская И.Г. Об оценке кумулятивных свойств вредных веществ по тесту субхронической токсичности//Гигиена и санитария.-1985.-N З.-С. 53-60.

289. Шток В.Н. Лечебные эффекты вазоактивных средств при хронических формах сосудистых заболеваний головного мозга.: Автореф. дис.д-ра мед. наук. -М, 1989.-45 с.

290. Шток В.Н. Фармакотерапия в неврологии/Практическое руководство.- 2-е изд., перераб. и испр.- М.: Медицинское информ. агенство, 2000.-301 с.

291. Шток В.Н., Касаткин Ю.Н., Еремеева C.B. Оценка вазомоторного эффекта цереброваскулярного действия вазоактивных средств с помощью гамма-сцинтиграфии//Журн. невропатол.и психиатр.-1992.-N З.-С. 46-49.

292. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек.-С-Пб.: Изд-во Санкт-Петарбургского санитарно-гигиенического мединститута, 1993.-480 с.

293. Шульгина Г.Е. Фармакологическое изучение и фармакокинетика новых бифункциональных производных адамантана.: Автореф.дис. канд. биол. наук.-Волгоград, 1987.

294. Щелкунов Е.И. Методика "фенаминовой стереотипии" для оценки действия веществ на центральные адренергические процессы.// Фармакология итоксикология.-1964.-Ы5.-С.628-633.

295. Эрдни-Горяева Н.М. Влияние новых производных ГАМК на элементы симпатической нервной системы, участвующие в вазомоторной регуляции.//В сб.: Актуальные вопросы теории и клиники сердечно-сосудистой системы. Волгоград.- 1984.- С.41.

296. Эрдни-Горяева Н.М. Влияние ГАМК-эргических веществ на центральные симпатические механизмы.// В сб.: Фармакология и клиническое применение нейроактивных аминокислот и их аналогов./Труды ВГМИ. Волгоград.-1985.- Т. 37.- В.5.- С.41.

297. Эскин И.А. Гормоны овариального цикла и нервная система.-М.: Медицина, 1951.-186 с.

298. Яворский А.Н. Экспериментальное изучение безвредности новых противоалкогольных средств в условиях, моделирующих их клиническое применение.: Автореф.дис. д-ра мед. наук. М., 1987.-37 с.

299. Янушевич Т.Н., Клепиков П.В. Применение сверхвысоких доз кортико-стероидов при лечении наиболее тяжелых вариантов волчаночного нефрита. //Тер. apx.-1990.-N 6.-С.50-53.

300. Ackerheil М. "За пределами дофаминергической системы: потенциальный вклад друг нейромедиаторов а разработку антипсихотических средств./ Мединография, выпуск 57.- Т.20.- N 2.- 1998.-С.21-27.

301. Akinci М.К., Johnston G.A. Sex differences in the effects of acute swim stress on binding to GABAA receptors in mouse brain. //J.Neurochem.- 1993.- Jun.-60(6).-P. 2212-2216.

302. Anderson L.C., Cahmberg C.G., Teernhovi L., Vuopio P.Clycophorin as a cell surface marker of eurly erythreid differentiation in acute leukemia.//Intern. J.Cancer.-1979.-Vol.23 .-P. 717-720.

303. Bailey C.J. Biguahides and NiDDM. Dibetes Care, 1992.-Vol. 15.-P.755. 340. Bancroft J. Sexuel and Marital Therapy.-1993.-3 (1).

304. Bancroft J. Human Sexuality and its problems.-1989.-2.

305. Barbin G., Pollard H., Gaiarsa J.L., Ben Ari Y. Involvement of GABAA receptors in the outgrowth of cultured hippocampal neurons. //Neurosci.Lett.-1993.- Apr. 2.- 152(l-2).-P.150-4.

306. Becker A.B., Roth R.A. Insulin receptor structure and function in normal and pathological conditions.//Annu. Rev. Med.-1990.-Vol. 41.-P.99.

307. Belardinelli L., West A., Crampton R. et al.//Regulatory function of adenosine.-Boston etc., 1983.-P.377-398.

308. Benet L.Z., Mitchell I.R., Sheiner L.B. Pharmacokinetics: The dynamics of drug absoption, distribution and elimination. In: Coodman and Cilman 5, Os The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 th ed. Crilman A.G. et al. Pergamon, 1990.

309. Benet L.Z., Willians R.L. Design and optimization of dosage regimens: Pharmrcokinetics data. In: Coodman and Cilman 5, Os The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 th ed. Crilman A.G. et al. (eds) Pergamon, 1990.

310. Benfield P, Heel RC, Lewis SP. Fluoxetine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness.// Drugs.- 1986.- 32.- P. 481-508.

311. Bergland R.M., Page R.B. Can the pituitary secrete directly to the brain? (Affirmative anatomical evidence).//Endocrinology.- 1978.- 102.-P.1325-1338.

312. Bergmeyer H.U., Burnt E., Hess B.- In.: Methods of enzymatic analysis.-N.-Y., Lond., 1965.-P. 736-743.

313. Bergmeyer H.U. Methoden der enzymatischen analyse //Verlag Chemie Weinhein.- 1970.-Vyb. 2.-B. 2.

314. Bern R.M., Winn H.R., Knabb R.M. et al.//Regulatory function of adenosine.-Boston etc., 1983.-P.293-317.

315. Berridge M.J. Inositol trisphosphate and calcium Signaling.//Nature.-1993.-Vol. 361.-P.315.

316. Bitran D., Purdy R.H., Kellogg C.K. Anxiolytic effect of progesterone is associated with increases in cortical allopregnanolone and GABAA receptor function.//Pharmacol.Biochem.Behav.- 1993.- Jun. 45(2).- P. 423-8.

317. Block R.I., Farinpour R., Schlechte J.A. Effects of chronic marijuana use on testesterone, luteinising hormone, follicle stimulating hormone, prolactine and Cortisol in men and women.//Drug. Alcohol. Depend.- 1994.- Aug. 28(2).- P. 121-8.

318. Bogie M. et al. U Srpski. Arkh. tselok. Lek.-1997.-Vol. 125.-N 9-10.-P. 291294.

319. Bock G.R., Whelan J. (eds) Cocaine: Scientific and social Dimensions. /Ciba Foundations Symposium 166, Wiley.- 1992.

320. Bonhaus D., McCormick R., Braselton W. Effect of polybrominated biphenyls on hepatic microsomal metabolism of estogens// J. Toxicol, a. Environ. Health, 1981.-Vol.8.-N 1-2. -P.141-150.

321. Brange I. et al. Monomeric insulins and ther experimental and chinical implications. Diabetes Care, I990.-Vol. 13.-P. 923.

322. Brann D.W. Emerging diversities in the mechanism of steroid hormones //J.Steroid Biochem. Mol. Biol.-1995.-Vol. 52.-P. 113-133.

323. Bressler R., Johnson D. New Pharmacological approaches to therapy of NiDDM. Diabetes Care, 1992.-Vol. 15.-P. 792.

324. Buffiim J. Pharmacosexsology: the effects of drugs on sexsual function. A review.//J. Psychoact. Drugs.- 1982.- Vol. 14(1-2).- P. 5-44.

325. Burkman L.J. //Archives of Andrology.-1984:13:153.

326. Burn J.H., Rand M. A new interpretation of adrenergic nerve fiber//Adv. Pharmacol.-1962.-Vol. 1.-P.62.

327. Burn J.H., Rand M. Acetylcholine in adrenergic transmission// Ann.Rev. Pharmacol.-1965.-Vol. 5.-P. 163.

328. Burn J.H., Rand M. //J. Physiol.-I960.-Vol. 105.-P. 295-305.

329. Burtorn M.E., Vasco M.R., Brater D.C. Comparison of drug Dosing methods.//Clin.Pharmacokinet.-1985:10:1.

330. Calabress P., Mercuri N.B., Bernardi G.T.I. Chemical modulation of synaptic transmission in the striatum. //Prog.Brain.Res.- 1993.- 99.- P.-299-308.

331. Caldstein A., Aronow L., Kalman S.M. Principles of Drug Action: The Basis of Pharmacology. 2 hd ed. Wiley. 1974.

332. Callowey I.A. et al. Byosynthetic human Proinsulin: revienw of chemistry, in vitro and in cico receptor binding, animal and human Pharmacology Studis, and clinical trial experience.//Diabetes Care.-1992.-Vol. 15.-P. 666.

333. Cannon W.B. Bodily Changes in Pain, Hunger, Fear and Rage. New York-London, 1925.

334. Carlsson A., Lindqvist M. Effect of chloropromazine and haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain//Acta Pharmacol, ettoxicol.-1963.-Vol. 20.-P. 140-144.

335. Chimirri A., Grasso S., Montforte A.M., et al. Structure-activity relationships of antitumor thiazolo 3,4-a.benzimidazole derivatives./ZFarmaco. 1994.-49(5).-P.337-44.

336. Clark J.T., Eddi E.U.//Dev. Biol.-1985.-47:136.

337. Crill G., Carbonell F. Effect of blood dirives monocytes on the Promotion of in vitro erythropoiltic colony grawth in human bone marrow cultures.//Scand. J. Haematol.-1982.-Vol. 29.-P. 345-349.

338. Crocker C.L. Am J. Med. Technol.-1967.-V. 33.- P. 361.

339. Danzer R. Modeles animeaus en toxicologic comportemental //Sci. et techn. anim. Lab.-1980.-Vol. 5.-N 3.-P.179-187.

340. Daunberer M. //Int. J. Clin. Pharm. Ther. and Tox.-1980.-Vol. 18.-N 4.-P. 523-535.

341. Diabets Control and complications Trial Research Croup: Epidemiology of sever hypoglycemia in the diabetes control and complications trial.//Am J.Med.-1991.-90; 450.

342. Diabets Control and complications Trial Research Croup: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-termcomplications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J.Med.-1993.-329; 977.

343. Dista Products Company. Prozac (fluoxetine hydrochloride) prescribing information. Indianapolis, IN; 1992 Mar 23.

344. Dista Products Company. Prozac (fluoxetine hydrochloride) product monograph. Indianapolis, IN; 1987 Dec 30.

345. Essman W.B. Brain 5-hydroxytryptamine and memory consolidation// Adv. InBiochem. Psychopharmacol.- 1974.-II.-P. 265-274.

346. Everitt B.J., Hansen S. Psychopharmacologi and Sexsuel Disorders. Oxford University Press., 1983. Chap. 1.

347. Exton j.H. Molecular involued in alpha adrenergic responses.//Molec. Cell. Endoer.-1981.-Vol. 23.-N 3.-P. 233-264.

348. Farber S., Mitus A. In: Actinomycin/ Ed. Waksman S.- New York: Wiley, 1980.

349. Farell G.C.//Gastroenterol. Hepatol.-1997.-Vol. 12.-N 9-10.-P. 242-250.

350. Ferraro L., Tanganelli S., Calo G., Antonelli T., Fabrizi A., Acciarri N., Bianchi C., Beani L., Simonato M. Noradrenergic modulation of gamma-aminobutyric acid outflow from the human cerebral cortex. //Brain.Res.- 1993.-V. 26.- 629(1).-P. 103-8.

351. Finn D.A., Gee K.W. The influence of estrus cycle on neurosteroid potency at the gamma-aminobutyric acidA receptor complex. // J.Pharmacol.Exp.Ther.-1993.-V. 265(3).-P. 1374-9.

352. Fomenko A.I., Parkhomets P.K., Donchenko G.V., Stepanenko S.P. Interaction of NAD with the GABA-ergic system of the rat brain. // Vopr.Med.Khim.- 1993.- V. 39(2).- P. 21-3.

353. Franks N.I., Lieb W. //Nature, Lond.- 1981.-Vol. 292.-P. 248.

354. Gao B., Fritschy J.M., Benke D., Mohler H. Neuron-specific expression of GABAA-receptor subtypes: differential association of the alpha 1- and alpha 3-subunits with serotonergic and GABAergic neurons. // Neuroscience.- 1993.-54(4).- P.881-92.

355. Goa K.L., Sorkin E.M. Gabapentin: a review of its pharmacological properties and clinical potential in epilepsy .//Drugs.- 1993.-46.-P. 409-28.

356. Goodman R.L., Karsch F.J. The hypothalamic pulse generator: a key determinant of reproductive cycles in cseep.// In: Follett B.K., Follett D.E. (eds.) Biological Clocks and Seasonal Reproductive Cycles. Bristol. John Wright. 1981.

357. Grill G., Carbonell F. Effect of blood derives monocytes on the promotion of n vitro erythropoietic colony growth in human bone marrow cultures// Scand.J. iaematol.-1982.-VoL 29.-P. 345-349.

358. Hedqvist P., Fredholm B. Catecholamines: Basic and clinical Frontiers.//In: Proceedings 4th International Catecholamine Symposium. New York.- 1979.- P. 256258.

359. Hermann L.S. Biguanides and sulfonylureas as combination the rary in NiDDM. Diabetes Care.-1990; 13 (Suppl 3): 37.

360. Horn A., Snider S. //Proc. Natl.Acad. Sei., U.S.A.,1971.-Vol. 68.-P. 2325.

361. Hofman C.A., Colca J.R. New oral thiazolidinedi one antidiabetic anders act as insulin sensitijers. Diabetes Care. 1992.-Vol. 15.-P. 1075.

362. Holford N.H.G., Sheiner L.B. Anlerstanding the dose -effect relationship.//Clin. Pharmacokinet.-1981 .-N 6.-P. 429.

363. Hoyt J.A., Byrd R.A., Owen N.Y. Reproductive and developmental toxicity of the dopamine agonist pergolide mesylate in mice.// Arzneimittelforschung.- 1994.-V. 44(11).-P. 1177-83.

364. Irvin S. Drug screening and evaluation of new compounds in animals./ Animal and clinikal Pharmacologic Technoques in drug evaluation. Chicago, 1964, p.36-54.

365. Jegou S., Blasquez C., Delbende C., Bunel D.T., Vaudry H. Regulation of alpha-melanocyte-stimulating hormone release from hypothalamic neurons. // Ann.N.Y.Acad.Sei.- 1993.- V.31.-680.- P. 260-78.

366. Josephy P.D., Coomber B.L. The 1996 Veylien Henderson Award of the Toxicology of Canada. Curren neutrophils and the activation of carcinogens in breast and other organs//Can.J.Physiol. Pharmacol.- 1998.-Jul.-Aug.;76(7-8).-P.693-700.

367. Karsch F.J. Seasonal reproduction: a sags of reversible fertility.// The Physiologist.- 1980.- 23.- P. 29-38.

368. Kenakin T.P. Pharmacologic Analysis of Drug-reception//Interaction. Raven Press, New York, 1987.

369. Klinger W., Kersten L. //Acta biol. med. germ.-1961.-Vol. 6.-N 6.-P.447.

370. Koncle B.A. Laboratory Evaluation of von Willebrand Disease//Clin. Chemistry.-1995.-Vol. 41.-N4.-P. 489-490.

371. Koob G.F., Bloom F.E. Cellular and molecular mechanisms of drug dependence./ Science, 1988.-242:715.

372. Laurens D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology.-Edinburgh, 1987.

373. Leenders H.J., de Koning H.P., Ponten S.P., Jenks B.G., Roubos E.W. Differential effects of coexisting dopamine, GABA and NPY on alpha-MSHsecretion from melanotrope cells of Xenopus laevis. // Life.Sci.- 1993.- V.52(24).- P. 1969-75.

374. Lekovitz H.E. (ed).Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorsers. American Diabetes Association, 1991.

375. Lidsky T.I., Banerjee S.P. Acute administration of haloperidol enhances dopaminergic transmission. //J.Pharmacol.Exp.Ther.- 1993.- V. 265(3). P. 1193-8.

376. Lowenstein G.J., Snyder S.H. Nitric oxide, a novel biologic messenger. Cell., 1992; 70; 705.

377. MacDonald R.L., Kelly K.M. Antiepileptic drug mechanisms of action. //Epilepsia.- 1993.- 34(5).- P.l-8.

378. Makinen M., Ahtee L., Rosenqvist K., Tuominen R.K., Mannisto P. Effects of intraventricular taurine, homotaurine and GABA on serum prolactin and thyrotropin levels in female and in male rats.//J.Neural.Transm.Gen.Sect.- 1993.-V. 94(3).-P. 155-63.

379. Mangan K.F., Desforges J.F. The role of T-lymphocytes and monocytes in the regulation of human erythropoietic peripheral blood burs-forming units.-Exp. Hematol.-1980.-Vol. 8.-P. 717-727.

380. Matsuyama S., Saito N., Shuntoh H., Taniyama K., Tanaka C. GABA modulates neurotransmission in sinus node via stimulation of GABAA receptor. // Am.J.Physiol.- 1993.- V. 264 (4 Pt 2).-P. 1057-61.

381. Mills L.C. Drud-induced impotens.//Am. Fam. Physician.- 1975.-V. 12.-P.104.

382. Mitchell J.E., Popkin M.K. Antipsichotic drug therapy and sexuell disfunction in men.// Am. J. Psichiatry.- 1982.- V. 139.- P. 633.

383. Modell J.G. Repeated observations of yawning, clitoral engorgement, and orgasm associated with fluoxetine administration.// J. Clin. Psychopharmacol.- 1989.-Vol. 9. P. 63-5.

384. Moors-Moomers MCT. Invloed van geneesmiddelen op desexsualiteit. Geneesmiddelenbulletin. 1985, 19, 230.

385. Mulder G. Detoxication or toxication? Modification of the toxicity of foreign componds by conjugation in the liver//Trends Biol. Sci., 1979.-Vol. 4,-N 4.-P.86-90.

386. Nathan D.G., Chess L., Hillman D.G., Cleerke B., Breard I., Merler E. Human erythoroid burstforming unit: T-cell reguirement for proliferation in zitro.//J. Exp. Med.-1978.-Vol. 147.-P. 324-339.

387. Nathan D.G., Chess L., Hillman D.G., Cleerce B., Breard J., Merler E. Human erythroid burst-forming unit: T-cell requirement for proliferation in vitro// J. Exp. Med.-1978.- Vol. 147.-P. 324-339.

388. Nestler EJ. Molecular mechanisms of drug addiction.//J.Neurosci.-1992.-N 12.-P. 2439.

389. Neuwirt J. Erythropoirtic precursor cells in cultlre.-Blut.-1981.-Vol. 43.-P. 65-69.

390. Nolte M.S. Insulin therapy in insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus.//Endocrinol. Metab. North. Am.-1992.-Vol. 21.-P. 281.

391. Papeu G., Mantovani P., Pedats F. //Proc.Symp.La Yolla, Calif., N.-Y.-L., 1978.-P. 605-614.

392. Parke-Davis. Neurontin (gabapentin) capsules prescribing information. Morris Plains, NJ; 1994 Jan.

393. Pralong E., Jones R.S. Interactions of dopamine with glutamateand GABA-mediated synaptic transmission in the rat entorhinal cortex in vitro.// Eur-J-Neurosci. 1994 Junl; 5(6): 760-7.

394. Pole P., Bonetti E., Cumin R. Caffeine antagonized several central effects of diazepam.-Life Sci, 1981, vol.28, P.2265-2275.

395. Reiter L. An introduction to neurobehavioral toxicology./Environ. Health Perspect., 1978, v.26, p.5-7.

396. Rich J.N., Neit W., Kubanek B. Extrarenol erythropoietin production by macrophages//Blood.-1982.-Vol. 60.-P. 1007-1018.

397. Roberts R.A., Nebert D.W., Hickman J.A., Richburg J.H., Goldsworthy T.L. Perturbation of the mitosis/apoptosis belance: a fundamental mechanism in toxicology// Fundam. Appl.Toxicol.-1997.-Aug;3 8(2).-P. 107-115.

398. Rosenblum A.L., Bull I.M., Carbone P.P. Parameters of marrow proliferative capacity in vitro: Detection of a sex difference in normal human granulopoiesis//Blood.-1974.- Vol.43 .-P. 841-846.

399. Samhammer A., Holzgrabe U., Haller R. Synthesis, stereochemistry and analgesic action of 3,7-diazabicyclo [3.3.1. nonan-9-ones and 1,3-diazaadamantan-6-ones]. //Arch. Pharm. Weinheim.- 1989.-332(9).-P. 551-5.

400. Shuster P, Gabriel B., Kifferle B. et al. //Clinical Toxicol.- 1977.- Vol. 10.-N 4.-P. 437-441.

401. Seeman P. //Biochem. Pharmacol.-1977.-Vol. 26.-P. 1741.

402. Sommi RW, Crismon ML, Bowden CL. Fluoxetine: a serotonin-specific, second-generation antidepressant. Pharmacotherapy. 1987; 7:1-15.

403. Stanton C.K., Gray R.H. Effects of caffeine consumption on delayed conception. //Am-J-Epidemiol. 1995 Dec 15; 142(12): 1322-9.

404. Strauss B., Gross J. Auswirkungen psychfarmakologischer Behandlung auf die sexuellen Functionen. Fortschr. Neirol. Psychiatr. 1984, 52, 293.

405. Taira T., Smith S.E. Effect of postnatal exposure to GABA agonist muscimol on age-related changes in hypothalamic noradrenaline concentration in rats. // Neurotoxicol-Teratol. 1993 May-Jun; 15(3): 211-4 .

406. Tamm I., Folkers K., Shunk C., et al. Inhibition of ibfluenza virus multiplication by alkyl derivatives of benzimidazole.// J. Exptl.Med.-1953.-Vol. 98.-N 3.-P.245-259.

407. Tamm I., Bablanian R., Nemes M., et al. Relationship between structur of benzimidazole derivatives and selective virus inhibitory activity.// J. Exptl. Med.-1961.-Vol. 113.-N4.-P. 625-655.

408. Tesatik J. et al, //Fertil. Steril.-1988.- Vol. 50.-P. 133.

409. Tesatik J. et al, //Hum. Reprod. -1988.- N 3.-P. 129.

410. US Gabapentin Study Group. Gabapentin in partial epilepsy. Lancet. 1990; 335:1114-7.

411. US Gabapentin Study Group. Gabapentin as add-on therapy in refractory partial epilepsy: a double blind, placebo-controlled, parallel-group study. Neurology. 1993; 43:2292-8.

412. Van Rossum J.M, Van Lingen G, Burgers J.P.T.//Pharmacol. Ther.-1983.-Vol.21.-P.77-99.

413. Vliet L.W, Meyer J.K. Erectile disfunction: progress in evoluetion and treatment. Johns Hopkins Med. J. 1982,151,246.

414. Wagner H, Jensen S.B.- In: Impotence Physiological Psychlogical and Surgical Diagnosis and Treatmant. New York.-1981.-P. 81.

415. Walsh T.J, Stackman R.W, Emerich D.F, Taylor L.A. Intraseptal injection of GABA and benzodiazepine receptor ligands alters high-affinity choline transport in the hippocampus. //Brain-Res-Bull. 1993; 31 (3-4): 267-71.

416. Wanquier A, Asthon D, Clincke G.H. Brain ischemia as a targen fon Ca 5++ 0 entry blockers //Ann.N.Y.Acad.Sci.-1988.-Vol.522. -P. 478-490.

417. Wanquer A, Edmonds H.L, Clinche G.H. Cerebral resuscitation: Pathophysiology and therapy//Neurosei.Biobehavior Rev.-1987.-Vol.l 1.-P.287-306.

418. Weiger W.A, Ma P.M. Serotonin-containing neurons in lobsters: origins and characterization of inhibitory postsynaptic potentials. J.Neurophysiol. 1993 Jun; 69(6): 2003-14435

419. Westermark P. et al. Islet amylaid polypeptide: A. Novel controversy in diabetes research. Diabetologia.-1992.-Vol. 35.-P.297.

420. Wilson M.A. Gonadectomy and sex modulate spontaneous activity of substantia nigra pars reticulata neurons without modifying GABA/benzodiazepine responsiveness. //Life-Sci. 1993; 53(3): 217-25.

421. Woodruff-Pak D.S., Hinchliffe R.M. //Psychopharmrcology. -1997.-Vol. 131.-P. 130-139.

422. Woolley D.W. Some biological effects produced by benzimidazole and their reversal by purines. //J. Biol. Chem.-1944.-Vol. 152.-N 1.-P.225-232.

423. Yarkov A.V. et al. AHFS Drug Internationale.- 1993.

424. Yen S.S.K., Jaffe R.B. Reproductive Endocrinology. Physiology, Patophysiology and Clinical Managements. Second Edition.-1998.

425. Yezhisa I.N., Spasov A.A., Bugaeva L.I. Effects of bromantan on offspring maturation and reflexes //Neurotoxicology and Teratology.-2001.-Vol. 23.-N 2.-P. 213-222.