ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БИНАРНОЙ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ "ТЕРАФТАЛ+АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА" (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Кульбачевская, Наталия Юрьевна

• Кульбачевская, Наталия Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кульбачевская, Наталия Юрьевна

Сокращения и условные обозначения, принятые в тексте.

Введение.

I. Обзор литературы.

1.1. Фотодинамическая терапия.

1.2. Нейтронозахватная терапия.

1.3. Бинарная каталитическая терапия.

1.3.1. Терафтал.

1.3.2. Аскорбиновая кислота.

1.3.3. Кобальт.

1.3.4. Комплексные соединения.

1.4. Побочное действие свободных радикалов.

1.5. Клинико-экспериментальные параллели.

II. Собственные исследования.

II. 1. Доклинические исследования бинарной каталитической системы «ТФ+АК».

II. 1.1. Материалы и методы.

II. 1.2. Результаты доклинических исследований.

II. 1.2.1. «Острая» токсичность.

II. 1.2.2. «Хроническая» токсичность.

II. 1.2.3. Влияние каталитической системы «ТФ+АК» на функциональное состояние органов и систем организма животных.

II. 1.2.3.1. Влияние каталитической системы «ТФ+АК» на периферическую кровь.

II. 1.2.3.2. Влияние каталитической системы «ТФ+АК» на функцию ЖКТ.

II. 1.2.3.3. Влияние каталитической системы «ТФ+АК» на функции печени.

II. 1.2.3.4. Влияние каталитической системы «ТФ+АК» на функциональное состояние почек.

II.1.2.3.5. Влияние каталитической системы «ТФ+АК» на функциональное состояние сердечнососудистой системы.

II.1.2.3.5.а. Влияние каталитической системы «ТФ+АК» на артериальное давление.

II. 1.2.3.6. Влияние каталитической системы «ТФ+АК» на дыхательную систему.

II. 1.2.4. Аллергогенность.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БИНАРНОЙ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ "ТЕРАФТАЛ+АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА" (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность темы

Химиотерапия является одним из ведущих методов в комплексном лечении злокачественных новообразований. Но, несмотря на большое количество применяемых препаратов и их комбинаций, не существует ни одного противоопухолевого препарата, который был бы совершенно безопасен в рекомендуемых для клинического применения дозах. Основу современной лекарственной терапии опухолевых заболеваний по-прежнему составляют ци-тостатические и цитотоксические препараты. Проявления токсичности или побочного действия противоопухолевых лекарств лимитируют их практическое использование, поскольку эти препараты относятся к одним из самых биологически активных фармакологических средств и действуют, в первую очередь, на ткани, наиболее сходные с опухолевыми по скорости пролиферации. В результате побочные и токсические эффекты у противоопухолевых препаратов отмечаются гораздо чаще, чем при других видах лекарственной терапии. При этом, для противоопухолевых препаратов характерны специфические осложнения: отсроченная токсичность, отсутствие избирательной токсичности и другие. Данные по токсическому и побочному действию, полученные на животных, оцениваются в качестве потенциальной токсичности противоопухолевых препаратов, т.е. потенциальных рисков для человека при их клиническом применении, и гарантируют безопасность применения новых препаратов в клинике. Понятие «безопасность» противоопухолевых препаратов означает, что «польза» в случае их высокой противоопухолевой эффективности, почти всегда перевешивает риск развития побочных и токсических эффектов противоопухолевых препаратов у онкологических больных, но только в том случае, если этот риск полностью прогнозируется. Поэтому четкое прогнозирование побочных и токсических эффектов новых препаратов совершенно необходимо при передаче их в клинику на I фазу клинического изучения. Безопасность применения новых противоопухолевых препаратов в клинике в большей степени обеспечивается всесторонним доклиническим изучением их токсических свойств. Но, тем не менее, испытание в клинике нового отобранного и изученного в эксперименте противоопухолевого препарата постоянно сопряжено с элементами риска. Риск обусловлен следующими основными обстоятельствами: применением высокотоксического препарата, который ранее человеку не вводился; использованием этого препарата в высоких токсических дозах, близких или равных максимальнопереноси-мым, испытанием препарата на больных, а не на здоровых волонтерах и, наконец, возможностью проявления непрогнозируемых в доклинических исследованиях токсических и побочных эффектов, т.е. возможностью возникновения ложноотрицательных прогнозов. Избежать ложноотрицательных и ложноположительных прогнозов токсических и побочных эффектов у человека при клиническом применении противоопухолевых препаратов возможно только при условии сравнительного и всестороннего исследования токсико-динамики новых препаратов на разных видах животных.

В последние годы в терапии злокачественных новообразований интенсивно развивается новое перспективное направление, получившее название бинарная терапия опухолей, механизм действия которой связан с образованием при взаимодействии 2-х компонентов активных агентов (свободные радикалы, а-частицы, токсины), обладающих противоопухолевым действием. К бинарной терапии опухолей относятся фотодинамическая терапия (ФДТ), сочетающая применение фотосенсибилизатора с местным лазерным облучением, нейтронозахватная терапия, при которой образование а-частиц происходит при ионизирующем облучении опухолевых клеток, содержащих соответствующие соединения, и бинарная каталитическая терапия, при которой образование свободных радикалов происходит при взаимодействии двух химических веществ, каждое из которых в отдельности не обладает достаточной противоопухолевой активностью. Одной из таких активных бинарных каталитических систем является «Терафтал + Аскорбиновая кислота» («ТФ+АК»).

Цель и задачи исследования

Целью исследования явилось доклиническое и клиническое (I фаза) изучение токсичности новой противоопухолевой бинарной каталитической системы «ТФ+АК» для определения ее безопасности.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Определение количественной токсичности бинарной каталитической системы «ТФ+АК» на животных.

2. Установление летальных, максимальнопереносимых, токсических и нетоксических доз препарата на разных видах животных. Выявление наиболее чувствительного вида животного к токсическому действию каталитической системы.

3. Определение влияния «ТФ+АК» на функциональное и морфологическое состояние органов и систем организма животных. Изучение токсического действия «ТФ+АК» на периферическую кровь, печень, почки, сердце и другие органы.

4. Определение начальной «стартовой» безопасной дозы «ТФ+АК» для I фазы клинического изучения.

5. Анализ токсического действия каталитической системы, выявленного на животных, и прогнозирование токсических эффектов у человека.

6. Установление максимальнопереносимой дозы (МПД) и изучение дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) у человека.

7. Определение влияния «ТФ+АК» на функциональное состояние органов и систем организма человека. Изучение токсического действия каталитической системы на периферическую кровь, печень, почки, сердечно-сосудистую систему и другие органы.

8. Сопоставление экспериментально прогнозируемой токсичности с реально наблюдаемой у людей по результатам I фазы клинического испытания.

Научная новизна

Впервые охарактеризованы количественные и качественные показатели токсичности каталитической системы на мышах, крысах, кроликах и собаках; изучено влияние «ТФ+АК» на системы и органы животных после однократного и многократного применения каталитической системы в зависимости от величины доз. Установлены особенности видовой чувствительности животных к «ТФ+АК». На основании полученных данных по количественной токсичности каталитической системы предложена безопасная начальная (стартовая) доза для человека для применения «ТФ+АК» в клинике при I фазе клинического изучения. Полученные результаты по предклиническому токсикологическому изучению «ТФ+АК» позволили прогнозировать токсические и побочные эффекты у человека при клиническом применении препарата. Результаты I фазы клинического испытания определили безвредность «ТФ+АК» для человека и явились основанием для передачи каталитической системы на II фазу клинических испытаний. Впервые изучены особенности токсикодинамики «ТФ+АК» при ее применении животным и людям, проведен сравнительный анализ прогнозируемой токсичности каталитической системы у людей с реально наблюдаемой при ее клиническом применении и установлены клинико-экспериментальные параллели.

Научно-практическая значимость

Научно-практическая значимость состоит в получении обязательных данных по доклинической и клинической токсикологии бинарной каталитической системы «ТФ+АК», необходимых для клинического внедрения каталитической системы, а также данных по безвредности каталитической системы, полученных при проведении I фазы клинических испытаний, необходимых для дальнейшего клинического изучения.

Практическая значимость состоит в получении токсико-фармакологи-ческой характеристики бинарной каталитической системы «ТФ+АК», которая имеет прикладное значение. Исследование направлено на разработку и внедрение в медицинскую практику нового противоопухолевого препарата терафтал для бинарной терапии опухолей.

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместной научной конференции с участием лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей, лаборатории фармакоцитокинетики, лаборатории фармакокинетики, лаборатории химического синтеза, лаборатории химико-фармацевтического анализа, отдела радиобиологии, отдела экспериментальной химиотерапии, лаборатории фармакологии и токсикологии, лаборатории медицинской химии, лаборатории экспериментальной терапии метастазов, лаборатории комбинированной терапии опухолей, лаборатории радиоизотопных методов исследования НИИ ЭДиТО, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств и отделения биотерапии опухолей НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Бло-хина РАМН, состоявшейся 14 февраля 2008 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 разделов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы и 9 приложений. Список литературы включает 123 источника. Работа включает 18 таблиц и иллюстрирована 9 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кульбачевская, Наталия Юрьевна

100 выводы

1. Дана пред клиническая токсикологическая характеристика бинарной каталитической системы «ТФ+АК» - нового оригинального направления для лечения злокачественных новообразований. Определены показатели количественной и проявления качественной токсичности при применении каталитической системы различным видам животных в зависимости от величины доз и режимов.

2. Определены токсические и переносимые дозы каталитической системы «ТФ+АК» при однократном и многократном применении животным. Показано, что наиболее чувствительным видом животных при пересчете как на массу тела, так и на поверхность тела, являются крысы (ЛД50 = 26 мг/кг или

9 О

153,4 мг/м ), затем мыши (ЛД50 = 61 мг/кг или 183 мг/м") и собаки (ЛД = 160 мг/кг или 3200 мг/м ). Определена «узкая» широта токсического действия каталитической системы, что свидетельствует о существующей опасности передозировки.

3. Установлено, что каталитическая система «ТФ+АК» не обладает кумуляцией токсического действия на разных видах животных. 1к составляет величину, равную - 5,6%, при расчете по данным количественной токсичности для крыс, и величину, равную - 7% для собак, что свидетельствует об отсутствии кумулятивных свойств каталитической системы.

4. Токсическое действие каталитической системы на периферическую кровь, свертывающую систему крови, функции печени, почек, желудочно-кишечный тракт, сердце и дыхательную систему животных является дозоза-висимым и обратимым.

5. Дозолимитирующими видами токсичности каталитической системы являются: действие на сердечно-сосудистую систему (снижение артериального давления, коллапс), действие на свертывающую систему крови (глубокие изменения в системе гемостаза вплоть до развития острого ДВС синдрома), токсические легочные осложнения (токсические пульмониты).

6. Каталитическая система «ТФ+АК» не оказывает повреждающего действия на нормальные ткани с выраженной пролиферативной активностью (гонады, костный мозг, слизистая оболочка ЖКТ).

7. Окрашивание кожных покровов и слизистых оболочек животных в сине-зеленый цвет, вызываемое терафталом и каталитической системой «ТФ+АК», зависит от дозы ТФ и носит обратимый характер.

8. Для I фазы клинического изучения рекомендована начальная «стар

0 О товая» безопасная доза «ТФ+АК»: терафтал - 12,95 мг/м + 28,49 мг/м аскорбиновой кислоты.

9. При I фазе клинического изучения каталитической системы «ТФ+АК» максимальнопереносимая доза и дозолимитирующая токсичность у человека не достигнуты. Установлено токсическое действие «ТФ+АК» на сердечно-сосудистую систему, свертывающую систему крови и кожу человека, что полностью совпадает с данными предклинических токсикологических исследований. Установлено, что каталитическая система не оказывает побочного действия на периферическую кровь, функциональное состояние печени, почек, сердца и других органов человека.

10. Установлена корреляция между экспериментальным прогнозированием токсических эффектов каталитической системы и их клиническим проявлением, что подтверждается данными по токсичности, полученными на I фазе клинических испытаний «ТФ+АК».

11. Рекомендуемые дозы для II фазы клинических испытаний - тераф

2 2 тал - 67,9 мг/м и аскорбиновая кислота — 149,6 мг/м .

II.2.3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные экспериментальные данные по предклиническому токсикологическому изучению каталитической системы «ТФ+АК» позволяют прогнозировать токсическое и побочное действие при применении ее в клинике.

ОЖИДАЕМЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

У ЧЕЛОВЕКА

1. Гемодинамические нарушения

Коллапс, отек легких (при нарушении рекомендуемой скорости введения ТФ).

2. Пульмональная токсичность

Бронхит, трахеобронхит, бронхопневмония, эмфизема легких, фиброз легких (отдаленный эффект).

3. Изменение коагулирующих свойств крови

Уменьшение времени свертывания крови. При передозировке - развитие токсической коагулопатии, ДВС-синдром.

4. Гематологическая токсичность

Кратковременная эритропения или снижение числа эритроцитов, тром-боцитопения; тромбоцитоз (возможен отсроченный характер).

5. Сердечно-сосудистая токсичность

Изменения ЭКГ, вторичный дистрофический миокардит, гипотензия.

6. Печеночная токсичность

Увеличение активности печеночных трансаминаз, развитие гипопротеи-немии (альбуминемии).

7. Почечная токсичность

Возможна только при передозировке (отравлении), а также как следствие гемодинамических нарушений.

8. Функциональные нарушения со стороны ЦНС

Угнетающее действие на ЦНС, снижение эмоциональных функций, активности, угнетение когнитивных функций мозга, легкое обезболивающее действие, возможно повышение агрессивности и единичные судороги, а также проявления периферической нейропатии — изменения, связанные с передачей возбуждения через сгибатели.

9. Желудочно-кишечные нарушения

Эметическое действие - рвота и тошнота нервно-рефлекторного генеза.

10. Окрашивание

Проходящее окрашивание кожи, слизистых глаз, полости рта и наружных половых органов в синий цвет.

11. Аллергические реакции

Препарат обладает слабыми аллергизирующими свойствами

12. Токсикодермия

Кожный зуд, отеки.

Побочные и токсические реакции, отмеченные у больных в ходе I фазы клинических испытаний ТФ и каталитической системы «ТФ+АК» представлены в таблице 17.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кульбачевская, Наталия Юрьевна, 2008 год

1. Аввакумов В.М., Клементьева И.В., Смирнова Т.Н. и др. //Хим.-фарм.журн. 1980. - № 7. - С.115.

2. Арсенян Ф.Г. Влияние метилкобаламина и его аналогов на противоопухолевое действие метотрексата: Автореф. дис. канд.мед. наук. — М., 1979.-20с.

3. Арсенян Ф.Г., Мясищева Н.В., Софьина З.П. и др. Влияние метилкобаламина на противоопухолевую активность метотрексата //Хим-фарм. журн. 1978. -№10.- С.49.

4. Архипова О.Г., Зорина Л.А., Сорокина Н.С. Комплексоны в клинике профессиональных болезней — М.: Медицина, 1975. — 160с.

5. Бардычев М.С., Кацлап С.Н. Местные лучевые повреждения: особенности патогенеза, диагностика и лечение //Вопр. онкол. 1995. -№2. - С.99.

6. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения М.: Медицина. - 1985. - 328с.

7. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта — Ленинград: Государственное издательство медицинской литературы, 1963. 152с.

8. Белков В.М. Комплексы кобальта и железа с макроциклическими ли-гандами как реагенты для окислительного расщепления нуклеиновых кислот: Дисс. канд. биол. наук. М., 1996. 116с.

9. Белоусова А.Л., Герасимова Г.К. и др. //Биохимия. — 1980. — №.1. — С.83.

10. Бергольц В.В., Володин Ю.Ю. Пакет прикладных программ для фармакологических и биологических расчетов //Фармакология и токсикология. 1987. - №5. - С.70-73.

11. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М.: Медицина, 1984. - 304с.

12. Борисенкова С.А., Гиренко Е.К., Калия O.JI. Механизмы окисления аскорбиновой кислоты и проблемы каталитической терапии рака // Рос. химич. журнал. 1998. - T.XLII. - №5. - С.111.

13. Булкина З.П. Противоопухолевые препараты. — Киев: Наукова думка, 1991.-320с.

14. Витамины В.2 в животном организме. М.: Наука, 1976.

15. Витамины. — М.: Медицина, 1974.

16. Власенкова Н.К., Герасимова Г.К., Гиренко Е.Г., Борисенкова С.А., Калия O.JI. Изучение in vitro нового противоопухолевого препарата Терафтала катализатора окисления аскорбиновой кислоты //Росс, биотер. журн. - 2002. - T.l. -N.2. - С.115.

17. Войнар А.О. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека М.: Высшая школа, 1960.

18. Вольпин М.Е., Кнорре Д.Г., Новодарова Г.Н. // Докл. АН СССР. -1989. Т.298. - №2. - С.363.

19. Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопухолевые антибиотики. — М.: Медицина, 1987.

20. Герасимова Г.К., Сидорова Т.А., Солнцева Т.И. и др. Бинарная каталитическая терапия новый подход к контролю роста опухолей с помощью высокореактивных радикалов кислорода //Росс. Биотер. Журнал. -2006. - №3. - С.98-105.

21. Гершанович M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей М.: Медицина, 1982. - 224с.

22. Голенко О.Д., Арсенян Ф.Г., Мясищева Н.В. //В кн.: Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Черноголовка, 1980. - Т.2. - С.123.

23. Голенко О.Д., Мясищева Н.В., Раушенбах М.О. и др. //Вопр. мед. химии. 1974. - №5. - С.549-554.

24. Гузей Т.Н. Профессиональные дерматозы у рабочих производства кобальта и никеля в условиях Заполярья. // Проблемы клиники и патофизиологии адаптации человека. — М.: Медицина, 1973. С. 72-73.

25. Доклиническое изучение безвредности каталитической системы «ок-сикобаламин-Лио + аскорбиновая кислота» на собаках, предназначенной для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей / отчет в ФК МЗ РФ. М., 1999.

26. Дурнев А.Д. Середенин С.Б. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. — М.: Медицина, 1998. 328 с.

27. Зимакова Н.И. Фармакокинетические исследования нового препарата Терафтала для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей //Росс, биотер. журн. 2002. - Т.1. - №2. - С.46-48.

28. Иванов И.И., Зарембский Р.А., Коровкин Б.Ф. и др. Введение в клиническую биохимию (основы патобиохимии). Ленинградское отделение: Медицина, 1969. -439с.

29. Карпова Е.С. Эндоскопическая электро-лазерная деструкция и фотодинамическая терапия на этапах консервативного лечения рака пищевода: Автореф. дис. канд. биол. наук. — М., 1997. 18с.

30. Ковальский В.В. Физиологическая роль микроэлементов у животных // В кн. Микроэлементы в жизни растений и животных. АН СССР, 1952.

31. Красновский А.А. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения //Итоги науки и техники. 1992. - Т.3. - С.63.

32. Кузнецова Н.А., Калия O.JI. Фотокаталитическая генерация активных форм кислорода в биологических средах в методе фотодинамической терапии //Рос. химич. журнал. 1998. - T.XLII. - №5. - С.36.

33. Лазарев Н.В. Вредные вещества в промышленности, т.т. I и II. — М.: Госхимиздат, 1954. 460с.

34. Ли Д.Э. Действие радиации на живые клетки. — М.: Медицина, 1962.

35. Лифшиц В.М., Сидельникова В.И. Медицинские лабораторные анализы. М.: Триада - X, 2003. - 312с.

36. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М.: Медицина, 1982. -358с.

37. Лукьянец Е.А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии. // Рос. химич. журнал. 1998. - T.XLII. - №5. - С.9.

38. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. / Под. ред. Е.С. Киселевой. М.: Медицина, 1996.

39. Малюга Д.П. Распространение кобальта в земной коре // В кн. «Микроэлементы в жизни растений и животных». — АН СССР, 1952.

40. Манзюк Л.В., Переводчикова Н.И. Клиническая оценка противоопухолевого антибиотика из группы блеомицинов — блеомицетина //Антибиотики. 1982. - С.372.

41. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Микоян В.Д. и др. // Бюлл. эксп. биол. 1996. - Т.121. — №5. - С.520-523.

42. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов //Рос. химич. журнал. 1998. — T.XLII. - №5. - С.23.

43. Михайлова JI.M. Токсикология новых отечественных противоопухолевых препаратов: Дис. д-ра биол.наук. — М., 1995. — 417с.

44. Мясищева Н.В. Характеристика обмена соединений Bi2 (кобаламинов) при лейкозе: Дис. д-ра мед. наук. — М., 1972. 364с.

45. Мясищева Н.В., Голенко О.Д., Кузнецова П.Е. и др. Влияние метил-кобаламинафторалалкилкобаламинов на рост клеток Е coli 113/3 и первичную культуру эмбриональных фибробластов человека //Вопр. мед.химии. 1977. - №5. - С.622-628.

46. Мясищева Н.В., Левина Г.Д., Лорие Ю.И. и др. Пробл. гематол. -1969. — №4. — С.20.

47. Новое в биохимии и физиологии витаминов и ферментов. М.: МГУ, 1972.-С.18.

48. Осипов А.Н., Якутова Э.Ш., Владимиров Ю.А. Образование гидро-ксильных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа //Биофизика. 1993. - Т.38. - Вып.З. - С.390.

49. Основы биохимии. / Ред. А.Уайт и др. М.: Мир, 1981. - Т.2. - 987с.,

50. Панкратов А.А. Противоопухолевая эффективность и токсичность бинарных каталитических систем на основе металлокомплексов кобальта: Дисс. . канд. биол. наук. -М., 2002. 134с.

51. Рабен А.С., Кузнецов А.Н. Профессиональные заболевания в химической промышленности. М.: Медицина, 1965. - 286с.

52. Румянцева Г.В., Вайнер A.M., Тувин М.Ю и др. // Изв. АН СССР, сер. хим. 1989. - С.2679.

53. Сиваев И.Б., Брегадзе В.И., Кузнецов Н.Т. // Изв. АН. Сер. хим. -2002. — С.1256-1267.

54. Софьина З.П. // Вопр. онкол. 1976. - №4. - С.82-96.

55. Софьина З.П., Мясищева Н.В., Арсенян Ф.Г. и др. Возможность усиления противоопухолевого действия антагониста фолиевой кислоты аналогами метилкобаламина // Вестн.АМН СССР. 1979. - № 1. -С.72.

56. Сыркин А.Б., Жукова О.С., Кикоть Б.С. и др. Терафтал новый препарат для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей //Российский химический журнал - 1998. - Т. XLII. - № 5. -С.140-146

57. Филоненко Е.В. Эндоскопическая фотодинамическая терапия начальных форм рака бронхов, пищевода и желудка с использованием препарата фотогем: Автореф. дис. канд. биол. наук. — М., 1997. — 20с.

58. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчи-ковой. М.: Медицина, 2000. - 220с.

59. Чернов В.А. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медицина, 1971. - 317с.

60. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и клинического применения в России //Рос. химич. журнал. — 1998. T.XLII. -№5. - С.5.

61. Эйдус JI.X. Физико-химические основы радиобиологических процессов и защиты от излучений. М.: Медицина, 1979. - 178с.

62. Эмануэль Н.М., Богданов Г.Н., Орлов B.C. Свободнорадикальные механизмы в цитотоксическом действии противоопухолевых антибиотиков. // Успехи химии. 1984. - Т.53. - № 12. - С. 1929.

63. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., Кармакова Т.А. Скрининг и медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов // Рос. химич. журнал. 1998. - T.XLII. - № 5. - С. 17.

64. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных. М.: Высш. школа, 1988.

65. Amagasaki Т., Green R., Jacobsen D.W.//Blood.-1990. Vol.76. - N7.-P.1380.

66. Bailly С., Beauvillain J.C., Bernier J.L., Henichart J.P. Plasma membrane perturbations of KB cells induced by the 3 bleomycin-iron complex. // Can. Res. 1990. - Vol.50. - P.385.

67. Bailly C., Houssin R, Bernier J.L., Henichart J.P. Interaction de la bleo-mycine avec la membrane plasmique: modification de la fluidite et perox-ydation des lipides. //J. Bull.Can. 1989. - Vol.76. - P.835.

68. Brasseur N., АН H., Langlois et al. Biological activities of phtalocyanines PDT of EMT-6 mammary tumors in mice with sulfonated phtalocyanines // Photochem. and Photobiol. 1987. - Vol.45 - P.581-586.

69. Bregadze V.I. // Chem. Rev. 1992. - Vol.92. - P.209-223.

70. Brugsch H. // Arch. Industr. Hlth. 1959. - Vol. 20. - P.285-292.

71. Cameron E., Pauling L. // Cancer and Vitamin C,1979. 238p.

72. Canti G., Franco P., Marelli O. et al. Comparative study of the therapeutic effect of photoactivated hematoporphyrin derivative and aluminum sulfonated phtalocyanines on tumor bearing mice. // Cancer Lett. 1990. -Vol.53.-P.123-127.

73. Chan W., Brasseur N., La Madeline et al. Efficacy and Mechanism of Aluminum Phtalocyanine and its Sulfonated Derivatives Mediatid Photo-dynamic Therapy on Murine Tumors. // European J. of Cancer. 1997. -Vol. 33.-N 11.-P.1855.

74. Collins D.A., Hogenkamp H.P. // J.Nucl.Med. 1997. - Vol.38. - N 5. -P.717.

75. Collins J.M., Zaharko D.S., Didrich R.L., Chabner B.A. Potential roles for preclinical pharmacology in phase I clinical trials //Cancer Treat. Rep. — 1986. Vol.70. - N 1. - P.73-80.

76. Droge W. Free radicals in the physiological control of the cell function // Physiol. Rev. 2002. - Vol.82. - P.47-95.

77. Fisher D.S., Knobf M.T. The cancer chemotherapy handbook. Third edition. // Mosby Year Book: St. Louis Baltimore Chicago London Philadelphia Sydney Toronto, 1989.

78. Fisher F., W. Maier-Borst, W. Lorenz. PDT as a tool for suppressing the hematogenous dissemination of tumor cell. //J. Photochem. and Photobiol. 1998.-Vol. 43.-P.27.

79. Foreman H. // Brit. J. Industr. Med. 1961. - Vol.2. -P.137-147.

80. Foreman H. //J. Chron. Dis. 1963. - Vol.16. -P.319-323.

81. Freireich E.J., Gehan E.A., Rail D.P. et al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkes and man //Cancer Chemother. Rep. 1966. - Vol.50. - N 4. - P.219-244.

82. Fucuda H., A. Casas, F. Chueke et al. Photodynamic action of endoge-nously synthesized porphyrin from ALA, using a new model for assaying the effectiveness of tumoral cell killing. //Int. J. Biochem. 1993. -Vol.25.-P.1395-1398.

83. Fucuda H., S. Paredes, A. Batlle. In vivo studies using free and liposome encapsulated ALA. // Сотр. Biochem. Physiol. 1992. - Vol.l02B. -P.443-436.

84. Glass G.B.J., Lee Duk Ho.// Blood. 1966. - Vol.27. - N 2. - P.227.

85. Grieshaber C.K., Marsoni S. Relation of preclinical toxicology to findings in early clinical trials //Treat. Rep. 1986. - Vol.70. - N 1. - P. 65-72.

86. Hages A.W. Principles and methods of toxicology //New-Jork. 1982 — Vol.XI.-P.750.

87. Haushild F. Pharmakologie und Grundlagen der Toxikologie. //Leipzig: Veb. Georg Thieme, 1956.

88. Hawthorne M.F. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993. - Vol.32. -P.950-984.

89. Henderson B. Biological background and implications of vascular damage in PDT. // Lasers Surg, and Med. 1994. - N 6. - P.39.

90. Henderson В., L. Vaughan, D. Bellnier et al. Photosensitizeation of murine tumor, vasculature and skin by using 5-aminolevulinic acid-induced porphyrin. // Photochem. and Photobiol. 1995. - Vol.62. - P.780-789.

91. Johnson P., Bellnier D., Henderson et al. Combination PDT targeting vessel and tumor cell using anionic and cationic photosensitizers. // Photochem. and Photobiol. 1993. - Vol.57 - P.50.

92. Killander A et al. // J.Lab. Clin. Med. 1961. - Vol.57. - P.553.

93. Kimel S., Gottfrid V., Berns M.W. Vascular response in photodynamic therapy. // Lasers Surg, and Med. Suppl. - 1994. - N 6. - P.39.

94. Locher G.L. // Am. J. Roentgenol. Radium Ther. 1936. - Vol.36. -P.l-13.

95. Lowe M.C. Large animal toxicological studies of anticancer drugs //J. Fundamentals of Cancer Chemotherapy, Charter 25, K. Hellman and S.Carter, eds. -N.Y.: McCrawHill, 1987. -P.236-247.

96. Lowe M.C., Davis R.D. The current toxicology protocol of national cancer institute //Fundamentals of Cancer Chemotherapy, Charter 25, K. Hellman and S.Carter, eds. N.Y.: McCraw Hill, 1987 - P.228-235.

97. Mlakaar A., Bothe A., Dudda A., Spiteller G. Free Radical .//Can. Res. -1996. — Vol.25(6). — P.525.

98. Pass H. PDT in oncology: mechanisms and clinical use. // J. Nat. Can. Inst. 1993. - Vol.85(6). - P.443 - 456.

99. Репу H., Mitchell I., Репу E.F. // J. Clin. Invest. 1959. - Vol.38. -P. 1452.

100. Radtke K., Lornitro F.A. et al. Iron requirement for cellular DNA damage and growth ingibition by hydrogen peroxide and bleomicin // Biochemical J. 1994. -Pt.3.

101. Ramanujam H.S., Seetharam S., Ramasamy M, Seetharam B. //Am. J. Physiol. 1991. - Vol.260. - Pt. 1. - P.416.

102. Scarpa M., Stevanato R., Viglino P., Rigo A.J. // Biol. Chem. 1983. -Vol.258.-P.6695.

103. Scarpa M., Vianello F., Signor L. et al // Inorg. Chem. 1996. -Vol.35(18). — P.5201.

104. Schuring J.E., Bradner W.T. Small animal toxicology of cancer drugs // Fundamentals of Cancer Chemotherapy, Charter 26, K. Hellman and S. Carter, eds. N.Y.: McCrawhill, 1987. - P.248-264.

105. Schwertnerova E., Wagnerova D. M. et al // Idit. 1979. - Vol.44. -P.2893.

106. Selman S., M. Kreimer-Birnbaun, K. Chaudhuri et al. Photodynamic treatment of transplantable bladder tumors in rodent after pretreatment with chloroaluminium tetrasulfophthalocyanine. // J. Urol. 1986. — Vol.136.-P.141-145.

107. Seven M. J. //Metal -Binding. I960.- P.95-103.

108. Siegel K., Fingar V., Wieman T. et al. Mechanisms of tumor destruction using photofrin, HPPH and N Peb. // Photochem. and Photobiol. 1993. -Vol.57.-P.20.

109. Soloway A.H., Tjarks W., Barnum B.A. et al. // Chem. Rev. 1998. -Vol.98.-P.1515-1562.

110. Tsukahara K., Ushio H., Yamamoto Y. // Chem. Lett. 1980. - P.l 137.

111. Tsukahara K., Yamamoto Y. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1981. - Vol.54. -N 9. - P.2642.

112. Volpin M.E., Vorozhtsov G.N., Gerasimova G.K. et al Patent: Agent for suppressing tumor growth. - PCI Int. Appl. WO 97 03, 666, (CI. A61K31/40), 6 Feb. 1997, RU. Appl. 95, 112, 240. - 17 Jul. 1995. - P. 16 (Russ).

113. Wagnerova D.M., Blanck J., Smettan G. et al // J. Collect. Czech. Chem. Communs. 1978. - Vol.43. - P.2105.

114. Wagnerova D.M., Blanck J., Veprek-Siska // Idit. 1982. - Vol.47. -P. 755.

115. Wagnerova D.M., Stopka p., Repin H. et al // Idit. 1982. - Vol.46. -P. 457.

116. Wagnerova D.M., Votruba J., Blanck J. // Idit. 1982. - Vol.47. - P. 744.