Тиометилирование арил- и гетариламинов смесью CH2O-H2S тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Ниатшина, Залифа Тимеряновна

• Ниатшина, Залифа Тимеряновна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Ниатшина, Залифа Тимеряновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и свойства арилсодержащих 1,3,5-тиадиазинанов и 1,3>5-дитиазинанов

1.1 Синтезы арилсодержащих 1,3,5-тиадиазинанов и 1,3,5-дитиазинанов

1.1.1 Синтезы циклотиометилированием арилсодержащих аминов 8 и иминов

1.1.2 Синтезы с участием тиоамидов

1.1.3 Синтезы с участием сероуглерода

1.1.4 Синтез арилзамещенных конденсированных 1,3,5-тиадиазинанов

1.2. Реакционная способность 1,3,5-тиадиазинанов и 1,3,5-дитиазинанов

1.3. Биологическая активность арилсодержащих 1,3,5-тиадиазинанов и

1.3.5 - дитиазинанов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Тиометилирование ароматических аминов

2.1.1. Тиометилирование анилина и его производных

2.1.2. Тиометилирование гетерофункциональных анилинов

2.2. Тиометилирование гетероароматических аминов

2.3. Трансформации продуктов тиометилирования

2.3.1. Тиометилирование 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и ЫМ '-[метилен-бш>(тиометилен)]-б&с-(гетариламинов)

2.3.2. Реакции 7У-арил-1,3,5-тиадиазинана с НС1 и А1С

2.3.3. Реакции трансаминирования ТУ-алкил-1,3,5-дитиазинанов арил- и гетариламинами

2.4. Биологическая активность арил(гетарил)-замещенных 1,3,5-тиадиазинанов, 1,3,5-дитиазинанов и ДАГ^метилен-бистиометилен)]-бмс-(гетариламинов)

2.4.1 Анальгетическая активность

2.4.2 Фунгицидные свойства

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 77 3.1. Тиометилирование производных анилина

3.1.1 Получение TV-арил-1,3,5-дитиазинанов

3.1.2 Получение А/,А^-диарил-1,5-дитиаЗ,7-диазацинанов 3a,c,f,k

3.1.3 Получение ДЛ^-диарил-З^-дифенил-^З^-тиадиазинанов 4а- 84 d,f,g,n

3.2 Тиометилирование функциональнозамещенных анилинов

3.3 Тиометилирование гетероароматических аминов

3.4 Общая методика взаимодействия 4a-d,n,3a,8a и 10c,d с СН20 и H2S

3.5 Общая методика получения 1,3,5-дитиазинанов реакцией 98 переаминирования

3.6 Взаимодействие 4d с HCl и AI С

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тиометилирование арил- и гетариламинов смесью CH2O-H2S»

Ароматические соединения, сочлененные с S,N-co держащими гетероциклами, в большинстве своем являются биологически активными веществами. Так, арилсодержащие 1,3,5-тиадиазинаны используются в качестве фунгицидов, инсектицидов (препарат «Buprofezin»), гербицидов и бактерицидов.

На протяжении последних нескольких лет в ИНК РАН проводятся исследования по созданию перспективных для промышленной реализации методов синтеза сера- и азотсодержащих гетероциклов на основе мультикомпонентной реакции первичных аминов с формальдегидом и H2S, которая позволяет в режиме «one pot» конструировать 1,3,5-дитиазинаны и 1,3,5-тиадиазинаны.

На основе мультикомпонентных реакций первичных ароматических и гетероароматических аминов, формальдегида и сероводорода в данной работе планировалось разработать эффективные методы получения соединений 1,3,5-дитиазинанового и 1,3,5-тиадиазинанового ряда, перспективных в качестве биоцидов. Описанные в литературе синтезы фунгицидов на основе анилинов сложны и базируются на использовании труднодоступных реагентов, а сведения о получении 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов с привлечением гетероароматических аминов отсутствуют.

В связи с этим, разработка эффективных методов региоселективного синтеза Л^-арил(гетарил)- 1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов мультикомпонентной конденсацией арил(гетарил)-аминов с формальдегидом и H2S является актуальной задачей.

Целью диссертационной работы является разработка новых препаративных методов синтеза ТУ-арил(гетарил)- 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и N,N*-[mgthrqh-6ucтиометилен)]-бг/с-(гетариламинов) на основе реакции тиометилирования арил(гетарил)-аминов формальдегидом и Н28.

Для достижения цели решались следующие задачи: выявление закономерностей синтеза арил- и гетарилсожержащих 1,3,5дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов на основе реакции тиометилирования ароматических и гетероароматических аминов; изучение трансформаций 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7диазацинанов и Аг,А^'-[метилен-5мс-(тиометилен)]-б^с-(гетариламинов) в Ыарил(гетарил)-1,3,5-дитиазипаны; исследование анальгезирующей и фунгицидной активности впервые синтезированных гетероатомных соединений.

В этой связи в литературном обзоре обобщены и рассмотрены данные, касающиеся синтеза, трансформации и биологических свойств арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов.

В рамках данной диссертационной работы разработаны региоспецифичные методы синтеза 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов,

1,5-дитиа-3,7-диазацинанов в результате систематического изучения реакции циклотиометилирования анилинов под действием СЫ20 и Н28. Установлена зависимость выхода целевых продуктов от типа и взаимного расположения заместителей в исходных анилинах, соотношения исходных реагентов, природы растворителя, температуры и продолжительности реакции.

Установлено, что селективный синтез 1,3,5-дитиазинанов может быть осуществлен с высокой селективностью при соотношении исходных реагентов анилин :СН20:Н2 Б равном 1:3:2, при этом наибольший выход целевых продуктов достигается при проведении реакции в водно-этаиольной среде в течение 10-12 часов в интервале температур 40-60°С, В синтезе Ыарилдитиазинанов более активными являются анилин и пара-замещенные анилины. Электроноакцепторные заместители в о- и р- положении (Вг, I,

Ы02, СОСЖ), снижающие основность группы М12, увеличивают реакционную способность анилинов. Выход дитиазинанов для пара5 анилинов увеличивается в следующем ряду: />ОСН3 < р-СНз < /?-СООС2Н5 < р-Вг < р-Ы02 < />СООС2Н41Ч(С2Н5)2; для о/?т<э-анилинов в ряду: о-ОСН3 < о-СН3 < о-1 <

Показано, что направленный синтез 1,3,5-тиадиазинанов может быть реализован при соотношении анилин:СН20:Н28 равном 2:3:1 и температуре 0°С (ЕЮН-Н20). Региоселективность данного процесса определяется структурой исходных анилинов. В серии реакций по синтезу 1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют пара-анилины и их активность увеличивается: /?-ОСН3 <р-СН3 <р-Вг </з-СООС2Н5.

Найдено, что анилин и ./иета-замещенные анилины при 0°С и соотношении анилин-СН20-Н28 равном 1:6:4 преимущественно образуют 1,5-дитиа-3,7-диазацинаны.

Методом РСА определена структура всех типов арилзамещенных гетероциклов, а для 1,3,5-тиадиазинанов впервые получены данные РСА. Установлено, что конформация этих соединений в первую очередь определяется обобщенным аномерным эффектом в системе неподеленных электронных пар (1р) -ЫСБ- в результате максимального числа взаимодействий 1рм—>а с-б- В итоге для всех типов полученных N,8-гетероциклов реализуется конформация кресло с аксиальным расположением тУ-арильного заместителя.

Показано, что реакция тиометилирования /з-анилинсульфацетамида протекает с участием обеих функциональных групп ЫН2- и 802(Ас)№1- по маршруту межмолекулярной конденсации двух молекул. В результате селективно получен циклодимер, построенный из двух остатков р-анилинсульфацетамида, связанных мостиком -СН28СН2- между >Ш2 и 802(Ас)М-1- группами.

Установлено, что тиометилирование гетероароматических аминов проходит неоднозначно: аминотиазолы и аминопиридины преимущественно образуют А^А^'-[метилен-бг/с-(тиометилен)]-б^с-(гетариламины) — линейные соединения межмолекулярного тиометилирования по ЫН2 группам исходных 6 аминогетероциклов, а 3-амино-1,2-изоксазол и 3-амино-1,2-пиразол подобно анилинам образуют 1,3,5-дитиазинаны при 60°С, в то же время З-амино-1,2-изоксазол при 0°С превращается в 1,3,5-тиадиазинан.

Изучены химические трансформации синтезированных соединений: взаимодействие с тиометилирующей смесью CH20-H2S, реакция переаминирования арил(гетарил)аминов iV-алкил-1,3,5-дитиазинанами, реакции с А1С13, HCl, которые проходили с перегруппировкой 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинана, А/",Л^'-[метилен-бмс-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) в ТУ-арил^етарил)- 1,3,5-дитиазинаны, что свидетельствует о термодинамической стабильности последних.

Разработан новый подход к синтезу 1,3,5-арил(гетарил)-дитиазинанов на основе реакции трансаминирования Д^-алкил-(МеД-Ви,СН2СООН)-1,3,5-дитиазинанов арил(гетарил)-аминами.

Для всех типов соединений исследованы фунгицидные свойства в отношении микроскопических грибов. Установлено, что Л/",7У-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан проявляет активность в отношении Dactiliurn dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, a N, N [метилен-бг/с-(тиометилен)]-бис-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) - в отношении Dactiliurn dendroides.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения РАН Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства» (№ 01.200.204388), «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (S8, H2S, СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041), при финансовой поддержке президента РБ (грант для молодых ученых и молодежных коллективов, 2007), а также при финансовой поддержке Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по программе "У.М.Н.И.К." за 2010 год.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Ниатшина, Залифа Тимеряновна

выводы

1. Проведено комплексное исследование, включающее изучение реакции тиометилирования арил- и гетариламинов с помощью формальдегида и Н28 с получением новых практически важных А^-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и [метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов), а также проведено изучение строения синтезированных соединений, их реакционной способности и фунгицидной активности по отношению к микроскопическим грибам.

2. Разработан метод селективного синтеза 5-арил-1,3,5-дитиазинанов на основе анилинов, формальдегида и Н28 1:3:2 (40-60°С, 8-1 Оч). Показано, что вследствие пониженной основности более активны в реакции тиометилирования анилины с электроноакцепторными заместителями. Выход 7У-арил-1,3,5-дитиазинанов увеличивается в ряду: для /^-анилинов (р-ОСНз < р-СН3 < р-СООС2Н5 < р-Вг < р-Ы02 < р-СООС2ад(С2Н5)2); и о-анилинов (о-ОСН3 < о-СН3 < о-1 < о-Ы02).

3. Установлено, что при гиометилировании аиилинов формальдегидом и Н28 (2:3:2) при 0°С направление гетероциклизации изменяется. В серии реакций по региоспецифичному синтезу /^//'-диарил- 1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют /?-анилины и их активность увеличивается в следующем ряду р-ОСН3 < /?-СН3 < р-Вг < р-ОСН3 < р-СООС2Н5. С привлечением метода РСА доказана структура и впервые показано, что 1,3,5-тиадиазинановый цикл занимает конформацию кресла с аксиальным расположением заместителей.

4. Определены условия синтеза А^,А',-диарил-1,5-дитиа-3,7-диазацинанов на основе реакции тиометилирования анилинов: 0°С и соотношение аиилин-СН20-Н28, 1:6:4. Показано, что направленный синтез реализуется исходя из анилина и /и-замещенных анилинов.

5. Найдено, что при тиометилировании 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов смесью CH20-H2S образуются термодинамически более стабильные 1,3,5-дитиазинаны.

6. Установлено, что реакция гетероароматических аминов с CH20-H2S проходит преимущественно с формированием продуктов межмолекулярного тиометилирования — А^А^-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов), за исключением 2-аминометилизоксазола, который, подобно анилинам, образует соответствующие 1,3,5-дитиазинан (60°С) и 1,3,5-тиадиазинан (0°С). Синтез 5-гетарил-1,3,5-дитиазинанов осуществлен тиометилированием А^Л^-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) смесью CH20-H2S.

7. Разработан новый подход к синтезу А^-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов, основанный на реакции трансаминирования iV-алкил (Me, t-Bu, СН2СООН)-1,3,5-дитиазинанов арил(гетарил)аминами.

8. Показано, что А^,А^'-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан проявляет фунгицидную активность в отношении Dactilium dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, a N, N '-[метилен-бмс-(тиометилен)]-бмс-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) - в отношении Dactilium dendroides.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Ниатшина, Залифа Тимеряновна, 2010 год

1. Kamal A. Recent Advances in the Synthetic Uses of Chlorocarbonyl 1.ocyanate//Heterocycles.- 1990,-31,-P. 1377-1391.

2. Yadav L.S., Vaish A., Sharma S. New Fungitoxic Fused-Ring Synthetics Incorporating Azoles and Azines in Different Combinations // J. Agric. Food Chem.- 1994.- 42.- P. 811-813.

3. Aboul-Fadl Т., Hussein M.A., El-Shorbagi A., Khallil A. New 2H-tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazine-2-thiones incorporating glycine and glycinamide as potential antifungal agents // Archiv der Pharmazie 2002.- 9.- P. 438-442.

4. Hussein M.A., Hashem M. Synthesis of New 3-Substituted-5-(2-hydroxyethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione Derivatives with Potential Antimicrobial Activity // Archiv der Pharmazie 2008.- 6.- P. 370-376

5. Collins D., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain aromatic amines in the presence of formaldehyde II J. Chem. Soc.- 1953.- P. 4089-4090.

6. Хафизова С.P., Ахметова B.P., Кунакова P.B., Джемилев У.М. Тиометилирование ароматических аминов — эффективный метод синтеза гетероциклических соединений. // Изв. АН. Сер. хим.— 2003.- 8.- С. 17221726.

7. Braithwaite E.R., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain methyleneimines. Part I //J. Chem. Soc.- 1950,- P. 208.

8. Brit. 1963, 943273; Chem. Abstr. 1964.- V.60.- №5.- P. 398.

9. Braithwaite E.R., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain methyleneimines. Part II II J. Chem. Soc.- 1953,- P. 143.

10. Collins D., Graymore J. The condensation of azomethines with hydrogen sulphide and aldehydes II J. Chem. Soc.- 1957.- P. 9-10.

11. Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler. Procede de preparation de composes dithiaziniques. // Fr. Pat.- 1963.- 1341792.

12. Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Organometallic Aluminium Compounds derived from 2-(l,3,5-dithiazin-5-yl)ethanol ligands // Inorganic chemistry.- 2003,- 42.- P. 7569-7578.

13. Galves-Ruiz J.С., Jean-Gaspar J.С., Castellanos-Arzola I.G., Contreras R., Flores-Parra A. 2-(l,3,5-Dithiazinan-5-yl)ethanol ITeterocycles, Structure and Reactivity // Heterocycles2004.- 63.- P. 2269-2285.

14. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.P., Тюмкин Т.В., Яковенко A.A., Антипин М.Ю., Халилов Л.М., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Взаимодействие аминофенолов с формальдегидом и сероводородом // Изв. АН. Сер Хим.- 2006.- 2.- С. 305-308.

15. Takikawa Y., Makabe Т., Hirose N., Hiratsuka Т., Takoh R., Shimada К. A novel method for generation of thial S-sulfides from 2,4,6-trisubstituted 5,6-dihydro-l,3,5-dithiazines // Chem. letters.- 1988,- P.-l517-1520.

16. Levi T.G. Gazz. Tetramethylenediammonium trithiocarbonate and 4,6-dialkyl-2-thio-1,3,5-dithiazines. // Chim. Ital.- 1931.-61.- P. 673-680.

17. Общая органическая химия, под ред. С.Д. Бартона, У.Д. Оллиса. Пер. с англ.-М.; Химия, Т.9, 1985. 800с.

18. Schaumann Е., Wriede U., Adiwidjaja G. 1-Cyanalkyliden-substituierte 1,3-Dithietanone als Cyanthioketen-Äquivalente. Umsetzung zu 1,3,5-Dithiazin-4-onen und 2-Azetidinthionen II Chem. Ber 1984.- Vol. 117.- Issue 6. P. 22052225.

19. Maynard S. R. Bis(trifluoromethyl)thioketene. Further Cycloadditions. // J. Org. Chem.-1978.- Vol. 43.- №12.- P. 2500-2507.

20. Kanno H. An approach to a novel insect growth regulator buprofezin (Applaud). //Pure&Appl. Chem.- 1987,- Vol. 59,- №8,- P. 1027-1032.

21. Ikeda K., Yasui M., Kanno H., Maekawa S. Development of a New Insecticide, Buprofezin // J. Pesticide Set- 1986.- 11.- P. 287-295.

22. Belai I., Sohar P., Maekawa K., Parkanyi L., Matolesy G. Tetrahydro-2-thioxo-2H-l,3,5-thiadiazin-4-ones and their Derivatives Representing a Novel Heterocyclic Ring System II J. Heterocycl. Chem.- 1981.- 18.- P. 283-286.

23. Вовк M.B. Синтез и таутомерия диоксо-6-алкилиден-1,3,5-тиадиазинанов //ХГС.- 1993.-№8.- С. 1139-1142.

24. Vovk М. V., Davidyuk Yu. N., Boiko V. I. Reaction hlorkarbonilizotsianatov with N-substituted thioamides // Dokl. Ukr. Akad. Nauk.- 1992.- 7.- P. 123.

25. Vovk M.V., Samarai L.I. Examples of ring-chain tautomerism in 2H-1,3,5-thiadiazin-5-IO-4-olates // Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1990.- 8.-P. 1143-1144.

26. Chande M.S., Dravid R.N., Shetgiri N.P. Synthesis of newT,3,5-thiadiazine and 1,3,5-triazine derivatives and their antimicrobial activity // Proc. Indian Acad. Sci. (Chem. Sci.).- Vol. 100.- 1988.- №1.- P. 53-58.

27. Sexton W.A., Harland J. Insecticides and fungicides containing organic sulphur compounds // Canadian Pat.- 498281, 08.12.1953.

28. Kristian P., Bernat J., Imrich J., Danihel I., Suchar G., Chomca I., Hocova S., Busova Т., Guspanova J., Linden A. 9-Isothiocyanatoacridines: convenient synthons for new functionalized 9-acridinil derivatives II Molecules.- 1996.- 1,-P. 181 189.

29. Grogan С.И., Rice L.M. Dithiazanes or Methylenediisothiuronium Salts I I J. Org. Chem.- V. 28.- 1963.- №9. P. 2486-2487.

30. Underwood H.G., Dains F.B. Some dithiazane rings // J. Am. Chem. Soc.-1935.- 57.-P. 1769.

31. Archer S., McGarry R. Diazotization of a 2-Amino-l,3-selenazole. // J. Heterocyclic Chem.- 1982.- 19.- P. 1245-1246.

32. Pathe P.P., Paranjpe M.G. Preparation of 5-aryl-4-arylimino-6-benzylimino-2-phenylimino-l,3,5-dithiazine II J. Indian Chem. Soc.- 1984.- 29,- P. 149-150.

33. Глотова Т.Е., Протсук Н.И., Албанов А.И. Синтез новых производных 1,3,5-дитиазинанов I/ ЖОрХ.- 2003.- 39,- С. 1681-1682.

34. Глотова Т.Е., Протсук Н.И., Дворко М.Ю., Албанов А.И. Синтез и превращения перхлората 2-бензоилметил-2-фенил-4,6-ди(фенилимино)-5Н-1,3,5-дитиазиния И ЖОрХ.- 2004.- 40. С. 1269-1270.

35. Glotova Т.Е., Nakhmanovich A.S., Albanov A.I., Protsuk N.I., Nizovtseva T.V., Lopyrev V.A. Structure of products of reaction between benzoylacetylene and 1,5-diphenyldithiobiuret // Chem. Heterocycl. Comp-Vol.- 2002.- №l.- p. 74-78.

36. Вовк M.B., Крайникова И.Г., Дорохов В.И. Синтез, термическая устойчивость и масс-спектры 2-тригалогенметил-1,3,5-дитиазин-4-онов и их 2,3-дигидропроизводных.// ХГС.- 1995,- №7.- С. 996-1000.

37. Bialy Serry A.A., Abdelal A.M., El-Shorbagi A., Kheira Samy M.M. 2,3-Bis(5-alkyl-2-thiono-l, 3, 5-thiadiazin-3-yl) propionic acid: one-pot domino synthesis and antimicrobial activity // Archiv der Pharmazie Vol. 338.- 2005.-№ 1.- P. 38-43.

38. El-Shorbagi A. Model for delivery of amines through incorporation into a tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione structure // Eur. J Med. Chem-1994,- 29.- P.ll-15.

39. Abould-Fadl T., ITussein A.M., El-Shorbagi A., Khallil A.R. New 2H-Tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazine-2-thiones Incorporating Glycine and Glycinamide as Potential Antifungal Agents // Archiv der Pharmazie2002.-335.- P. 438-442.

40. Coro J., Alvarez-Puebla R., Montero A.L., Suärez M., Martin N., Perez

41. Pineiro R. A computational approach to the synthesis of l,3,5-thiadiazinane-2thiones in aqueous medium: theoretical evidence for water-promotedheterocyclization H J. Mol. Model.- 2008.- 14,- P.641-647.

42. Molero D., Coro J., Perez R., Suärez M., Martinez-Alvarez R., Herrera A., Martin N. 1H and 13C NMR spectral assignment of alkyl and polyamine-linked bis(2-thioxo-l,3,5.-thiadiazinan-3-yl) carboxylic acids // Magn. Resort Chem.- 2007,- 45.- P. 93-98.

43. Coro J., Little S., Yardley V., Suares M., Rodriges H., Martin N., Perez-Pineiro R. Synthesis and antiprotozoal evaluation of new N4-(benzyl)spermidy 1-1 inked bis(l,3,5-thiadiazinane-2-thiones) // Archiv der Pharmazie.- 2008.- 341.- P. 708 713.

44. Yoshihiro Fujikawa, Mitsuaki Sakashita, Nobutomo Tsuruzoe. 3,5-dialkyl-4,6-diaryl-tetrahydro-2H-13,5-thiadiazine-2-thione derivative, process for its production and antihyperlipidemic agent containing it // US Patent 4 639 444.1987.

45. Hisgen R., Morikawa M., Breslow D.S., Grashey R. 1.4-Dipolare Cycloadditionen, IV. Reaktionen der Azomethine mit Isothiocyanaten und Schwefelkohlenstoff// Chem. Berichte1967.- 100,- P. 1602-1615.

46. Wang Z, You T. Synthesis of 3,6-Disubstituted Tetrahydro-S-triazolofS^-.1,3,5]thiadiazines II Molecules.- 1996.- 1.- P. 89 92.

47. Dotsenko V.V, Krivokolysko S.G, Chernega A.N., Litvinov V.P. Synthesis and structure of pyrido2,l-ô.[l,3,5]thiadiazine derivatives II Doklady Chemistry.- 2003.- 389.- P. 92-96.

48. Фролов К.А, Доценко В.В, Кривоколыско С.Г, Литвинов В.П. Реакция Манниха в синтезе ^Б-содержащих гетероциклов. Сообщение 1. Синтез новых производных имидазо2,1-Ь.[1,3,5]тиадиазинаиа // Изв. АН. Сер. Хим.- 2005.- 9,- С. 2158-2160.

49. Доценко В.В, Кривоколыско С.Г, Русинов Э.Б, Литвинов В.П. Реакция Манниха в синтезе ^8-содержащих гетероциклов. Сообщение 5. Синтез и строение новых производных пиримидо2,1-£.[1,3,5]тиадиазинана // Изв. АН. Сер. Хим.- 2007.- 7,- С. 1384-1387.

50. Dotsenko V.V, Frolov К.А, Krivokolysko S.G, Chernega A.N., Litvinov V.P. A Convenient Mannich-Type One-Pot Synthesis of Pyrimido6,l-¿>.[l,3,5]thiadiazines // Monatshefte für Chemie.- Vol. 137.- 2006.- №8,- P. 1089-1098.

51. Dotsenko V.V, Krivokolysko S.G, Litvinov V.P. The synthesis of cyclopentac.pyridine (2-pyrindene) derivatives // Monatshefte fur Chemie-Vol. 139.- 2008.- №8,- P. 271-275.

52. Доценко В.В, Кривоколыско С.Г, Литвинов В.П. Реакция Манниха в синтезе NjS-содержащих гетероциклов. Сообщение 5. Новые подходы к синтезу производных пиримидо4,3-£.[1,3,5]тиадиазинана // Изв. АН. Сер. Хим.- 2007.- 7.- С. 1420-1422.

53. Tetsuo Kawai, Mamoru Irie, Morihiko Sakaguchi. Degradation of 2,4,6-trialkyltetrahydro-l,3,5-thiadiazines during storage // J.Agrie. Food. Chem-1985.-33.- P.-393-397.

54. Bakke J.M., Buhaug J., Riha J. Hydrolysis of l,3,5-Tris(2-hydroxyethyl) hexahydro-s-triazine and its Reactions with H2S // Ind. Eng. Chem. Res- 2001.-40.-P. 6051-6054.

55. Bakke J.M., Buhaug J. Hydrogen Sulfide Scavenging by 1,3,5-Triazinanes. Comparison of the Rates of Reaction // Ind. Eng. Chem. Res 2004.- 43.- P. pp 1962-1965.62. http://chem.kz/2010/05/26/hydrogen-sulfide-scavenger/

56. Flores-Parra A., Sanches-Ruiz S.A. New 1,3,5-heterocyclohexanes: dioxazines, oxadiazines, thiadiazines, oxathiazines and triazines and their amination, transamination and disproportionation reactions // Heterocycles- Vol. 51.1999.- №9.- P. 2079-2092.

57. Глотова Т.Е., Протсук Н.И., Албанов А.И., Нахманович А.С., Лопырев

58. B.А. Синтез новых производных 1,3,5-дитиазипанов //ЖОрХ- 2003.- 73.1. C. 789-793.

59. Galves-Ruiz J.C., Solano-Ruiz Е., Sanchez-Ruiz S.A., Contreras R., Flores-Parra A. Boron and gallium esters derived from 2-(l,3,5-dithiazinan-5-yl)-ethanols // ARKAT USA, Inc. Browse ARKIVOC.- 2008.- P. 81 - 100.

60. Juaristi E., Gonzalez E.A., Pinto B.M., Johnston B.D., Nagelkerke R. The Existence of Second-Rom Anomeric Interactions. Conformational Analysis of 2-Substituted 5-Methyl-5-aza-l,3-dithiacyclohexanes. // J. Am. Chem. Soc.-1989.- 111.-P. 6745-6749.

61. Balanson R.D. Methylthioformaldine. A New Formaldehyde Anion Equivalent// J. Org. Chem.- 1977.- 42.- P. 393-394.

62. Kurchan A.N., Kutateladze A.G. Amino Acid-Based Dithiazines: Synthesis and Photofragmentation of Their Benzaldehyde Adducts // Org. Letters Vol 4.- 2002.-№23.-P. 4129-4131.

63. Fried J.H. Hormonal diphenyl methylol and benzhydrylidene derivatives // US Pat.- 1967.-3525751.

64. Sara? S., Ertan M., Balkan A., Yulug N. Synthesis and Antimicrobial Activities of Some New Tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione Derivatives of Cefadroxil II Archiv der Pharmazie.- Vol. 324.- 1990.- № 7.- P. 449 453.

65. El-Shorbagi A. New Tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione Derivatives as Potential Antimicrobial Agents // Archiv der Pharmazie.- Vol. 333.- 2000.- № 9,-P. 281 -286.

66. Rieche A., Martin D., Schade W. Synthetische Senfölbildner, Darstellung und antimikrobielle Eigenschaften wasserlöslicher, Senfole bildender Verbindungen II Archiv der Pharmazie.- Vol. 296.- 1963.- № 11.- P. 770 -784.

67. Monzote L., Montalvo A.M., Fonseca L., Perez R., Suarez M., Rodriguez H. In vitro activities of thiadiazine derivatives against Leishmmania amazonensis // Arzneimittel-Forschung.- Vol. 55.- 2005.- № 4.- P. 232-238.

68. Manohar V., Narasimha Murthy S.V.K., Sirsi M., Ramananda Rao G., Narasimha Rao P.L. Antidermatophytic activity of 2-thiotetrahydro-l,3,5-thiadiazines and isothiocyanates // J of Pharm. Sei.- Vol. 64.- 1974,- № 1,- P. 164-165.

69. Traber W. Tetrahydro-l,3,5-thiadiazine-3-thione // US Pat.- 1965,- 3475422.

70. Traber W. Method and composition for controlling microorganisms withb tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-3-thiones // US Pat.- 1970,- 3513234.

71. Schorr M., Durckheimer W., Main F, Lammlcr G. Tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-3-thione // US Pat.- 1965,- 3398146.

72. Eggensperger H., Heinz K. Tetrahydrothiadiazinethiones // US Pat.- 1975.3946006.

73. Suyou Liu, Xuhong Qian, Jing Chen, Gonghua Song. Novel fused heterocycles: synthesis and activity of 5,6-dihydro-7-thia-l,3,3a,5-tetraazainden-4-one and l-thia-3,4a,9-triazafluoren-4-one derivatives // Monatshfur Chemie.- 2000.- 131.- P. 953-957.

74. Sasaki Т., Fujikawa Y., Sakoda R., Sakashita M., Hibi M. Antiatherosclerotic agent compositions // US Pat.- 1986.- 4719209.

75. Sakashita M., Toyoda K., Kitahara M., Tsuruzoe N., Nakayama S., Oguchi K. Mechanism of the hypolipidemic effect of NIP-200 in rats // Jpn J Pharmacol.-1993.- 62.-P. 87-91.,

76. Талисманова M.O., Сидоров A.A., Александров Г.Г., Чарушин B.FI., Котовская С.К., Анаников В.П., Еременко И.Л., Моисеев И.И.

77. Формирование полиядерных комплексов палладия с бензимидазол-2-тиолатным анионом // Изв. АН. Сер. Хим.- 2008.- 1, 45-52.

78. Буслаева Т.М., Громов С.П., Сидоренко Н.И. Комплексообразование палладия(П) с макрогетероциклическими лигандами // Рос. хим. журн. -2006, 4, 26-36.

79. Wohl A. Derivate des thioformaldehyds. //Berichte.- 1886.- 19,- P. 2344-2347.

80. Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Коржова Л.Ф., Тюмкина Т.В., Надыргулова Г.Р., Кунакова Р.В., Круглов Е.А., Джемилев У.М. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом // Изв. АН. Сер. Хим. 2005,- 2.- С. 423427.

81. Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Русаков И.В., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилировапие аминокислот и их производных с помощью формальдегида и сероводорода // Нефтехимия. -2005.- 5,- С. 374.

82. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Тюмкина Т.В., Старикова З.А., Антипин М.Ю., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилировапие аминоспиртов с помощью СН20 и H2S // Журн. орган. Химии.- 2007.- 6.- С. 919-926.

83. Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилирование первичных аминов формальдегидом и сероводородом в азот- и серу содержащие гетероциклы // XГС.- 2009.- Т. 46.-№ 11.-С. 1155-1176.

84. Ахметова B.P., Ниатшина 3.T., Хабибуллина Г.Р., Бушмарипов И.С.,

85. Борисова А.О., Старикова З.А., Коржова Л.Ф., Кунакова Р.В. Синтез,кристаллическая структура и взаимные превращения новых N-арил-1,3,5112дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазациклооктанов // Изв. АН. Сер. Хим.- 2010.- №5.- С. 980-987.

86. Справочник химика, под ред. Б.П. Никольского, Химия, Москва-Ленинград, 1964.- Т.З.- 1008с.

87. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия. Перевод с англ. М.: Мир, 1974,- 1133с.

88. Nelson J.L., Kenneth С., Andrew E.Y. Eight-Membered Ring Heterocycles from Primary Amines, Hydrogen Sulfide, and Formaldehyde И J. Org. Chem.-1962.- 27,- P. 2019-2021.

89. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Тюмкина T.B., Старикова З.А., Голованов Д.Г., Антипин М.Ю., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью формальдегида и сероводорода //Изв. АН. Сер. Хим.-2006.- 10.-Р. 1758-1767.

90. Kirby A.J. The Anomeric Effect and Related Stereoelectronic Effects at Oxygen, Springer Berlin, 1983.

91. Bushmarinov I.S., Antipin M.Y., Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Lyssenko K.A. Stereoelectronic effects in N-C-S and N-N-C systems: experimental and ab initio AIM study // J. Phys. Chem. A 2008,- 112.- P. 5017-5023.

92. Allen F.H., Watson D.G., Brammer L., Orpen A.G., Taylor R, in International Tables for Crystallography, Chester, England, International Union of Crystal lography, 2006,- vol. C.- P. 790.

93. Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Niatshina Z.T., Khairullina R.R., Starikova Z.A., Borisova A.O., Antipin M.Yu., Kunakova R.V., Dzhemilev

94. U.M. Cyclothiomethylation of Functional Substituted Anilines by CH20 and H2S // Heterocycles. 2009. - V. 78- Is.l. - P.45-57.

95. Angiolini L., Duke R.P., Jones R.A.Y., Katritzky A.R. The conformational analysis of saturated heterocycles. Part XLV. N-Alkyldihydro-l,3,5-dithiazines and N-alkyltetrahydro-l,3,5-thiadiazines // J. Chem. Soc. Perkin II- 1972.- P.-674-680.

96. Samitov Yu. Yu. Application of NMR spectroscopy to the study of the three-dimensional structures of hydrogenated heterocycles (review). II. Configurations and conformations of the heterorings // Chem. Heter. Comp.-1980,-P. 1085-1 111.

97. Алеев P.C., Дальнова Ю.С., Попов Ю.Н., Масагутов P.M., Рафиков С.Р., Реакция тиометилирования И ДАН СССР.- 1988,- №4,- С.- 873-875.

98. Гордон А.А. Спутник химика,- М.- «Мир», 1976, 451с.

99. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд. М.: РИА «Новая волна», 2008, 1206с.

100. Uchikawa О., Fukatsu К., Suno М., Аопо Т., Doi Т. In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives // Chem. Pharm. Bull.-1996.- 44.- 11.-P. 2070-2071.

101. Джилкрист Т.Н. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 463.

102. Elguero J., Marzin С., Katritzky A.R., Linda P. The tautomerism of heterocycles// Adv. Heterocycl. Chem.- 1976.- 1.- P.- 214-265.

103. Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Organometallic Aluminium Compounds derived from 2-(l,3,5-dithiazin-5-yl)ethanol ligands // Inorganic chemistry.- 2003.- 42,- P. 7569-7578.

104. Bushmarinov I.S., Antipin M.Yu., Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Lyssenko K.A. The lp-S-C-NH+ stereoelectronic interaction and effect of hydrogen bonding on it // Mendeleev Communications.- 2009.- Vol. 19.- 1.- P. 14-16.

105. Flores-Parra A, Sanches-Ruiz S.A. New 1,3,5-Heterocyclohexanes: Dioxazines, Oxadiazines, Thiadiazines, Oxathiazines and Triazines and Their Amination, Transamination and Disproportionation Reactions II Heteroycles .1999.- Vol. 51.- 9.- P. 2079-2092.

106. Kawai T, Irie M, Sakaguchi M. Degradation of 2,4,6-trialkyltetrahydro-1,3,5-thiadiazines during storage // J. Agr. Food С hem 1985.- 1985.- 33.- 3.-Р. 393-397.

107. Zhang Y, Chi-Tang IT. Volatile compounds formed from thermal interaction of 2,4-decadienal with cysteine and glutathione // J. Agr. Food Chem 1989.-37.-P. 1016-1020.

108. Булгаков Р.Г, Кулешов С.П, Вафин P.P., Джемилев У.М. Каталитическая активность кристаллогидратов хлоридов металлов Fe, Al, Со, Mg, в реакции конденсации анилина с масляным альдегидом. // ЖОрХ.- 2003.- 45.- С. 956-957.

109. Шайбакова М.Г, Титова И.Т, Ибрагимов А.Г, Джемилев У.М. Тетраметилметапдиамин -новый реагент для аминометилирова-ния ацетиленов // ЖОрХ.- 2008.- 44,- С. 1141-1144.

110. Билай В.И. Микроорганизмы возбудители болезней растений. Киев: Hayкова думка, 1988. 552 с.

111. Саттон Д., Фотергилл А., Риналъди М. Определитель патогенных и условно патогенных грибов. М.: Мир, 2001. 486 с.124. http://www.pharmateca.ru/magazines/source/2008/Q5/pdf/ftl 59 is 11 .pdf

112. Sheldrick G.M., SHELXTL Plus, PC Version, a. System of computer Programs for the Determination of Crystal Structure from X-ray Diffraction Data, Rev. 502, Siemens Analytical X-Ray Instruments Inc., Germany, 1994.

113. Ogata Y., Okano M., Sugowara M. Kinetics of the condensation of anilines with formaldehyde. II J. Am. Chem. Soc.- 1951.- V. 73.- P.- 1715-1717.

114. Егорова H.A. Руководство к практическим занятиям по микробиологии. Основы учения об антибиотиках. М.: Изд-во МГУ. 1994. 512с.

115. Егоров Н.С. Практикум по микробиологии. М.: Изд-во МГУ. 1976. 307с.