Тетра(мезо-арил)порфирины с диизоборнилфенольными фрагментами на периферии макроцикла и их металлокомплексы - новые гибридные антиоксиданты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Рочева, Татьяна Кирилловна

• Рочева, Татьяна Кирилловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Рочева, Татьяна Кирилловна

Оглавление

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Свободнорадикальное окисление и антиоксиданты

1.2 Гибридные антиоксиданты

1.3 Синтетические пространственно затрудненные фенольные антиоксиданты

1.4 Порфирины как антиоксиданты

1.5 Синтез потенциальных антиоксидантов, содержащих в молекуле порфириновый макроцикл

1.5.1 Тетрапиррольная конденсация

1.5.2 Модификация заместителей в макроцикле природных порфиринов

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Тетра(л/езоарил)порфирины с диизоборнилфенольными заместителями на основе л/езо-диастереомера, (+)-, (~)-энантиомеров 4-гидрокси-3,5-диизоборнилбензальдегида

2.2 Получение тетра(л/<?зо-4-гидрокси-3,5-диизоборнил)порфина исходя из более доступной смеси терпенофенолов - продуктов алкилирования и-крезола камфеном

2.3 Порфиринаты переходных металлов на основе 5,10,15,20-тетра(д/езо-2,6-диизоборнилфенил)порфина

2.4 Несимметрично замещенные тетраарилпорфирины с фрагментами мезо-4-гидрокси-3,5-диизоборнилфенола

2.5 Мембранопротекторная и антиоксидантная активности тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфина

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

АО - антиоксиданты

АОА - антиоксидантная активность

АФК - активные формы кислорода

АКМ - активированные кислородные метаболиты

БАВ - биологически активные вещества

ГМАО - гибридные макромолекулярные антиоксиданты

ГПО - глутатионпероксидаза

ДМФА - диметилформамид

ДФПГ - 2,2'-дифенил-1-пикрилгидразил

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИК-спектроскопия - инфракрасная спектроскопия

МПА - мембранопротекторная активность

ПЗФ - пространственно затрудненные фенолы

Ру - пиридин

РНК - рибонуклеиновая кислота СОД - супероксиддисмутаза ТСХ - тонкослойная хроматография ТФК - трифторуксусная кислота ТФП - лгезо-тетракис(фенил)порфин Н1299 - клетки рака легкого НЬ - гемоглобин

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тетра(мезо-арил)порфирины с диизоборнилфенольными фрагментами на периферии макроцикла и их металлокомплексы - новые гибридные антиоксиданты»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время большой интерес представляет получение гибридных антиоксидантов, молекулы которых содержат несколько реакционных центров, способных ингибировать окислительные процессы, по-разному взаимодействуя с активными формами кислорода и свободными радикалами, и проявлять внутримолекулярный синергический эффект [1]. Перспективными антиокси-дантами такого типа являются соединения, в молекуле которых имеются порфириновый и алкилфенольные фрагменты. Сочетание в одной молекуле порфиринового макроцикла с несколькими алкилфенольными фрагментами может привести к повышению антиоксидантной активности (АОА) за счет взаимодополняющего взаимодействия этих фрагментов с активными формами кислорода (АФК) и другими свободными радикалами. Так, по литературным данным [2-14] тетра(л/езо-арил)порфирины и соответствующие порфиринаты с фрагментами известного антиоксиданта 2,6-ди-треш-бутилфенола на периферии макроцикла проявляют значительную антиоксидантную активность. Роль 2,6-ди-шреш-бутилфенольных заместителей в возрастании АОА тетра(3,5-mi-mpem-бутил)-4-гидроксифенил)порфина по сравнению с тетрафенилпорфином, не содержащим фрагменты стерически затрудненных фенолов, авторы работы [2] объясняют обратимостью процессов образования феноксильных радикалов на периферии порфиринового кольца и хиноидных фрагментов в порфодиметеновой структуре.

Изоборнилфенолы и их функциональные производные известны как биологически активные вещества, обладающие антиокислительным действием [15-18]. Важным представителем этого класса соединений является 2,6-диизоборнил-4-метилфенол, проявляющий высокую антиоксидантную активность [15-18]. Имея низкую токсичность [17, 19-26], это соединение обладает широким спектром полезных биологических свойств: проявляет гемореологическую, антиагрегатную, антитромбогенную [20-22], нейропротекторную [23] и ретинопротекторную активности [19, 24-26],

увеличивает мозговой кровоток [27]. Многие из перечисленных биологических активностей 2,6-диизоборнил-4-метилфенола могут быть связаны с его антиоксидантными свойствами. Принимая во внимание выше перечисленное можно предположить, что порфирины с диизоборнилфенольными заместителями могут быть эффективными АО. В то же время, тетра(л/езс-арил)порфирины с 4-гидрокси-3,5-диизоборнилфенольными заместителями в литературе не описаны. Таким образом, синтез соединений, содержащих в молекуле терпенофенольные и порфириновый (или металлопорфириновый) фрагменты представляет значительный интерес с точки зрения поиска новых гибридных антиоксидантов и является актуальной задачей.

Целью настоящей работы является синтез новых потенциальных гибридных антиоксидантов, сочетающих в молекуле порфириновый (или металлопорфириновый) и терпенофенольные фрагменты. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучение конденсации пространственных изомеров 3,5-диизоборнил-4-

гидроксибензальдегидов с пирролом с целью синтеза тетра(л*езо-

арил)порфиринов с борнильными фрагментами в фенольных заместителях.

2+

2. Синтез порфиринатов переходных металлов Си , Со , Бе* , Мп ) с диизоборнилфенольными фрагментами на периферии макроцикла.

3. Изучение смешанно альдегидной конденсации с участием Ъ,5-щ\-трет-6утп-4-гидроксибензальдегида и л/езо-3,5-диизоборнил-4-гидроксибензальдегида с пирролом с целью получения несимметрично замещенных тетраарилпорфиринов с фрагментами 4-гидрокси-3,5-диизоборнилфенола и 4-гидрокси-3,5-ди-/ярет-бутилфенола в одной молекуле.

4. Изучение смешанно альдегидной конденсации с участием ароматических альдегидов и л/езо-3,5-диизоборнил-4-гидроксибензальдегида с пирролом с целью получения несимметрично замещенных тетраарилпорфиринов с различным количеством изоборнилфенольных заместителей.

5. Оценка антиоксидантных и мембранопротекторных свойств полученных соединений.

Научная новизна. Впервые синтезирован ряд порфиринов с фрагментами (-")» (+) и л/езо-2,6-диизоборнилфенолов в положениях 5, 10, 15 и 20, присоединенных к макроциклу непосредственно через атом углерода в положении 4 терпенофенольного заместителя. Установлено, что 5,10,15,20-тетра(л/<?зо-2,6-диизоборнилфенил)порфин с фрагментами л7ез<?-2,6-диизоборнилфенола представляет собой смесь атропоизомеров. Показано, что 5,10,15,20-тетра(л<езо-2,6-диизоборнилфенил)порфин может быть получен из более доступной смеси диизоборнилкрезолов, получаемой при алкилировании и-крезола камфеном без ее предварительного разделения. Синтезированы порфиринаты Zn2+, Си2+, Со2+, Ре3+ и Мп3+ на основе 5,10,15,20-тетра(лгезо-2,6-диизоборнилфенил)порфина. Впервые получен тетра(д/<?зоарил)порфирин с тремя 2,6-диизоборнилфеноль-ными и одним 2,6-ди-ш/?е/и-бутилфенольным заместителями. Показано, что антирадикальная активность тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфина и порфиринатов 7л\. , Ре3+ на его основе обусловлена гидроксильными

группами терпенофенольных заместителей (изучение влияния на кинетические характеристики реакции окисления этилбензола). Установлено, что антиоксидантное действие тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфина и

^ I ^ I Л I Л I ^ |

порфиринатов Ъп , Си , Со , Ре и Мп на его основе обусловлено не только суммарным эффектом четырех фенольных заместителей, но и наличием в молекуле порфиринового макроцикла (электрохимический ДФПГ-тест). Показано, что тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфин обладает умеренной мембранопротекторной активностью (способностью ингибировать Н202-индуцированный гемолиз эритроцитов, тормозить накопление вторичных продуктов перекисного окисления липидов и окисление оксигемоглобина).

Практическая значимость. Разработаны способы синтеза тетра(л*езо-арил)порфиринов с диизоборнилфенольными фрагментами на периферии

2+ 2^. 2+ 3"^" 3+.

макроцикла. Синтезированы порфиринаты Хп , Си , Со , Ре и Мп на

основе тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфина. Предварительное

исследование антиоксидантной и мембранопротекторной активности 5,10,15,20Л | ^ _L Л » Л i

тетра(лшзо-2,6-диизоборнилфенил)порфина и порфиринатов Zn , Cu , Со , Fe и Мп на его основе позволяет рассматривать подобные соединения как перспективные гибридные антиоксиданты.

Апробация работы и публикации. Основные материалы работы докладывались и обсуждались на II и IV Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и технология новых веществ и материалов» (Сыктывкар, 2012 и 2014); Всероссийской школе-конференции «Химия биологически активных веществ» молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012); Международной молодежной научной школе «Химия порфиринов и родственных соединений» (Иваново, 2012); III Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Исследования молодежи - экономике, производству, образованию» (Сыктывкар, 2012); VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев-2013» (Санкт-Петербург, 2013); II Всероссийской молодежной научной конференции (с элементами научной школы) «Молодежь и наука на севере» (Сыктывкар, 2013); I Российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia-2013) с международным участием (Москва, 2013); VIII Всероссийская научная конференции «Химия и технология растительных веществ» (Калининград, 2013), Российском семинаре по химии порфиринов и их аналогов (Иваново, 2014); IV Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и фармакология растительных веществ» (Сыктывкар, 2014). По материалам диссертации опубликовано 6 статей, 14 тезисов докладов, получен 1 патент.

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в постановке цели и задач исследования, анализе и обобщении литературных данных, проведении экспериментальных исследований, интерпретации спектральных

характеристик полученных соединений, наработке соединений для исследования антиоксидантных и мембранопротекторных свойств.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 126 страниц машинописного текста, содержит 25 схем, 2 таблицы, 26 рисунков, список цитируемой литературы, включающий 168 наименований отечественных и зарубежных источников.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Свободнорадикальное окисление и антиоксиданты

Использование антиоксидантов - ингибиторов радикальных процессов в полимерной [28], резинотехнической [29], фармацевтической [30], косметической [30-34] и пищевой [35-38] промышленности делает актуальным синтез этих соединений, всестороннее изучение их физико-химических свойств и биологического действия. Получение и исследование биологически активных антиоксидантов в последние годы является актуальным и представляет особый интерес [28, 32, 33, 39^5].

Свободнорадикальное окисление - как контролируемый процесс и неотъемлемая часть жизнедеятельности живых организмов [31, 39, 46-54] — включает в себя множество реакций с участием различных свободных радикалов и активных форм кислорода. Свободные радикалы играют важную роль в процессах метаболизма клеток в условиях нормы, участвуя в реакциях окислительного фосфорилирования, биосинтеза простагландинов и нуклеиновых кислот, в регуляции липидного обмена, в процессах митоза [55]. При образовании свободных радикалов в избыточных концентрациях вызывают дезорганизацию всех структур клеток, приводят к нарушению их функциональной активности и гибели [55, 56]. В условиях нормы свободные радикалы не вызывают дезорганизацию биологических мембран и цитозоля клеток, так как минимальный уровень их образования нивелируется биоантиоксидантами [57]. В этой связи эволюционно в организме существует сложно организованная система антиоксидантной защиты от повреждающего действия этих частиц, в которую входят ферменты (каталаза, ГПО, СОД), хелаторы металлов с переменной валентностью (альбумин, ферритин, церулоплазмин), мелатонин, аминокислоты, глутатион, пептиды, некоторые витамины и гормоны) [47,48, 58-65].

Нарушения в протекании этих процессов, вызванное различными причинами (загрязненная окружающая среда, электромагнитные и

радиационные излучения, плохое питание, стрессы, курение, естественное старение организма и др.) приводят к серьезным заболеваниям [48, 66]. В настоящее время известно более ста свободно-радикальных патологий [32]. К их числу относятся лучевая болезнь, атеросклероз, диабет, острый респираторный дистресс-синдром, туберкулёз, ишемия миокарда, стенокардия, гипертония, ревматоидный артрит, гепатиты различного происхождения, злокачественные новообразования, нейродегенеративные заболевания и др. [1, 31, 34, 39, 48, 6669]. Многие канцерогенные соединения рассматриваются как потенциальные источники свободных радикалов, приводящих к малигнизации (самостоятельно развивающегося процесса появления в организме человека злокачественных новообразований путем превращения в них либо здоровых клеток, либо клеток, уже подвергшимся изменениям, но не являющихся злокачественными) [46]. В этой связи, корректировка нарушений окислительно-восстановительных процессов в клетке, возможность которой зависит от многих факторов (строения антиоксиданта, его способности взаимодействовать с определенными клеточными структурами, стадии болезни и т.д.), представляет собой один из перспективных путей терапии этих заболеваний.

Таким образом, синтез и исследование соединений, обладающих антиоксидантной активностью, представляет интерес с точки зрения поиска новых лекарственных агентов для терапии заболеваний, связанных с нарушением окислительно-восстановительных процессов в организме.

1.2 Гибридные антиоксиданты

В настоящее время большой интерес представляет получение гибридных антиоксидантов - как молекул, сочетающих АОА с адресной доставкой, способностью к структурным взаимодействиям с биосистемой [48], так и молекул, содержащих несколько реакционных центров, способных различными способами ингибировать окислительные процессы по различным механизмам и проявлять внутримолекулярный синергический эффект [32, 39, 53, 70-71].

Подобные полифункциональные соединения по биологическому действию во многих случаях существенно превосходят используемые аналоги [73]. Синергизм действия отдельных молекул [72] наблюдается в комбинации природных витаминов С (1) и Е (2) [59, 65, 72, 74, 75-77]. Аскорбиновая кислота (1) реагирует с широким спектром свободных радикалов, поддерживает содержание токоферола (2), действие которого направлено на стабилизацию клеточных мембран при повреждении их токсичными радикальными продуктами [65].

Наряду с нормальными радикальными процессами в митохондриях возможны нежелательные радикальные реакции, которые необходимо предотвратить [56, 78]. В литературе представлено несколько вариантов митохондриальных антиоксидантов - ионов Скулачева (3-8) и их аналогов (9— 11) (условное обозначение SkQ) - веществ на основе пластохинона (SkQ) и убихинона {mito Q), а также их короткоцепочечных аналогов [56, 59, 79]. Эти соединения обладают способностью адресно доставляться в митохондрии за счет электростатического взаимодействия с митохондриальной мембраной [56, 80— 86]. Адресную доставку антиоксиданта митохондриям обеспечивает катионная группировка. Это позволяет гибридным АО такого типа гасить излишние свободные радикалы в момент их возникновения, не позволяя им выходить в клетку и повреждать её [32, 56].

(1)

СНз

(2)

(3) ЭкСИ

(7) вк04

Н3С-1^-СН3

СНз

(4) вкС«!

(6) ЭкОЗ

(8) вкСЮ

НзА О"

(9) МКоО

9 6

(10) ома

(11) С12-ТРР

Соединения (14-19), сочетающие в одной молекуле фрагменты мелатонина (12) и такрина (13), по антиоксидантной активности превосходят действие каждого из них в отдельности [87].

ни

14а: К=К'=Н, п=5 14Ь: Я=Я,=Н, п=6

15а: Р=6-С1, Г*'=Н, п=5 15Ь: Я=6-С1, К'=Н, п=6 16а: К=8-С1, Я'=Н, п=5

N4

17а: К=6,8-сГ/-С1, К'=Н, п=5 17Ь: К=6,8-Л'-С1, Я'=Н, п—б

О

18а: 1?=Н, ^ОСНз, п=5 18Ь: Р=Н, ^=ОСН3, П=6

ЫН2 (13)

19а: К=8-С1, К'=ОСН3, п=5

(14-19)

Я'

Такрин (13) - препарат для лечения болезни Алыдгеймера, мощный неселективный ингибитор бутирилхолинэстеразы, радикальных процессов [88]. Выраженные побочные эффекты, гепатотоксичность, низкая эффективность сократили его использование. Поиск полифункциональных аналогов на основе соединения (13) сохраняет свою актуальность [88]. Одной из причин болезни Альцгеймера является снижение содержания мелатонина (12) - гормона эпифиза (шишковидной железы) в мозговой ткани [89]. Соединение (12) обладает выраженным антиоксидантным действием [90], связывая свободные радикалы кислорода, одновременно запускает естественную систему антиоксидантной защиты через активацию СОД и каталазы. Мелатонин (12) обладает амфифильными свойствами, действует повсеместно, проникает через гематоэнцефалический барьер [59, 87] и улучшает процессы восприятия, обучаемости, память, проявляет нейропротекторные, противовоспалительные, антиапоптические, анксиолитические свойства [59, 89, 91, 92]. По всей видимости, наличие в структуре гибридного антиоксиданта фрагмента молекулы мелатонина обуславливает свойства, близкие самому мелатонину, что и повышает эффективность соединений (14-19).

Таким образом, объединение в одном соединении нескольких фрагментов

биологического действия можно добиться путем внедрения в молекулу дополнительных фрагментов, влияющих на биораспределение (взаимодействие с клеточными структурами).

Гибридные структуры (21-23) на основе изониазида (20) и ПЗФ, представляют интерес для применения в качестве противотуберкулезных препаратов [93]. Изониазид (20) широко применяется в химиотерапии туберкулеза, несмотря на существенные побочные эффекты, связанные с его токсичностью [94, 95]. Соединение (20) проявляет высокую бактериостати-ческую активность в отношении микобактерий туберкулеза, подавляя синтез миколевых кислот в бактериальной стенке, а также разрушая цитоплазму и ее гранулярную субстанцию, состоящую из ДНК [96].

ОН

О. МНМ=СН *-Ви

НзС-О^ чО

СНз

<-Ви

(22) ОН

Ви

(23)

Среди противотуберкулезных препаратов на основе изониазида известен фтивазид (21), в структуру которого входит фенольный фрагмент, обуславливающий возможность участия препарата в окислительно-восстановительных процессах [93]. Наличие 2,6-ди-/яреш-бутилфенольного фрагмента в структуре молекул (21—23), в сочетании с пиридиниевым фрагментом, обуславливающим тропность этих соединений к бактериальной стенке, по всей видимости, способствует ингибированию жизненно важных для бактерий окислительных процессов.

Таким образом, гибридные соединения, сочетающие в одной молекуле пиридиниевый и 2,6-ди-т??/зет-бутилфенольный фрагменты являются перспективными противотуберкулезными препаратами.

Большое число работ посвящено серосодержащим производным ПЗФ [1, 29, 34, 73, 97-103]. В этих соединениях возможно проявление внутреннего синергизма антиоксидантной активности за счет сочетания процессов обрыва

кинетических цепей окисления в реакции фенольного фрагмента с пероксидными радикалами и безрадикального разрушения гидропероксидов сульфидными фрагментами молекулы [53, 101, 102, 104]. Полифункциональные соединения 3,5-диметил-(4-гидрокси)бензилтиододекан (24) и бис(3-(3,5-ди-т/?еш-бутил-4-гидроксифенил)пропилсульфид (тиофан, стабилизатор СО-3) (25) зарекомендовали себя как перспективные антиоксиданты [73, 99, 105], обладающие выраженной противоопухолевой [34, 98], гемореологической и антитромбоцитарной активностью [97, 100]. Высокая АОА соединений (24, 25) обусловлена бифункциональным механизмом антиокислительного действия и эффектом внутреннего синергизма [102].

НзС <'Ви

НО-/^-СН28С12Н25

НзСГ

(24) (25)

Соединения на основе анилина, пиридина, селена, серы (26—32) — перспективные антиокислители за счет участия атомов Бе или Б в окислительно-восстановительных процессах [106]. Как кофактор глутатионпероксидазы селен участвует в детоксикации перекиси водорода и гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот, тем самым препятствуя их распаду, ведущему к образованию чрезвычайно реакционноспособного гидроксильного радикала [77].

О-х-х'О

х-х

х-х

(27): Х=Б (28): Х=5е, Р=МН2 (31):Х=8е

(29): Х=5е, Г?=Н (32): Х=Б

(30): Х=Б, R=NH2

Внедрение в структуру противоопухолевых препаратов нитроксильных радикалов [107] приводит к значительному изменению фармакологических свойств. Нитроксильные радикалы в низких концентрациях проявляют антиоксидантные свойства [108, 109], а при более высоких обладают

цитотоксическим действием [110]. Значительный синергизм противоопухолевого действия показан для цисплатина (33) и его нитроксильных производных (34-38).

О

Л

к О " \ СНз

c4t-NHs c4-NH3 А>

НзС

3 (34): R = -СН3

(35): R = -СН2-СН2-СН3

(33)

(38): R = -СН2-(СН2)5-СН3

О

V

(34-38)

Препарат цисплатин (33) применяют в медицине для лечения различных опухолей [110]. Однако из-за токсичности, обусловленной высокой реакционной способностью платины (II) и быстрого развития резистентности, максимальный эффект не достигается [110]. Одним из способов улучшения терапевтических свойств платиновых препаратов является превращение соединений платины (II) в менее реакционноспособные комплексы платины (IV) и введение их в структуру биологически активных лигандов. Эта идея реализована авторами работ [110, 111] при синтезе нитроксильных комплексов платины (IV) (34-38), которые содержат ковалентно связанный с платиновым фармакофором нитроксильный радикал. Большинство данных свидетельствуют о том, что аминокомплексы платины (IV) являются пролекарствами [110]. В клетке они восстанавливаются в более активные аналоги платины (II), которые и осуществляют цитотоксическое действие. В работе [110] показано, что при комплексном лечении лейкемии циспластином (33) и его нитроксильным производным (34), применяемых в низких дозах приводит к синергическому увеличению эффективности, по сравнению с монотерапией этими препаратами, при этом синергического увеличения токсичности не наблюдалось. Цитотоксические свойства комплексов (35-38) усиливаются при удлинении алкильной цепи аксиальных лигандов. Платиновые комплексы (35-38)

вызывают гибель клеток HeLa, а в клетках HI299 - остановку клеточного цикла [111].

Нитроксильные радикалы, модифицируя окислительный стресс и изменяя окислительно-восстановительный статус тканей, способны изменять многие метаболические процессы [112], так активизируют процесс апоптоза опухолевых клеток [113]. Подобные гибридные молекулы проявляют более высокий антиметастатический эффект, чем исходные цитостатики, и являются менее токсичными [107].

Интерес представляют входящие в состав плазмозаменителей ГМАО на основе гидрофилизированных биополимеров и синтетических полимеров медицинского назначения [114-116] с химически привитыми к полимерной цепи фрагментами ПЗФ [117, 118]. Такой подход к дизайну БАВ авторы работы [117] называют биомиметическим. В работах [117, 118] представлен синтез гибридных соединений на основе декстрана (39), гидроксиэтилированного крахмала (40) и поливинилового спирта (41).

Среди преимуществ таких макромолекулярных систем, в структуру которых входит обладающий антиоксидантными свойствами фенольный

фрагмент, отмечают корректировку растворимости, обеспечение пролонгированного действия, повышение стабильности БАВ, снижение уровня его токсичности [117]. В синтезе ГМАО в качестве макромолекулярной основы были выбраны гидроксилсодержащие гидрофильные полимеры - декстран с М 6000, 10000, 18000, 40000, 70000, 200000, гидроксиэтилированный крахмал с М 200000 и поливиниловый спирт с М 10000 [117].

Таким образом, совместное действие антиоксидантов во многих случаях дает синергический эффект. Объединение в одном соединении нескольких фрагментов молекул антиоксидантов так же повышает эффективность их действия. Усиления биологического действия (повышения эффективности) можно добиться путем внедрения в молекулу дополнительных фрагментов, влияющих на биораспределение (взаимодействие с клеточными структурами).

1.3 Синтетические пространственно затрудненные фенольные антиоксиданты

Синтетические соединения на основе экранированных фенолов по своим антиоксидантным свойствам зачастую превосходят природные антиоксиданты [48]. Они способствуют уменьшению скорости перекисного окисления липидов и белков, а также обладают антигипоксической и гемореологической активностью и являются перспективными средствами терапии свободнорадикальных патологий [19, 39, 48, 119].

2,6-Ди-ш/?ем-бутил-4-метилфенол (названия препаратов: ионол, дибунол, бутилокситолуол) (42) - фенол с экранированной гидроксильной группой [119], является акцептором свободных кислородных радикалов, тормозящим перекисное окисление липидов и белков [96, 120]. Ионол образует комплексы со свободными жирными кислотами и поэтому создает условия для предотвращения окисления липидов мембран клеток, тем самым способствует биосинтезу макромолекул, обеспечивая защиту клетки от токсического воздействия АФК и других свободных радикалов [120].

t-Bu

(42)

(meso-43)

Особенности антиоксидантных свойств соединения (42) связаны с экранированием ароматической ОН-группы трет-бутилъиъши заместителями в о-положении [119]. Природных соединений аналогичного строения нет, что связано с отсутствием в живых организмах трансфераз, способных перенести /и/?еАи-бутильные группы на бензольное кольцо [119]. Основное преимущество ионола (42) перед а-токоферолом (2) и другими о-метилзамещенными фенолами заключается в том, что ионол образует устойчивые радикалы, в то время как феноксилы метилированных фенолов менее стабильны и могут участвовать в реакциях продолжения цепей окисления [119].

2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол (42) высокоэффективен при лечении онкологических заболеваний [67, 120, 121], обладает антикатарактальным действием [119, 122, 123], противоязвенной активностью [120, 124], может использоваться для лечения воспалительных заболеваний полости рта [120, 125], различных кожных заболеваний [120], комплексной терапии больных с острым инфарктом миокарда [120]. Все эти заболевания так или иначе связывают с нарушением окислительно-восстановительных процессов в организме.

2,6-Диизоборнил-4-метилфенол (название препарата: диборнол) (meso-43) [126] относится к группе экранированных фенолов [16], обладает широким спектром биологической активности [15-27, 126].

В молекулах 2,6-ди-ш/?т-бутил-4-метилфенола (42) и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола (meso-43) имеются пространственно затрудненные фенольные гидроксильные группы, которые являются ловушками свободных радикалов (схема!) [25, 54, 127, 128].

г-ви. |

. о1=р2=

(42,44): Р1=Я2=

I +

(42, тево-43)

(44, тево-ЛБ)

(тезо-43, тезо-45): Р1 =

Схема 1

Недостаток отрицательного заряда на атоме кислорода компенсируется +М-эффектом ароматического кольца. При этом эффект ингибирования достигается за счет большей стабильности АгО, который практически не участвует в реакциях продолжения цепей [54]. Высокая стабильность фенольных радикалов обусловлена делокализацией неспаренного электрона (схема 2) и пространственной экранированностью атома кислорода [48].

2 "I

(44, /лево-45)

(44):

1_о2_ *-Ви

N

1.4 Порфирины как антиоксиданты

Порфирины входят в состав большого числа гемовых ферментов и участвуют в процессе биологического окисления, в «тушении» свободных радикалов, а значит, наличие порфиринового фрагмента может увеличивать

антирадикальную активность соединений. Липофильные свободные основания порфиринов и их комплексы с металлами могут накапливаться в липидном бислое клеточных мембран [129]. Эти особенности обуславливаю возможность применения таких макроциклов в терапии заболеваний, связанных с развитием окислительного стресса [130].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рочева, Татьяна Кирилловна, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Просенко, А. Е. Полифункциональные серо-, азот-, фосфорсодержащие антиоксиданты на основе ал копированных фенолов: синтез, свойства, перспективы применения: автореф. дис. ... докт. хим. наук: 02.00.03 / Просенко Александр Евгеньевич. - Новосибирск, 2010. - 48 с.

2. Антонова, Н.А. Исследование антиоксидантных свойств порфиринов и их комплексов с металлами / Н.А. Антонова, В.П. Осипова, М.Н. Коляда, Н.О. Мовчан, Е.Р. Милаева, Ю.Т. Пименов // Макрогетероциклы. - 2010. - № 3. - Р. 139-144.

3. Мухатова, Е. М. Протекторное влияние свободных оснований порфиринов на скорость разложения пероксида водорода гемолизом эритроцитов крови человека в присутствии соединений ртути и олова / Е. М. Мухатова, Н.Т. Лимонова, М. Н. Коляда, В. П. Осипова, Н.Т. Берберова, Ю.Т. Пименов, Е.Р. Милаева // Макрогетероциклы. - 2011. - № 4(3). - С. 216-221.

4. Milaeva, E.R. Protective Effect of weso-Tetrakis(3,5-di-fcr/-butil-4-hydroxyphenil)porphyrin on the in Vivo Impact of Trimethyltin Chloride on the Antioxidative Defence System / E.R. Milaeva, V.Yu. Tyurin, Yu. A. Gracheva, M. A. Dodochova, L.M. Pustovalova, V.N. Chernyshev // Bioinorg. Chem. - Vol. 2006. - P. 1-5.

5. Герасимова, O.A. Оксидазная активность порфиринов железа и марганца с антиоксидантными 2,6-ди-ди/?ет-бутилфенольными группами / О.А. Герасимова, Е.Р. Милаева, М. Лоулоуди // Макрогетероциклы. - 2013. — № 6(1). - С. 77-81.

6. Milgrom, L.R. Facile Aerial Oxidation of a Porphyrin. Part 3. Some Metal Complexes of mc50-Tetrakis-(3,5-di-/-butil-4-hydroxyphenil)porphyrin / L.R. Milgrom, C.C. Jones, A. Harriman // J. Chem. Soc. - 1988. - Vol. 1. - P.71-79.

7. Jones, R.D. Manganese (II) Porphyrin Oxygen Carries. Equilibrium Constants for the Reaction of Dioxygen with Para-Substituted weso-Tetraphenylporphinato-

manganese (II) Complexes / R.D. Jones, D.A. Summerville, and F. Basolo // Am. Chem. Soc. - 1978. - Vol. 100. - P. 4416-4424.

8. Milaeva, E.R. Polyfunctional Activity of Metal Complexes Containing 2,6-Di-tert-butylphenol in Catalytic Oxidation / E.R. Milaeva, D.B. Shpakovsky, V.S. Petrosyan Macromol. Symp. - 2003. - Vol. 204. - P. 191-204.

9. Christoforidis, K. C. EPR study of a novel[Fe-porphyrin]catalyst / K.C. Christoforidis, M. Louloudi, E.R. Milaeva, Y. Sanakis, Y. Deligiannakis // Molec. Phys.-2007.-Vol. 105.-№ 15-16.-P. 2185-2194.

10. Gerasimova, O.G. Inhibitory Effect of 2,6-di-ter/-butylphenol Groups in Iron and Manganese Porphyrins on the Catalytic Activity in the Oxidation of Hydrocarbons by Hydrogen Peroxide / O.G. Gerasimova, D.B. Shpakovskii, E.R. Milaeva, M. Louloudi, N. Hadjiliadis // Moscow Univ. Chem. Bull. - 2007. - № 62. - P. 264-268.

11. Gerasimova, O.G. Synthesis of 5-(4-hydroxyphenil)-10,15,20-tris[3,5-di(fcrt-butyl)4-hydroxyphenyl]porphine and 5-(4-palmitoyxyphenil)-10,15,20-tris[3,5-di(fer/-butyl)4-hydroxyphenyl]porphine / O.G. Gerasimova, E.R. Milaeva, D.B. Shpakovskii, A.S. Semeikin, S.A. Syrbu // Russ. Chem. Bull. Int. Ed. - 2007. - Vol. 56. - №4. - P. 831-834.

12. Milaeva, E.R. Synthesis and antioxidative activity of metalloporphyrins bearing 2,6-di-ieri-butylphenol pendants / E.R. Milaeva, O.A. Gerasimova, Zhang Jingwei, D.B. Shpakovsky, S.A. Syrbu, A.S. Semeykin, O.I. Koifman, E.G. Kireeva, E.F. Shevtsova, S.O. Bachurin, N.S. Zefirov // J. Inorg. Biochem. - 2008. - № 102. - P. 1348-1358.

13. Tyurin, V.Yu. Electrochemical Antioxidative Activity Assay of Metalloporphyrins Bearing 2,6-di-terf-butylphenol Groups Based on electrochemical DPPH-Test / V.Yu. Tyurin, J. Zhang, A. Glukhova, E.R. Milaeva // Macroheterocycles. - 2011. - № 4(3). -P. 211-212.

14. Milgrom, L.R. Facile Aerial Oxidation of Unsymmetrical Meso-tetraarylporphyrins with 3,5-di-/-butyl-4-hydroxiphenil and 4-nitrophenil Substituents /

L.R. Milgrom, N. Mofidi, A. Harriman // Tetrahedron. - 1989. - Vol. 45. - № 23. - P. 7341-7352.

15. Чукичева, И.Ю. Антиоксидантные свойства терпенофенолов / И.Ю. Чукичева, Е.В. Буравлев, И.В. Федорова, М.Ф. Борисенков, A.B. Кучин // Известия Академии Наук сер. хим. - 2010. - №12. - С. 2220-2224.

16. Краснов, Е.А. Способ количественного определения диборнола / Е.А. Краснов, Е.Е. Назмутдинова, Е.И. Корткова, Е.В. Дорожко, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // Патент РФ. - 2012. - № 2447428.

17. Shevchenko, O.G. Membrane-Protective Properties of Isobornylphenols - a New Class of Antioxidants / O.G. Shevchenko, S.N. Plyusnina, L.N. Shishkina, I.Yu. Chukicheva, I.V. Fedorova, A.V. Kuchin // J. Biochemistry Supplement series A: Membrane and Cell. Biology - 2013. - Vol. 7. - № 4. - P. 302-312.

18. Буравлев, Е.В. Разделение рацемического qpwo-изоборнилфенола на энантиомеры и оценка их антиоксидантной активности / Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, О.Г. Шевченко, К.Ю. Супоницкий, A.B. Кучин // Биоорганическая химия. - 2011. - Т. 37. - № 5. - С. 685-689.

19. Жданкина, A.A. Морфологические аспекты применения полусинтетического антиоксиданта диборнола при инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации у крыс линии OXYS / A.A. Жданкина, М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, Н.Г. Колосова, А.Ж. Фурсова, A.B. Кучин, И.Ю. Чукичева, C.B. Логвинов // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - №3. — С. 27-32.

20. Плотников, М.Б. Синтез и биологическая активность производных о-изоборнилфенола / М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, A.B. Кучин, И.Ю. Чукичева, Е.В. Буравлев, Е.А. Краснов // Хим. фарм. журнал - 2010. Т. 44. -№10.-С. 9-12.

21. Плотников, М.Б. Средства, обладающие гемореологической, антиагрегатной и антитромбогенной активностью / М.Б. Плотников, Е.А. Краснов, В.И.

Смольякова, И.С. Иванов, А.В. Кучин, И.Ю. Чукичева, Е.В. Буравлев // Патент РФ. -2009. -№2347561.

22. Plotnikov, М.В. Hemorheological Effects of Ortho-Isobornyl Phenol Derivative under Conditions of Brain Ischemia in Rats / M.B. Plotnikov, V.I. Smolyakova, I.S. Ivanov, G.A. Chernisheva, A.V. Kuchin, I.J. Chukicheva, E.A. Krasnov // Bull. Exper. Biol, and Med. - 2010. - Vol. 149. - №6. - P. 721-723.

23. Плотников, М.Б. Нейропротекторное средство / М.Б. Плотников, E.A. Краснов, Г.А. Чернышева, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, А.В. Кучин, И.Ю. Чукичева, И.В. Федорова // Патент РФ. - 2010. - № 2406488.

24. Жданкина, А.А. Средство, обладающее ретинопротекторной активностью/ А.А. Жданкина, С.В. Логвинов, М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, А.В. Кучин, И.Ю. Чукичева, И.В. Федорова // Патент РФ. - 2010. -№ 2406487.

25. Жданкина, А.А. Эффективность применения антиоксидантов группы простанственно затрудненных фенолов при фотодегенерации сетчатки /А.А. Жданкина, М.Б. Плотников, Г.А. Кон, И.С. Иванов, Е.Ю. Варакута, А.В. Кучин, И.Ю. Чукичева, С.В. Логвинов // Бюллетень сибирской медицины. - 2010 - №5. -С. 32-38.

26. Logvinov, S.V. Structural Changes in the Choroidoretinal Complex of the Eye in Total Transient Cerebral Ischemia and Their Correction / S.V. Logvinov, M.B. Plotnikov, A.A. Zhdankina, G.A. Chernysheva, V.I. Smolyakova, I.S. Ivanov, A.V. Kuchin, I.Y. Chukicheva, E.Yu. Varakuta // Neuroscience and Behavioral Physiology. - Vol. 42. - 2012. - №9. - P. 1019-1023.

27. Плотников, М.Б. Средство, увеличивающее мозговой кровоток/ М.Б. Плотников, Е.А. Краснов, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, А.В. Кучин, И.Ю. Чукичева // Патент РФ. - 2009. - № 2351321.

28. Шалыминова, Д.П. Синтез и исследование эффективности антиокислительного действия нового отечественного стабилизатора для каучуков / Д.П. Шалыминова, Л.Ф. Ганиева, Е.Н. Черезова, Ф.Б. Балабанова,

А.Г. Лиакумович // Успехи в химии и химической технологии. - 2007. - Т. XXI. -№6(74).-С. 17-20.

29. Просенко, А.Е. Синтез и исследование антиокислительных свойств алкилзамещенных гидроксибензилдодецилсульфидов / А.Е. Просенко, О.И. Дюбченко, Е.И. Терах, А.Ф. Марков, Е.А. Горох, М.А. Бойко // Нефтехимия. -2006.-Т. 46.-№4.- С. 310-315.

30. Смирнов, Л.Д. Пространственно-затрудненные 3-оксипиридины / Л.Д. Смирнов, С.И. Шолина, К.Е. Круглякова, К.М. Дюмаев// Известия АН СССР, серия хим. - 1963. - №5. - С.890-893.

31. Архипова, Г.В. Влияние синтетических антиоксидантов на функциональное состояние головного мозга после звукового раздражения / Г.В. Архипова, Е.Б. Бурлакова, А.Ф. Семиохина, И.Б. Федотова, Л.В. Крушинский // Доклады АН СССР - 1981. - Т. 256. - №3. - С. 746-749.

32. URL: http://tiofan-koltsovo.ru/antioksidantv-mifv-i-realnost. html.

33. Смирнов, Л.Д. Антиоксиданты в медицине: новые возможности [Электронный ресурс] / Л.Д. Смирнов // Наука и жизнь. - 2002. - № 12. - Режим доступа: http: // nkj.ru/archive/articles / 5103. html.

34. Каледин, В.И. Изучение влияния синтетических и природных антиоксидантов на развитие опухолей легких, индуцированных у мышей линии A/Sn уретаном / В.И. Каледин, Н.Г. Колосова, A.M. Гончар, А.Ю. Гришапова, А.Е. Просенко // Сибирский экологический журнал. - 2004. - № 1. - С. 19-23.

35. Jayathilakan, К. Antioxidant potential of syntetic and natural antioxidants and its effect on warmed-over-flavour in different species of meat / K. Jayathilakan, G.K. Sharma, K. Radhakrishna, A.S. Bawa // Food Chemistry. - 2007. - № 105. - P. 908916.

36. Pokorny, J. Natural antioxidants for food use / J. Pokorny // Trends in Food Science & Technology. - 1991. - P. 223-227.

37. Pokorny, J. Are natural antioxidants better - and safer - than synthetic antioxidants? / J. Pokorny // Eur. J. Lipid Sci. Technol. - 2007. - № 109. P. 629-642.

38. Formanek, Z. Addition of synthetic and natural antioxidants to a-tocophetyl acetate supplemented beef patties: effects of antioxidants and packaging on lipid oxidation / Z. Formanek, J.P. Kerry, F.M. Higgins, D.J. Buckley, P.A. Morrissey, J. Farkas // Meat Science. - 2001. -№ 58. - P. 337-341.

39. Бурлакова, Е.Б. Биоантиоксидаты / Е.Б. Бурлакова // Рос. хим. журнал - 2007. -Т. LI. - № 1. - С. 3-12.

40. Голиков, А.П. Антиоксиданты - цитопротекторы в кардиологии / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.ГТ. Михин, С.А. Бойцов, М.М. Лукьянов, Б.В. Давыдов, Д.В. Руднев, А.А. Фролов, Е.Н. Богословская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - №3(6). - С.66-74.

41. Olsen, S.J. A New Direction in Preventive Oncology: Chemoprevetion / S.J. Olsen, R.R. Love // Seminars in Oncology Nursing. - 1986. -V. 2. -№3. - P. 211-221.

42. Radner, B.S. Suppression of X-Ray Induced Transformation by Vitamin E in Mouse C3H/10T1/2 Cells / B.S. Radner, A.R. Kennedy // Scientific Publishers Ireland. -1986.-№32.-P. 25-32.

43. Temple, N.J. Cabbage and Vitamin E: Their Effect on Colon Tumor formation in Mice / N.J. Temple, El-Khatib M. Shukri // Scientific Publishers Ireland. - 1987. - № 35.-P. 71-77.

44. Shamberger, R.J. Antioxidants Reduce the Mutagenetic effect of Malonaldehyde and /?-Propionalactone / R. J. Shamberger, C.L. Corlett, K.D. Beaman, B.L. Kasten // Mutation research. - 1979. -№ 66. P. 349-355.

45. Moure, A. Natural antioxidants from residual sources / A. Moure, J. M. Cruz, D. Franco, J.M. Domínguez, J. Sineiro, H. Domínguez, M. J. Nunez, C. J. Parajo // Food Chemistry. - 2001. - № 72. - P. 145-171.

46. Бурлакова, Е.Б. Влияние на процесс канцерогенеза изменений антиокислительной активности липидов при действии антиоксидантов / Е.Б. Бурлакова, Е.М. Молочкина // Вопросы онкологии. — 1974. — Т. 20. - №4. - С. 62— 66.

47. URL: http://astiro-medtext.blogspot.ru/201 l/04/9.html

48. Кучин, A.B. Антиоксиданты: химия и применение. / A.B. Кучин, И. Ю. Чукичева // Вестник Уральского отделения РАН - Наука. - 2011. - Т. 37. - № 3. — С. 43-57.

49. Бурлакова, Е.Б. О возможной роли свободнорадикального механизма в регуляции размножения клеток / Е.Б. Бурлакова — Биофизика. - 1967. — № 12. — С. 82-88.

50. Milaeva, E.R. The role of radical reactions in organomercurials impact on lipid peroxidation / E.R. Milaeva // J. of Inorganic Biochemistry. - 2006. Vol. 100. - P. 905-915.

51. Федорова, Т.Н. Перекисное окисление липидов при экспериментальной ишемии мозга / Т.Н. Федорова, A.A. Болдырев, И.В. Ганнушкина // Биохимия. -1999. - Т. 64. - Вып. 1. - С. 94-98.

52. Black, H.S. Prooxidant and antioxidant mechanism(s) of BHT and ß-carotene in photocarcinogenesis / H.S. Black // Frontiers in Bioscience. - 2002. - №7. - P. 10441055.

53. Карпухина, Г.В. Механизм синергизма антиокислительного действия смесей ингибиторов разных классов / Г.В. Карпухина, З.К. Майзус, Т.В. Золотова, Л.И. Мазалецкая, М.Я. Мескина // Нефтехимия. - 1978. - Т. 18. - № 5. - С. 708-715.

54. Меныцикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово», 2006. - 237 с.

55. Чеснокова, Н.П. Источники образования свободных радикалов и их значение в биологических системах в условиях нормы / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - № 6. — С. 28— 34.

56. URL: http://skq-nroiect.ru/doc/view.php?ID=100. Html

57. Чеснокова, Н.П. О роли активации свободнорадикального окисления в структурной и функциональной дезорганизации биосистем в условиях патологии / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, Е.В. Понукалина, Г.А. Афанасьева, М.Н.

Бизенкова, В.Ю. Барсуков, O.JT. Морозова, Н.В. Полутова, Т.Н. Жевак // Фундаментальные исследования. - 2009. -№ 5. - С. 122-130.

58. Buettner, G. R. Ascorbate autoxidation in the presence of iron and copper chelates / G.R. Buettner // Free Rad. Res. Comms. - 1986. - Vol. 1. - № 6. - P. 349-353.

59. Трегубова, И.А. Антиоксиданты: современное состояние и перспективы / И.А. Трегубова, В.А. Косолапов, A.A. Спасов // Успехи физиологических наук. -2012. - Т. 43. - №1. - С.75-94.

60. Бышевский, А.Ш. Влияние сочетаний витаминов-антиоксидантов на толерантность к тромбину / А.Ш. Бышевский, Е.М. Шаповалова // Вестник Южно-Уральского гос. унив-та. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. - 2009. - № 27 (160). - С. 77-80.

61. Толпыгина, O.A. Роль глутатиона в системе антиоксидантной защиты / O.A. Толпыгина // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. -2012.-№2.-С. 178-180.

62. Бессонова, JI.O. Роль системы глутатиона в антиоксидантной защите при сочетании патологии гипоксического генезиса / JI.O. Бессонова, Н.В. Верлан, JI.C. Колесниченко // Сибирский мед. жур. - 2008. - Т. 81. - №6. - С. 19-21.

63. Безручко, Н.В. Каталаза биологических сред организма человека и ее клинико-биохимическое значение в оценке эндотоксикоза / Н.В. Безручко, Г.К. Рубцов, Н.Б. Ганяева, Г.А. Козлова, Д.Г. Садовникова // Вестник Томского гос. пед. Университета. - 2012. - № 7. - С. 94-99.

64. Чеснокова, Н.П. Общая характеристика источников образования свободных радикалов и антиоксидантных систем / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Успехи совр. естествознания. - 2006. - № 7. - С. 37—41.

65. Чеснокова, Н.П. Молекулярно-клеточные механизмы инактивации свободных радикалов в биологических системах / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Успехи современного естествознания. 2006. — № 7. - С. 29-36.

66. Камышенцев, М.В. Роль клеточного метаболизма в фармакологической модуляции респираторно-вирусной инфекции / М.В. Камышенцев, П.Д. Шабанов, В.Е. Стефанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2002. - Т. 1. - № 1. - С. 29-44.

67. Эмануэль, Н.М. Антилейкемическое действие 2,6-ди-ш/?ет-бутил-4-метилфенола (ионола) / Н.М. Эмануэль, JI.M. Дронова, Н.П. Коновалова, З.К. Майзус, И.П. Скибида // Доклады АН СССР. - 1963. - Т. 152. - №2.- С. 481-484.

68. Брагинская, Ф.И. Синтетические биоантиоксиданты - ингибиторы ацетилхолиэстеразной активности / Ф.И. Брагинская, О.М. Зорина, Е.М. Молочкина, Е.Б. Бурлакова // Известия АН, серия биол. - 1992. - №5. - С. 690697.

69. Меерсон, Ф. 3. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон, М. Г. Пшенникова. - М.: Медицина, 1988. - 256 с.

70. Burlakova, Е.В. Hibrid antioxidants/ Е.В. Burlakova, Е.М. Molochkina, G.A. Nikiforov// Oxidation Communications. - 2008. -T. 31 - №4. - P. 739-757.

71. Zhang, H.Y. Multipotent antioxidants: from screening to design / H.Y. Zhang, D.P. Yang, G.Y. Tang // Drug discovery today. - 2006. - Vol. 11. - № 15(16). - P. 749754.

72. Граник, В.Г. Основы медицинской химии / В.Г. Граник, - М.: Вузовская книга,-2013.-384 с.

73. Плотников, М.Б. Синтез и антиоксидантная активность 3,5-диметил-4-гидроксибензилтиододекана / М.Б. Плотников, А.Е. Просенко, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, Г.А. Чернышева, Н.В. Кандалинцева // Хим.-фарм. журнал — 2010. — Т.44. - №4. - С. 25-27.

74. Племенков, В.В. Введение в химию природных соединений / В.В. Племенков. - Казань, 2001. — 378 с.

75. URL: http://medbiol.rU/medbiol/antioks/000087ee.htm#000081 c9.html

76. Перевозкина М.Г. Разработка новых высокоэффективных антиоксидантных композиций / М.Г. Перевозкина // Вестник Тюменского государственного университета. - 2007. - № 3. - С. 42-49.

77. Новиков, В.Е. Фармакология гепатопротекторов / В.Е. Новиков, Е.И. Климкина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2005.-Т. 4. -№1.-С. 2-20.

78. Skulachev, V. P. A Biochemical Approach to the Problem of Aging: "Megaproject" on Membrane-Penetrating Ions. The First Results and Prospects / V. P. Skulachev//Biochemistry. - 2007. - Vol. 72.-№12.-P. 1385-1396.

79. Antonenko, Y.N. Mitochondria-Targeted Plastoquinone Derivates as Tools to Interrupt Execution of the Aging Program / Y.N. Antonenko, A.V. Avetisyan, L.E. Bakeeva, B.V., Chernyak, V.A. Chertkov. et.al. II Biochemistry. - 2008. - Vol. 73. -№ 12.-P. 1273-1287.

80. Bakeeva, L.E. Mitochondria-Targeted Plastoquinone Derivates as Tools to Interrupt Execution of the Aging Program. 2. Treatment of Some ROS- and Age-Related Diseases (Heart Arrhythmia, Heart Infarctions, Kidney Ischemia, and Stroke) / L.E. Bakeeva, I.V. Barskov, M.V. Egorov, N.K. Isaev, V.l. Kapelko et.al. II Biochemistry. - 2008. - Vol. 73.-№ 12.-P. 1288-1299.

81. Agapova, L.S. Mitochondria-Targeted Plastoquinone Derivates as Tools to Interrupt Execution of the Aging Program. 3. Inhibitory Effect of SkQl on tumor Development from p53-Deficient Cells / L.S. Agapova, B.V. Chernyak, L.V. Domnina, V.B. Dugina, A. Yu. Efimenko et.al. II Biochemistry. - 2008. - Vol. 73. -№ 12.-P. 1300-1316.

82. Neroev, V.V. Mitochondria-Targeted Plastoquinone Derivates as Tools to Interrupt Execution of the Aging Program. 4. Age-Related Eye Disease. SkQl Returns Vision to Blind Animals / V.V. Neroev, M. M. Archipova, L. E. Bakeeva, A. Zh. Fursova, E. N. Grigorian et.al. 11 Biochemistry. - 2008. - Vol. 73. - №12. - P. 1317-1328.

83. Anisimov, V.N. Mitochondria-Targeted Plastoquinone Derivates as Tools to Interrupt Execution of the Aging Program. 5. SkQl Prolongs Lifespan and Prevents

Development of traits of Senescence / V.N. Anisimov, L.E. Bakeeva, P.A. Egormin, O.F. Filenko, E.F. Isakova et.al. II Biochemistry. - 2008. - Vol. 73. - № 12. - P. 1329-1342.

84. Чистяков, В.А. Концепция феноптоза и системная медицина / В.А. Чистяков, Д.С. Цветков, Е.В. Празднова, И.Б. Чистякова // Bulletin de l'Académie Internationale CONCORDE. - 2013. - № 1. - С. 25^5.

85. Галкина, И.В. Биологическая активность четвертичных солей фосфония и перспективы их медицинского применения / И.В. Галкина, С.Н. Егорова // Медицинский альманах. - 2009. - № 3. - С. 142-145.

86. Чистяков, В.А. SkQ, они же ионы Скулачева / В.А. Чистяков // Химия и жизнь. - 2007. - №5. - С. 11-15.

87. Rodriguez-Franco, M.I. Novel Tacrine-Melatonin Hybrids as Dual-Acting Drugs for Alzheimer Disease, with Improved Acetylcholinesterase Inhibitory and Antioxidant Properties / M.I. Rodriguez-Franco, M.I. Fernandez-Bachiller, С. Perez, В. Hernandez-Ledesma, В. Bartolume // J. Med. Chem. - 2006. - № 49. - P. 459-462.

88. Campiani, G. Development of molecular probes for the identification of extra interaction sites in the mid-gorge and peripheral sites of butyrylcholinesterase (BuChE). Rational design of novel, selective, and highly potent BuChE inhibitors / G. Campiani, C. Fattorusso, S. Butini, A. Gaeta, M. Agnus et al. / J. Med. Chem. - 2005. -№48.-P. 1919-1929.

89. URL: http://vi-tal.info/al9321-melatonin-eliksir-molodosti.html

90. Dun-Xian, Tan Significance of Melatonin in Antioxidative Defense System: Reactions and Products / Dun-Xian Tan, L.C. Manchester, R. J. Reiter, Wen-Bo Qi, M. Karbownik, J. R. Calvo // Biol. Signals Recept. - 2000. - №9. - P. 137-159.

91. 143. Анисимов, B.H. Старение женской репродуктивной системы и мелатонин / В.Н. Анисимов, И.А. Виноградова. - СПб.: Система, 2008. - 44 с.

92. Арушанян, Э.Б. Изучение психотропной активности гормона эпифиза мелатонина - оригинальное направление наших исследований / Э.Б. Арушанян // Эксперим. и клин, фармакология. - 2007. - Т.70. — №6. - С. 55-60.

93. Олудина, Ю.Н. Синтез и противотуберкулезная активность производных изониазида, содержащих пространственно затрудненные фенольные фрагменты / Ю.Н. Олудина, А.Д. Волошина, М.В. Кулик, В.В. Зобов, C.B. Бухаров и др. // Хим.-фарм. журнал - 2014. - Т.48. - №1. - С.8-10.

94. Гарасько, Е.В. Новая лекарственная форма для лечения туберкулеза / Е.В. Гарасько, И.В. Красносельских, Ю.А. Щепочкина // Успехи современного естествознания. - 2007. - №9. - С. 39.

95. Маньковский, В. В. Туберкулостатики - сегодня и завтра / В.В. Маньковский, Е. Г. Щекина, Т. М. Чернова // Провизор. - 2002. - №10. - с.44-^16.

96. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2 / М.Д. Машковский. -М.: Новая Волна , 2002.- 608 с.

97. Плотников, М. Б. Средство, обладающее антиагрегатной, уменьшающей повышенную вязкость крови и антитромбогенной активностью / М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, Г.А. Чернышева, А.Е. Просенко, М.А. Гросс, М.А. Бойко // Патент РФ. - 2009. - № 2368376.

98. Просенко, А.Е. Средство для коррекции цитотоксических эффектов паранеопластических процессов и химиотерапии, обладающее противоопухолевой активностью / А.Е. Просенко, М.А. Гросс, Н.В. Кандалинце-ва, Т.Г. Толтикова, И.В. Сорокина // Патент РФ. - 2011. - №2447888.

99. Ovchinnikova, L.P. Antioxidative Activity of Thiophane [bis(3-(3,5-di-/r<?/-butyl-4-hydroxyphenil)propyl)sulfide] / L.P. Ovchinnikova, U.N. Rotskaya, E.A. Vasyunina, O.I. Sinitsina, N.V. Kandalintseva, A.E. Prosenko, G.A. Nevinskii // J. Bioorg. Chem. - 2009.-V. 35.- №3.- P. 379-384.

100. Плотников, М.Б. Гемореологическое и антитромбоцитарное средство /М.Б. Плотников, М.Ю. Маслов, Г.А. Чернышова, В.И. Смольякова, О.И. Алиев, A.C. Васильев, А.Е. Просенко, Е.И. Терах // Патент РФ. - 2004. - № 2242221.

101. Кемелева, Е.А. Новые перспективные антиоксиданты на основе 2,6-диметилфенола / Е.А. Кемелева, Е.А. Васюнина, О.И. Синицина, A.C. Хомченко,

М.А. Гросс, Н.В. Кандалинцева, А.Е. Просенко, Г.А. Невинский // Биоорганическая химия. - 2008. - Т.34. - №4. - С. 558-569.

102. Просенко, А.Е. Синтез и исследование антиокислительных свойств новых серосодержащих производных пространственно-затрудненных фенолов / А.Е. Просенко, Е.И. Терах, Н.В. Кандалинцева, П.И. Пинко, Е.А. Горох, Г.А. Толстиков // Журнал прикладной химии. - 2001. - Т.74. - №11. - С. 1839-1843.

103. Хомченко, А. С. Серосодержащие производные на основе 3-(4-гидрокси(ме-токси)арил)-1-галогенпропанов и 2,6-диметил фенола гсинтез и антиокислительная активность: автореф. дне. ... канд. хим. наук: 02.00.03/ Хомченко Алексей Сергеевич. - Новосибирск, 2010.-21 с.

104. Барсукова, Т. А. Синтез и изучение свойств серусодержащих тетракисфенолов / Т.А. Барсукова, Г.Н. Нугуманова, С.В.Бухаров, Н.А. Мукменева, Н.Н. Валиева, Е.Е. Бобрешева, Ч.Б. Медведева // Вестник Казанского технологического университета. — 2009. - № 1. — С. 45 - 50.

105. Луканина, С.Н. Оценка специфической активности антиоксидантов Тиофан и а- Токоферол при моделировании окислительного стресса / С.Н. Луканина, А.В. Сахаров, А.Е. Просенко, А.В. Ефремов // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - № 6.- С. 76-83.

106. Collins, С.A. Towards multifunctional antioxidants: synthesis, electrochemistry, in vitro and cell culture evaluation of compounds with ligand, catalytic properties / C.A. Collins, F.H. Fry, A.L. Holme, A. Yiakouvaki, A. Al-Qenaei, C.J. Pourzand // Org. Biomol. Chem. - 2005. - № 3. - P. 1541-1546.

107. Коновалова, Н.П. Антиоксидант-содержащие гибридные препараты в экспериментальной химиотерапии опухолей / Н.П. Коновалова // Рос. биотерапевт, журнал. - 2007. - Т. 6 - №1. - С. 46-47.

108. Soule, В.Р. The chemistry and biology of nitroxide compounds / B.P. Soule, F. Hyodo, K-I Matsumoto et. al. I I Free Radic. Biol. Med. - 2007. - № 42. - P. 16321650.

109. Zhdanov, R.I. Answering the acute question: how to use aminoxyl (nitroxide) free radicals appropriately to regulate oxidative/nitrosative stress and as potential medicines / R.I. Zhdanov, F. Murad // Ученые записки казанского университета. -

2010.-Т. 152.-кн. 4.-С. 135-142.

110. Гончарова, С.А. Антилейкемическая активность и развитие лекарственной устойчивости к цисплатину (cPt) и платина (1У)-нитроксильному комплексу ВС 118 / С.А. Гончарова, Т.А. Раевская, Т.Н. Якущенко, С.В. Блохина, Н.П. Коновалова, В.Д. Сень // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57. - № 3. - С. 355-358.

111. Комлева, Н.В. Сравнительный анализ цитотоксичности и влияния на клеточный цикл аминонитроксильных комплексов платины(1У) / Н.В. Комлева, Г.В. Костюк, И.И. Пархоменко, И.В. Балалаева, В.А. Голубев, В.Д. Сень, А.А. Терентьев // Вестник нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. —

2011.-№2(2).-С. 82-89.

112. Кирилюк, И.А. Цитотоксичность нитроксильных радикалов в отношении опухолевых и диплоидных клеток человека in vitro и оценка их противовирусной активности / И.А. Кирилюк, В.А. Святченко, Д.А. Морозов, Е.И. Казачинская и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 2012. - № 57. - С. 1-12.

113. Zhao, Q. Mechanism of cell death induction by nitroxide and hyperthermia / Q. Zhao, Y. Fujiwara, T. Kondo // Free Radic. Biol. Med. - 2006. - № 40. - P. 1131— 1143.

114. Платэ, H.A. Физиологически активные полимеры / H.A. Платэ, A.E. Васильев. - M.: Химия, 1986. - 296 с.

115. Афиногенов, Г.Е. Антимикробные полимеры / Г.Е Афиногенов, Е.Ф. Панарин. - СПб.: Гиппократ, 1993. - 264 с.

116. Торчилин, В.П., Иммобилизованные ферменты в медицине / В.П. Торчилин. М.: Знание, 1986.-32 с.

117. Арефьев, Д.В. Гибридные макромолекулярные антиоксиданты на основе гидрофильных полимеров и пространственно-затрудненных фенолов / Д.В. Арефьев, И.С. Белостоцкая, В.Б. Вольева, Н.С. Домнина, Н.Л. Комиссарова,

О.Ю. Сергеева, P.C. Хрусталева // Изв. Рос. акад. Наук Сер. Хим. - 2007. - №4. -С.751-760.

118. Vol'eva, V.B. Structural Factors Responsible for the Activity of Macromolecular Phenolic Antioxidants/ V.B. Vol'eva, N. S. Domnina, O. Yu. Sergeeva, E. A. Komarova, I. S. Belostotskaya, N. L. Komissarova // J. Organic Chemistry. - 2011. -Vol. 47. - № 4. - P. 480-485.

119. Колесников, A.B. Синтетический прямой антиоксидант ионол как перспективное антикатарактальное средство / A.B. Колесников // Рос. мед.- биол. вестник им. акад. И.П. Павлова. - 2012. - №3. - С. 160-167.

120. Зарудий, Ф.С. 2,6-ди-трет-бутил-4метилфенол (дибунол, ионол, тонарол) классический антиоксидант / Ф.С. Зарудий, Г.З. Гильмутдинов, Р.Ф. Зарудий, М.А. Мышкин, Ф.Б. Гершанов, Т.А. Новиков // Хим.-фарм. журнал. - 2001. - Т. 35. -№ 3. - С. 42-48.

121. Франкфурт, О.С. Влияние 4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенола (ионола) на индукцию опухолей печени у крыс / О.С. Франкфурт, Л.П. Липчина, Т.В. Бунто, Н.М. Эмануэль // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. - 1967. -№ 8. - С. 86-88.

122. Макарова, В.Г. Антиоксидантное средство для лечения катаракты / В.Г. Макарова, A.B. Колесников // Патент РФ. - 2007. - № 2297215.

123. Колесников, A.B. Активность перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы хрусталика при экспериментальной катаракте на фоне местного применения антиоксидантов / A.B. Колесников, О.И. Баренина, A.B. Щулькин // Электронный журн. вестник Новосибирского государств, педагог, унив. - 2013. - 5(15). - С. 70-78.

124. Зарудий, Р.Ф. Противоязвенное действие дибунола (тонарола) / Р.Ф. Зарудий, В.А. Мышкин, Ф.С. Зарудий, А.Ф. Исмагилова, В.А. Давыдова // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1998. - Т. 61. - №5. - С. 2123.

125. Шикова, Ю.В. Стоматологический карандаш с дибунолом для лечения пародонтита / Ю.В. Шикова, В.А. Лиходед, С.Б. Бахтиярова, Е.А. Лазарева, А.Н. Шиков, Т.А. Лиходед, Т.С. Чемикосова, С.А. Лазарев, А.А. Голубь, Ю.Л. Баймурзина, P.P. Низаев // Патент РФ. - 2004. - № 2240103.

126. Кучин, А.В. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-метилфенола / А.В. Кучин, И. Ю. Чукичева, И.В. Федорова // Патент РФ. - 2008. - № 2394807.

127. Барабой, В.А. Растительные фенолы и здоровье человека/ В.А. Барабой. — М.:-Наука, 1984.-160 с.

128. Mazaletskaya, L.I. Kinetic Parameters of the Reaction of Isobornylphenols with Peroxy Radicals / L.I. Mazaletskaya, N.I. Sheludchenko, L.N. Shishkina, A. V. Kuchin, I.V. Fedorova, I.Yu. Chukicheva // Petr. Chem. - 2011. - Vol. 51. - № 5, P. 348-353.

129. Аскаров, К.А. Порфирины: структура, свойства, синтез / К.А. Аскаров, Б.Д. Березин, Р.П. Евстигнеева, Н.С. Ениколопян, Г.В. Кириллова и др.. - М.: Наука, 1985.-334 с.

130. Patel, М. Metalloporphyrin class of therapeutic catalytic antioxidants / M. Patel, B.J. Day // Trends Pharmacol. Sci. - 1999. - Vol. 20. - P. 359-364.

131. Fadda, A. A. Synthesis and Pharmacological Screening of Novel weso-Substituted Porphyrin Analogs / A.A. Fadda, R.E. El-Mekawy, A.I.El-Shafei, H. Freeman // Pharm. Chem. Life Sci. - 2013. - Vol. 346. - P. 53-61.

132. Fadda, A.A. Design, Synthesis, and Pharmacological Screening of Novel Porphyrin Derivatives / A.A. Fadda, R.E. El-Mekawy, A.I. El-Shafei, H. Freeman, D. Hinks, M. El-Fedawy // Journal of Chemistry - Vol. 2013. - P. 1-11.

133. Sheng, H. Effects of metalloporphyrin catalytic antioxidants in experimental brain ischemia / H. Sheng, J.J. Enghild, R. Bowler, M. Patel, I.B. Haberle, C.L. Calvi, B.J. Day, R.D. Pearlstein, J.D. Crapo, D.S. Warner // Free Radical Biology and Medicine. -2002. - Vol. 33. - № 7. - P. 947-961.

134. O'Neill, H.C. Treatment with the catalytic metalloporphyrin AEOL 10150 reduces inflammation and oxidative stress due to inhalation of the sulfur mustard

analog 2-chloroethylethyl sulfide / H.C. O'Neill, C. W. White, L.A. Veress, T.B. Hendry-Hofer, J.E. Loader, E. E. Min, J. Huang, R.C. Rancourt, B.J. Day // Free Radical Biology and Medicine. - 2010. -№ 48. - P. 1188-1196.

135. Crapo, J.D. Oxidative stress as an initiator of cytokine release and cell damage / J.D. Crapo // Eur. Respir J. - 2003. - № 22. - Suppl. 44. - P. 4-6.

136. Smith, K.R. Inhibition of tobacco smoke-induced lung inflammation by a catalytic antioxidant / K.R. Smith, D.L.Uyeminami, U.P. Kodavanti, D. James J.D. Crapo, L.-Yi. Chang, K.E. Pinkerton // Free Radical Biology and Medicine. - 2002. -Vol. 33. -№ 8. - P. 1106-1114.

137. Crow, J.P. Manganese Porphyrin Given at Symptom Onset Markedly Extends Survival of ALS Mice / J.P. Crow, N.Y. Calingasan, Ju. Chen, J. L. Hill, M.F. Beal // Annals of Neurology. - 2005. - Vol. 58. - № 2. - P. 258-265.

138. Bowler, R.P. A catalytic antioxidant (aeol 10150) attenuates expression of inflammatory genes in stroke / R.P. Bowler, H.Sheng, J. Jan, J.J. Enghild, R.D. Pearlstein, D.S. Warner, J.D. Crapo // Free Radical Biology and Medicine. - 2002. -Vol. 33.-№8.-P. 1141-1152.

139. Petri, S. Additive neuroprotective effects of a histone deacetylase inhibitor and a catalytic antioxidant in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis / S. Petri, M. Kiaei, K. Kipiani, J. Chen, N.Y. Calingasan, J.P. Crow, M.F. Beala // Neurobiology of Disease. - 2006. - № 22. - P. 40-49.

140. Rabbani, Z. N. Long-term administration of a small molecular weight catalytic metalloporphyrin antioxidant, AEOL 10150, protects lungs from radiation-induced injury / Z. N. Rabbani, I. Batinic-Haberle, M.S. Anscher, J. Huang, B.J. Day, A. Elaine, M.W. Dewhirst, Z. Vujaskovic // J. Radiation Oncology Biol. Phys. - 2007. -Vol. 67.-№2.-P. 573-580.

141. Batinic-Haberle, I. Manganese(III) Awes0-tetrakis(ort/jo-N-alkylpyridyl)-porphyrins. Synthesis, characterization, and catalysis of 02 dismutation / I. Batinic-Haberle, I. Spasojevic, R. D. Stevens, P. Hambright, I. Fridovich // J. Chem. Soc. Dalton Trans. - 2002. - P. 2689-2696.

142. Spasojevic, I. Nitrosylation of Manganese(II) Tetrakis(N-ethylpyridinium-2 yl)porphyrin: A Simple and Sensitive Spectrophotometric Assay for Nitric Oxide / I. Spasojevic, I. Batinic-Haberle, I. Fridovich // Biology and Chemistry. - 2000. - Vol. 4.-No. 5.-P. 526-533.

143. Ning, J. Unusual Kinetic Stability of a Ground-State Singlet Oxomanganese (V) Porphyrin. Evidence for a Spin State Crossing Effect / J. Ning Jin, J. T. Groves // J. Am. Chem. Soc. - 1999. - 121. - P. 2923-2924.

144. Batinic-Haberle, I. Relationship among Redox Potentials, Proton Dissociation Constants of Pyrrolic Nitrogens, and in Vivo and in Vitro Superoxide Dismutating Activities of Manganese(III) and Iron(III) Water-Soluble Porphyrins / I. Batinic-Haberle, I. Spasojevic, P. Hambright, L. Benov, A. L. Crumbliss, I. Fridovich // Inorg. Chem. - 1999. - 38. - P.4011- 4022.

145. Spasojevic, I. Manganese(III) complexes with porphyrins and related compoundsas catalytic scavengers of superoxide / I. Spasojevic, I. Batinic-Haberle // Inorg. Chimica Acta. - 317. - 2001. - P. 230-242.

146. Batinic-Haberle, I. New class of potent catalysts of 02-dismutation. Mn(III) or/Ao-methoxyethylpyridyl- and di-or//w-methoxyethyl-imidazolylporphyrins / I. Batinic-Haberle, I. Spasojevic, R.D. Stevens, P. Hambright, P. Neta, A. Okado-Matsumoto, I. Fridovich // Dalton Trans. - 2004. - P. 1696-1702.

147. Неумывакин, И.ГГ. Перекись водорода: мифы и реальность / И.П. Неумывакин. - СПб.: ДИЛЯ, 2005. - 144 с.

148. Румянцев, Е.В., Антина, Е.В., Чистяков, Ю.В. Химические основы жизни / Е.В. Румянцев, Е.В. Антина, Ю.В. Чистяков. - М.: Химия, КолосС, 2007. - 201 с.

149. Березин, Б.Д. Координационные соединения порфиринов и фталлоцианина/ Б.Д. Березин. - М.: Наука, 1978. - 280 с.

150. Lanfer-Marquez, U.M. Antioxidant activity of chlorophylls and their derivatives / U.M. Lanfer-Marquez, R.M.Barros, C.P Sinnecker // Food Research International. -2005.-Vol. 38.-P. 885-891.

151. Yu, J.-W. Iron Chlorin e6 Scavenges Hydroxyl Radical and Protects Human Endothelial Cells against Hydrogen Peroxide Toxicity / J.-W. Yu, S.-S. Yoon, R. Yang // Biol. Pharm. Bull. - 2001. - Vol. 24. -№ 9 _ p. 1053-1059.

152. Белых, Д.В. Синтез новых терпенофенол-хлориновых конъгогатов и оценка их мембранотропных и мембранопротекторных свойств / Д.В. Белых, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, И.С. Тарабукина, О.Г. Шевченко, С.Н. Плюснина, А.В. Кучин // Биоорганическая химия. - 2012. - Т. 38. - №5. - С. 629-636.

153. Буравлев, Е.В. Мембранопротекторные свойства диастереомеров 13(2)-N-h-октил-(2-гидрокси-3-изоборнил-5-метилбензил)амида метилфеофорбида а / Е.В. Буравлев, Д.В. Белых, И.Ю. Чукичева, И.С. Тарабукина, О.Г. Шевченко, А.В. Кучин // Биоорганическая химия. - 2013. - Т. 39. - №4. - С. 480^186.

154. Мазалецкая, Л.И. Ингибиругощее действие производных хлорофилла а и комплексов цинка и кобальта на их основе в реакции окисления этилбензола / Л.И. Мазалецкая, Н.И. Шелудченко, И.С. Тарабукина, Д.В. Белых // Нефтехимия. - 2014. - Т. 54. - № 4. - С. 309-317.

155. Rothemund, P. Formation porphyrins from pyrrole aldehydes / P. Rothemund // J. Amer. Chem. Soc. - 1935. - Vol. 57. -№10. - P. 2010-2011.

156. Ball, R.H. A further study of the porphyrine-like products of the reaction of benzaldehyde and pyrrole / R.H. Ball, G.D. Dorough, M.A. Calvin // J. Amer. Chem. Soc. - 1946. - V. 69. - № 11. - P. 2278-2281.

157. Priesthoff, J.H. A new method of purifying a,p,y,5-tetraphenilporphine / J.H. Priesthoff, C.V. Banks // J. Amer. Chem. Soc. - 1954. - V.76. - №3. - P. 937-938.

158. Семейкин, А.С. А/езо-арилзамещенные порфирины. Модификация в арильных группах / А.С. Семейкин, С.А. Сырбу, О.И. Койфман // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004. - Т. 47. - Вып. 5. - С. 46-55.

159. Batinic-Haberle, I. Oxidation resistance; antiinflamamtory agents; respiratory system disorders/1. Batinic-Haberle, I. Spasojevic, I. Fridovich // Patent US. - 2009 -№ 7485721 B2.

160. Milgrom, L.R. The Facile Aerial Oxidation of a Porphyrin / L.R. Milgrom I I Tetrahedron. - 1983. - Vol. 39. -№ 23. - P. 3895-3898.

161. Сырбу, С. А. Синтез и реакции л/езо-фенилзамещенных порфиринов: дис. ... докт. хим. наук: 02.00.03 / Сырбу Сергей Александрович. - Иваново, 2008. - 381 с.

162. Буравлев, Е.В. Простой синтез терпенофенол-хлоринового конъюгата с амидной связью / Е.В Буравлев, И.Ю. Чукичева, Д.В. Белых, А.В. Кучин // Химия природных соединений. - 2007. - №6. - С. 561-563.

163. Буравлев, Е.В. Синтез конъюгатов изоборнилфенолов с природными хлоринами / Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, Д.В. Белых, А.В. Кучин // Химия природных соединений. - 2008. - №5. - С. 484—487.

164. Буравлев, Е.В. Синтез новых производных на основе 2,6-диизоборнил-4-метилфенола/ Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, И.А. Дворникова, А.В. Чураков, А.В. Кучин // Журнал органической химии. - 2012. - №48. - С. 943 - 952.

165. Smith, К.М. Porphyrins and metalloporphyrins // K.M. Smith (ed.) // Amsterdam: Elsevier. - 1975.-890 p.

166. Ajila, C.M. Protection against hydrogen peroxide induced oxidative damage in rat erythrocytes by Mangifera indica L. peel extract / C.M. Ajila, U.J.S. Prasada Rao // Food and Chemical Toxicology. - 2008. - T. 46. - C. 303-309.

167. Буравлев, Е.В. Разделение рацемического 4-гидрокси-3,5-диизо-борнилбензальдегида на энантиомеры / Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, К.Ю. Супоницкий, А.В. Кучин // Журнал органической химии. - 2013. - Т. 49. — С. 69 -75.

168. Coppinger, G.M. Reaction between 2,6-Di-/-butyl-p-cresol and Bromine / G.M. Coppinger, T. W. Campbell // J. Am. Chem. Soc. - 1953. - 75 (3). - P. 734-736.