Тест аллергической альтерации лейкоцитов в диагностике лекарственной гиперчувствительности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Степанова, Евгения Вячеславовна

• Степанова, Евгения Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Степанова, Евгения Вячеславовна

Список основных сокращений.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Лекарства как аллергены.

2.2. Современные представления о патогенезе реакций гиперчувствительности к лекарствам.

2.3. Клинические особенности лекарственной аллергии и псевдоаллергии.

2.4. Современные методы диагностики лекарственной аллергии и псевдоаллергии.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Материалы.

3.1.1. Пациенты.

3.1.2. Способы забора и условия хранения биологического материала от обследуемого контингента.

3.1.3. Коммерческие препараты и реагенты.

3.2. Методы.

3.2.1. Методы лабораторной диагностики.

3.2.1.1. Тест аллергической альтерации лейкоцитов.

3.2.1.2. Тест пассивной аллергической альтерации лейкоцитов.

3.2.1.3. Метод хемилюминесценции.

3.2.1.4. Количественное определение IgE, IgG,

§04-антител методом иммуноферментного анализа.

3.2.1.5. Определение количества лейкоцитов и лимфоцитов и процентного соотношения форменных элементов периферической крови.

3.2.2. Методы аллергодиагностики in vivo.

3.2.2.1. Капельное накожное, скарификационное и внутрикожное тестирование.

3.2.2.2. Метод дозированной провокации.

3.2.3. Статистические методы.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Клинико-иммунологическая характеристика пациентов.

4.2. Исследование повышенной чувствительности к медикаментам.

4.2.1. Исследование повышенной чувствительности к медикаментам тестом аллергической альтерации лейкоцитов.

4.2.2. Исследование повышенной чувствительности к новокаину методом хемилюминесценции.

4.2.3. Количественное определение

IgE, IgG, ^С4-антител к медикаментам методом иммуноферментного анализа.

4.2.4. Определение количества лейкоцитов и лимфоцитов и процентного соотношения форменных элементов периферической крови.

4.2.5. Исследование повышенной чувствительности к антибиотикам и местным анестетикам капельным накожным, скарификационным и внутрикожным методами.

4.2.6. Исследование повышенной чувствительности к новокаину методом дозированной провокации.

4.3. Сравнение информативности примененных методов исследования.

4.4. Исследование некоторых механизмов повышенной чувствительности к медикаментам.

4.4.1. Изучение роли факторов сыворотки и клеток крови больных в аллергической альтерации лейкоцитов под влиянием бензилпенициллина.

4.4.2. Изучение роли специфических ^Е- и ^й-антител в альтерации лейкоцитов периферической крови больных лекарственной аллергией.

4.4.3. Изучение роли гуморальных и клеточных факторов в альтерации лейкоцитов больных под влиянием новокаина.

4.4.4. Изучение влияния диаминооксидазы и интала на альтерацию лейкоцитов больных под воздействием новокаина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тест аллергической альтерации лейкоцитов в диагностике лекарственной гиперчувствительности»

Общий рост распространенности аллергических заболеваний, связанный с неблагоприятной экологической обстановкой, а также широкое применение ксенобиотиков, которые не существуют в естественной среде, а потому трудно утилизируются ферментными системами организма, служат тем фоном, на котором все чаще в практике врачей любых специальностей встречается лекарственная гиперчувствительность.

Лекарственная гиперчувствительность является одним из описанных видов побочных эффектов лекарственных веществ [22, 123].

Параллельно росту числа лекарств, используемых для лечения, увеличивается возможность возникновения на них различных нежелательных реакций. Как сообщают Новиков Д.К. и др. (2001 г.), осложнения фармакотерапии отмечаются у 6-15 % больных, находящихся в отечественных стационарах [34], а в США, по данным Patterson R. et al. (1997 г.) — у 15-30 % пациентов [37].

Развитие острой реакции на лекарство зависит от многих факторов, в первую очередь, от особенностей самого организма (генотипа, определяющего характер иммунного ответа), а также от воздействия окружающей среды, состояния больного (обострение хронического заболевания, профилактическое назначение медикамента, острое заболевание и т.д.). Оно может зависеть и от характеристик самого препарата: его фармакологического действия, фармакокинетики, дозирования, способа введения, лекарственного взаимодействия и т.д. Возможность острой реакции на лекарство не только существует у любого человека, но и определяется и формируется в зависимости от структуры самого антигена в каждом конкретном случае [37, 38, 42, 53, 91, 126].

Множество клинических форм проявления реакций гиперчувствительности на медикаменты определяется сочетанием разнообразных механизмов, участвующих в развитии этой реакции и генетическим контролем.

В какой-то степени частота аллергии объясняется распространенностью применения препарата. Escolano F. etal. в 1998 году обследовали 1218 больных (754 женщин и 464 мужчин), находившихся на лечении в хирургическом стационаре. Из них 159 (13,05 %) человек сообщили о наличии аллергии к лекарствам, причем на антибиотики реакции были в 54,7 %, рентгеноконтрастные вещества в 6,1 %, местные анестетики в 4,7 % случаев [92].

Разнообразие проявлений лекарственной гиперчувствительности определяется совокупностью истинных аллергических и псевдоаллергических реакций на медикаменты. Известно, что формирование истинной лекарственной аллергии возможно с участием всех иммунологических механизмов, описанных в классификации Coombs R.R.A. et Gell P.G.H. (1975 г.).

Лекарственная аллергия — повышенная иммунологическая реакция на медикаменты, развивающаяся на повторное введение препаратов, которая обусловлена наличием антител и иммунных Т-клеток, образовавшихся при первичном контакте с антигеном.

Псевдоаллергические реакции клинически неотличимы от аллергических реакций немедленного типа, но протекают без участия антител и Т-лимфоцитов. В псевдоаллергических реакциях выделяют только две стадии — патохимическую и патофизиологическую. В патохи-мической стадии высвобождаются те же медиаторы, что и при немедленных истинных аллергических реакциях.

До сих пор основным методом диагностики лекарственной аллергии является аллергологический анамнез. Лабораторные методы являются вспомогательными, а их применение ограничено высокой стоимостью и тем, что большинство из них специфичны для реакций, протекающих по какому-либо одному, чаще реагиновому, патогенетическому механизму [1,4, 5,44, 56, 70, 83,118,120].

Современные диагностические методы гиперчувствительности к лекарствам позволяют, в основном, идентифицировать аллергию ре-агинового типа, что является их недостатком. Так, например, ИФА, PACT выявляют только «избыток» свободных антител в сыворотке крови, но не определяют антитела, связавшиеся с базофилами и другими лейкоцитами. Применение этих тестов ограничивается еще и тем набором реагентов (пенициллиновый, ампициллиновый и др.), которые производят фирмы. Кроме того, многие методы требуют использования лабораторных животных (тест Шелли) или же являются дорогостоящими (ИФА, PACT), а потому зачастую недоступными практическому здравоохранению.

Наиболее полно на сегодняшний день исследована аллергия на антибиотики-пенициллины из группы ß-лактамов (Adkinson N.F., 1977 г., Blanca M., 1999 г., Baldo В.А., 2001 г.). Пенициллиновая аллергия является своеобразным «золотым стандартом» при разработке и характеристике диагностических тестов лекарственной аллергии.

Для диагностики псевдоаллергических реакций, по данным литературы, отработан лишь метод хемилюминесценции полиморфноядер-ных лейкоцитов (ХЛ ПЯЛ) с нестероидными противовоспалительными препаратами и местным анестетиком новокаином (Чаусова C.B., 1997 г., Филатов О.Ю., 1999 г., Кузнецова Н.М., 2000 г.).

Широко применяемое для диагностики поллинозов, бытовой и эпидермальной аллергии кожное тестирование малопригодно для определения чувствительности к медикаментам, так как использование нативных лекарств, в большинстве случаев являющихся гаптенами, низкоинформативно, а специальные лекарственные аллергены разработаны на сегодняшний день только для р-лактамных антибиотиков. Проведение провокационных тестов (теста торможения естественной эмиграции лейкоцитов, подъязычная и конъюнктивальная пробы, дозированная провокация) лекарственными препаратами имеет много противопоказаний и опасно развитием системных реакций вплоть до анафилактического шока [20, 45, 124].

Практическому здравоохранению требуются доступные безопасные для больного, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью тесты диагностики лекарственной гиперчувствительности, которые учитывали бы гетерогенность лежащих в ее основе патогенетических механизмов. По-видимому, наиболее эффективным путем совершенствования диагностики такой гиперчувствительности является поиск лабораторных методов, в основе которых лежит исследование цельной крови, а не отдельных ее компонентов. В этой связи мы использовали существующий тест аллергической альтерации лейкоцитов, который хорошо зарекомендовал себя в диагностике поллино-зов [10] и попытались оценить его информативность в отношении гиперчувствительности к некоторым лекарственным аллергенам и псевдоаллергенам.

Цель исследования:

Адаптировать тест аллергической альтерации лейкоцитов для диагностики лекарственной гиперчувствительности, протекающей как с участием иммунологических механизмов, так и по псевдоаллергическому типу, и оценить его информативность в сравнении с другими методами аллергодиагностики.

Задачи исследования:

1. Сформировать на основании аллергологического анамнеза группы больных с лекарственной гиперчувствительностью к (3-лактам-ным антибиотикам, местным анестетикам и контрольную группу и дать им клинико-иммунологическую характеристику.

2. Адаптировать тест аллергической альтерации лейкоцитов in vitro и применить его для определения гиперчувствительности к медикаментам.

3. Оценить роль факторов, содержащихся в сыворотке крови и клеточной взвеси больных людей в формировании альтерации лейкоцитов in vitro.

4. Сравнить информативность теста аллергической альтерации лейкоцитов и методов твердофазного ИФА, хемилюминесценции по-лиморфноядерных лейкоцитов, кожного тестирования и дозированной провокации для диагностики лекарственной гиперчувствительности к антибиотикам {3-лактамам и местным анестетикам.

Научная новизна:

1. Установлена возможность использования теста аллергической альтерации лейкоцитов для выявления лекарственной аллергии на бензилпенициллин и ампициллин и гиперчувствительности к новокаину и лидокаину.

2. Показано, что ведущим фактором альтерации лейкоцитов in vitro под влиянием бензилпенициллина являются антитела класса IgE со специфичностью к медикаменту, тогда как специфические IgG-антитела не участвуют в развитии секреторной дегрануляции лейкоцитов больных лекарственной аллергией на бензилпенициллин. и

3. Впервые установлено, что содержание IgG4-aHTiiTen к основной детерминанте пенициллина в сыворотке крови одинаково у больных, перенесших немедленные и отсроченные аллергические реакции на бензилпенициллин и у здоровых людей.

4. Установлено, что альтерация лейкоцитов in vitro под воздействием новокаина осуществляется при участии факторов, ассоциированных как с клетками, так и с сывороткой крови больных, причем сывороточный фактор является термолабильным.

Практическая значимость

1. Для повышения уровня диагностики аллергии на бензилпенициллин методами кожного тестирования и аллергической альтерации лейкоцитов целесообразно использование двух антигенных детерминант пенициллина (пенициллоилполилизина и бензилпени-циллина) и проведение анализа лекарственной гиперчувствительности в первые три месяца после манифестации заболевания.

2. Наиболее информативными для исследования повышенной чувствительности к местным анестетикам являются лабораторные методы, которые проводятся с использованием цельной крови пациентов (тест аллергической альтерации лейкоцитов, метод хеми-люминесценции полиморфноядерных лейкоцитов).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования легли в основу Методического пособия для врачей «Тест аллергической альтерации лейкоцитов для диагностики лекарственной аллергии», утвержденного Ученым Советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации 16 июля 2002 г.

Оптимизированный метод аллергической альтерации лейкоцитов используется в клинической практике Аллергологического центра при ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Республиканской детской клинической больницы г. Чебоксары и диагностического центра «Юнимед лабораториз» г. Москвы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Тест аллергической альтерации лейкоцитов позволяет установить лекарственную гиперчувствительность к |3-лактамным антибиотикам и местным анестетикам. По своей информативности он превосходит кожное тестирование и сравним с дозируемой провокацией, иммуноферментным анализом и методом хемилюми-несценции полиморфноядерных лейкоцитов.

2. Ведущим фактором альтерации полиморфноядерных лейкоцитов больных in vitro под влиянием бензилпенициллина являются антитела класса IgE со специфичностью к медикаменту. Альтерация лейкоцитов под влиянием местного анестетика новокаина осуществляется при участии факторов, ассоциированных как с клетками, так и с сывороткой крови больных, и реализуется через воздействие на лейкоциты гистамина, высвобождающегося при дегрануляции базофилов.

3. Повышение эффективности диагностики аллергии на бензилпе-нициллин в тесте аллергической альтерации лейкоцитов обеспечивается одновременным использованием двух пенициллиновых антигенных детерминант (пенициллоилполилизина и бензилпенициллина) и проведением этого теста в первые три месяца после манифестации заболевания.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Степанова, Евгения Вячеславовна

Выводы

1. Адаптированный для диагностики лекарственной гиперчувствительности тест аллергической альтерации лейкоцитов оказался высокоинформативным методом выявления сенсибилизации к Р-лактамным антибиотикам и непереносимости местных анестетиков по чувствительности и специфичности сравнимым с методами дозированной провокации, ИФА, хемилюминесценции поли-морфноядерных лейкоцитов и превышающим показатели кожного тестирования.

2. Выявлено, что ведущим фактором аллергической альтерации лейкоцитов больных под влиянием бензилпенициллина являются антитела класса IgE со специфичностью к медикаменту, тогда как антитела класса IgG не влияют на показатели альтерации лейкоцитов.

3. Показано, что альтерация лейкоцитов in vitro под влиянием новокаина зависит от гистамина и осуществляется при участии совокупности клеточных и термолабильных сывороточных факторов крови больных.

4. Установлено, что одновременное использование для диагностики лекарственной аллергии к бензилпенициллину двух антигенных детерминант (пенициллоилполилизина и бензилпенициллина) повышает чувствительность теста аллергической альтерации лейкоцитов с 51 % до 92 %, а чувствительность кожного тестирования — с 38 % до 62 %.

5. Установлено, что чувствительность теста аллергической альтерации лейкоцитов с (3-лактамными антибиотиками снижается с увеличением интервала между манифестацией заболевания и проведением исследования, а с местными анестетикам — не изменяется со временем.

6. Показано, что в сыворотке крови больных лекарственной аллергией на бензилпенициллин содержание IgG-антител к пеницилло-илполилизину выше, чем у здоровых людей, тогда как содержание специфических IgG4 к основной детерминанте пенициллина у больных и здоровых людей одинаково.

7. Выявлено, что наиболее информативным методом диагностики гиперчувствительности к новокаину invivo является дозированная провокация, чувствительность которой составляет 71 %. Последовательное использование методов скарификационного, внутрикожного тестирования и дозированной провокации с новокаином повышает частоту выявления лекарственной гиперчувствительности к этому анестетику до 81 %.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании анализа анамнестических данных, мы выбрали 582 пациентов для исследования информативности ТААЛ и некоторых других методов диагностики лекарственной аллергии.

Это были люди, в историях болезни которых прослеживалась четкая связь между назначением бензилпенициллина, ампициллина, новокаина или лидокаина и появлением симптомов гиперчувствительности.

У 85 % пациентов, страдавших аллергией на антибиотики, удалось установить, что возникновению клинических проявлений предшествовал период сенсибилизации. Остальные 15 % больных были включены в исследование благодаря другим признакам, указывающим на наличие лекарственной аллергии к исследуемым р-лактамам (четкой связи развития клинических проявлений с приемом медикамента, эффекту элиминации).

У всех пациентов клинические симптомы непереносимости развивались не позднее чем через восемь часов после приема лекарства и напоминали симптомы реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Среди больных, у которых были аллергические реакции на антибиотики из группы Р-лактамов, 90 % человек обладали атопической конституцией. У пациентов с гиперчувствительностью к местным анестетикам, наличие атопии удалось установить в 66 % случаев. Эти значения гораздо выше, чем встречаемость аллергических заболеваний в популяции [3, 11, 20, 44], поэтому мы полагаем, что лекарственная гиперчувствительность к изучаемым препаратам более характерна для людей, у которых генетически детерминирована склонность к аллергии.

Первое место среди сопутствующих заболеваний принадлежало лабораторно подтвержденному дисбактериозу кишечника, его суб-компенсированной (87 %) и декомпенсированной (13 %) формам. Такими нарушениями микробиоценоза страдали 418 пациентов (71 %). Это патологическое состояние, как известно, сопровождается нарушением обмена гистамина и может провоцировать развитие аллергических и псевдоаллергических реакций [6, 36].

Подавляющее большинство аллергических реакций на антибиотики у обследованных нами больных протекали в виде крапивницы и/или отека Квинке (49 %) и полиморфных, в основном, макулярных, папулезных и везикулярных высыпаний (41 %).

Большинство реакций повышенной чувствительности к анестетикам (73 %) проявлялись в виде крапивницы и/или ангионевроти-ческого отека.

В момент обследования у всех пациентов лекарственная аллергия, а также сопутствующие заболевания находились в стадии ремиссии. В образцах крови 120 больных и 68 здоровых человек, включенных нами в контрольную группу, количество лейкоцитов было от 4000 до 7000, что соответствует физиологической норме здорового человека исследуемой возрастной категории, которая варьирует от 4000 до 9000 лейкоцитов в 1 мм3. Процентное содержание форменных элементов белой крови у всех обследованных нами людей находилось в пределах возрастной нормы [35].

Для оценки гиперчувствительности к медикаментам использовали ТААЛ (Медуницын Н.В., Гервазиева В.Б., 1967 г.) в нашей модификации. Нами были отработаны контрольные параметры альтерации лейкоцитов под влиянием лекарственных веществ и разводящих peaгентов, введено понятие показателя альтерации (ПА) (процент измененных гранулоцитов в препарате) для количественной оценки интенсивности реакции, а также дозы медикаментов, которые не приводят к запредельной стимуляции ПЯЛ и последующему их лейколизису. В основе предложенной модификации ТААЛ лежит учет морфологических изменений живой клетки в результате секреторной дегрануля-ции.

Этим методом мы определяли наличие сенсибилизации к бен-зилпенициллину, пенициллоилполилизину, ампициллину, новокаину и лидокаину у 582 человек, страдавших, по данным анамнеза, немедленными или отсроченными аллергическими реакциями.

Чувствительность ТААЛ была довольно высокой в отношении всех испытанных нами реагентов. К ампициллину были получены положительные результаты у 79 % пациентов, заявлявших о лекарственной аллергии на этот антибиотик. Выявить аллергию на пенициллин при использовании бензилпенициллина и пенициллоилполилизина по отдельности удалось у 69 % и 51 % больных, соответственно. Но при оценивании результатов метода у 53 пациентов, которым проводилось одновременное тестирование с обоими этими реагентами, выяснилось, что у 27 из них реакция на пенициллоилполилизин была положительной, в крови 39 из этих больных была высокая альтерация на бензилпенициллин (в том числе у 17 человек с позитивными реакциями на пенициллоилполилизин). Следовательно, общий уровень диагностики пенициллиновой аллергии при использовании двух реагентов составил 92 %. Была также установлена высокая чувствительность теста аллергической альтерации лейкоцитов и в отношении местных анестетиков (86 % для новокаина и 88 % для лидокаина).

Специфичность метода оказалась высокой при тестировании со всеми использованными препаратами. Она изменялась от 87% при тестировании с пенициллоилполилизином до 100 % при исследовании с лидокаином.

Чувствительность метода была практически одинаковой для различных клинических форм реакций на медикаменты.

При исследовании лекарственной аллергии на антибиотики, чувствительность метода заметно снижалась с увеличением временного интервала между манифестацией заболевания и исследованием альтерации лейкоцитов.

Так, если от момента возникновения клинических проявлений до взятия крови для исследования проходило не более 3-х месяцев, вероятность выявить сенсибилизацию к бензилпенициллину или ампициллину составляла 89 %. Если исследование проводили через 3-12 месяцев после возникновения аллергической реакции, аллерген удавалось выявить в 71 % случаев. Если анализ проводили спустя 1 год и более, сенсибилизацию выявляли только у 44 % больных.

Подобная тенденция характерна и для других методов аллерго-диагностики, основанных на выявлении иммуноглобулинов (ИФА, PACT, РПГА, кожных проб) [15, 33, 37, 47, 77, 84, 91, 98, 139] и имеет объяснение. Дело в том, что, как по нашим данным, так и по мнению многочисленных авторов, занимающихся исследованием лекарственной аллергии к р-лактамным антибиотикам, подавляющее большинство немедленных и отсроченных аллергических реакций на эти медикаменты связаны со специфическими IgE-антителами [5, 37, 73, 78, 91, 155]. Уровень этих иммуноглобулинов в периферической крови со временем снижается, если контакт с аллергеном прекращен. Установлено, что после аллергической реакции на бензилпенициллин время полураспада IgE-антител к этому лекарству составляет 55 дней [37, 76, 156]. Хотя имеются литературные данные, что специфические антитела класса IgE к ß-лактамам удавалось обнаружить в сыворотке крови даже спустя 10 лет после анафилактического шока [76].

Снижения диагностической ценности ТААЛ в отношении установления повышенной чувствительности к местным анестетикам при увеличении интервала между манифестацией заболевания и проведением исследования не было отмечено. Это косвенным образом указывает на то, что хотя клинические проявления заболевания напоминали аллергические реакции 1-го типа по классификации P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (1975 г.) [86], повышенная чувствительность не была связана с продукцией реагинов, а имела другие механизмы. По-видимому, факторы, опосредующие секреторную дегрануляцию ПЯЛ под влиянием местных анестетиков, сохраняются в крови дольше, чем иммуноглобулины.

И действительно, специфические IgE-антитела к лидокаину в сыворотке крови удалось установить только у 5 % (всего одного человека) больных с давностью реакции на препарат не более 3-х месяцев. У остальных пациентов с подтвержденной гиперчувствительностью к этому местноанестезирующему препарату в ТААЛ и/или при кожном тестировании, IgE-антитела выявлены не были.

Иммуноферментным методом IgE-антитела к основной детерминанте пенициллина были обнаружены в сыворотке крови у 28 из 53 обследованных больных аллергией на этот антибиотик и у 5 из 30 здоровых человек (р < 0,01) в количестве от 1,7 до 7,8 КЕ/л. Таким образом, чувствительность метода в отношении установления лекарственной аллергии на пенициллин была 53 %, специфичность оказалась высокой (83 %). Эти показатели сравнимы с аналогичными характеристиками ТААЛ.

Количество специфических IgE-антител к пенициллоилполилизи-ну не отличалось у больных и здоровых людей, в крови которых эти иммуноглобулины были обнаружены (р > 0,05). Средний уровень IgE-антител в сыворотке крови у больных составил 5,1 ± 1,1 КЕ/л, а у здоровых 4,2 ± 0,9 КЕ/л.

К ампициллину IgE-антитела определены в сыворотках крови 8 из 10 пациентов с установленной лекарственной аллергией на этот препарат. Следовательно, чувствительность метода в отношении выявления сенсибилизации к ампициллину составила 80 %.

Средний уровень специфических к ампициллину IgE-антител был 7,4 ±1,2 КЕ/л. В сыворотках крови здоровых людей не удалось обнаружить IgE-антител к ампициллину.

IgG и ^04-антитела к пенициллоилполилизину присутствовали в сыворотках крови всех больных и здоровых людей. Однако, количество специфических антител класса IgG у больных было выше (183,1 ± 4,7 мкг/мл), чем у здоровых (89,3 ± 9,8 мкг/мл, р < 0,05). Содержание ^С4-антител в этих группах не различалось (р > 0,05). У больных пенициллиновой аллергией специфических ^Огантител сыворотке крови было 5,8 ± 6,7 мкг/мл, в то время как у здоровых ^С4-антител к пенициллоилполилизину — 5,7 ± 4,9 мкг/мл.

Таким образом, нами установлено, что иммуноферментное выявление специфичных к аллергену IgE-антител является информативным и сравнимым с ТААЛ методом идентификации аллергии на ß-лактамные антибиотики. Прогностическим признаком в отношении пенициллиновой лекарственной аллергии может служить содержание специфичных к аллергену антител-IgG в сыворотке крови более 180 мкг/мл. Выявление ^С4-антител не является диагностически значимым методом диагностики аллергии на ß-лактамные антибиотики.

Диагностическая значимость определения специфических IgE-антител к лекарственным аллергенам давно и хорошо известна [5, 21, 102, 111, 144]. Чувствительность методов ИФА и PACT, по данным различных авторов, составляет в отношении пенициллоилполилизина от 33 % до 59 %, а для ампициллина 69 % и 66 %, и является наиболее высокой в первые 3 месяца после аллергической реакции [34, 37, 48, 67,142].

Вероятность же обнаружить IgE-антитела к лидокаину, по данным литературы, составляет от 0,5 % до 10 % после перенесенной немедленной реакции на этот препарат [37, 68, 94, 133], что согласовывается с полученными нами результатами.

Роль IgG-антител в патогенезе лекарственной аллергии еще до конца не ясна. Безусловно, наличие специфических IgG к пенициллину в сыворотках крови людей, которые нормально переносят этот препарат, указывает на формирование своего рода иммунной реакции к антибиотику. IgG-антитела к пенициллину определялись многими авторами с использованием различных методик. Levine В.В. etal. (1964 г.) [109] определили, что 100 % людей, получавших пенициллин хоть один раз в жизни, содержат в сыворотке своей крови IgG-антитела к нему. Adkinson N.F. (1977 г.) [64] обнаружил, что после короткого курса терапии бензилпенициллином без каких-либо осложнений, у 60 % людей в сыворотке крови появились IgG-антитела к этому антибиотику.

Torres M.J. et al. (1998 г.) [143] установили, что IgG-антитела к бензилпенициллину встречаются во всех сыворотках больных и здоровых людей, даже если они не получали Р-лактамные антибиотики никогда в жизни. По-видимому, это явление объясняется широким применением пенициллинов в ветеринарии для лечения животных, молоко и мясо которых попадает на рынок продуктов питания, а также широкой распространенностью плесневых грибов-пенициллинов в окружающей человека среде. Отсутствуют антител-IgG к пенициллину только у новорожденных [143].

Полученные нами результаты согласовываются с данными других авторов. Так, Torres M.J., Mayorga С., Pamies R. et al. (1999 г.) [144] выявили, что содержание специфических IgG к бензилпеницил-лину в сыворотках крови больных лекарственной аллергией не зависит от формы клинической манифестации, но оно гораздо выше, чем содержание аналогичных антител у здоровых людей. Они определяли содержание IgG-антител в единицах оптической плотности и установили, что у больных значения результатов теста находились в диапазоне 0,516 ± 0,355 или 0,612 ± 0,402, а у здоровых — 0,166 ± 0,098 или 0,193 ± 0,101 (р< 0,001).

Сведения об исследовании 1§С4-антител к лекарствам не встречаются в доступной нам литературе.

С помощью метода XJI оценивали изменение активности ПЯЛ под влиянием новокаина.

Показатели стимулированной ХЛ ПЯЛ после инкубирования крови с медикаментом у больных были 0,61 ± 0,13, что оказалось гораздо ниже (р < 0,01) аналогичных показателей в группе сравнения (0,94 ±0,05).

Чувствительность метода составила 93 %, а его специфичность — 96 %.

Метод хемилюминесценции ПЯЛ, являющийся и по нашим, и по литературным данным высокоинформативным для идентификации причинного лекарственного аллергена или псевдоаллергена [18, 58], оказался не только сравним по чувствительности с ТААЛ, но и их результаты коррелировали в 93 % случаев.

В норме большинство нейтрофилов пребывает в инертном, покоящемся состоянии. Их функциональные возможности раскрываются только на фоне стимулирующих воздействий. К наиболее ярким проявлениям реактивности зрелого нейтрофила относятся перестройка метаболизма, миграция, адгезия, поглощение, образование пищеварительных вакуолей, секреторная дегрануляция.

Стимуляция радикально меняет метаболический профиль ней-трофила. К наиболее ярким сдвигам относится резкое увеличение расхода глюкозы в реакциях гексозомонофосфатного шунта. Одновременно возрастают потребление кислорода и образование оксидантов с мощным энергетическим потенциалом. Избыток энергии реализуется путем выделения тепла, повышенной химической активности либо эмиссией квантов света (хемилюминесценция).

На основании наших наблюдений можно предположить, что активация ПЯЛ новокаином может приводить как угнетению в них секреции активных форм кислорода, так и к секреторной дегрануляции этих клеток.

При проведении тестирования капельным, скарификационным и внутрикожным методами, была установлена высокая специфичность этих тестов по отношению к исследуемым медикаментам. Чувствительность этих исследований была низкой за исключением исследования аллергии на пенициллин. При использовании специального аллергена большой пенициллиновой детерминанты (PRE-PEN), чувствительность скарификационного метода была 38 %.

У 21 больного лекарственной аллергией на бензилпенициллин при суммировании результатов скарификационного тестирования с бензилпенициллином и пенициллоилполилизином выяснилось, что одновременное использование этих реагентов повышает чувствительность исследования с 38 % до 62 %.

Результаты скарификационного исследования с этими двумя реагентами не совпадали полностью. То есть, в большинстве случаев, пациенты были чувствительны к какому-либо одному из этих растворов, что, вероятно, было связано с сенсибилизацией к различным антигенным детерминантам медикамента.

По мнению многих отечественных и зарубежных исследователей, скарификационное и прик- тестирование с каким-либо одним реагентом из пенициллиновых детерминант малоинформативно и составляет от 14 % до 68 %. Однако, использование для диагностики набора, включающего по крайней мере пенициллоилполилизин и аллерген из смеси «малых» пенициллиновых детерминант, повышает чувствительность метода до 69-77 % [37, 81, 113, 138, 139].

Суммируя эти сведения и результаты нашего исследования, можно утверждать, что для диагностики аллергии к пенициллину недостаточно применения какого-либо одного аллергена. Для повышения информативности кожного тестирования одновременно должно проводиться кожное тестирование с несколькими реагентами, включающими основную (пенициллоилполилизин) и хотя бы одну «малую» детерминанту (бензилпенициллин, ампициллин или смесь «малых» детерминант).

Взаимосвязаны с данными анамнеза также были результаты ска-рификационных кожных проб с новокаином, оказавшиеся положительными у 22 % больных (%2 = 4,5; р > 0,95).

Наиболее высокая чувствительность скарификационного метода в отношении всех испытуемых лекарств, наблюдалась у пациентов, непереносимость медикаментов у которых клинически проявлялась в форме крапивницы и/или ангионевротического отека. Например, у больных, у которых после подслизистых инъекций новокаина возникала крапивница и/или ангионевротический отек, чувствительность скарификационного метода с этим местным анестетиком составила 25,5 %.

Для других нозологических форм чувствительность метода была ниже (0 % у больных с бронхоспазмом и 13,9 % у пациентов с полиморфными высыпаниями).

Дозированная провокация оказалась наиболее чувствительным из примененных нами методов диагностики лекарственной непереносимости in vivo. С помощью этого исследования, у 71 % больных, которые не реагировали на кожное тестирование, удалось выявить повышенную чувствительность к анестетику.

Если же оценивать одновременно результаты скарификационно-го, внутрикожного методов и дозированной провокации у 59 пациентов, которым проводили последовательное in vivo тестирование с новокаином, видно, что такая тактика исследования позволяет идентифицировать гиперчувствительность у 81 % больных.

Поскольку многие авторы считают, что подавляющее большинство немедленных и отсроченных реакции на местные анестетики не являются иммунными, а протекают по псевдоаллергическому типу, и потому не проводят с этими медикаментами кожных проб, сведения о применении кожного тестирования гиперчувствительности к мест-ноанестезирующим препаратам немногочисленны. Тем не менее известно, что чувствительность скарификационного и прик- методов составляет около 10 % [58, 80, 82, 87,116,117].

В большинстве известных нам исследований in vivo, авторы применяли различные модификации дозируемой провокации медикаментом. Shatz М. (1992 г.) [134] методом дозированной провокации удалось идентифицировать причинный анестетик в 68 % случаев.

Мы предложили диагностический алгоритм, включающий последовательное кожное и дозированное провокационное тестирование. На наш взгляд, такой подход не только повышает информативность исследования, но и является менее опасным, так как начинается с минимального и поверхностного контакта с медикаментом.

Анализируя результаты, полученные при сравнении ТААЛ и различных лабораторных и клинических методов исследования, следует отметить несомненное преимущество комплексного подхода к диагностике лекарственной гиперчувствительности, протекающей как с участием иммунологических механизмов, так и по псевдоаллергическому типу.

Так, проведение диагностики аллергии к бензилпенициллину с двумя антигенными детерминантами (пенициллоил и бензилпени-циллин), повышает информативность ТААЛ и кожного тестирования до 92 % и 62 %, соответственно. Это в 1,5-2 раза выше, чем при аналогичном исследовании с каким-либо одним из этих лекарственных аллергенов.

Следует отметить, что чувствительность методов лабораторной диагностики была выше, чем кожного тестирования и с {3-лактамными антибиотиками, и с местными анестетиками. Например, только 8 пациентов из 27 с установленной сенсибилизацией в ИФА или ТААЛ, позитивно реагировали на кожное тестирование с пенициллоилполи-лизином. Из 39 больных с высокими значениями альтерации ПЯЛ положительными результатами кожного тестирования обладали только 9.

Нам показалась интересной способность ПЯЛ больных отвечать повышением альтерацией на воздействие причинных аллергенов и псевдоаллергенов. Было решено изучить роль некоторых факторов в стимуляции такой секреторной активности.

Как известно, мобилизация гранул не всегда связана с отмиранием ПЯЛ. Это, прежде всего, функция живой клетки, которая проявляется при адекватном раздражении. Такие нейтрофилы сохраняют жизнеспособность, не теряют ферментов цитоплазмы, но количество гранул снижается или они совсем исчезают. Дегрануляция может быть истинной, когда гранулы целиком выталкиваются из клетки (экзоци-тоз), но чаще выделяются только растворимые компоненты и происходит вторичное запустевание гранул — секреторная дегрануляция [28, 39].

Это явление можно наблюдать при стимуляции ПЯЛ растворимыми агентами, которыми являются большинство лекарственных препаратов. Дегрануляция связана общими механизмами с поглощением, хемокинезом и хемотаксисом. Все они зависят от гликолиза, Са2+, свободных сульфгидрильных групп, не нуждаются в окислительно-восстановительных реакциях.

Известно, что целый ряд факторов плазмы может вызывать де-грануляцию нейтрофилов. Из таких стимуляторов изучены компоненты комплемента, иммуноглобулины, калликреин, лимфокины [28, 29, 39, 59, 72,].

Что касается иммуноглобулинов, не все активируют ПЯЛ. Это связано с особенностями межмолекулярных взаимоотношений, которые складываются на уровне плазматической мембраны. При помощи рецепторов к Бс-фрагменту нейтрофил дифференцирует разные классы иммуноглобулинов, реагируя лишь на 1§0 и ^А. Наиболее активны которые наряду с СЗЬ и С5а принадлежат к числу самых сильных и хорошо изученных стимуляторов ПЯЛ [28, 39, 62].

Известно также, что у больных атопической бронхиальной астмой, ПЯЛ периферической крови и бронхоальвеолярного лаважа эк-прессируют РсеШ рецептор, стимуляция которого приводит к высвобождению ИЛ-8, являющего нейтрофильным хемотаксическим фактором [99,145].

ПЯЛ принадлежит к наиболее реактивным клеткам крови. Его реакции отражают не только прямое взаимодействие со стимулирующим агентом. Нередко они обусловлены предварительной активацией других гуморальных и клеточных факторов.

По наблюдениям А.Н. Маянского и Д.Н. Маянского (1989 г.), функциональная перестройка ПЯЛ служит более чувствительным показателем скрытой и клинически выраженной сенсибилизации, чем эозинофилия [28]. На фоне положительных провокационных проб в крови больных поллинозами уже через 10 секунд обнаруживаются факторы, хемотаксичные для нейтрофилов. Их появление коррелирует с активацией тучных клеток и согласуется с данными о накоплении значительного числа ПЯЛ в очагах немедленных аллергических реакций.

Факторы, влияющие на аллергическую альтерацию лейкоцитов in vitro, исследовались нами при использовании в опыте клеточной взвеси и сывороток крови 60 больных лекарственной аллергией на бензилпенициллин. У всех пациентов сенсибилизация к этому антибиотику была установлена на основании данных анамнеза, положительных результатов кожного тестирования, ИФА. В крови всех этих людей при проведении прямого теста аллергической альтерации лейкоцитов были зарегистрированы высокие ПА (41,18 ± 3,46 %).

Анализ полученных результатов исследования выявил, что основная роль в альтерации лейкоцитов под действием бензилпенициллина принадлежит факторам, находящимся в сыворотке крови больных.

Добавление к клеточной взвеси здоровых людей сыворотки крови больных лекарственной аллергией приводило к увеличению ПА лейкоцитов под влиянием бензилпенициллина до уровня ПА в пробах, содержащих клетки крови и сыворотку больных лекарственной аллергией (р > 0,05). Эти значения были существенно выше, чем в контрольных пробах, содержащих клеточную взвесь и сыворотку крови людей, не страдавших пенициллиновой аллергией (р < 0,01).

Не было установлено существенного влияния факторов, содержащихся в клеточной взвеси больных лекарственной аллергией на количество лейкоцитов, претерпевших морфологические изменения под влиянием бензилпенициллина. Так, если к клеткам больных добавляли сыворотку крови здоровых доноров, значения ПА снижались по сравнению с таковыми в пробах, содержащих клеточную взвесь больных с их собственной сывороткой крови (р < 0,01).

Известно, что иммунологической основой феномена гиперчувствительности немедленного типа служит взаимодействие между антигеном и клетками-мишенями, на поверхности которых фиксированы антитела, относящиеся к 1§Е и определенным подклассам Некоторые из клеток-мишеней (прежде всего тучные клетки и базофилы) одновременно выполняют эффекторные функции. При иммуностиму-ляции они секретируют биологически активные вещества (медиаторы гиперчувствительности немедленного типа), которые вызывают типичные острые функциональные изменения — вазодилятацию, повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры [13, 28, 38,62].

В нашем эксперименте истощение сывороток крови больных с установленной гиперчувствительностью к основной детерминанте пенициллина анти-^Е-антителами приводило к достоверному снижению ПА в тесте пассивной альтерации лейкоцитов. Истощение в этих же сыворотках ^в-антител не изменяло значений этого показателя.

Таким образом, было установлено, что ведущим фактором аллергической альтерации лейкоцитов больных под влиянием пеницилли-нов являются антитела класса ^Е со специфичностью к медикаменту и что специфические ^в-антитела не принимают участие в развитии секреторной дегрануляции лейкоцитов больных лекарственной аллергией на бензилпенициллин.

Изучая участие клеточных и гуморальных факторов крови в реализации повышенной чувствительности к новокаину, мы провели исследование методом пассивной аллергической альтерации лейкоцитов клеточной взвеси и сывороток крови 20 пациентов, страдавших повышенной чувствительностью к новокаину и 10 здоровых людей.

При постановке пассивного теста аллергической альтерации лейкоцитов с новокаином, клеточной взвесью здоровых доноров 1(0) группы крови и сывороткой больных, ПА оказался практически таким же, как при использовании тех же лейкоцитов с сывороткой здоровых людей: 17,9 ± 6,1 % и 14,3 ± 2,6 %, соответственно (р > 0,05).

На клеточной взвеси от больных не удалось воспроизвести альтерацию лейкоцитов под влиянием новокаина после внесения сыворотки IV(A, В) группы крови здоровых людей. ПА в этих пробах был 16,4 ± 4,3 % и не отличался от ПА в пробах с клетками и сывороткой здоровых людей (р > 0,05).

Однако, при добавлении к клеточной взвеси больных сыворотки их собственной крови, удавалось зарегистрировать высокую альтерацию лейкоцитов под воздействием новокаина. В таких пробах ПА составил 42,5 ±3,0% (р< 0,001). Практически такие же значения ПА были получены при соединении клеточной взвеси больных с сывороткой одногруппной крови от других больных (38,4 ± 2,2 %).

Если же сыворотки людей, страдавших гиперчувствительностью к анестетику, прогревали 30 минут при 56 °С прежде чем соединить с клетками крови, это ингибировало секреторную дегрануляцию ПЯЛ.

Таким образом, при исследовании механизмов повышенной чувствительности к новокаину, которые приводят к активации ПЯЛ in vitro, нами было установлено, что факторы, приводящие к альтерации лейкоцитов, находятся как в клеточной взвеси, так и в сыворотках крови больных. В этой связи, вероятно, самыми подходящими для исследования повышенной чувствительности к местным анестетикам являются те методы, которые проводятся с использованием цельной крови пациентов (ТААЛ, ХЛ ПЯЛ, реакция выброса ионов калия и др.), а не отдельных ее компонентов.

Сывороточные факторы, обуславливающие секреторную дегра-нуляцию нейтрофилов больных, являются термолабильными. Возможно, к этим факторам относятся компоненты комплемента, которые, как известно, теряют свою активность при получасовом прогревании при 56 °С [10, 55].

Хорошо известно, что активированный комплемент вызывает различные реакции нейтрофила — хемокинез и хемотаксис, повышение адгезивности и поглощения, секреторную дегрануляцию, усиление кислородзависимого метаболизма. Основное значение имеют производные СЗ- и С5-факторов комплемента. Кроме того, на поверхности нейтрофила обнаружены рецепторы к СЦ-, С4Ь- и Н-факторам. Обратная связь проявляется на уровне активации или, напротив, инактивации отдельных факторов комплемента производными стимулированного ПЯЛ [28,39, 62].

Функциональные контакты ПЯЛ и комплемента принадлежат к числу наиболее ярких механизмов в системе гуморально-клеточной кооперации. Производные, возникающие в цепи реакций классического, альтернативного пути или в результате прямого протеолиза отдельных факторов комплемента, фиксируют на нейтрофиле действие многочисленных экзогенных и эндогенных стимулов, которые вне такого опосредования были бы инертны. Главными эффекторами служат продукты расщепления СЗ и С5 — вместе они способны возбудить все или большинство реакций ПЯЛ. Производные СЗ (СЗЬ, ¡СЗЬ) наиболее активны в связанной форме, С5 (С5а) — стимулируют ней-трофил в жидкой фазе[28,39,62].

Таким образом, нам удалось установить, что подавляющее большинство реакций гиперчувствительности к местным анестетикам, которые клинически протекают по немедленному типу, не связаны с продукцией иммуноглобулинов и, вероятно, обусловлены особенностями системы комплемента и факторов ее регуляции. Такая специфическая альтерация лейкоцитов осуществляется при участии факторов, ассоциированных как с клетками, так и с сывороткой крови больных, причем сывороточный фактор является термолабильным.

Чтобы установить, являются ли такие реакции псевдоаллергическими, то есть гистаминозависимыми, или же в их основе лежит фер-ментопатия, мы исследовали роль гистамина и основных его источников in vitro (базофилов и тучных клеток) в формировании секреторной дегрануляции ПЯЛ.

Для исследования роли гистамина в возникновении у больных новокаиновой непереносимостью in vitro альтерации лейкоцитов под влиянием этого анестетика, исследовали морфологию лейкоцитов 20 больных и 20 здоровых добровольцев.

Исследуя роль гистамина в реализации альтерации лейкоцитов, в образцы крови перед добавлением медикамента вносили диамино-оксидазу (0,5 ЕД/мл). Это приводило к снижению ПА (27,75 ± 6,44 %) под воздействием анестетика по сравнению с ПА в таких же пробах без добавления фермента (42,3 ± 5,0 %, р < 0,05).

Для исследования вклада в альтерацию лейкоцитов базофилов, которые являются основными источниками гистамина среди клеток крови, перед добавлением анестетика в пробы крови вносили стабилизатор клеточных мембран интал (0,098 мМ) и выдерживали 1 час при 37 °С.

Предварительная обработка клеток крови инталом тоже приводила к снижению значений ПА под влиянием новокаина в пробах крови больных людей (р < 0,01).

Таким образом, нами было установлено, что альтерация поли-морфноядерных лейкоцитов in vitro под влиянием местного анестетика новокаина осуществляется через воздействие на лейкоциты гиста-мина, высвобождающегося при дегрануляции базофилов.

Механизмы и характер клеточной кооперации, приводящие к активации ПЯЛ под влиянием новокаина у людей, страдающих повышенной чувствительностью к этому анестетику, до конца не ясен.

В основе хемокинетической реакции нейтрофилов, которая наблюдается при инкубации антигенов с кровью больных, лежит, как считается, опосредованная стимуляция [59].

Известно, что нейтрофилы, подобно многим клеткам (эозинофи-лам, лимфоцитам, моноцитам, тромбоцитам, эндотелиоцитам и др.), содержит факторы, побуждающие тучные клетки к выделению вазо-активных медиаторов [28]. В то же время, в нейтрофилах человека обнаружена гистаминаза (диаминооксидаза) — фермент, разрушающий один из главных медиаторов немедленной аллергии и псевдоаллергии— гистамин [22, 52, 108]. Не исключено, что быстрая аккумуляция этих клеток в очагах гиперчувствительности немедленного типа и активация в сосудистом русле при системной анафилаксии направлены на снятие интоксикации и восстановление нарушенного гомео-стаза. В этом случае, подобно эозинофилам, нейтрофил участвует не в развитии, а в замыкании каскадного патологического процесса.

Возможно, именно это проявление свойств ПЯЛ мы и регистрируем в ТААЛ.

Понятно, что реакции, стимулированные местными анестетиками можно отнести к псевдоаллергическим, так как они, во-первых, клинически напоминают немедленные или отсроченные аллергические реакции, во-вторых, как нам удалось установить, альтерация лейкоцитов in vitro под влиянием новокаина у чувствительных больных осуществляется при участии гистамина, высвобождающегося при дегра-нуляции базофилов. Гистамин является ключевым фактором в стимуляции альтерации ПЯЛ, так как разрушение его диаминооксидазой приводит к блокированию секреторной дегрануляции лейкоцитов (альтерации), а в-третьих, гиперчувствительность не зависит от иммуноглобулинов, так как не передается пассивно сывороткой больных лейкоцитам здоровых доноров.

Таким образом, проведенное исследование позволило оптимизировать диагностику лекарственной гиперчувствительности к антибиотикам Р-лактамам и местноанестезирующим медикаментам, а также предложить практическому здравоохранению безопасный и высокоинформативный метод определения повышенной чувствительности больных к лекарствам — ТААЛ. Этот тест по чувствительности и специфичности не уступает методам ИФА, ХЛ ПЯЛ и дозированной провокации и превосходит кожное тестирование. Предлагаемый нами метод несложен в исполнении, требует небольшого объема исследуемого материала (100 мкл), реактивов и времени (35-40 мин.). Из дорогостоящего оборудования для его проведения необходим лишь флюоресцентный микроскоп. Кроме того, ТААЛ позволяет выявлять лекарственную гиперчувствительность, протекающую как с участием иммунологических механизмов, так и по псевдоаллергическому типу.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Степанова, Евгения Вячеславовна, 2004 год

1. Адо А.Д. — Частная аллергология. — М., — Медицина. — 1976. —С. 15-56.

2. Алибекова Н.Г. — Специфическая альтерация нейтрофилов in vitro. — Лабораторное дело. — № 3. — 1975. — С. 56-61.

3. Астафьева Н.Г., Горячкина Л.А. — Лекарственная аллергия. Часть I. — Аллергология. — № 2. — 2000. — С. 40-50.

4. Астафьева Н.Г., Горячкина Л.А. — Лекарственная аллергия. Часть II. Лабораторная диагностика. — Аллергология. — №4. —2000. —С. 35-42.

5. Балаболкин И.И., Джураев М.Н., Павловская Л.В. и др. — Лекарственная аллергия у детей. — Душанбе, — ИРФОН. — 1993.

6. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. — Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. — СПб., — Питер. — 2000. — С. 61-62.

7. Бредфорд Хилл А. — Основы медицинской статистики. — Пер. с англ. под ред. проф. Меркова A.M. — М., — Мед-гиз. — 1958. — С. 120-122.

8. Владимиров Ю.А., Рошупкин Д.И., Потапенко А.Я.и соавт. — Биофизика. — М., — Медицина. — 1983. — 272 с.

9. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П. — Хемилюминесценция клеток животных. — М., — 1989. — Серия Биофизика. — Т. 24.

10. Гервазиева В.Б. — Роль гуморальных факторовв аллергической альтерации лейкоцитов. — Пат. Физиол. — №4. —1970. —С. 23-27.

11. Горячкина JI.A., Барышникова Г.А., Тихомирова C.B. и др. — Лекарственная аллергия и перекрестные аллергенные свойства препаратов. — М., — Изд-во медицинского центра управления делами Президента РФ — 1998.

12. Гущин И.С. — Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М., — Фармус принт. — 1998.

13. Гущин И.С. — Функция молекул клеточной адгезиив аллергическом ответе и его фармакологический контроль. — Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. — Сборник трудов. — М.,—1998. —С. 762-768.

14. Ильина Н.И. — Аллергопатология в Разных регионах России по результатам клинико-эпидемиологических исследований. — Автореферат диссертации на соиск. уч. степени доктора мед. наук. — М., — 1996.

15. Иегер Л. — Клиническая иммунология и аллергология. — Т. 1. — М., — Медицина. — 1986.

16. Йегер Л. — Клиническая иммунология и аллергология. — Т. 2. — М., — Медицина. — 1986.

17. Королев Ю.Ф., Пильтиенко Л.Ф. — Медикаментозные токси-кодермии. — Минск, — Беларусь. — 1978.

18. Латышева Т.В. — Тактика иммунокоррекции в интенсивной терапии аллергических и иммунопатологических состояний. — Автореферат диссертации на соиск. уч. степени доктора мед. наук. — М., — 1996.

19. Латышева Т.В. — Поражение верхних дыхательных путей при острых токсико-аллергических реакцияхна медикаменты. — Российская ринология. — № 1. — 1999. —С. 43-45.

20. Лопатин A.C. — Лекарственный анафилактический шок. — М., — Медицина. — 1983. — С. 159.

21. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. — Клиническая фармакология. — Пер. с англ. — М., — Медицина. — Т. 1. — 1991.

22. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. — Клиническая фармакология. — Пер. с англ. — М., — Медицина. — Т. 2. — 1991.

23. Лусс Л.В. — Аллергия и псевдоаллергия в клинике. — Автореферат диссертации на соиск. уч. степени доктора мед. наук. — М., —1993.

24. Лусс Л.В. — Аллергические и псевдоаллергические реакции на медикаменты. — Рос. мед. журнал. — 1996. —№ 1. — С.59-63.

25. Jlycc Л.В. — Аллергия и псевдоаллергия в клинике. — Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. — Сборник трудов. — М., — 1998. —С. 45-58.

26. Лусс Л.В. — Аллергия — болезнь цивилизации: эпидемиология, факторы риска, этиология, классификация, механизмы развития. — Consilium medicum приложение. — Т. 2. — № 2. — 2000. — С. 1-24.

27. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. — Очерки о нейтрофиле и макрофаге. — Новосибирск, — Наука. — 1989.

28. Медуницын Н.В. — Повышенная чувствительность замедленного типа. — М., — Медицина. — 1983.

29. Медуницын Н.В., Гервазиева В.Б. — Аллергическая альтерация лейкоцитов у больных поллинозами. — Бюлл. экспер. биол. — № 6. — 1967. — С. 77-80.

30. Мотовкина Н.С. — Функционально-цитохимическая оценка реакции повреждаемости лейкоцитов при индикации аллергии. — Методические рекомендации. — Владивосток. — 1986.

31. Новиков П.Д., Новиков Д.К. — Механизмы аллергиина лекарства-гаптены. — Иммунопатология, аллергол., ин-фектол. — № 4 — 2000. — С.48-64.

32. Новиков П.Д., Новикова В.И. — Оценка иммунного статуса. — М.-Витебск, — 1996. — С. 223.

33. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. — Лекарственная аллергия. — М., — Национальная академия микологии. — 2001.

34. Ноздрачев А.Д., Баженов Ю.И., Баранникова И.А. и др. — Общий курс физиологии человека и животных. Кн. 2. Физиология висцеральных систем. — М., — Высшая школа. —1991. —С. 151-167.

35. Парфенов А.И., Калоев Ю.К., Сафонова С.А. и др. — Дис-бактериоз кишечника. — Московский медицинский журнал.—№ 1. —1998. —С. 12-17.

36. Паттерсон Р., Грэммер JI.K., Гринберг П.А. — Аллергические болезни. Диагностика и лечение. — Пер. с англ. под ред. Чу-чалина А.Г. и др. — М., — ГЭОТАР МЕДИЦИНА. — 2000.

37. Петров Р.В. — Иммунология. — М., — Медицина. — 1987.

38. Пигаревский В.Е. — Зернистые лейкоциты и их свойства. — М., — Медицина. — 1978.

39. Плохинский H.A. — Биометрия. — М., — Издательство Московского Университета. —1970.

40. Польнер A.A. — Проблемы изучения лекарственной аллергии. — Тезисы докладов пленума проблемной комиссии «Аллергология и клиническая иммунология» 13-14 октября 1988 года. — Ленинград. — 1988. — С. 26-28.

41. Пухлик Б.М. — Лекарственная аллергия. — Киев, — Здоровья.— 1989.

42. Пыцкий В.И. — Псевдоаллергия. — Проблемы изучения лекарственной аллергии. — Тезисы докладов пленума проблемной комиссии «Аллергология и клиническая иммунология» 13-14 октября 1988 года. — Ленинград. — 1988. —С. 28-29.

43. Пыцкий В.И., Андрианова И.В., Артомасова A.B. — Аллергические заболевания. — М., — Триада-Х. — 1999.

44. Райка Э. — Аллергия и аллергические заболевания. — Пер. с нем. — Будапешт. — Т. 2. — 1966.

45. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. — Иммунология. — М., — Мир. — 2000. — С. 424-427.

46. Савельева В.Ф., Курманова JI.B., Ермолин Г.А. и др. — Роль иммуноглобулинов различных классов при аллергиик пенициллину. — Иммунология. — № 4. — 1986. — С. 43-46.

47. Самойлова Л.Н., Табакова Т.В. — К вопросу о диагностике лекарственной аллергии. — Тер. архив. — № 10. — 1992. — С. 17-24.

48. Северова Е.А. — Лекарственная непереносимость. — М., — Медицина. — 1983.

49. Сильвестров В.П., Марциновский В.Ю., Бакулин М.П., Семин С.Н. — Осложнения и побочные действия антибактериальных средств. — Тер. архив. — № 9. — 1990. — С. 16-22.

50. Степанова E.H. — Современные подходы к лабораторной диагностике аллергии. — Новости прикладной иммунологиии аллергологии. — № 2. — 1998. — С. 10-11.

51. Тузлукова Е.Б. — Роль аллергии и псевдоаллергиив формировании реакций непереносимости препаратов пира-золонового ряда. — Тер. архив. —№ 4. — 1997. — С. 66-72.

52. Федорович C.B. — Лекарственная аллергия (эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечениеи профилактика). — Автореферат диссертации на соиск. уч.степени доктора мед. наук. — Киев, — 1986.

53. Федосеев Г.Б., Смирнова О.И., Смирнов А.Ю., Тотолян A.A. — Диагностика лекарственной непереносимости in vitro (предварительное сообщение). — Иммунология. — № 1.-1995. — С. 49-53.

54. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. и др. — Руководство по аллергологии и клинической иммунологии. — Львов. — 1997.

55. Федосеева И.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. и др. — Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. — M., — ПРОМЕДЭК. — 1993.

56. Федоскова Т.Г., Ильина Н.И., Лусс Л.В. — Принципы диагностики аллергических заболеваний. — Consilium medicum приложение. — Том 2. — № 2. — 2002. — С. 1-16.

57. Фрадкин В.А. — Диагностика аллергии реакциями нейтрофи-лов крови. — М., — Медицина. — 1985.

58. Цой И.Г., Крифукс О.И., Жуматов Ж.Г. — Оценка сенсибилизации организма по изменению плотности нейтрофилов периферической крови. — Иммунология. — № 1. — 1990. — С. 40-44.

59. Юренев П.Н., Самойлова Л.И. — Медикаментозная аллергия и ее профилактика. — Тер. архив. — Т. 46, — № 1. —1974. —С. 51-59.

60. Ярилин А.А. — Основы иммунологии. — М., — 1999.

61. Abdollahi M., Radfar M. — A review of drug-induced oral reactions. — J. Contemp. Dent. Pract. — 2003. — Vol. 3 — № 4. — P. 1010-1031.

62. Adkinson N.F. — Quantitative studies of the IgE and IgG immune response to penicillin administration in man. — Ann. Allergy. — 1977. —Vol. 39. —P. 73-76.

63. Alam R., Busse W.W. — The eosinophil — quo vadis? — J. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 113. — P. 38-42.

64. Alanko K. Cutaneous drug reactions: clinical types and causative agents. A five-year survey of in-patients (1982-1985). — Acta Derm. Vener. — 1989. — Vol. 69. — P. 223.

65. Amos H.E. — Antigenic determinants of the penicillin molecule. — In: Amos H.E., editor. Allergic drug reactions. — Oxford. — Edward Arnold. — 1976. — P. 64-74.

66. Anibarro В., Seoane F J. — Adverse reactions to lidocaine. — Allergy. — 1998. — Vol. 53. — P. 717-723.

67. Arias J., Fernandez-Rivas M., Panadero P. — Selective fixed drug eruption to amoxicillin. — Clin. Exp. Dermatol. —1995. — Vol. 20. —P. 339-340.

68. Assem E.S.K., Vickers M.R. — Investigation of the response to some haptenic determinants in penicillin allergy by skin andin vitro allergy tests. — Clin. Allergy. — 1975. — P. 43-57.

69. Astarita C., Harris R., De Fusco R. et al. — An epidemiological study of atopy in children. — Clin. Allergy. — 1988. —1. Vol. 18. —P. 341-350.

70. Atkins P.C., Norman M.E., Zwieman B. — J. Allergy. — 1978. —Vol. 62. —P. 149-155.

71. Baldo B.A., Pham N.H. — Immunoglobulin E binding determinants on beta-lactam drugs. — Curr. Opin Allergy Clin. Immunol. — 2002. — № 2 (4). — P. 297-300.

72. Baldo B.A., Pham N.H., Zhao Z. — Chemistry of drug allergenic-ity. — Curr. Opin Allergy Clin. Immunol. — 2001. — № 1 (4). — P. 327-335.

73. Baldo B.A., Zhao Z., Pham N.H. — Structural determinants of antibiotic allergy. — Curr. Allergy Rep. — 2001. — № 1. —1. P. 23-31.

74. Bernardini R., Novembre E., Lombardi E. et al. — Long persistence of IgE antibody to cefaclor. — Allergy. — 2000. — Vol. 55. —P. 984-985.

75. Blanca M., Mayorga C., Perez E. — Determination of IgE antibodies to the benzylpenicilloyl determinant. A comparison between poly-L-lysine and human serum albumin as carrier. —

76. J. Immunol. Methods. — 1992. — Vol. 153. — P. 99-105.

77. Blanca M., Torres M.J., Mayorga C. — In vitro methods for quantifying IgE antibodies to (3-lactams. — Allergy. — 1999. —

78. Vol. 54. — Suppl. 58. — P. 8-12.

79. Blanca M., Perez E., Garsia J. — Anaphylaxis to amoxicillin with good tolerance to benzylpenicillin. In vivo and in vitro studies of specific IgE antibodies. — Allergy. — 1988. — Vol. 43. —1. P. 508-510.

80. Blanca M., Vega J.M., Garsia J. — Allergy to penicillin with good tolerance to other penicillins. Study of the incidence in patients allergic to betalactams. — Clin. Exp. Allergy. — 1990. —1. Vol. 20. —P. 475-481.

81. Boguniewicz M., Leung D.Y.M. — Hypersensitivity reactions to antibiotics commonly used in children. — Pediatr. Infect. Dis.

82. J. — 1995. — Vol. 14. — P. 221-231.

83. Bosso J.V., Schwartz L.B., Stevenson D.D. — Tryptase and histamine release during aspirin-induced respiratory reactions. — J. Allergy Clin. Immunol. — 1991. — Vol. 88. — P. 830-837.

84. Brander C., Mauri-Hellweg D., Bettens F., Rolli H., Goldman M., Pichler W.J. — Heterogeneous T cell responses to p-lactam-modified self structures are observed in penicillin-allergic individuals. — J. Immunol. — 1995. — Vol. 155. — P. 2670-2678.

85. Claas F.H.J., Ruina van Nieuwkoop R., van den Berge W., van Rood J.J. — Interaction of penicillin with HLA-A and B antigens. — Hum. Immunol. — 1982. — № 5. — P. 83-90.

86. Coombs R.R.A., Gell P.G.H. — Classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease. — Clinical Aspects of Immunology. — 3rd ed. — Oxford: Blackwell. — 1975. — P. 62-64.

87. Dasgupta A., O'Malley J., Mallia R. et al. — Bronchial obstruction due to respiratory mucosal sloughing in toxic epidermal necrolysis. — Thorax. — 1994. — Vol. 49. — № 9. — P. 935-936.

88. Dietrich W., Späth P., Zühlsdorf M. et al. — Anaphylactic reactions to aprotinin reexposure in cardiac surgery: relation to an-tiaprotinin immunoglobulin G and E antibodies. — Anesthesiology. — 2001. — Vol. 95. — № 1 — P. 64-71.

89. Donald R., Hoffman Ph.D. — Three cases of fatal anaphylaxis to antibiotics in patients with prior histories of allergy to the drug. — Ann. Allergy. — 1989. — Vol. 62. — № 2 — P. 91-93.

90. Enright T. et al. — The role of a documented allergic profile as a risk factor for radiographic contrast media reactions. — Ann. Allergy. — 1989. — Vol. 62. — P. 302.

91. Erffmeyer J.E. — Reactions to antibiotics. — Immunol, and All. Clin. N. Amer. — 1992. — № 12. — P. 633-648.

92. Escolano F., Bisbe E., Castillo J. — Drug allergy in population of surgical patients. — Rev. Exp. Anestesiol. Reanim. — 1998. — Vol. 45. — № 10. — P. 425-430.

93. Fernandez J., Bianca M., Moreno F. — Role of tryptase, eosinophil cationic protein and histamine in immediate allergic reactions to drugs. — Int. Arch. Allergy Immunol. — 1995. — Vol. 107. — P. 160-162.

94. Finder R.L., Moore P.A. — Adverse drug reactions to local anesthesia. — Dent. Clin. North Am. — 2002. — Vol. 46. — № 4. — P. 747-757.

95. Fisher M.N., Baldo B.A. — Mast cell tryptase in anaesthetic anaphylactoid reactions. — 2000. — Br. J. Anaesth. — Vol. 84. — №5. —P. 696.

96. Galindo P.A., Borja J., Mur P. — Anaphylaxis to paracetamol. — Allergol. Immunopathol. Madr. — 1998. — Vol. 24. — № 4. — P. 199-200.

97. Gall H., Kaufmann R., Kalveran C.M. — Adverse reactions to local anesthetics: analysis of 197 cases. — J. Allergy Clin. Immunol. — 1996. — Vol. 97. — P. 933-937.

98. Goldstein R.A., Patterson R. — Drug allergy: Prevention, diagnosis, treatment. Part 2. — J. Allergy Clin. Immunol. — 1984. — Vol. 54. —P. 549-561.

99. Gounni A.S., Lamkhioued B., Koussih L., Ra C., Renzi P., Hamid Q. — Human neutrophils express the high-affinity receptor for immunoglobulin E (FcsRI): role in asthma. — FASEB J. — 2001. —Vol. 15. —P. 940-949.

100. Griem P., Wilferink M., Sachs B. et al. — Allergic and autoimmune reactions to xenobiotics: how do they arise? — Immunology today. — 1998. — Vol. 19. — № 3. — P. — 133-141.

101. Gruchalla R.S. — Antibiotic drug allergy: challenges of diagnosis and treatment. — 8th International Paul Ehrlich Seminar. — 1997. — Vol. 91. — P. 237-249.

102. Gruchalla R.S. — Understandieng drug allergies. — J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 105. — P. 637-644.

103. Horton H., Weston S.D., Hewitt C.R.A. — Allergy to antibiotics: T-cell recognition of amoxicillin is HLA-DR restricted and does not require antigen processing. — Allergy. — 1998. —1. Vol. 53. —P. 83-88.

104. Lafaye P., Lapresle C. — Fixation of penicilloyl groups to albumin an appearance of anti- penicilloyl antibodies in penicillin-treated patients. — J. Clin. Invest. — 1988. — Vol. 82. —1. P. 7-12.

105. Levine B.B. — Immunologic mechanisms of penicillin allergy. A haptenic model system for the study of allergic diseases ofman. — N. Engl. J. Med. — 1966. — Vol. 275. — P. 1115-1125.

106. Levine B.B., Price V.H. — Studies on the immunological mechanisms of penicillin allergy. Antigenic specificities of allergic wheal-and flare skin responses in patients with histories of penicillin allergy. — Immunology. — 1964. — № 7. — P. 542-548.

107. Levine B.B., Redmond A.P. — Minor haptenic determinant specific regains of penicillin hypersensitivity in man. — Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. — 1969. — Vol. 35. — P. 445-455.

108. Levine B.B., Redmond A.P., Fellner M.J., Voss H.E., Levyt-ska V. — Penicillin allergy and the heterogeneous immune response of man to benzylpenicillin. — J. Clin. Invest. — 1966. — Vol. 45. —P. 1895-1906.

109. Lieberman P. Anaphylactoid reactions to radiocontrast material. — Immunol, and All. Clin. N. Amer. — 1992. — № 12. — P. 649-670.

110. Lin R.Y. — A perspective on penicillin allergy. — Arch. Intern. Med. — 1992. — Vol. 152. — P. 930-937.

111. Loza Cortina C. — Adverse drug reactions in area I in Asturias. — An. Esp. Pediatr. — 1998. — Vol. 49. — № 4. — P. 359-363.

112. Martin S., Weltzien H.U. — T cell recognition of haptens, a molecular view. — Int. Arch. Allergy Immunol. — 1994. —1. Vol. 104. —P. 10-16.

113. Mauri-Hellweg D., Zanni M., Frei E. et al. — Cross-reactivity of T cell lines and clones to p-lactam antibiotics. — The Journal of Immunology. — 1996. — Vol. 157. — P. 1071-1079.

114. Mayorga C., Obispo T., Jimeno L. — Epitope mapping of betalac-tam antibiotics with the use of monoclonal antibodies. — Toxicology. — 1995. — Vol. 97. — P. 225-234.

115. Moreno F., Blanca M., Mayorga C. — Studies of the specificities of IgE antibodies found in sera from subjects with allergic reactions to penicillins. — Int. Arch. Allergy Immunol. — 1995. — Vol. 108. —P. 74-81.

116. Moss R.B., Babin S., Hsu Y.P., Blessingmoore J., Lewiston N.J. — Allergy to semisynthetic penicillins in cystic fibrosis. — J. Pediatr. — 1984. — Vol. 104. — P. 460-466.

117. Ordoqui E., Zubeldia J.M., Aranzabal A. et al. — Serum tryptase in adverse drug reactions. — Allergy. — 1997. — Vol. 52. —1. P. 1102-1105.

118. Pichler W.J. — Drug allergy: relationship between immunogenic-ity and clinical symptoms. — Allergy. — 1999. — Vol. 54. — Suppl. 58. — P. 5-7.

119. Pichler W.J., Yawalkar N. — Allergic reactions to drugs: involvement of T cells. — Thorax. — 2000. — Vol. 55 (Suppl.). — P. 61-65.

120. Pichler W.J., Tilch . -The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug hypersensitivity. — Allergy. — 2004. — Vol. 59. —P. 809-820.

121. Ressler C.H., Mendelson L. — Skin-test for diagnosis of penicillin allergy current status. — Ann Allergy. — 1987. — Vol. 59. — P. 167-170.

122. Roitt I. — Essential immunology. — Oxford. — Blackwell Sci. Publ. —1980.

123. Roth R.A., Luyendyk J.P., Maddox J.F., Ganey P.E. — Inflammation and drug idiosyncrasy — is there a connection? — 2003. — J. Pharmacol. Exp. Ther. — Vol. 307. — № 1. — P. 1-8.

124. Roujeau J.C. — Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. — N.Engl. J.Med. — 1995. — Vol. 333. — № 24. — P. 1600-1607.

125. Roujeau J.C., Chosidow O., Saiag P. et al. — Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome). — J. Am. Acad. Dermatol. — 1990. -№23. —P. 1039-1058.

126. Romano A., Di Fonso M., Papa G. et al. — Evaluation of adverse cutaneous reactions to aminopenicillins with emphasis on those manifested by maculopapular rashes — Allergy. — 1995. — Vol. 50. —P. 113-118.

127. Romano A., Torres M.J., Quarantino D. et al. — Diagnostic evaluation of delayed hypersensitivity to systemically administered drugs. — Allergy. — 1999. — Vol. 54. — Suppl. 58. — P. 23-27.

128. Saxon A., Beall G.N., Rohr A.S., Adelman D.C. — Immediate hypersensitivity reactions to betalactam antibiotics. — Ann. Int. Med. — 1987. —Vol. 107. —P. 204-215.

129. Schwartz L.B. — Tryptase, a mediator of human mast cells. — J. Allergy Clin. Immunol. — 1990. — Vol. 86. — № 4 —1. P. 594-598.

130. Shatz M. — Adverse reactions to local anesthetics. — Immunol, and All. Clin. N. Amer. — 1991. — № 11. — P. 611-634.

131. Shepherd G.M. — Allergy to beta-lactam antibiotics. — Immunol, and All. Clin. N. Amer. — 1992. — № 12. — P. 585-596.

132. Shepherd G.M. — Hypersensitivity reactions to drugs: evaluation and management. — The Mount. Sinai J. of Medicine. —2003. — Vol. 70. — № 2 — P. 113-125.

133. Silviu Dan F., McPhillips S., Warrington R. — The frequency of skin test reactions to side chain penicillin determinants. — J. Allergy Clin. Immunol. — 1993. — Vol. 91. — P. 694-701.

134. Solley G.O., Gleich G.J., van Dellen R.G. — Penicillin allergy: clinical experience with a battery of skin test reagents. — J. Allergy Clin. Immunol. — 1982. — Vol. 69. — P. 238-244.

135. Sullivan T.J. — Desensitization of patients allergic to penicillin using orally administered beta-lactam antibiotics. — J. Allergy Clin. Immunol. — 1982. — Vol. 69. — № 4 — P. 275.

136. Toft Sorensen H., Nierlsen b.J. — Anaphylactic shock occurring outside hospitals. — Allergy. — 1989. — Vol. 44. — P. 288-290.

137. Torres M.J., Gonzalez F.J., Mayorga C. — IgG and IgE antibodies in subjects allergic to penicillins recognize different parts of the penicillin molecule. — Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. — 1997. — Vol. 113. — P. 342-344.

138. Torres M.J., Mayorga C., Garsia J.J., Romano A., Juarez C., Blanca M. — New aspects in betalactam recognition. —1998. — Clin. Exp. Allergy. — Vol. 4. — Suppl. — P. 25-28.

139. Torres M.J., Mayorga C., Pamies R. et al. — Immunologic response to different determinants of benzylpenicillin, amoxicillin, and ampicillin. Comparison between urticaria and anaphylactic shock. — Allergy. — 1999. — Vol. 54. — № 9. — P. 936-943.

140. Truong M.J., Gruart V., Kusnierz J.P. — Human neutrophils express immunoglobulin E (IgE)-binding proteins (Mac-2/eBP) of the S-type lectin family: role in IgE-dependent activation. —

141. J. Exp. Med. — 1993. — P. 177, 243-248.

142. Wallis C., McClymont W. — Toxic epidermal necrolysis with adult respiratory distress syndrome. — Anaesthesia. — 1995. — Vol. 50, — № 9. — P. 801-803.

143. Warbich E.V., Thomas A.L., Stejskal V. et al. — An analysis of P-lactam-derived antigens on spleen cell and serum proteins by ELISA and Western blotting. — Allergy. — 1995. — Vol. 50. — P. 910-917.

144. Weiss M.E., Adkinson N.F. — Immediate hypersensitivity reactions to penicillin and related antibiotics. — Clin. Allergy. — 1988. —Vol. 18. —P. 515-540.

145. Wendel G.D., Stark B.J., Janison R.B., Molina R.D., Sullivan T.J. — Penicillin allergy and desensitization in serious infections during pregnancy. — N. Engl. J. Med. — 1985. — Vol.312. —P. 1229-1232.

146. Wickern G.M., Nish W.A., Bitner A.S. et al. — Allergy to |3-lactams: a survey of current practices. — J. Allergy Clin. Immunol. — 1994. — Vol. 94. — P. 725-731.

147. Zanni M.P., Mauri-Hellweg D., Brander C. et al. — Characterization of lidocaine- specific T cells. — The Journal of Immunology. — 1997.—Vol. 158. —P. 1139-1148.

148. Zao Z., Baldo B.A., Mallon D.F. — Fine structural recognition specificities of IgE antibodies distinguishing amoxicilloyl and amoxycillanyl determinants in allergic subjects. —

149. J. Immunoassay Immunochem. — 2001. — Vol. 22. —№ 1. — P. 47-73.

150. Zao Z., Baldo B.A., Rimmer J. — Beta-lactam allergenic determinants: fine structural recognition of a cross-reacting determinant on benzylpenicillin and cephalothin. — Clin. Exp. Allergy. — 2002. —Vol. 32. —№ 11. —P. 1644-1650.