Термоэластопластичный материал для пробок фармацевтического назначения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.06, кандидат наук Гужова, Светлана Владимировна

• Гужова, Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Гужова, Светлана Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение 4

ГЛАВА 1 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭЛАСТОМЕРОВ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ОТРАСЛИ 10

1.1 Эластомерные составляющие фармацевтической упаковки 10

1.2 Мировой рынок резиновых пробок для укупорки парентеральных

препаратов 16

1.3 Свойства и особенности использования резиновых пробок для укупорки

парентеральных препаратов 20

1.4 Требования, предъявляемые к эластомерам, применяемым в

фармацевтической отрасли 25

1.4.1 Физико-механические показатели эластомеров фармацевтического

назначения 28

1.4.2 Санитарно-химические требования к эластомерам, применяемым в

фармацевтической отрасли 30

1.5 Составы резин для изготовления пробок фармацевтического назначения 34

1.6 Миграционная способность эластомеров, применяемых в

фармацевтической отрасли 36

1.7 Задачи исследования 38

1.7.1 Постановка цели исследования 39

1.7.2 Общие требования к разрабатываемому материалу 40

ГЛАВА 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 42

2.1 Объекты исследования 42

2.2 Методика проведения санитарно-химических исследований 42

2.3 Характеристика объектов исследований для разработки

термоэластопластичного материала 49

2.4 Методы изготовления термоэластопластичного материала 60

2.5 Методы испытаний термоэластопластичного материала 63

2

ГЛАВА 3. САНИТАРНО-ХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СЕРИЙНО

ВЫПУСКАЕМЫХ РЕЗИНОВЫХ УКУПОРОЧНЫХ ПРОБОК 66

3.1 Исследования изделий фармацевтического назначения 66

3.2 Интегральные показатели водных вытяжек из резиновых пробок 67

3.3 Содержание ионов металлов и неметаллов в водных вытяжках из

резиновых пробок 72

3.4 Идентификация органических соединений в водных вытяжках,

перешедших из резиновых пробок 78

3.5 Разработка методики и анализ летучих веществ, мигрирующих из

резиновых пробок 86

3.6 Оценка безопасности серийных резиновых пробок и формулирование

направления дальнейших исследований и разработок 101

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ТЕРМОЭЛАСТОПЛАСТИЧНОГО

МАТЕРИАЛА ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ УКУПОРОЧНЫХ ПРОБОК ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ 104

4.1 Теоретические основы создания нового полимерного материала 104

4.2 Разработка состава термоэластопластичного материала 104

4.3 Оптимизация состава термоэластопластичного материала 124

4.4 Санитарно-химические исследования разработанного

термоэластопластичного материала 134

4.6 Сравнительный анализ термоэластопластичного материала с серийными

резинами 142

4.7 Методы переработки термоэластопластичного материала 146

Заключение 149

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 151

Список литературы 152

ПРИЛОЖЕНИЕ 166

3

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Термоэластопластичный материал для пробок фармацевтического назначения»

Актуальность работы и степень её разработанности

В настоящее время российская наука вступает в период создания новых технологий и более функциональных материалов. Важными поставщиками новых технологий является медицина, поскольку для решения вопросов сохранения жизни и здоровья людей именно она ставит задачи перед прочими отраслями науки и техники. Основным при этом является решение проблем применения существующих и создания новых современных материалов, не оказывающих вредного влияния на организм человека.

Не последнее место в практике современной медицины занимают изделия из полимерных материалов [1-4]. В частности, традиционной первичной упаковкой, доминирующей при производстве парентеральных препаратов на всех фармацевтических рынках мира, являются флаконы, укупоренные резиновыми пробками. Это обусловлено тем, что резина, как конструкционный материал, удовлетворяет целому ряду специфических эксплуатационных требований, обеспечивающих функциональность конечного продукта.

Использующаяся в настоящее время рецептура резин для укупорки лекарственных средств разрабатывалась еще в 50-х- 60-х годах прошлого века. Несомненно, что современные резины, постоянно совершенствуясь, и дорабатываясь, значительно превосходят по качеству изначальные композиции, однако, концептуальному переосмыслению, с точки зрения используемых материалов и технологий, они не подвергались.

Как российские, так и зарубежные фирмы, для изготовления пробок фармацевтического назначения, в основном используют резины на основе бутил- и галобутилкаучуков [3-6]. При этом в числе компонентов присутствует ряд ингредиентов, которые характеризуются 2 и 3 классом опасности.

В процессе изготовления, а затем при последующей предварительной подготовке и стерилизации, материал пробки под действием высокой температуры и

4

давления претерпевают ряд химических превращений с образованием соединений, обладающих канцерогенными и токсичными свойствами.

Опасность наличия этих соединений в изделии связана с особенностью использования укупорочных пробок. Эта особенность заключается в том, что финишная стерилизация пробок осуществляется при непосредственном контакте с лекарственными средами или физиологическими растворами. Фактически, под действием высокой влажности и температуры в стерилизуемой системе создаются условия для миграции образовавшихся в резине на этапе вулканизации и стерилизации вредных веществ в воздушную среду флакона. Мигрировавшие из эластомера вещества могут приводить к изменению свойств лекарственных препаратов, или, аккумулируясь (сорбируясь, растворяясь) в них, оказывать негативное воздействие непосредственно на организм после проведения с их помощью медицинских процедур (инъекций, инфузий и т.д.).

В зарубежной литературе встречаются работы, посвященные вопросу влияния веществ, выделяющихся из упаковки на стабильность лекарственных препаратов [1,6-19]. При этом в них не проведены исследования по идентификации и количественному определению мигрирующих веществ из резиновых укупорочных пробок и не установлены конкретные источники их миграции.

В России фундаментальные исследования по тематике проблемы относятся к 80-ым годам 20 века. Остался нерешенным целый ряд вопросов, связанных, в том числе и с идентификацией веществ, мигрирующих из пробок. Более того, в российской практике отсутствуют методы качественно-количественного анализа мигрирующих летучих веществ из эластомерных составляющих фармацевтической упаковки.

Наиболее существенной трудностью при выполнении подобных исследований является определение причины (фактического источника) «загрязнения». При этом устранение негативного фактора становится задачей, решаемой на втором этапе и заключающейся в модернизации существующего или разработке нового материала.

Выше отмеченное свидетельствует об актуальности работы по созданию более совершенных и безопасных полимерных материалов фармацевтического

5

назначения.

Целью работы является создание смесевого термоэластопластичного материала, предназначенного для изготовления укупорочных пробок фармацевтического назначения, не содержащего канцерогенных и токсичных веществ и обладающего высокими эксплуатационными свойствами.

Для достижения данной цели решались следующие задачи:

- проведение санитарно-химических исследований и анализ состава резин серийно выпускаемых пробок, представленных на рынке российскими и зарубежными производителями;

- определение ингредиентов, наличие которых является причиной появления и последующей миграции токсичных химических веществ в контактирующие с укупорочными пробками среды;

- разработка метода анализа выделяющихся пробок фармацевтического назначения летучих веществ;

- разработка безопасного состава термоэластопластичного материала для изготовления пробок фармацевтического назначения.

Методы исследования, методология и достоверность полученных результатов. Оценка соответствия материала санитарно-химическим требованиям проводилась методами аналитической химии, атомно-эмиссионной спектрометрии, УФ-спектроскопии, масс-спектрометрии, хромато-масс-спектрометрии и газовой хроматографии.

Основные экспериментальные данные исследования композиционного материала получены как с помощью современных методов исследований, так и стандартных методик (определение физико-механических свойств).

Обработка полученных результатов экспериментов выполняется методами численной и статистической обработки данных. Оценка полученных результатов исследований осуществлялась, в том числе и путем сравнения и сопоставления с известными экспериментальными и теоретическими данными, представленными в специализированной литературе.

6

Научная новизна.

Впервые установлено, что из резиновых пробок фармацевтического назначения российского и зарубежного производства мигрируют в замкнутую воздушную среду стеклянного флакона летучие органические серосодержащие соединения, ацетон, метанол и другие углеводороды. Установлено, что с течением времени происходит увеличение концентрации ацетона и метанола в воздушной среде стеклянного флакона, что связано с окислительными процессами, протекающими в полимерной матрице пробки.

Впервые идентифицированы и количественно определены летучие вещества в замкнутом воздушном объеме стеклянного флакона непосредственно над лекарственным препаратом, на примере антибиотика «Цефтриаксон». Установлено, что над антибиотиком в воздушной среде стеклянного флакона, укупоренного серийными резиновыми пробками, присутствуют карбонилсульфид, сероуглерод, сероводород, ацетон, метанол и другие углеводороды.

Впервые показана возможность создания смесевого термоэластопластичного материала для пробок фармацевтического назначения на основе полиизобутилена и синдиотактического 1,2-полибутадиена. Показано, что из пробок, изготовленных на основе разработанного материала, исключена миграция токсичных веществ в воздушную среду стеклянного флакона.

Практическая значимость.

Разработан и предложен к использованию термоэластопластичный материал для изготовления укупорочных пробок фармацевтического назначения, удовлетворяющий требованиям действующих стандартов и превосходящий по своей безопасности все существующие аналоги.

Разработана методика качественно-количественного анализа летучих веществ, мигрирующих из укупорочных пробок в стеклянные флаконы, заключающаяся в их накоплении в замкнутом воздушном объеме флакона.

В условиях опытно-экспериментального участка ЦЗЛ ООО ПКФ «Астрахим» на основе разработанного материала изготовлены пробки фармацевтического

7

назначения и проведены их испытания на промышленном уровне с положительным заключением.

Основные положения, выносимые на защиту.

Анализ интегральных показателей водных вытяжек из резиновых пробок и влияния методов санитарно-гигиенических обработок на оптическую плотность водных вытяжек в ультрафиолетовом диапазоне.

Анализ миграции ионов химических элементов в водные вытяжки из резиновых пробок, источников их миграции и закономерности влияния санитарногигиенических обработок на их миграцию.

Анализ миграции летучих веществ из резиновых пробок в замкнутый воздушный объем стеклянного флакона, источников их миграции и накопление летучих веществ в стеклянном флаконе в процессе хранения.

Качественное и количественное определение летучих веществ над лекарственным препаратом «Цефтриаксон» и их поведение в процессе хранения.

Результаты исследований по разработке термоэластопластичного материала на основе полиизобутилена для производства пробок фармацевтического назначения.

Рецептура термоэластопластичного материала на основе полиизобутилена для изготовления пробок фармацевтического назначения.

Личный вклад автора заключается в сборе и анализе литературных и патентных данных по теме диссертационной работы, участие в постановке задач и их дальнейшем решении, проведении экспериментальных исследований, апробации разработанного композиционного материала на серийном предприятии, обсуждении и обобщении полученных результатов исследований и оформлении их в виде публикаций и диссертации.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих научных конференциях: Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Казань, 2012); Юбилейной научной школе-конференции «Кирпичниковские чтения по химии и технологии высокомолекулярных соединений» (Казань, 2012); III и VI Всероссийской конференции «Каучук и Резина-

8

2013: традиции и новации» (Москва, 2013, 2016); Международной научной школе «Полимеры в медицине и здравоохранении» (Казань, 2013); IV конференции молодых специалистов «Инновации и молодежь - два вектора развития отечественной нефтехимии» (Нижнекамск, 2014); Международном научном форуме «Бутлеровское наследие - 2015» (Казань, 2015); ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016).

Работа удостоена премии XII Республиканского конкурса «Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан» (2016 г.).

Публикации. По материалам работы опубликовано 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для размещения материалов диссертаций и 7 тезисов докладов в материалах международных и российских конференций.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 170 страницах и состоит из введения, четырех глав, выводов и приложения. Работа содержит 56 таблиц, 40 рисунков и библиографический список из 142 ссылок.

Благодарности.

Автор хранит светлую память о д.т.н., профессоре А-Г. Лиакумовиче], который

являлся идейным вдохновителем данной работы.

Автор глубоко признателен Н.Н. Симоновой за участие в соруководстве работой, профессору Ю.Н. Хакимуллину и профессору Е.Н. Черезовой за помощь в обсуждении полученных результатов.

Автор благодарен В.Н. Забористову за его плодотворные идеи на этапе

исследований.

Автор выражает благодарность директору ООО ПКФ «Астарахим» А.В. Шевчуку за возможность проведения исследований на предприятии и заместителю директора по качеству И.В. Трухляевой за помощь в проведении испытаний.

9

ГЛАВА 1 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭЛАСТОМЕРОВ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ОТРАСЛИ

1.1 Эластомерные составляющие фармацевтической упаковки

Современная медицина широко использует эластомерные материалы. Их успешно применяют в качестве материалов для производства аппаратуры и инструментария, предметов санитарии и гигиены, материалов стоматологического назначения, для изготовления искусственных органов человеческого тела и т.д.

В литературе можно встретить следующую классификацию полимерных материалов медицинского назначения [20]:

1. полимерные материалы, предназначенные для использования во внутренней среде организма, в том числе лекарственные препараты и растворы водорастворимых полимеров;

2. полимерные материалы, предназначенные для контакта вне организма с жидкостями, затем вводимыми во внутреннюю среду организма;

3. полимерные материалы, предназначенные для контакта с кожей и слизистыми оболочками;

4. полимерные материалы, не предназначенные для непосредственного контакта с организмом и веществами, вводимыми в него.

Укупорочные пробки фармацевтического назначения относятся ко второй группе. Они используются в качестве эластомерных составляющих в упаковке стерильных лекарственных средств, к которым относятся [7]:

- парентеральные препараты (вводимые, минуя желудочно-кишечный тракт);

- препараты для глаз (капли, лосьоны, мази, кремы и гели, глазные вставки);

- препараты для обработки открытых ран (жидкие препараты, в том числе для ирригации, порошки и пр.);

- стерильные препараты наружного применения (для нанесения на кожу);

10

- стерильные ушные препараты (для обработки ран, особенно при перфорации барабанной перепонки, или применяемые перед хирургическими вмешательствами);

- стерильные назальные препараты;

- другие препараты, требующие стерильности по условиям обращения и применения, например, в ветеринарии - гели для интрацистерального (интрамаммарного, в канал соска) и стерильные препараты для внутриматочного введения.

Наиболее массовыми являются парентеральные лекарственные средства (парентеральные препараты), к которым относятся стерильные лекарственные средства, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий или имплантации в тело человека или животного [7].

Условно парентеральные препараты можно классифицировать следующим образом:

- инъекционные препараты - стерильные растворы, эмульсии или суспензии, приготовленные путем растворения, эмульгирования или суспендирования активных субстанций и вспомогательных веществ в воде или другой жидкости или в их смеси;

- инфузионные препараты - стерильные растворы или эмульсии в воде, в своем большинстве, обладающие изотоническими свойствами по отношению к крови и не содержащие антимикробных добавок;

- концентраты для инъекций и инфузий-стерильные растворы,

предназначенные для введения после растворения;

- порошки для инъекций и инфузий, включая лиофилизированные продукты. Порошки для инъекций и инфузий являются твердыми стерильными веществами, которые при встряхивании после введения в упаковку стерильной жидкости быстро образуют прозрачные и практически не содержащие частиц растворы или однородные суспензии;

11

- гели для инъекций - стерильные гели с вязкостью, требуемой для надежного выделения активного ингредиента в зоне инъекции.

Как правило, парентеральные препараты поставляются в стеклянной или полимерной первичной упаковке, герметично закрытой эластомерной составляющей (пробка, прокладка).

На рисунке 1 изображены некоторые конструкции массово выпускаемых и наиболее распространенных пробок для укупорки стеклянной первичной упаковки парентеральных препаратов.

Рисунок 1 - Внешний вид резиновых пробок, используемых для укупорки флаконов с парентеральными препаратами

При изготовлении пробок для укупорки стеклянных флаконов первоначально использовали натуральный каучук (НК). НК не набухает и не растворяется в воде, спирте, ацетоне и ряде других жидкостей, обладает высокими физическими и технологическими свойствами, и идеально подходит для использования. Однако высокая газопроницаемость не позволяет использовать его в пробках для флаконов, в которых планируется хранить лекарственные препараты в течение длительного времени.

В 60-х годах 20-го столетия Шенфиль Л.З., Соминский А.А., Механтьева А.А., Андрусенко Н.И., Арапова Н. и Кривоносова Н.Ф. провели комплекс исследований по замене натурального каучука в рецептуре резины для медицинских пробок на

12

бутилкаучук (БК) и хлорбутилкаучук (ХБК). На основе созданной рецептуры был разработан технологический процесс и освоено производство резиновых пробок фармацевтического назначения второго поколения [21].

Применение в фармацевтике резин на основе БК позволило значительно увеличить сроки годности при хранении лекарственных препаратов.

В настоящее время в мире выпускается более 100 типоразмеров и конструкций укупорочных пробок, использующихся в изделиях фармацевтического назначения. В таблице 1 представлен перечень наиболее широко используемых в отечественной фармацевтике типоразмеров пробок и номера резин, из которых их производят.

Таблица 1 - Резиновые укупорочные пробки, используемые в качестве эластомерных составляющих фармацевтической упаковки

№ п/п Тип, конструкция, исполнение Назначение изделия Номер рецептуры

1 2 3 4

1 Тип 1 Исп. 1,2, 3, ЗА, 4, 5, 6 для укупоривания бутылок с кровезаменителями, инфузионными растворами, гемоконсервантами, консервированной кровью, ее компонентами и препаратами, а также всех видов растворов лекарственных препаратов внутреннего и наружного употребления 52-369/1 52-599/1 52-369/бс 52-369/7С ИР-21

2 Тип 2 Исполнение 1, 2, 3, ЗА Исп.1 - для укупоривания инъекционных форм антибиотиков, бактериологических препаратов, лекарственных препаратов внутреннего и наружного употребления ИР 119/2

Исп.2 - для укупоривания стерильных водных инъекционных, водно-спиртовых, солевых растворов, глазных капель, а также различных агрессивных сред ИР 119/6

3 Тип 3 Исполнение 1,2 для укупоривания препаратов, получаемых методом лиофилизации ИР 119

4 Тип 4 Исп. 1,2, 3, ЗА, 4, 5, 6 для укупоривания препаратов промышленного и аптечного приготовления со сроком годности не более 1 года, повторяющие конструкции пробок - типа 1, типа 2, типа 3 52-599/1

5 Тип 6 Используется в фармацевтическом производстве для укупорки флаконов с внутренним диаметром горла 7мм 52-599/1

13

Продолжение табл. 1

1 2 3 4

6 Конструкция 4Ц, 4Ц-2 для укупорки инфузионных препаратов в бутылях 52-599/1 52-369/6с 27-599/3 52-369/1

7 Тип УЛ-1А для укупоривания препаратов, получаемых методом лиофилизации 52-599/1 52-599/3

8 Тип Ил-3 для укупоривания препаратов, получаемых методом лиофилизации 52-599/1 52-599/3

9 Тип ИЛ-6, конструкция 1 для укупоривания флаконов для инъекций 52-599/1 52-599/3 И-51-2 27-599/3 27-599/3Б

10 Конструкция Д28 для укупоривания бутылок для вливаний 52-369/1 52-599/1 27-599/3 27-599/3Б

11 Конструкция Д13 для укупорки инсулиновых флаконов 52-369/1 52-599/1 27-599/3 27-599/3Б

Жизненный цикл резиновых пробок складывается из нескольких этапов, каждый из которых характеризуется рядом специфичных признаков, в совокупности обеспечивающих технологическую, конструкционную и эксплуатационную пригодность как эластомерной составляющей, так и конечного продукта -герметично укупоренной емкости.

Этап 1. ^зао^оеленме резмноеом снесм.

На предприятии-производителе, исходя из требований, предъявляемых к эластомерной составляющей, подбирается соответствующая рецептура, основой которой является определенного вида каучук, свойствами которого и обеспечивается ряд принципиальных эксплуатационных свойств готового изделия.

На основе каучука путем введения в его состав различных модифицирующих добавок, наполнителей и т.д. готовится резиновая смесь, которая затем подается в пресс-форму и вулканизируется.

Этап 2. ^зао^оеленме пробок м иобао^оеко мх к эксилуо^о^мм.

На данном этапе осуществляется формование резиновой смеси и последующая ее вулканизация.

14

Отформованные элементы проходят дефектацию и очистку, при этом, в случае последующей поставки на фармацевтическое предприятие в виде стерильных изделий, стерилизация может проходить на предприятии-изготовителе в соответствии с действующими правилами санитарно-гигиенической обработки.

Этап 3. Сборки 2ОШО6О2О ^ярмя^ое^мчоскоао мзбаямя.

Сборка готового изделия осуществляется на предприятии, занимающемся выпуском стерильных лекарственных средств.

Применительно к парентеральным лекарственным средствам, готовое изделие состоит из флакона (стеклянного или полимерного), содержащего во внутреннем объеме упаковываемую среду. Флакон укупоривается пробкой, которая фиксируется за счет алюминиевого колпачка.

Этап 4. С^ормлмзя^мя мзболмл.

На этом этапе для обеспечения необходимого уровня стерильности, изделие проходит специальную обработку. Условие обработки зависит от вида укупориваемого лекарственного препарата и регламентируются действующими нормативами.

Существуют два принципиально разных вида производств стерильных препаратов [8, 9, 22]:

- производство продукции, допускающей стерилизацию в конечной форме (в окончательной упаковке, собранном виде), т. е. допускающей финишную с^брилиза^ию (terminal sterilization);

- асептическое производство продукции, для которой такая стерилизация недопустима.

В первом случае стерилизация выполняется после завершения операций наполнения и герметизации (укупорки), т. е. стерилизуется готовый продукт. К этому виду относятся тепловая стерилизация (паром, водой, горячим воздухом) и радиационная стерилизация [8, 22].

Второй вариант применяется в случае, когда из-за своих свойств, например, разрушения при нагревании (препараты крови, вакцины и другие биологические

15

препараты), продукция не выдерживает режима стерилизации. Стерилизация компонентов первичной упаковки в соответствии с действующими инструкциями осуществляется отдельно от лекарственного средства и затем подается в асептическую зону методом, исключающим вероятность их контаминации. При этом этапы 3 и 4 меняются местами [8, 22].

Этап 5. Эксилуа^а^мя.

Этот этап жизненного цикла эластомерной составляющей в составе изделия можно охарактеризовать пребыванием изделия в ожидании момента (хранение), его использования в лечебных целях в медицинском учреждении.

Этап 6. У^млмза^мя.

На данном этапе изделие, утилизируется в соответствии с действующими в медицинском или исследовательском учреждении правилами.

1.2 Мировой рынок резиновых пробок для укупорки парентеральных препаратов

Производство резиновых пробок для укупорки стерильных лекарственных сред - один из наиболее стабильных сегментов российского рынка. Спрос на них не зависит от фазы экономического цикла. Даже в кризисные для экономики страны периоды развития спада производства не наблюдается. Рынок сбыта данной продукции обладает стабильным, постоянно растущим потенциалом, обеспеченным платежеспособным спросом.

Анализ рынка резиновых пробок показал, что лидирующее место среди производителей по широко распространенным номенклатурным позициям занимает российское предприятие ООО ПКФ «Астрахим» [23, 24].

Наряду с ним, ведущими производителями медицинской пробки являются ООО НПФ Сакта (г. Королев, Московская область), ООО «ЛБК» г. Томск, ЗАО «Оренбургрезинотехника», ЗАО «Курскрезинотехика», ОАО «Саранский завод Резинотехника», ОАО «Объединение Альфапластик» (г. Орел) и ОАО «Медполимер» (г. Санкт-Петербург) (рисунок 2) [23, 24].

16

ОООПКФ «Астрахим и 55%

ОАО«Са ранений

завод

Рисунок 2 - Структура фармацевтического рынка России по основным производителям резиновых пробок для укупорки парентеральных препаратов

С точки зрения номенклатурных позиций по типам структура может быть представлена диаграммой, отраженной на рисунке 3 [23, 24].

Из представленной диаграммы видно, что лидирующее место занимают пробки Тип 1 (исполнения: 1,2, 3, ЗА, 4, 5, 6). Так, за 2015 год суммарное количество произведенных резиновых пробок указанного типа превысило 4 миллиарда штук.

Тип 1

56%

Рисунок 3 - Структура фармацевтического рынка России по типам резиновых пробок для укупорки парентеральных препаратов

17

В настоящее время на российский рынок резиновых пробок осуществляется поставка из более десятка стран мира [25]. Основные страны-импортеры представлены на рисунке 4.

Рынок поставок можно охарактеризовать как высококонцентрированный: так на долю поставщиков из Китая приходится примерно 41% от общего объема импорта. Другими странами-лидерами продаж стали: Бельгия, Сербия, Польша, Украина.

Рисунок 4 - Страны-импортеры резиновых пробок для укупорки

парентеральных препаратов на российский рынок

Анализ рынка по наиболее известным брендам представлен на рисунке 5.

Следует отметить, что лидирующее место занимает продукция группы компаний «Datwyler Pharma Packagin», которая объединяет 6 индустриальных предприятий фармацевтической упаковки, входящих в межконтинентальную корпорацию «Датвайлер». Корпорация «Датвайлер» является самым известным европейским производителем резиновых пробок для укупорки парентеральных препаратов [26].

18

DATWYLER PHARMA PACKAGING 32%,

JIANGSU RUNDE

MEDICAL

20%

ПРОЧИЕ ОООКИЕВГУМ

10%

STOMIL SANOK

6%

WEST

I PHARMACEUTICAL

SHANDONG

PHARMACEUTICAL °

12%

Рисунок 5 - Основные производители импортных резиновых пробок для укупорки парентеральных препаратов

В основном, отечественные производители ориентированы на внутренний рынок, однако, часть продукции идет и на экспорт. Основные страны, в которые осуществляется экспорт резиновых пробок из России, представлены на рисунке 6.

БЕЛАРУСИЯ КАЗАХСТАН

2,6% 3,8% 6,1% 9,8%

Рисунок 6 - Страны, в которые осуществляется экспорт резиновых пробок для

укупорки парентеральных препаратов

В заключении следует отметить, что российский рынок производства медицинской резиновой пробки занимает 4-5% как от рынка фармацевтической, так

19

и от рынка резиновой продукции и характеризуется очень высокой конкуренцией.

1.3 Свойства и особенности использования резиновых пробок для укупорки парентеральных препаратов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гужова, Светлана Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Elastomeric closures for pharmaceutical packaging. George H. Hopkins. Journal of Pharmaceutical Scienc Vol. 57, No. 1, January 1965. - p. 138-143;

2. Davis, C. C., and Blake, J. T. The Chemistry and Technology of Rubber. A.C.S. mono raph 74, Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y., 1935;

3. Pat. 3073797 USA Process of reacting polyethylene-butil rubber blend with dicumyl peroxide and n-methyl-n-nitroso-4-nitrosoanileve/ W.F. Fischer, D.R. Hammel; заявитель и патентообладатель Esso Research and Engineering Company. -№702831; заявл. 16.12;

4. Pat. 2519231 USA Heat-resistanttirecuringbag / R.A. Crawford, G.C. Rogers; заявитель и патентообладатель B. F. Goodrich Company. - №580486; заявл. 01.03.1945; опубл. 15.08.1950;

5. Вышегородская, Г.К. Рецептура и свойства резин для изделий медицинского назначения / Г.К. Вышегородская, И.А. Мельникова, Д.П. Трофимович [и др.]. - М.: ЦНИИТЭнефтехимия, 1985. - 59 с;

6. Hungate, R. E., W. Smith, and R. T. J. Clarke. 1966. Suitability of butyl rubber stoppers for closing anaerobic roll culture tubes. J. Bacteriol. 91. - P. 908-909;

7. European Pharmacopoeia 8.0.2014 п Издательство: EDQM. ISBN: 978-92-8717525-0. - 3513 p;

8. D.A. Dean, E.R. Evans, I.H. Hall. Pharmaceutical packaging tecnology. London, Taylor & Francis Publ., 2000. - 342 p;

9. Linda A. Felton, Chair. Essentials of pharmaceutics. London, Pharmaceutical Press Publ., 2012. - 658 p;

10. USP <1211> Sterilization & Sterility Assurance of Compendial Items. USP 34, 2011. - 1456 p;

11. Pflug IJ. Microbiology & Engineering of Sterilization Processes, 14th edn. Otterbein, IN: Environmental Sterilization Laboratory: 2010. - 137 p;

12. CDC. Guideline for Disinfection and Sterilization in Healthcare Facilities, 2008. -98 p;

152

13. Tsuji K, Harrison S. Dry-heat destruction of lipopolysaccharide: dry- heat destruction kinetics. Appl Environ Microbiol 1978; - P. 710-714;

14. Gillis J, Moseley G. Validation of Ethylene Oxide Sterilization Processes. In Agalloco J, Carleton FJ, eds. Validation of Pharmaceutical Processes, 3rd edn. New York, Informa, US, 2007. - 256 p;

15. Рэнки, Пол. Дж. Влияние веществ, выделяющихся влияние веществ, выделяющихся из материала упаковки, на стабильность из материала упаковки, на стабильность лекарственного препарата / Пол. Дж. Рэнки, Ричард Г. Рэнки, Эшли Джон, Грегори Н. Рэнки // Фармацевтическая технологии и упаковка. - 2014. - № 4. - С. 80-83;

16. Рэнки, Пол. Дж. Влияние упаковки на стабильность лекарственных препаратов / Пол. Дж. Рэнки, Ричард Г. Рэнки, Эшли Джон, Грегори Н. Рэнки // Фармацевтическая технологии и упаковка. - 2014. - № 3. - С. 62-65;

17. Bukofzer, S. Industry perspective on the medical risk of visible particles in injectable drug products / Bukofzer S, Ayres J, Chavez A, Devera M, Miller J, Ross D, et al.. PDA J Pharm Sci Technol PDA. - 2015, № 69:123 - 39 p;

18. B. Braun. Particulate Contamination. Risk Prevention in Infusion Therapy. Melsungen, Hospital Care, 2011. - 532 p;

19. Newton,D.W., Driscoll, D. F.Calcium and Phosphate Compatibility: Revisited Again. Am. J. Health Syst. Pharm., 2008. - 65. - Р.73-80;

20. Вашкевич, В.А. Полимеры для медицины. Методические указания / В.А. Вашкевич, И.А. Грицкова, Г.В. Тимофеева. - М.: МИТХТ им. М.В. Ломоносова, 1993. - 24 с;

21. История АО «НИИР» http://www.jsc-niir.ru/predpriyatie/istoriya/;

22. Федотов, A. E. Производство стерильных лекарственных средств / А.Е. Федотов. - М.: АС ИНКОМ, 2012 г. - 400 с;

23. Кушнер, А.А. Формирование производственной программы промышленного предприятия: дис. кан. эконом. наук: 08.00.05 / Кушнер Анна Андреевна. -Астрахань, 2013. - 204 с;

153

24. Кушнер, А.А. Методика оценки эффективности планирования и управления производственной программой предприятий, изготовляющих медицинскую пробку / А.А. Кушнер // Вестник ЮУрГУ, 2011. - №21. - С. 178-182;

25. Производство инфузионных растворов в России: особенности и перспективы http: //www.vipsmed.ru/?pid=catalog&gid=18&id=47;

26. Стандартные операционные процедуры в производстве стерильных лекарственных препаратов / Фармацевтические технологии и упаковка. - 2015. - № 5. - С.78-81;

27. Информационное письмо №29-3/143 от 31.03.97 О фармацевтических и медицинских свойствах резиновых пробок различных марок / Инспекция Госконтороля лексредств и медтехники Минздрава РФ. - М., 1997;

28. Синёв, Д.Н. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств / Синёв Д.Н., Марченко Л.Г., Синёва Т.Д. 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: СПХФА, Невский Диалект, 2001. - 316 с;

29. Хелвет Фарма - Ваш надежный партнер в производстве стерильных лекарственных средств / Медицинский бизнес, 2005. - № 11 (135). - С.62-64;

30. Лидер мирового производства резиновых укупорочных изделий для фармацевтической индустрии - Датвайлер Фарма Пэкэджинг / Медицинский бизнес, 2014. - № 5. - С. 70-71;

31. Информационное письмо №29-2/222 от 29.09.1995 О порядке использования резиновых пробок / Инспекция Госконтороля лексредств и медтехники Минздравмедпрома РФ. - М., 1995;

32. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с;

33. Рейтлингер, С.А. Проницаемость полимерных материалов / С.А. Рейтлингер. -М.: Химия, 1974. - 272 с;

34. ТУ 9398-001-44111344-2005 Пробка резиновая медицинская для укупоривания стеклянных флаконов;

35. ТУ 9398-001-96199383-2007 Пробка резиновая медицинская для укупоривания стеклянных бутылок, стеклянных флаконов и пластмассовых бутылок;

154

36. Руководящий нормативный документ РД 64-800-01 «Тара потребительская полимерная для лекарственных средств. Общие технические условия», утв. Информационным письмом Минпромнауки РФ от 14.08.2001 N 15-846;

37. Методические рекомендации № 99/145 «Упаковка стерильных лекарственных средств» методические рекомендации, утв. Минздравом РФ 02.12.1999;

38. Методические рекомендации для практических и научных работников № 98/194 «Упаковка жидких нестерильных лекарственных препаратов», утв. Минздравом РФ 7 декабря 1998 г;

39. Методические рекомендации для практических и научных работников «Упаковка мягких лекарственных форм (мазей и суппозиториев)», утв. Минздравом РФ 16.09.1997;

40. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products. James Swarbrick. PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolina ISBN-13: 9781439825754;

41. Тенцова, А.И. Полимеры в фармации / А.И. Тенцова, М.Т. Алюшин. - М.: Медицина, 1985. - 256 с;

42. ГОСТ Р ИСО 8871-5-2010 Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей Часть 5 Функциональные требования и методы исследований. - М.: Стандартинформ, 2011. - 12 с;

43. Ковалева, Л.А. Фрагментация медицинских пробок и зависимость ее от состава резины и используемых инъекционных игл / Л.А. Ковалева, Л.К. Граковская // Передовой опыт в химико-фармацевтической промышленности. - М., 1980. - С.5-7;

44. Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю). Глава II Раздел 18. Требования к изделиям медицинского назначения и медицинской технике;

45. ГОСТ Р 52770-2016 Изделия медицинские. Требования безопасности. Методы

санитарно-химических и токсикологических испытаний. - М.:

Стандартинформ, 2016. - 27 с;

155

46. ГОСТ Р ИСО 8871-1-2010 Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей. Часть 1. Вещества экстрагируемые при автоклавировании. - М.: Стандартинформ, 2011. - 24 с;

47. МУ «Методические указания по санитарно-гигиенической оценке резиновых и латексных изделий медицинского назначения», утв. МЗ СССР 19.12.1986;

48. Дополнение № 1 к МУ «Методическим указаниям по санитарно-

гигиенической оценке резиновых и латексных изделий медицинского назначения», утв. Минздравом России 14.05.2001 N 29 ФЦ/1683;

49. Заикин, В.Г. Масс-спектрометрия синтетических полимеров / В.Г. Заикин. -М.: ВМСО, 2009. - 332 с;

50. Локс, Ф. Упаковка и экология: учебное пособие / Ф. Локс; пер. с англ. О.В. Наумовой под ред. В.Н. Наумова. М.: Изд-во МГУП, 1999. - 220 с;

51. Пат. RU 2277550 C08L9/02 Жовнер Т.П., Брейтер Ю.Л., Родионова Т.Н. Композиция для изготовления изделий медицинской техники // Опубл. 2006.06.10;

52. Пат. RU 2218367 Жовнер Т.П., Брейтер Ю.Л., Родионова Т.Н. Композиция для изготовления изделий медицинской техники // Опубл. 2006.06.10;

53. Пат. RU 2592537 C08L23/22 Вэн В., Сойссон Д.П., Аптон М.У., Уэбб Р.Н., Роджерс М.Б. Эластомерные нанокомпозиты, композиции нанокомпозитов и способы их получения // Опубл. 10.03.2016;

54. Аверко-Антонович, Л.А. Химия и технология синтетического каучука / Л.А. Аверко-Антонович, Ю.О. Аверко-Антонович, И.М. Давлетбаева, П.А. Кирпичников. - М.: Химия, КолосС, 2008. - 357 с;

55. Лосев, И.П. Химия синтетических полимеров / И.П. Лосев, Е.Б. Тростянская. -М.: Химия, 1971. - 616 с;

56. Корнев, А.Е. Технология эластомерных материалов: учебник для ВУЗов / А.Е. Корнев, А.М. Буканов, О.Н. Шевердяев. - изд. 3-е, перераб. и доп. - М.: НППА «Истек», 2009. - 504 с;

57. D. A. Dean, E. R. Evans, I. H. Hall Pharmaceutical Packaging Technology. November 30, 2000 by CRCPress. Reference - 646 p;

156

58. Шефтель, В.О. Миграция вредных химических веществ из полимерных материалов / В.О. Шефтель, С.Е. Катаева. - М.: Химия, 1978. - 168 с;

59. Портная, А.Ц. Миграция низкомолекулярных веществ из резин медицинского назначения на основе бутил- и галобутилкаучуков: дис. кан. хим. наук: 05.17.06 / Портная Алла Цаликовна. - Казань, 2010. - 177 с;

60. Гуль, В. Е. Полимеры сохраняют продукты / В. Е. Гуль. - М.: Знание, 1985. -128 с;

61. Курляндский, Б.А. Общая токсикология / Б.А. Курляндский, В.А. Филов - М.: Медицина, 2002. - 607 с;

62. Станкевич, К.И. Токсикология и гигиена применения полимерных материалов в пищевой промышленности / К.И. Станкевич, С.В. Генель, В.Л. Гноевская [и др.]. - М.: Медицина, 1980. - 240 с;

63. Станкевич, К.И. Гигиеническая оценка игрушек на основе синтетических материалов / К.И. Станкевич, Г.А. Прусова, И.Д. Файнзильбер // Гигиена и токсикология высокомолекулярных соединений и химического сырья, используемого для их синтеза. Тезисы III конференции. - Л.: Химия, 1966. - С. 116-117;

64. Гармонов, С. Ю. Контроль качества и безопасность лекарственных препаратов: учебное пособие / С. Ю. Гармонов, Н. С. Шитова, Л. М. Юсупова; под ред. С. Ю. Гармонова. - Казань: Казан. гос. технол. ун-т, 2008. - 170 с;

65. Артемьев, А.И. Концепция стабильности лекарственных средств /А.И. Артемьев // Тез. докл. науч. конф., посвящ. 50-летию НИИФ, 1994. - С.91-92;

66. Рэнки, Пол. Дж. Влияние упаковки на стабильность лекарственных препаратов / Пол. Дж. Рэнки, Ричард Г. Рэнки, Эшли Джон, Грегори Н. Рэнки // Фармацевтическая технологии и упаковка. - 2014. - № 3. - С. 62-65;

67. Столыпин, В.Ф. Требования GMP к упаковке лекарственных средств (часть I). Ремедиум / В.Ф. Столыпин, Л.Л. Гурарий, 2004. - № 10 (92). - С. 89-92;

68. Фролова, А.В. Влияние вида упаковки на сохранение стерильности и фармакологической активности лекарственного средства «ФитоМП» / А.В.

157

Фролова, Г.Н. Бузук, П.Т. Петров, Л.Н. Дунец, Д.В. Исайчук, Д.А. Дубинчик // Вестник ВГМУ, 2010. - Том 9. - №2. - С. 1-8;

69. Руководящий нормативный документ РД 0000 1910-14-92 «Материалы, применяемые для упаковки лекарственных средств», утв. Информационным письмом Минпромнауки РФ от 22.06.2001 N 16-896;

70. МУ 287-113 Методические указания по дезинфекции, предстерилизационной очистке и стерилизации изделий медицинского назначения, утв. Минздравом РФ 30.12.1998;

71. МУ 42-51-21-93 Методические указания «Подготовка резиновых пробок», утв. Минздравом РФ 08.02.1993;

72. Общие методические указания к токсиколого-гигиенической оценке полимерных материалов и изделий на их основе для медицины, утв. Минздравом СССР 27.11.1985;

73. ГОСТ Р ИСО 10993.12-99. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы. - М.: Госстандарт России, 2000. - 16 с;

74. Лебедев, А.Т. Масс-спектрометрия органических соединений. - М.: Бином, 2003. - 493 с;

75. Вульфсон, Н.С. Масс-спектрометрия органических соединений / Н.С. Вульфсон, В.Г. Заикин, А.И. Микая. - М.: Химия, 1986. - 312 с;

76. Mass Spectral Library (NIST 2005), National Institute of Standards and Technology. Gaithersburg. USA, 2005;

77. Mc Lafferty, F.W. Interpretation of mass spectra / F.W. Mc Lafferty. MillValley: UniversityScience, 1993, - P.371;

78. Hawkrige, A.M. Evaluation of matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry for studying the sec-butyllithium and n-butyllithium initiated ringopening polymerization of hexamethylcyclotrisiloxane (D3) / A.M. Hawkrige, J. A. Gardella Jr., 2014. - P.359;

158

79. Фаткуллина, А.Ф. Метод селективного определения серосодержащих соединений в воздухе / А.Ф. Фаткуллина, Н.В.Захарова, Г.С.Ахметзянова, Л.Л Бондаренко. // Химия технология топлив и масел. - 1979. - №4. - С.17-18;

80. ГОСТ 13303-86. Полиизобутилен высокомолекулярный. Технические условия. - М.: ИПК Издательство стандратов, 1997. - 12 с;

81. Воробьев В.А. Технология полимеров. Учеб. для студентов специальность «Производство строительных изделий и конструкций» высших учебных заведений. Изд. 1-е. - М.: Высшая школа, 1971. - 360 с;

82. Сангалов, Ю.А. Полимеры и сополимеры изобутилена: Фундаментальные проблемы и прикладные аспекты. / Ю.А. Сангалов, К.С. Минскер - Уфа: Гилем, 2001. - 384 с;

83. Абдуллин, М.И. Синдиотактический 1,2-полибутадиен: свойства и химическая модификация / М.И. Абдуллин, А.Б. Глазырин, О.С. Куковинец // Вестник Башкирского университета. - 2009. - Т.14. - № 3(1). - С. 1133-1140;

84. Пат. РФ 2177008 C08F136/06. Бырихина Н. Н., Аксенов В. И., Кузнецов Е. И. Способ получения синдиотактического 1,2-полибутадиена // Опубл. 20.12.2001;

85. Пат. РФ 2072362 С08Ғ 136/06. Ермакова И. И., Дроздов Б. Д., Гаврилова Л. В., Шмелева Н. В. Способ получения синдиотактического 1,2-полибутадиена // РЖХим. - 1998. - №12. - С 386;

86. Пат. 6284702 США C08F 4/50. Luo Steven. Каталитическая система на основе соединения железа и способ получения синдиотактического 1,2-полибутадиена // РЖХим., №21. 19У 19П. 2002;

87. Пат. 4645809 США C08F 004/70. Bell Anthony J. Direct method for preparing syndiotactic 1,2-polybutadiene. 1987;

88. Пат. 5986026 США ^8F 4/46. Wong Tang Hong, Cline James Heber Синтез синдиотактического 1,2-полибутадиена // РЖХим. №23. 19С 440П. 2000;

89. Ricci G., Battistella M., Bertini F., Porri L. // Polymer Bulletin, 2002. - V. 48. - P. 25-31;

159

90. Пат. 6201080 США, C08F 4/69. Luo Steven, Ozawa Yoichi F., Hall James E. Получение синдиотактического 1,2-полибутадиена с использованием хромсодержащей каталитической системы // РЖХим. №11. 19С 272П. 2004;

91. Пат. 5919875 США C08F 004/69; C08F 136/06. Luo Steven, Hayes Michael W., Brumbaugh Dennis R. Method of preparing syndiotactic 1,2-polybutadiene with a chromium-based catalyst system // РЖХим. №12. 19С. 424П. 2000;

92. Limonas I., Santee E. R., Harwood H. I. // Macromolecules, 1973. - №6. - P. 129;

93. Obata Y., Tosaki Ch., Ikeyama M. // Polym. J., 1975. - V. 7. - Р.207-216;

94. Глазырин, А.Б. Физико-механические и реологические свойства синдиотактического 1, 2-полибутадиена / А. Б. Глазырин, А.В. Шелудченко, В.Н. Забористов, М.И. Абдуллин // Пластические массы. - 2005. - №8. - С. 1315;

95. Абдуллин, М. И. Вязкоупругие и реологические свойства синдиотактического 1, 2-полибутадиена / М.И. Абдуллин, А.Б. Глазырин, А.В. Шелудченко, А.М. Самойлов, В.Н. Забористов // Журнал прикладной химии. - 2007. - Т. 80. - С. 1913-1917;

96. Калганов, В.А. Вязкоупругие свойства синдиотактического 1, 2-

полибутадиена / В.А. Калганов, А.Б. Глазырин, М.И. Абдуллин, А.В. Дементьев, Р.Р. Мусавиров, В.С. Ряховский // Тез. докладов. Х111 Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». «Реактив - 2000». - Тула, 2000. - С.144;

97. Глазырин, А.Б. Получение синдиотактического 1,2-полибутадиена / А.Б. Глазырин, В.А. Калганов, М.И. Абдуллин, В.А. Груздев // Материалы Х1У Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» «Перспективные процессы и продукты малотоннажной химии». Вып. 5. - Уфа, 2001. - С 31-35;

98. Takeuchi Y. // Chem. Eng. Rev. 1972. - №4. - P. 37;

99. Takeuchi Y., Sekimoto A., Abe M. // Amer. Chem. Soc., Div. Org. Coat. Plast. Chem., 1974. - №34(1). - P. 122;

160

100. Kimura S., Shiraishi N., Abe M. // Polym. Plast. Techn. And Eng., 2005. - V. 44. - P. 83-105;

101. Официальный сайт компании JSR Corporation. URL: http://www.jsr.co.jp.;

102. ГОСТ 16338-85 Полиэтилен низкого давления. Технические условия. -М.: Стандартинформ, 2005. - 35 с;

103. ТУ 20.16.51-136-05766801-2015. Полипропилен PP 1262R;

104. ГОСТ 19608-84 Каолин обогащенный для резинотехнических и пластмассовых изделий, искусственных кож и тканей. Технические условия. -М.: Государственный комитет СССР по стандартам, 1989. - 29 с;

105. Резниченко, С.В. Большой справочник резинщика. Ч.1. Каучуки и ингредиенты / С.В. Резниченко, Ю.Л. Морозов. - М.: ООО «Издательский центр «Техинформ» МАИ», 2012. - 744 с;

106. ТУ 5743-020-05346453-2008. Мел природный тонкодисперсный;

107. ГОСТ 18307-78. Сажа белая. Технические условия. - М.: Издательство стандратов, 1983. - 32 с;

108. ГОСТ 13032-77. Жидкости полиметилсилоксановые. Технические условия. - М.: ИПК Издательство стандратов, 1996. - 18 с;

109. ГОСТ 12.1.007-76. Система стандартов безопасности труда. Вредные

вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М.:

Стандартинформ, 2007. - 14 с;

110. ГОСТ ИСО 23529-2013. Резина. Общие методы приготовления и кондиционирования образцов для определения физических свойств. - М.: Стандартинформ, 2016. - 16 с;

111. Кондратов, А.П. Физика и химия материалов и технологических процессов: методические указания по выполнению курсовой работы / А.П. Кондратов, Г.Н. Журавлева. - М.: МГУП имени Ивана Федорова, 2016. - 52 с;

112. Летягин, И.Ю. Математическое моделирование и основы научных исследований в сварке: учеб. пособие. Ч.1. Статистическая обработка и планирование эксперимента / И.Ю. Летягин. - Пермь: Изд-во Перм. нац. исслед. политехн. ун-та, 2014. - 140 с;

161

113. Винарский, М.С. Планирование эксперимента в технологических исследованиях / М.С. Винарский, М.В. Лурье. - Киев: Изд-во «Техника», 1975.

- 168 с;

114. ГОСТ Р 51148-98 Изделия медицинские. Требования к образцам и документации, представляемым на токсикологические, санитарно-химические испытания, испытания на стерильность и пирогенность. - М.: Госстандарт России, 1998. - 19 с;

115. Гужова, С.В. Роль моющих растворов, применяемых при санитарногигиенических обработках укупорочных пробок, в загрязнении лекарственных препаратов / С.В. Гужова, Н.К. Романова, Н.Н. Симонова, Е.Н. Черезова, Ю.Н. Хакимуллин, Р.С. Яруллин // Бутлеровские сообщения. 2015 - Т.42. - № 4-6. -С. 78-83;

116. Улахович, Н.А. Техногенные системы и химическая безопасность: учебное пособие для лекционного курса «Техногенные системы и экологический риск» / Н.А. Улахович, С.С. Бабкина, Э.П. Медянцева и др. -Казань: Казанский (Приволжский) федеральный университет, 2012. - 110 с;

117. Гужова, С.В. Использование метода атомно-эмиссионной спектрометрии для оценки деструкции медицинских резиновых пробок / С.В. Гужова, Н.К. Романова, А.А. Чижевский, Н.Н. Симонова, Е.Н. Черезова, Ю.Н. Хакимуллин, Р.С. Яруллин // Вестник Казанского технологического университета. 2015 - Т. 18. - № 1. - С.110-115;

118. Абрамзон, А.А. Поверхностно-активные вещеста: свойства и применение / А.А. Абрамзон.2-е изд. перераб. и доп. - Л.: Химия, 1981. - 304 с;

119. Блох, Г.А. Органические ускорители вулканизации каучуков / Г.А. Блох.

- 2-е изд., перераб. - Л.: Химия, 1972. - 240 с;

120. Кошелев, Ф.Ф. Общая технология резины / Ф.Ф. Кошелев, А.Е. Корнев, Н.С. Климов // 3-е изд., пер. и доп. - М.: Химия, 1968. - 560 с;

162

121. Резниченко, С.В. Большой справочник резинщика. Ч.2. Резины и резинотехнические изделия / С.В. Резниченко, Ю.Л. Морозов. - М.: ООО «Издательский центр «Техинформ» МАИ», 2012. - 648 с;

122. ГОСТ Р ИСО 10993-13. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования. - М.: Стандартинформ, 2009. - 19 с;

123. Проворов, В.Н. Аналитические методы контроля сырья, материалов и

резиновых изделий / В.Н. Проворов, Л.В Емельянова - М.:

ЦНИИТЭнефтехим, 1975. - 87 с;

124. Грачева, Н.И. Совершенствование рецептур резиновых смесей с учетом миграции ингредиентов / Н.И. Грачева, А.Е. Корнев, Е.Э. Потапов, И.Л. Шмурак. М.:ЦНИИТЭнефтехим. - 1986. - 52 с;

125. ГОСТ 28614-90 Резина. Идентификация полимеров (отдельных полимеров и смесей) методом пиролитической газовой хроматографии. - М.: Государственный комитет СССР по управлению качеством продукции и стандартам, 1990. - 11 с;

126. ГОСТ Р ИСО 8871 -2-2010. Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей. Часть 2. Определение и характеристика. - М.: Стандартинформ, 2011. - 24 с;

127. Фаткуллина, А.Ф. Метод селективного определения серосодержащих соединений в воздухе / А.Ф. Фаткуллина, Н.В.Захарова, Г.С.Ахметзянова, Л.Л Бондаренко. // Химия технология топлив и масел. - 1979. - №4. - С.17-18;

128. Гужова, С.В. Санитарно-химические исследования многокомпонентного состава веществ, мигрирующих из резиновых медицинских пробок на основе бутилкаучуков / С.В. Гужова, Н.Н. Симонова, А.Г. Лиакумович, Д.Р. Шарафутдинова, А.Ф. Фаткуллина, К.В. Холин // Вестник Росздравнадзора. -2013. - № 5. - С 44-48;

129. Гужова, С.В. Исследования состава веществ, мигрирующих в инфузионные лекарственные препараты из укупорочных пробок на основе галобутилкаучуков / С.В. Гужова, Н.Н. Симонова, Н.К. Романова, А.Г.

163

Лиакумович, Р.З. Мусин, К.В. Холин, А.Ф. Фаткуллина // Вестник Росздравнадзора. - 2014. - № 2. - С. 37-44;

130. Курляндский, Б.А. Общая токсикология / Б.А. Курляндский. - М.: Медицина, 2002. - 607 с;

131. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с;

132. Ламберт, П.А. Сравнение фармацевтического качества генерических препаратов цефтриаксона и Роцефина / П.А. Ламберт, Б.Р. Конвей // Антимикробные препараты. - 2003. - Т. 6. - № 3. - С. 260-272;

133. Интенсивная терапия. Реанимация. Первая помощь: Учебное пособие / Под ред. В.Д. Малышева. - М.: Медицина. - 2000. - 464 с;

134. Смирнов, В.А. Определение общих технологических примесей в лекарственных веществах. Анализ лекарственных средств. Учебнометодическое пособие. / В.А. Смирнов // Самара: Самарский государственный технологический университет. - 2014. - 66 с;

135. Саяпова, Р.Г. Новый эластичный материал: частично-кристаллический полимер - синдиотактический 1,2-полибутадиен / Р.Г. Саяпова, А.Н. Чувыров, А.Р. Хамидуллин, З.Х. Куватов, Ю.А. Лебедев // Электронный научный журнал «Нефтегазовое дело». - 2012. - № 6;

136. Шварц, А.Г. Совмещение каучуков с пластиками и синтетическими смолами / А.Г. Шварц, Б.Н. Динзбург. - М.: Изд-во «Химия», 1972. - 224 с;

137. Гютербок, Г. Полиизобутилен и сополимеры изобутилена / Г.Гютербок; Пер. с нем. А.П. Цитрин; Под ред. И.Я. Фингрут. - Л.: Гостоптехиздат, 1962. -363 с;

138. Кац Г.С., Милевский Д.В. (ред.). Наполнители для полимерных композиционных материалов / справочное пособие: пер. с англ. - М.: Химия, 1981. - 736 с;

139. Ксантос, М. Функциональные наполнители для пластмасс / М. Ксантос. Пер. с англ. под ред. В.Н. Кулезнева. - СПб.: Научные основы и технологии, 2010. - 462 с;

164

140. Красовский, В.Н. Примеры и задачи по технологии переработки эластомеров: Учеб пособие для вузов / В.Н. Красовский, А.М. Воскресенский, В.М. Харчевников. - Л.: Химия, 1984. - 240 с;

141. Белозеров, Н.В. Технология резины / Н.В. Белозеров, Г.К. Демидов, В.Н. Овчинникова. - М.: Химия, 1993. - 464 с;

142. Заикин, А.Е. Основы создания полимерных композиционных материалов: учебное пособие / А.Е. Заикин, М.Ф. Галиханов. Казань: Казан. гос. технол. ун-т, 2001. - С. 140.

165

ПРИЛОЖЕНИЕ

1

«Утверждаю»

Зам. директора по качеству

ООО ПКФ «Астрахима»

^7/^^ И В. Трухляева

АКТ

апробации процесса изготовления пробок в производственных условиях из термоэластопластичного материала на основе полиизобутилена

На предприятии ООО ПКФ «Астрахим», являющегося ведущим производителем укупорочных пробок на основе бутил- и галобутилкаучуков в России, проведены работы по апробации процесса изготовления пробок в производственных условиях из образцов термоэластопластичного материала на основе полиизобутилена.

Апробация изготовления фармацевтических пробок конструкции 1 и 4Ц производилась следующим образом:

1) Разогрев и калибрование на вальцах «BUZULUK», размер валков 200x400, без подогрева валков.

2) Прессование проводилось на прессе гидравлическом вулканизационном

250-600-2Э.

3) Вырубка пробок из отформованных отпрессовок на прессе КД-2128Е при помощи вырубных штампов.

Контроль образцов пробок, включающий визуальный осмотр, определение геометрических размеров, физико-химических показателей проводился в соответствии с действующим ТУ 9467-001-44111344-2008 изм. №1, № 2, №3 «Пробки резиновые медицинские под флаконы для инъекций Прп - «Астрахим», под бутылки для вливаний Прки - «Астрахим» на готовую продукцию.

Технологические режимы изготовления пробок фармацевтического назнач.

представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Технологические режимы изготовления фармацевтических пробок конструкции 1 и 4Ц на основе термоэластопластичного материала

Наименование изделия Температура прессования,°C Давление прессования, атм. Время прессования, мин

Пробки конструкции 1 160 150 5

Пробки конструкции 4Ц 160 150 5

Санитарно-химические исследования проводились в соответствии с ГОСТ Р ИСО 8871-1-2010 "Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей. Часть 1. Вещества экстрагируемые при автоклавировании", ГОСТ Р 52770-2007 "Изделия медицинские. Требования безопасности. Методы санитарно-химических и токсикологических испытаний" и ТУ 9467-001-44111344-2008 изм. №1, № 2, №3.

Санитарно-химическим исследованиям подвергались образцы укупорочных пробок, прошедших обязательную санитарно-гигиеническую обработку.

Для санитарно-гигиенических обработок использовались следующие методы, согласно МУ 42-51-21-93, МУ 287-113 и ТУ 9467-001-44111344-2008 изм. №1,№2,№3:

1 метод:

- Двукратное кипячение в течение 30 минут в 1 % растворе

тринатрийфосфата (ТНФ);

- Промежуточное ополаскивание в инъекционной воде до pH нейтрального между кипячениями в ТНФ и перед кипячением в соляной кислоте;

- Кипячение в 0,1 % растворе соляной кислоты;

- Ополаскивание в инъекционной воде;

- Стерилизация в автоклаве в инъекционной воде при температуре 130 ± 2°С в течение 60 минут и давлении 0,11 МПа.

2 метод:

- Мойка в растворе «Прогресс», t=40°C 10-15 минут;

- Стерилизация в автоклаве в инъекционной воде при температуре 130 ± 2°С в течение 60 минут и давлении 0,11 МПа.

3 метод:

- Кипячение в инъекционной воде в течение 5 минут;

- Стерилизация в автоклаве в инъекционной воде при температуре 130 ± 2°С в течение 60 минут и давлении 0,11МПа.

Обработанные образцы пробок были проверены на соответствие санитарнохимическим показателям государственных стандартов (таблица 2).

Таблица 2 - Санитарно-химические показатели экспериментальных

образцов пробок из термоэластопластичного материала

№ п/ п Наименование показателей Норма Методы санитарно-гигиенических обработок

1 метод 2 метод 3 метод

1 pH исходной дистиллированной воды 5-7 6,7

2 pH водной вытяжки, отн.ед. 5-7 6,8 6,8 6,8

3 Изменение величины pH вытяжки ±1,00 +0,1 +0,1 +0,1

4 Ультрафиолетовое поглощение водной вытяжки в диапазоне длин волн 220-360 нм, ед. ОП, не более 0,200 0,017 0,064 0,024

5 Перманганатная окисляемость водной вытяжки, мг O2/IOO см\ не более 0,50 0,048 0,064 0,028

6 Наличие в водной вытяжке тяжелых металлов, не более мг/л 2,0 0 0 0

7 Наличие в водной вытяжке мышьяка н/о н/о н/о н/о

8 Удельная электрическая проводимость водной вытяжки, мкСм/см, не более 12 0,12 0,15 0,09

*н/о - не обнаружено

Фармацевтические пробки на основе разработанного термоэластопластичного материала соответствуют требованиям ГОСТ Р ИСО 8871-1-2010 и ГОСТ Р 52770-2007. По результатам санитарно-химических

испытаний можно рекомендовать термоэластопластичный материал на основе полиизобутилена для производства фармацевтических пробок.

26.05.2015

Начальник ЦЗЛ ,А / у ' \ \ / .уу ' Арзамаскина/ ''