Термодинамика и кинетика взаимодействия гемоглобина с кислородом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.07, кандидат физико-математических наук Вострецов, Дмитрий Ярославович

• Вострецов, Дмитрий Ярославович
• кандидат физико-математических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Вострецов, Дмитрий Ярославович

Л) ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕМОГЛОБИНА С КИСЛОРОДОМ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Гемоглобин. Общие сведения.

1.2. Кооперативное взаимодействие.

1.3. Эффект Бора.

1.4. Уравнения кривой оксигенации гемоглобина.

1.5. Модели гемоглобина.

1.6. Модели неравновесных процессов взаимодействия гемоглобина с кислородом.

ГЛАВА 2. ТЕРМОДИНАМИКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ГЕМОГЛОБИНА С КИСЛОРОДОМ.

2.1. Модельные представления, используемые для описания щ взаимодействия гемоглобина с кислородом.

2.2. Свободная энергия системы гемоглобин - лиганды.

2.3. Метод неопределенных множителей Лагранжа. Законы сохранения.

2.4. Минимизация свободной энергии Гиббса.

2.5. Выводы ко второй главе.

ГЛАВА 3. ОПИСАНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПАРАМЕТРОВ МОДЕЛИ.

3.1. Описание кривой диссоциации оксигемоглобина. Определение параметров взаимодействия гемоглобина человека с кислородом.

3.2. Расчет коэффициентов Эйдера.

3.3. Определение параметров взаимодействия гемоглобина с протонами водорода (эффект Бора).

Содержание

3.4. Моделирование процесса насыщения различных органов кислородом в условиях высокогорной гипоксии.

3.5. Выводы к третьей главе.

ГЛАВА 4. ОПИСАНИЕ НЕРАВНОВЕСНЫХ ПРОЦЕССОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ГЕМОГЛОБИНА С

КИСЛОРОДОМ.

4.1. Кинетические уравнения взаимодействия гемоглобина с кислородом.

4.2. Определение начальных условий для распределения кислорода в гемоглобине.

4.3. Определение кинетических коэффициентов взаимодействия гемоглобина с кислородом в растворе.

4.4. Определение кинетических коэффициентов взаимодействия гемоглобина с кислородом в эритроцитах.

4.5. Исследование кинетики взаимодействия гемоглобина с кислородом при различных физиологических условиях.

4.6. Выводы к четвёртой главе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Термодинамика и кинетика взаимодействия гемоглобина с кислородом»

Актуальность работы.

Важнейшей функцией организма, определяющей характер и уровень энергетических процессов, является дыхание, т.е. обеспечение организма кислородом. Экспериментальные данные показали, что на процесс присоединения (отдачи) кислорода к гемоглобину оказывают влияние различные факторы: взаимодействие между молекулами кислорода, присоединившимися к гемоглобину (кооперативное взаимодействие); взаимодействие молекул кислорода с водородом (эффект Бора), присоединяющимся к белковой части гемоглобина; наличие в среде, окружающей гемоглобин, кислорода, углекислого газа; температура и др. Характеристикой процесса взаимодействия гемоглобина с кислородом является кривая диссоциации оксигемоглобина (КДО) - зависимость степени заполнения гемоглобина кислородом от давления кислорода.

Попытки описать КДО с помощью математических методов принимались неоднократно, однако большая часть данных выражений носит эмпирический характер, являясь по сути дела аппроксимациями различной степени сложности. До сих пор нет удовлетворительной теории, описывающей изменения кривой оксигенации, связанной с изменением физиологических параметров крови (температуры, кислотности, давления углекислого газа).

Наличие физических моделей взаимодействия гемоглобина с кислородом может стать основой для разработки методов адаптации человека к техногенной среде, экстремальным условиям жизни, ответить на вопрос - является ли процесс дыхания оптимальным, а также использоваться при создании заменителей крови и различных лекарственных препаратов.

В данной работе предложены термодинамическая и кинетическая модели взаимодействия гемоглобина с кислородом, которые учитывают различные физиологические параметры крови.

Целью работы является разработка физической модели взаимодействия макромолекул гемоглобина с кислородом, которая учитывает влияние парциального давления кислорода, углекислого газа, кислотности и температуры крови.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Разработка термодинамической модели кооперативного взаимодействия гемоглобина с кислородом, которая учитывает парциальное давление кислорода, углекислого газа, кислотность и температуру крови.

2. Нахождение энергетических параметров термодинамической модели из описания экспериментальных данных по кривой диссоциации оксигемоглобина.

3. Разработка кинетической модели взаимодействия макромолекул гемоглобина с кислородом, которая учитывает парциальное давление кислорода, углекислого газа, кислотность и температуру крови.

4. Описание экспериментальных данных процессов взаимодействия гемоглобина с кислородом, с целью нахождения соответствующих кинетических коэффициентов.

5. Моделирование процесса дыхания при различных физиологических параметрах крови, в том числе различных органов в условиях нормоксии и гипоксии.

Научная новизна.

1. Разработана термодинамическая модель взаимодействия гемоглобина с кислородом, учитывающая кооперативный эффект, парциальное давление кислорода, углекислого газа, кислотность и температуру крови.

2. Показано, что за процесс взаимодействия макромолекулы гемоглобина с протонами водорода отвечают два различных типа связи.

3. Разработана кинетическая модель для описания неравновесных процессов взаимодействия гемоглобина с кислородом, учитывающая кооперативный эффект, парциальное давление кислорода, углекислого газа, кислотность и температуру крови.

4. Показана возможность применения разработанной физической модели для описания процессов насыщения кислородом различных органов в условиях нормоксии и гипоксии.

Результаты, имеющие практическую ценность.

1. Получено выражение для описания КДО. и коэффициентов Эйдера в зависимости от физиологических параметров крови.

2. Предложен алгоритм обработки различных экспериментальных данных с целью получения термодинамических и кинетических параметров взаимодействия макромолекулы гемоглобина с кислородом.

3. Найдены следующие энергетические параметры: энергия присоединения молекулы кислорода к макромолекуле гемоглобина, энергия кооперативного взаимодействия молекул кислорода, энергия конформационного взаимодействия протонов водорода с молекулами кислорода.

4. Определены кинетические коэффициенты прямой и обратной реакции взаимодействия гемоглобина с кислородом в эритроцитах и плазме крови в зависимости от физиологических параметров крови.

5. Полученная физическая модель может быть использована для моделирования процессов насыщения кислородом различных органов в техногенной среде, экстремальных условиях жизни (в частности в условиях гипоксии).

Положения, выносимые на защиту:

1. Кооперативное взаимодействие кислорода в макромолекуле гемоглобина приводит к увеличению энергии связи кислорода в гемоглобине, при этом данная энергия меняется в диапазоне от -0.583 эВ до -0.621 эВ при последовательном присоединении 4-х молекул кислорода

2. Сдвиг КДО при изменении кислотности крови связан с присутствием двух различных типов конформационного взаимодействия молекул кислорода с протонами водорода, характеризующимися следующими энергиями связи с макромолекулой гемоглобина:

Agш = -0.5 9B,.Ag„a= -0.3 эВ.

3. Особенности насыщения кислородом различных органов и адаптация процесса дыхания в условиях высокогорной гипоксии обусловлена изменением физиологических параметров крови.

4. Скорость реакции присоединения кислорода к макромолекуле гемоглобина в растворе примерно в 40 раз больше, чем в эритроцитах.

Апробация работы: Основное содержание работы докладывалось на научных семинарах и конференциях на физико-техническом факультете в Ульяновском государственном университете. По материалам диссертации были представлены доклады и тезисы на следующие семинары и конференции: международные конференции "Проблемы адаптации к экстремальным условиям среды" (г. Ульяновск 2003), "Оптика, оптоэлектроника и технологии" (г. Ульяновск 2002, 2003), "Опто-, наноэлектроника, нанотехнологии и микросхемы" (г. Сочи, 2004),

Личное участие автора. В диссертационной работе изложены результаты, полученные как лично автором, так и в соавторстве. Основные теоретические положения разработаны совместно с профессором, д.ф.-м.н. Булярским C.B. и д.ф.-м.н. Светухиным В.В. Интерпретация экспериментальных данных по высокогорной гипоксии выполнена совместно с профессором, д.б.н. Балыкиным М.В. Численное моделирование, обработка экспериментальных данных и нахождение параметров модели выполнено автором самостоятельно.

Достоверность результатов. Достоверность полученных результатов подтверждается соответствием полученных расчетов, с различными экспериментальными данными других авторов. Результаты всех основных исследований обсуждались на российских и международных конференциях и опубликованы в рецензируемых научных изданиях.

Публикации.

Основное содержание работы изложено в 8 публикациях. Список приводится в конце диссертации.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и выводов. Материал изложен на 103 страницах, включает 26 рисунков, 8 таблиц и библиографический список из 110 наименований.

Заключение диссертации по теме «Физика конденсированного состояния», Вострецов, Дмитрий Ярославович

ВЫВОДЫ К ДИССЕРТАЦИИ

1. Предложена термодинамическая модель кооперативного взаимодействия гемоглобина с кислородом, которая учитывает парциальное давление кислорода, углекислого газа, кислотность и температуру крови.

2. С помощью термодинамической модели взаимодействия гемоглобина с кислородом описаны экспериментальные данные по кривой диссоциации оксигемоглобина человека, в результате чего были получены следующие параметры модели: энергия взаимодействия макромолекулы гемоглобина с молекулой кислорода Ag0l = -0.583эВ, энергия кооперативного взаимодействия кислорода ¡¥а = -0.0064эВ.

3. При помощи предложенной модели был описан эффект Бора в гемоглобине человека, при этом были найдены следующие параметры модели: AgIía = -О.ЗОэ.5, AgHd =-0.50эВ - энергии присоединения протонов; 0Яа = -О.ОЗОэЯ, = О.ОЮэВ - энергии конформационного взаимодействия протонов водорода с кислородом.

4. Предложена модель, описывающая кинетику взаимодействия гемоглобина с кислородом, учитывающая напряжение углекислого газа, температуру и кислотность плазмы крови. Были найдены кинетические коэффициенты прямой и обратной реакции гемоглобина с кислородом при нормальных условиях (Т=37°С, рН=7,4 ед., рС02=40 мм. рт. ст.): а = 5-104 мъ /(с-моль), Ъ, = (1.49±0.22)• Ю-4 с'1, = 154 + 23 с"1, Ъг = 208±31 с"', 63 =343 + 51 с"1.

5. На основе предложенной модели проведено моделирование насыщения кислородом различных органов в условиях нормоксии, а также механизмов адаптации взаимодействия гемоглобина с кислородом в условиях высокогорной гипоксии.

6. Получены выражения для коэффициентов Эйдера при различных физиологических параметрах крови. m

СПИСОК РАБОТ АВТОРА ДИССЕРТАЦИИ

1. Булярский C.B., Насибов A.C., Светухин В.В., Вострецов Д.Я. "Термодинамическая модель кооперативного взаимодействия гемоглобина с кислородом" //Краткие сообщения по физике ФИАН, №11,2004. с.53-58.

2. Bulijarskii S.V., Shetukhin V.V., Vostretsov D.Y. "Thermodynamic model of cooperative interaction of oxygen in hemoglobine" //Известия ВУЗов. Поволжский регион, №6, 2004, с. 23-29.

3. Булярский C.B., Светухин В.В., Вострецов Д.Я. Кинетическая модель взаимодействия гемоглобина с кислородом // Ученые записки УлГУ. Серия физическая. №2, 2004, с. 193.

5 Булярский C.B., Балыкин М.В., Светухин В.В., Вострецов Д.Я. Экспериментальное исследование и математическое моделирование сродства гемоглобина к кислороду при гипоксии // Ученые записки УлГУ. Серия физическая. №1, 2003 с. 52.

6 Булярский C.B., Светухин В.В., Вострецов Д.Я. Определение коэффициентов Эйдера для гемоглобина человека // труды VI международной конференции опто-, наноэлектроника, нанотехнологии и микросхемы, Ульяновск 2004. с. 169.

7. Булярский C.B., Светухин В.В., Вострецов Д.Я. Термодинамика взаимодействия гемоглобина с лигандами // труды V международной конференции оптика, оптоэлектроника, и технологии, Ульяновск 2003. с. 176.

8. Булярский C.B., Светухин В.В., Вострецов Д.Я. Термодинамическая модель взаимодействия гемоглобина с лигандами // труды международной конференции оптика, оптоэлектроника, и технологии, Ульяновск 2002. с. 12.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключении отметим, что наличие физических моделей взаимодействия гемоглобина с кислородом может стать основой для разработки методов адаптации человека к техногенной среде (повышенное содержание углекислого газа и др. лигандов), экстремальным условиям жизни (условиях космоса, высокогорья, высокой и низкой температуры), ответить на вопрос - является ли процесс дыхания оптимальным.

Более глубокое понимание процессов, происходящих в крови человека, позволит создавать заменители крови и новые лекарственные препараты.

Автор диссертации выражает признательность своему научному руководителю Светухину Вячеславу Викторовичу за неоценимую помощь в написании данной работы и профессору Булярскому Сергею Викторовичу за ряд творческих идей, без которых написание диссертации было бы невозможным.

Автор также благодарен профессору Михаилу Васильевичу Балыкину за предоставленные экспериментальные данные и помощь при интерпретации полученных результатов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Вострецов, Дмитрий Ярославович, 2005 год

1. Блюменфельд JI.A. Гемоглобин. Соросовский образовательныйжурнал №4,1998, с. 33-38.

2. Bodo G., Dintzis H., Kendrew J. a Wyckoff H. // Proc. Roy. Soc., Ser. A, 1959, p. 70.

3. Kendrew J.C. // Proc. First. Intern. Symp. Held in Stockholm, 1960, p.5.

4. Иржак JI.И. Гемоглобины и их свойства. М.: Наука. 1975, 240 с.

5. Кольман Я, Рём К. Г. Наглядная биохимия. М.: Мир. 2000, 469 с.

6. Коржуев П.А. Гемоглобин. М.: Наука. 1964, 500 с.

7. Власов Ю.А., Смирнов С.М. От молекулы гемоглобина к системе микроциркуляции. Новосибирск: Наука. 1993, 245 с.

8. Шайтан К.В. Диффузия лигандов в белках. // Соросовский образовательный журнал, т.6, №6, 2000, с.8-13.

9. Физиология человека и животных. Учебное пособие. Для ^ студентов дистанционного обучения / Закиров Дж.З., Матющенко

10. Н.С., Садыгалиева Ж.А. Б.: ИИМОП КГНУ, 1999. - 59 с.

11. Крикунова Н. А., Генинг Т.П., Михайлова H.JI. Физиология крови. Методическая разработка к практическим занятиям для самостоятельной работы студентов // Ульяновск: УлГУ, 2000. 38 с.

12. Иржак Л.А.Состав и функции крови. Соросовский образовательный журнал том 7, №2, 2001, с. 11-19.

13. Иванов К. П. Основы энергетики организма // СПб: Наука. 1993, 272 с.

14. Monod J., Changeux J.P., Jacob F. Allosteric Proteins and Cellular Control Systems // J. Mol. Biol. 1963. Vol. 6. P. 306.

15. Monod J., Wyman J., Changeux J.P. On the Nature of Allosteric Transitions: A Plausible Model // Ibid. 1965. Vol. 12. P. 88.

16. Вашанов Г. А., Артюхов В.Г. Физико-химические и функциональные свойства гибридных макромолекул гемоглобина человека // Вестник ВГУ. Серия химия, биология. 2000, с. 94-99.

17. Hufner G. // Arch. Physiol. 1890. - Vol.1 - p. 23.

18. Hill A. V. The possible effects of the aggregation of the molecules of hemoglobin on its dissociation curves // J. Physiol. (London). 1910. -Vol. 40, N IV. p.190.

19. Brown W. E. L., Hill A. V. The oxygen-dissociation curve of blood and its thermodynamic basis // Proc. Roy. Soc. Biol. (N.Y.).- 1923. Vol. 94.- p. 297.

20. Adair G. S. The hemoglobin system. The oxygen dissociation curve of hemoglobin. // J. Biol. Chem. 1925. - Vol. 63. - p.529-545.

21. Wyman J., Allen D. W. The problem of the heme interactions in haemoglobin and the basis of the Bohr effect // J. Polymer Sci. 1951. -Vol. 7-p. 499.

22. Bernard S. R. Mathematical studies of the interaction of respiratory gases with whole blood // Bull. Math. Biophys. 1960. - Vol. 22, N 224.-p. 391-415.

23. Высочина И. В. Переходный процесс и обратимое присоединение кислорода к гемоглобину // Биофизика. 1963. Т.8, N 3. — с. 361366.

24. Мишуров Э.А. К вопросу о кислородно-диссоционных кривых крови: Автореф. дис. канд. биол. наук. -М., 1967.

25. Подрабенек П. А., Каменский И. И. О зависимости между конформационными изменениями молекулы гемоглобина и сродством его к молекулам различных газов // Молекуляр. биология. 1968. Т. № 2. - с. 120-130.

26. Кисляков. Ю. А. Математическое моделирование кровообращения и газообмена в мозгу. JL: Наука. Ленингр. отд-ние., 1975. — 130 с.

27. Иванов К. П., Кисляков Ю. А. Энергетические потребности и кислородное обеспечение головного мозга. Л.: Наука. Ленингр. отд-ние, 1979. - 214 с.

28. Ханин М. А., Дорфман Н. Л., Бухаров И. Б., Левадный В. Г. Экстремальные принципы в биологии и физиологии. М.: Наука, 1978.-256 с.

29. Балантер Б. И., Ханин М. А., Чернавский Д. С. Введение и математическое моделирование патологических процессов. М.: Медицина, 1980.-264 с.

30. Образцов И. Ф., Ханин М. А. Оптимальные биомеханические системы. М.: Медицина, 1989. - 272 с.

31. Иванов К. П., Кисляков Ю. А. Энергетические потребности и кислородное обеспечение головного мозга. Л.: Наука. Ленингр. отд-ние, 1979. - 214 с.

32. Marx T.I., Snyder W. Е., John О. D. et al. Diffusion of oxygen into a film of whole blood// J. Appl. Physiol. 1960.-Vol. 15.-p. 1123.

33. Лайтфут Э. Явления переноса в живых системах. М.: Мир, 1977. - 520 с.

34. Pauling L. The oxygen equilibrium of hemoglobin and its structural interpretation // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1935. - Vol. 21. - p. 186 -191.

35. Coryell C. D. // J. Phys. Chem. 1939. - Vol. 43. - p. 841.

36. Wyman J. Heme protein // Adv. Protein Chem. 1948. - Vol. 4. - p. 407-531.

37. Allen D., Guthe K., Wyman J. Futher studies of the oxygen equilibrium of hemoglobin // J. Biol. Chem. 1950. - Vol. 187, N 1. - p 393 - 410.

38. Roughton F. J. W., Otis А. В., Lyster R. L. The determination of individual equilibrium constants of the four intermediate reactionsbetween oxygen and sheep hemoglobin // Proc. Roy. Soc. (London.). — 1955. Vol. 144 В.-p. 29.

39. Edsall J. T. Current concepts of structure of hemoglobin // Conference on hemoglobin. Washington: Publ. 557 Nat. Acad., 1957. p. 1-13.

40. Perutz M. F., Rossman M. G., Gullis A. F. et al. Structura of hemoglobin. A tree dimensional fourier synthesis at 5.5 A0 resolution, obtained by X-ray analises // Nature. - 1960. - Vol. 185, N 4711. P. 416 -422.

41. Monod J., Wyman J., Changeux J. P. On the nature of allosteric transition: A plausible model // Ibid. 1965. Vol. 12. P. 88 - 118.

42. Koshland D. E., Nemethy G., Filmer D. Comparison of experimental binding data and theoretical models in containing subunits // Biochemistry. 1966.-Vol. 5, N 1.-P. 365-385.

43. Thompson C. J. Models for hemoglobin and allosteric enzymes // Biopolymers. 1968. - Vol. 6, N 8. - P. 1101 - 1118.

44. Shulman I. Oxygen Supply to the Human Foetus // Oxford. 1959, P 73.

45. Мак Коннел X. M. Сборник «Структура и связь». М.: Мир, с. 164.

46. Shulman R. G., Ogawa S., Hopfield J. J. Gold spring harbor symp. quant, biol. 1971. - Vol. 36. - P. 337.

47. Mopfild J. J. Collect. Propert. Phys. Syst. Proc. 24th Nobel. Symp., 1973, Aspenusgardin Zerum. Stockholm. 1974. - P. 238 - 251.

48. Baldwin J. A. Brit. Med. Bull. 1976. - Vol. 32, N 3. - P. 213 - 218.

49. Saroff H. A. Action of hemoglobin. Cooperative and Bohr effects // J. Phys. Chem. 1972. - Vol. 76, N 11. - P. 1597 - 1607.

50. Doetschman D. C., Jones P. M. Effects of hemoglobin symmetry in a statistical equilibrium model for oxygen binding // Biophys. J. 1984. -Vol. 46, N1.-P. 9-14.

51. Perutz M.F. Stereochemistry of cooperative effects in hemoglobin // Nature. 1970. - Vol. 228, N 5273. - P 726 - 734.

52. Tada H. Models for cooperative mechanism in protein composed of subunits // Progress. Theor. Physics. 1973. - Vol. 49, N 5. - P. 1383 -1400.

53. Herzfeld J., Stanley H. E. A general approach to co-operativity and its * application to the oxygen equilibrium of hemoglobin and its effectors //

54. J. Mol. Biol. 1974. Vol. 82, N. 2. - P. 231 - 265.

55. Szabo A., Karplus M. A mathematical model for structure — function relationshipe in hemoglobin // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1972. -Vol. 46, N2.-P. 855-860.

56. Deal W. J. Cooperative binding of oxygen to hemoglobin: Analysis of accurate equilibrium binding data // Biopolymers. 1973. Vol. 12, N 9. -P.2057 - 2073.

57. Briehl R. W. The relation between the oxygen equilibrium and ^ aggregation of subunits in Lomprey hemoglobin // J. Biol. Chem. —1963. Vol. 283, N 7. - P. 2361 - 2366.

58. Guidotti G. Studies on the chemistry of hemoglobin. 2. The effect of salt on the dissociation of hemoglobin into subunits // J. Biol. Chem. -1967. Vol. 242, N 16. - P. 3685 - 3693.

59. Imai K., Adair G. S. A simple method for calculation the fractional population of deoxy, oxy and intermediate molecular species of hemoglobin as a function of oxygen saturation // Biochem. Biophys. Acta. 1977. - Vol. 490, N 2. - P. 456 - 461.

60. Блюменфельд JI. А. Проблемы биологической физики. М.: Наука, 1977.-336 с.

61. Волькенштейн М.В. Молекулярная биофизика. М.: Наука, 1975. -616 с.

62. Ньюсхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма. М.: Мир, 1977. — 407 с.

63. O'Riordan J. F. Goldstick Т. К. Vida L.N. et al. Modelling whole blood oxygen equilibrium // Adv. Exp. Med. and Biol. 1985. Vol. 191. P.505-522.

64. Margaria R. A mathematical treatment of the blood dissotiation curve for oxygen // Clin. Chem. 1963. Vol. 9. P. 745-762.

65. Kelman G. R. Digital computer subroutine for the conversion of oxygen tension into saturation // J. Appl. Physiol. 1966. Vol. 21. P. 1375-1376.

66. Easton D. M. Oxyhemoglobin dissociation curve // J. Theor.Biol. 1979. Vol. 76. P. 335-349.

67. Severinghaus J. W. Simple, accurate expressions for human blood oxygen dissociation computations //

68. Antonini E., Brinori M. Hemoglobin and myoglobin in their reaction with ligands. Amsterdam; London: North-Holland Publ. Co., 1971.

69. Неорганическая биохимия / Пер. с англ. под ред. М. Е. Вольпина, К. Б. Яцимирского. М.: Мир. 1978. - Т. 2. - 736 с.

70. Марри Дж. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии. Лекции о моделях // Пер. с англ. М: - Мир, 1983. - 397 с.

71. Goddard J. D., Schultz J. S., Bassett R. J. On membrane diffusion with nearequilibrium reaction // Chem. Eng. Sci. 1970. — Vol. 25. — P. 665 -683.

72. Bassett R.J., Schultz J. S. Nonequilibrium facilitated diffusion of oxygen through membranes of aqueous coboltahistidine // Biochem. Biophys. Acta. 1970. - Vol. 211. - P. 194 - 215.

73. Gibson Q. H. The photochemical formation of a quickly reacting form of hemoglobin // Biochem. J. 1959. - Vol. 71. - P. 293.

74. Чизмаджев Ю. А., Настушенко В. Ф. Блюменфельд JI. А. К динамической теории ферментативного катализа // Биофизика. — 1976. Т. 21, вып. 2. - С. 208 - 213.

75. Шайтан К. В., Рубин А. Б. Конформационная динамика белков и простейшие молекулярные "машины" // Биофизика. 1982. - Т. 27, вып. З.-С. 386-390.

76. Шайтан К. В., Рубин А. Б. Стохастическая динамика и электронно-конформационные взаимодействия в белках // Биофизика. 1985. — Т. 30, вып. З.-С. 517-526.

77. Шайтан К. В., Рубин А. Б. Чернавский Д. С. Кинетика конформационных переходов в в белках // Биофизика. 1985. - Т. 30, вып. 1.-С. 31 -35.

78. Bulyarsky S.V., Oleinicov V.P. Thermodynamical evaluation of point defect density and imprity solubility in compound semiconductors.// Phys. Stat. Sol. (b). 1987. - V. 141. - P.K7 - К10.

79. Bulyarsky S.V., Oleinicov V.P. Thermodinamics of defect interaction in compound semiconductors.// Phys. Stas. Sol. (b). 1988. - V. 146. -P.439 - 447.

80. Калоус В., Павличенко 3. Биофизическая химия / Пер. с чешек. -М.: Мир, 1985. 446 с.

81. Булярский С.В., Насибов А.С., Светухин В.В., Вострецов Д.Я. "Термодинамическая модель кооперативного взаимодействия гемоглобина с кислородом" //Краткие сообщения по физике ФИАН, №11, 2004. с.53-58.

82. Winslow R. М., Swenberg М., Berger R.L. et al. Oxygen equilibrium curve of normal human blood and its evaluation by Adair's // J.Biol.Chemistry. 1977.V. 252. № 7. P. 2331-2337.

83. Ландау Л. Д., Лифшиц Е.М. Статистическая физика. М.: Наука, 1964.-567 с.

84. Antonini Е. 1967. Science, 158, № 3807, p. 1417.

85. Бельченко JI. А. Адаптация человека и животных к гипоксии разного происхождения // СОЖ, т.7, №7, 2001.

86. Van Liere., Stickney J. С. Hypoxia. Chicago; London, 1963. 408 p.

87. Иванов К.П. Основы энергетики организма.- С-Пб.: Наука, Т.2,1993.-270с.

88. Semenza G.L. Hypoxia-Inducible Factor 1 and the Molecular Physiology of Oxygen Homeostasis // J. Lab. Clin. Med. 1998. Vol. 131, №3. P. 207-214.

89. Шилов И.А. Физиологическая экология животных. M.: Высш. шк., 1985.328 с.

90. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981. 278 с.

91. Longmuir I. S. Adaptation to hypoxia // Adv. Exp. Med. and Biol. 1986. Vol. 215. P. 249-254.

92. Булярский C.B., Балыкин M.B., Светухин B.B., Вострецов Д.Я. Экспериментальное исследование и математическое моделирование сродства гемоглобина к кислороду при гипоксии // Ученые записки УлГУ. Серия физическая. №1, 2003 с. 52.

93. Балыкин М. В. Каркобатов Х.Д., Чонкоева A.A. и др. Сродство гемоглобина к кислороду и его регуляция в условиях высокогорья //В книге « Современные аспекты адаптации организма к экстремальным условиям среды.- Бишкек, Илим,1998.- С.77-81.

94. Кушаковский М.С. Клинические формы повреждения гемоглобина. JI.'.Медицина, 1968.-235с.

95. Чарный A.M. Патофизиология гипоксических состояний.- М.: Медгиз 1961.-343с.

96. Дударев В.П. Роль гемоглобина в механизме адаптации к гипоксии и гипероксии Киев: Наукова думка, 1979 -152с.

97. Холден Дж, Пристли Дж. Дыхание.-M.-JI.: Биомедгиз, 1937.- 461с.

98. Маньковская И.Н., Филиппов М.М., Заболуев В.А. Установка для определения кривых диссоциации оксигемоглобина // Физиологический журнал-1984.-Т.30:6.-С.754-756.

99. Балыкин М.В., Каркобатов Х.Д., Орлова Е.В. Газы крови и органный кровоток у собак при физических нагрузках в горах // Физиологический журнал СССР,1993,Т.79,№11-С.77-85.

100. Rossing R,Cain S. A nomogran relating p02, pH, temprature and hemoglobin saturation in the dog // Appl.physiol. -1966. -V 21, №1, -P. 195-201.

101. Roughton F.I Transport of oxygen and carbon dioxide //Handbook of Physiol./ Ed Fenn W.O., Rahn N., Washington, 1964, P.767-825.

102. Методы и достижения бионеорганической химии. М.: Мир, 1978. -416с.

103. Szabo A. Kinetics of hemoglobin and transition state theory // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1978. - Vol. 75, N 5. - P. 2108 - 2111.

104. Ilgenfritz G. Kinetics of oxygen binding to hemoglobin. The influence of organic phosphates on the first oxygen binding step // Stud. Biophys. -1976.-Vol. 57.-P. 185 -190.

105. Moshizuki M. Study on the oxygen velocity // Jap. J. Physiol. 1966a. Vol. 16. P. 635-648.

106. Moshizuki M. On the velocity of oxygen dissociation of human hemoglobin // Jap. J. Physiol. 1966b. Vol. 16. P. 649-657.

107. Булярский C.B., Грушко H.C. Генерационно — рекомбинационные процессы в активных элементах. М.: Издательство Моск. ун-та, 1995.-399с.

108. Булярский С.В., Светухин В.В., Вострецов Д.Я. Кинетическая модель взаимодействия гемоглобина с кислородом // Ученые записки УлГУ. Серия физическая. №2, 2004, с. 193.

109. Antonini E., Brinori M. 1970. FEBS Letters, 7, №4, p. 351.

110. Meldon J. H. Blood-gas equelibria, kinetic and transport // Chem. Eng. Sei. 1987. Vol.42 P. 199-211.

111. Weibel E. R. The pathway for oxygen. Cambridge; London, 1984. 4251. P