Теоретическое обоснование и экспериментальное подтверждение новых подходов к процессу экстракции биологически активных веществ и к технологии получения экстракционных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, доктор наук Бойко Николай Николаевич

• Бойко Николай Николаевич
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Бойко Николай Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Глава

1

1

1

Глава

2

2

2

2

2

Глава 3. Глава

4

4

4

Глава

5

5

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР И АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРЫ

Современное состояние фармацевтического рынка фитопрепаратов в РФ

Современный уровень теоретических основ процесса экстракции БАВ из ЛРС

Основные методы экстракции БАВ из ЛРС

Современные методы анализа фитопрепаратов

Выводы к главе

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Выбор общей методологии исследований

Объект исследования

Методы исследований

Развитие теоретических основ процесса экстракции БАВ из ЛРС

Физико-химические методы исследований

Методы анализа влияния диэлектрической постоянной экстрагента на экстракционную систему и состояние равновесия в ней

Биологические методы анализа

Выводы к главе

ИЗУЧЕНИЕ ФИТОХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА ЛРС

Выводы к главе

ИЗУЧЕНИЕ И МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА ЭКСТРАКЦИИ БАВ ИЗ ЛРС С ПОМОЩЬЮ ПОЛЯРНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ

Изучение и моделирование влияния диэлектрической постоянной растворителя на равновесную концентрацию БАВ в экстракционной системе

Изучение и моделирование процесса распределения БАВ между фазами при наступлении в экстракционной системе равновесия

Изучение экстракции БАВ из ЛРС с помощью фильтрационного метода

Выводы к главе

ИЗУЧЕНИЕ И МОДЕЛИРОВАНИЕ ЭКСТРАКЦИОННЫХ СВОЙСТВ (ПЕР)ФТОРОРГАНИЧЕСКИХ

РАСТВОРИТЕЛЕЙ В ОТНОШЕНИИ МАЛОПОЛЯРНЫХ БАВ

Изучение экстракционных свойств (пер)фторорганических растворителей в отношении малополярных БАВ из ЛРС 262 Моделирование экстракционных свойств

(пер)фторорганических растворителей в отношении

Глава

6

6

6

малополярных БАВ из ЛРС Выводы к главе

ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ИЗВЛЕЧЕНИЙ ИЗ ЛРС, А ТАКЖЕ МОДЕЛЬНЫХ СМЕСЕЙ НА ИХ ОСНОВЕ

Исследование антимикробной активности некоторых препаратов, применяемых в стоматологии, отоларингологии и дерматологии

Исследование антимикробной активности спиртоводных извлечений из некоторых видов ЛРС и модельных смесей на их основе

Исследование цитостатической активности некоторых маркерных веществ из ЛРС и препаратов Выводы к главе 6 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список сокращений и условных обозначений СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Величина критического значения коэффициента детерминации

Приложение 2. Основные элементы валидации и регрессионного анализа методики количественного определения стандартных веществ с использованием метода ОФ ВЭЖХ

Приложение 3. ОФ ВЭЖХ и ГХ-МС профили фитопрепаратов

Приложение 4. Технологические параметры ЛРС Приложение 5. Основные параметры полученных извлечений

Приложение 6. Акты о внедрении Приложение 7. Патенты

Приложение 8. Список опубликованных работ по теме диссертации

312

313

314

322

325

326

331

332

369

370

371

415

438

467

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теоретическое обоснование и экспериментальное подтверждение новых подходов к процессу экстракции биологически активных веществ и к технологии получения экстракционных препаратов»

Актуальность исследования.

По данным государственного реестра лекарственных средств в РФ на долю фитопрепаратов приходится около 20-25 % от общего количества зарегистрированных лекарственных средств. Наиболее часто фитопрепараты применяются для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, дыхательной, нервной и мочеполовой систем (Акамова А.В. и др., 2017; Бойко Н.Н. и др., 2017; Silva A.R. et al., 2019; Wagner L. et al., 2015). Кроме этого, биологически активные вещества (БАВ) из лекарственного растительного сырья (ЛРС) привлекают внимание ученых из-за наличия у них ценных антимикробных и цитостатических свойств, которые могут помочь в решении двух важных проблем в медицинской практике: устойчивости опухолей и микроорганизмов соответственно к противораковым и антимикробным химиотерапевтическим лекарственным средствам (Blazejovâ R. and Hosek J., 2019; Seca A. and Pinto D., 2018; Ishnava K.B., 2018; Dawoud M.E.A. et al., 2013; Abreu A.C. et al., 2012; WHO. Antimicrobial Resistance, 2016; Pezzani R. et al., 2019).

Анализ научной литературы показал, что БАВ из таких видов отечественного и зарубежного ЛРС как корни и корневища солодки (Толстиков Г.А. и др., 2007), корни шлемника байкальского (Liu H. et al., 2016), листья эвкалипта прутовидного (Islam F. et al., 2012), трава зверобоя продырявленного (Birt D.F. et al., 2009), бутоны гвоздики (Das A. et al., 2018) и др., обладают высоким уровнем цитостатической, антивирусной и антимикробной активности, что свидетельствует о значительном потенциале данных видов ЛРС для разработки на их основе фитохимических препаратов для практических нужд в стоматологии, отоларингологии, дерматологии, гинекологии и др.

Технология производства фитохимических препаратов часто многостадийна, материало- и энергоемка, кроме того, содержание целевых БАВ в ЛРС колеблется в широких пределах от долей процента до нескольких

десятков процентов (Минина С.А. и Каухова И.Е., 2009; Zhang Q.W. et al., 2018; Попова Н.В. и др., 2016). Следует отметить, что процесс экстракции БАВ из ЛРС является ключевым в технологии любого фитопрепарата (Технология и стандартизация лекарств, 2000; Recent developments in phytomedicine technology, 2017). При этом, от того, каким именно образом организован этот процесс, напрямую зависит количество, качество и себестоимость лекарственного средства, а также степень истощения и использования ЛРС (Extraction technologies for medicinal and aromatic plants, 2008). Однако, несмотря на большое количество работ в этой области, процесс выбора растворителя и поиска оптимальных условий экстракции для различных видов БАВ из ЛРС осуществляется сугубо экспериментально и практически не развит теоретически (Alternative solvents for natural products extraction. Green chemistry and stainable technology, 2014; Коничев А.С. и др., 2011; Bouillot B. et al., 2011).

Поэтому установление закономерностей, которые имеют место в экстракционной системе, поиск и разработка технологий экстракции, которые позволяли бы уменьшить время экстракции, затраты растворителя и потребляемой энергии или увеличить селективность / выход целевых БАВ из сырья, а также были бы экологически безопасными и технически простыми, являются актуальными задачами в технологии получения экстракционных препаратов.

Степень разработанности.

Значительный вклад в развитие теоретических положений и технологических решений в области выделения БАВ из растительного сырья в фармации и смежных областях, внесли такие отечественные ученые как Аксельруд В.А., Белобородов В.В., Гончаренко Г.К., Иванов Е.В., Касьянов Г.И., Каухова И.Е., Кафаров В.В., Литвиненко В.И., Лыков А.В., Лысянский В.М., Муравьев И.А., Натрадзе А.Г., Пшуков Ю.Г., Пономарев В.Д., Романков П.Г., Сампиев А.М., Степанова Э.Ф., Шиков А.Н. и др.

Согласно сложившимся взглядам, экстракцию БАВ из ЛРС представляют как совокупность различных взаимосвязанных процессов, происходящих внутри и на поверхности частиц растительного сырья: смачивания, набухания, осмоса, диализа, растворения, десорбции, диффузии веществ и др. При этом значительное теоретическое развитие получила кинетическая сторона процесса экстракции, в основе которой лежат законы диффузии Фика и уравнение Эйнштейна-Смолуховского для коэффициента диффузии вещества (Пономарев В.Д., 1976; Гончаренко Г.К., 1971). В то же самое время абсолютно не развита статическая сторона процесса экстракции, детально не изучены причинно-следственные связи и не описаны закономерности, которые лежат в основе состояния равновесия в экстракционной системе БАВ-ЛРС-растворитель.

В настоящее время важным направлением исследований в мировой науке и практике выделения малополярных БАВ из ЛРС является развитие технологий с применением сжиженных газов и сверхкритических флюидов (Ветров П.П., 1983; Гарна С.В., 2012; Технология и стандартизация лекарств, 1996; Зилфикаров И.Н. и др., 2007; Pat. 2004/0105899 US; Santos, D.T. et al., 2011; Girotra P. et al., 2013; Khaw K.Y. et al., 2017). Это обусловлено тем, что данные технологии обладают рядом преимуществ: высокий выход малополярных БАВ (90-98%), щадящие условия извлечения, экологическая, пожаро- и взрывобезопасность, низкая токсичность для человека. Однако данные технологии имеют ряд существенных недостатков, таких как необходимость применения дорогой аппаратуры, использование избыточного давления (до 350 бар), необходимость применения холодильной установки для конденсации паров, дополнительные затраты электроэнергии для работы холодильной установки. Поэтому актуальным является поиск новых решений в технологии селективного выделения малополярных БАВ из ЛРС, которые позволят избежать описанных выше недостатков.

В результате анализа литературы было обнаружено, что одним из таких инновационных решений может быть применение фторорганических

растворителей. Благодаря их уникальным физико-химическим свойствам, которые обусловлены присутствием атомов фтора в углеродном скелете молекулы, придающие им слабые межмолекулярные силы и обуславливающие низкие значения температуры кипения, теплоты испарения, теплоемкости, поверхностного натяжения, токсичности, а также придает им гидрофобные и даже липофобные свойства. Данные вещества находят применение в различных отраслях народного хозяйства в качестве растворителей, теплопроводящих жидкостей и пожаротушащих агентов (Industrial solvents handbook, 1998; Organofluorine chemistry. Principles and commercial applications, 1994; Kirsch P., 2004; Kerton F. et al., 2013; Lo A.S.W. et al. 2015). В результате патентного поиска было обнаружено всего несколько патентов в ЕС и США, относительно способов экстракции жирных и эфирных масел из растительного сырья с помощью некоторых видов (пер)фторорганических растворителей и/или их смеси с другими органическими растворителями (Pat. 1307533 B1 EP; Pat. 01/46354 WO; Pat. 2004/103514 WO). Данные результаты показывают наличие ограниченной информации по экстракционным свойствам (пер)фторорганических растворителей для применения в фармацевтической технологии и анализе, а также высокую перспективность исследований в данных областях.

В связи с вышесказанным, актуальными являются исследования, направленные на развитие теоретических положений для описания и моделирования состояния равновесия в экстракционной системе, а также научного обоснования нового технологического решения селективного выделения некоторых видов малополярных БАВ из ЛРС с помощью (пер)фторорганических растворителей.

Целью диссертационной работы являлось развитие теоретических положений процесса экстракции биологически активных веществ из растительного сырья в условиях наступления состояния равновесия, создание новых и совершенствование существующих способов их выделения в технологии экстракционных препаратов.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

❖ Определить нерешенные проблемы в теории и практике процесса экстракции БАВ из ЛРС и предложить возможные пути их решения.

❖ Экспериментально изучить: 1) влияние объема, температуры и диэлектрической постоянной растворителя на равновесную концентрацию полярных БАВ в извлечении; 2) экстракционные свойства различных видов (пер)фторорганических растворителей в отношении малополярных БАВ из ЛРС.

❖ Сформулировать рабочие гипотезы, которые позволяют качественно объяснить и количественно описать экспериментально полученные зависимости: 1) равновесной концентрации БАВ в извлечении от их исходного количества в ЛРС, объема и температуры растворителя; 2) равновесной концентрации БАВ в извлечении от диэлектрической постоянной растворителя; 3) экстракционных свойств (пер)фторорганических растворителей в отношении малополярных БАВ. Провести вероятностную оценку выдвигаемых рабочих гипотез.

❖ Провести систематические исследования по применению фильтрационного метода для экстракции различных видов полярных и малополярных БАВ из ЛРС.

❖ Изучить и сравнить антимикробную и цитостатическую активность некоторых лекарственных средств, маркерных БАВ и спиртоводных извлечений из ЛРС для выявления наиболее перспективных видов маркерных БАВ, ЛРС и оптимальной концентрации этанола. Объект исследования.

Теоретические основы процесса экстракции БАВ из ЛРС в технологии экстракционных препаратов. Предмет исследования.

Зависимость равновесной концентрации БАВ в извлечении от объема и температуры растворителя; зависимость равновесной концентрации БАВ в

извлечении от диэлектрической постоянной растворителя; зависимость экстракционных свойств (пер)фторорганических растворителей в отношении малополярных БАВ растительного происхождения от их молекулярных дескрипторов; фильтрационный метод экстракции, фитохимический состав извлечений; цитостатическая активность маркерных БАВ и лекарственных средств; антимикробная активность спиртоводных извлечений из ЛРС и лекарственных средств.

Научная новизна работы.

1. Установлена неизвестная ранее зависимость равновесной концентрации БАВ в извлечении от их исходного содержания в ЛРС, объема и температуры растворителя, заключающаяся в том, что обратная величина концентрации БАВ в извлечении обратно пропорциональна величине содержания БАВ в ЛРС, прямо пропорциональна объему и экспоненте обратной величины температуры экстрагента. Данная зависимость обусловлена дискретным переходом молекул БАВ с одного энергетического состояния на другой. Выявленная закономерность позволяет описывать состояние равновесия в экстракционной системе и прогнозировать выход БАВ в извлечение.

2. Установлена неизвестная ранее зависимость доли БАВ из ЛРС, которая переходит в растворитель от его диэлектрической постоянной, заключающаяся в том, что логарифм обратной величины перешедшей доли БАВ пропорционален многочлену второй степени обратной величины диэлектрической постоянной растворителя. Данная зависимость обусловлена влиянием диэлектрической постоянной растворителя на энергию межмолекулярного взаимодействия. Выявленная закономерность позволяет подбирать оптимальный вид растворителя по его диэлектрической постоянной для достижения максимальной величины равновесной концентрации БАВ в извлечении.

3. Установлена неизвестная ранее закономерность, описывающая экстракционные свойства (пер)фторорганических растворителей в

отношении малополярных БАВ, заключающаяся в том, что в (пер)фторорганический растворитель переходят БАВ, если величина полярной топологической площади поверхности в их молекуле (ТРБЛ) не превышает ее предельную величину, которая характеризует растворитель (ЬТРБЛ). Данная закономерность связана с относительной долей атомов фтора в молекуле (пер)фторорганического растворителя и описывается сигма-функцией. Выявленная закономерность позволяет прогнозировать экстракционные свойства (пер)фторорганических растворителей в отношении малополярных БАВ по их молекулярным дескрипторам.

4. Предложено и экспериментально разработано новое технологическое решение в области выделения некоторых видов малополярных БАВ из ЛРС, заключающееся в том, что для этой цели используются (пер)фторорганические растворители с определенной величиной относительной доли атомов фтора в их молекуле. Данное технологическое решение позволяет добиться селективного выделения целевых групп малополярных БАВ на стандартном и простом в эксплуатации оборудовании, работающим при обычных условиях с минимальным количеством технологических операций.

Научная новизна подтверждена публикациями в рецензируемых отечественных и зарубежных научных журналах, новое технологическое решение подтверждено рядом патентов РФ на способы выделения малополярных БАВ из ЛРС: Пат. ЯИ 2696127 С1, Пат. RU 2707914 С1, Пат. ЯИ 2696132 С1, Пат. ЯИ 2696134 С1, Пат. ЯИ 2696308 С1, Пат. ЯИ 2697097 С1, Пат. ЯИ 2700699 С1, Пат. ЯИ 2720457 С1, Пат. RU 2735410 С1.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Теоретическая значимость работы заключается в разработке научных положений, основывающихся на постулатах молекулярно-кинетической теории, законах статистической физики, термодинамики, физической и коллоидной химии и установлении неизвестных ранее закономерностей в технологии получения экстракционных препаратов на стадии процесса

экстракции БАВ из растительного сырья при наступлении в экстракционной системе состояния равновесия.

Предлагаемые в работе теоретические положения объясняют причинно-следственную связь между такими основными параметрами экстракционной системы в состоянии равновесия, как равновесная концентрация БАВ в извлечении, исходное количество БАВ в ЛРС, температура, объем и диэлектрическая постоянная полярного растворителя, степень фторированности растворителя и предельная величина полярной топологической площади поверхности в молекуле малополярного БАВ.

Теоретически разработанные модели позволяют описывать экспериментальные данные и прогнозировать равновесную концентрацию БАВ в извлечении; рассчитывать оптимальные значения объема, температуры и диэлектрической постоянной полярного растворителя для максимального выделения полярных БАВ из ЛРС или для достижения заданной степени истощения ЛРС, предсказывать оптимальную степень фторированности (пер)фторорганического растворителя для селективного выделения малополярных БАВ из ЛРС с минимальными затратами сил, средств и времени на стадии разработки.

Полученные результаты исследований внедрены в научно -исследовательскую деятельность лаборатории фитохимии и технологии готовых лекарственных форм «Государственное предприятие Государственный научный центр лекарственных средств и медицинской продукции», г. Харьков, Украина: 1) акт о внедрении фрагмента диссертационной работы от 22.05.2019 - «Моделирование процесса распределения изосалипурпозида, салипурпозида и хлорогеновой кислоты между твердой фазой растительного сырья и жидкой фазой этанола 80 % об.»; 2) акт о внедрении фрагмента диссертационной работы от 22.05.2019 -«Изучение и моделирование влияния диэлектрической постоянной экстрагента на извлечение действующих веществ из корня солодки в экстракте».

Практическая значимость работы для народного хозяйства:

1. Разработан усовершенствованный фильтрационный метод экстракции БАВ из ЛРС, который позволяет получать высококонцентрированные извлечения эквивалентные жидким экстрактам или настойки за короткое время (соответственно 57±8 мин и 151±20 мин) и добиться высокого выхода БАВ при минимальных изменениях в технологии классической мацерации или перколяции (для извлечений 1:1^2 м/о выход достигает - 43±9 %, для полярных БАВ и 78±19 % для малополярных БАВ, а для извлечений 1:5 м/о выход достигает - 86±8 % для полярных БАВ и 96±10 % для малополярных БАВ).

Результаты исследований внедрены: 1) на фармацевтическом предприятии ЗАО «ВИФИТЕХ», п. Оболенск, Московская обл., РФ акт внедрения фрагмента диссертационной работы от 30.03.2021 -«Технологическое решение в области получения высококонцентрированного спиртоводного извлечения эквивалентного жидкому экстракту из корней солодки (1:1 м/о) с антимикробным эффектом»; 2) на фармацевтическом предприятии АО «Фармцентр ВИЛАР», г. Москва, РФ акт внедрения фрагмента диссертационной работы от 28.03.2021 - «Технологическое решение в области получения высококонцентрированного спиртоводного извлечения эквивалентного жидкому экстракту из травы зверобоя продырявленного (1:1 м/о) с антимикробным эффектом».

2. Разработаны и реализованы новые технологические решения селективного извлечения малополярных БАВ из ЛРС с применением (пер)фторорганических растворителей, которые отвечают основным принципам «зеленой химии» (в частности: основных компонентов эфирных масел аниса, гвоздики, фенхеля, укропа; суммы эуглобалей монотерпенового ряда из листьев эвкалипта прутовидного; суммы ацилфлороглюцинол производных из травы зверобоя продырявленного; суммы фуранокумаринов из плодов пастернака посевного). При этом разработанные решения селективного извлечения малополярных БАВ из ЛРС позволяют

использовать простой в осуществлении метод циркуляционной экстракции на стандартном оборудовании в виде аппарата «Сокслет» при обычном атмосферном давлении.

Результаты исследований внедрены на ряде предприятий, а также в учебный процесс профильных кафедр высших учебных заведений: 1) акт о внедрении фрагмента диссертационной работы от 08.10.2019 - «Способа выделения эфирного масла из бутонов гвоздики с помощью (пер)фторорганического растворителя Novec 7100 с применением циркуляционного метода экстракции в аппарате «Сокслет» на производственном участке ООО «БЕЛФАРМАМЕД», г.Белгород, РФ; 2) акт о внедрении фрагмента диссертационной работы от 08.10.2019 - «Способа выделения гиперфорина и адгиперфорина из травы зверобоя продырявленного с помощью (пер)фторорганического растворителя Novec 7100 с применением циркуляционного метода экстракции в аппарате «Сокслет» на производственном участке ООО «БЕЛФАРМАМЕД», г. Белгород, РФ; 3) акт о внедрении фрагмента диссертационной работы от 07.11.2019 - «Технология получения лечебно-профилактического фитосредства с антимикробным эффектом для местного применения в стоматологии на основе спиртоводного экстракта из бутонов гвоздики» на производственном участке АО «ОЭЗ «ВладМиВа», г. Белгород, РФ; 4) акт о внедрении фрагмента диссертационной работы от 05.06.2019 - «Технология селективного выделения основных компонентов эфирного масла из плодов фенхеля обыкновенного с помощью (пер)фторорганических растворителей Коуее 1230 и Novec 7100 с применением циркуляционного метода экстракции в аппарате «Сокслет»» в центре фармсинтеза и биотехнологий ЦКП (НОЦ) РУДН, г. Москва, РФ; 5) акт о внедрении фрагмента диссертационной работы от 05.06.2019 - «Технология выделения эуглобалей монотерпенового ряда из листьев эвкалипта прутовидного с помощью (пер)фторорганического растворителя Novec 7100 с применением циркуляционного метода экстракции в аппарате «Сокслет»» в центре

фармсинтеза и биотехнологий ЦКП (НОЦ) РУДН, г. Москва, РФ; 6) акт о внедрении фрагмента диссертационной работы от 09.04.2019 - «Технология получения лечебно-профилактических фитосредств с антимикробным и инсектицидным эффектом для местного применения в дерматологии, стоматологии и отоларингологии» в АО «Институт фармацевтических технологий», г. Москва, РФ; 7) акт о внедрении фрагмента диссертационной работы от 10.06.2019 - «Разработка способа выделения основных компонентов эфирного масла из плодов укропа пахучего с помощью (пер)фторорганических растворителей Novec 1230/7100 с применением циркуляционного метода экстракции в аппарате «Сокслет» на кафедре фармацевтической химии и фармацевтической технологии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко, г. Воронеж, РФ.

Соответствие диссертации паспорту специальности.

Решаемая в диссертационной работе проблема и сопутствующий круг задач соответствует формуле специальности 14.04.01 - Технология получения лекарств. Область исследований по данной специальности соответствует пункту 1 «Исследования теоретических основ фармацевтической технологии, валидации, управление рисками, перенос технологий с этапа фармацевтической разработки в серийное производство»; пункту 3 «Разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм»; пункту 4 «Исследования по изучению особенностей технологии получения готовых лекарственных форм из различных видов субстанций, сырья и вспомогательных веществ».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно -исследовательских работ ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках научных направлений «Биологически активные вещества: поиск, химия и технология», «Разработка

методологических подходов к анализу природных и синтетических биологически активных соединений в объектах различного происхождения. Изучение фармакологических аспектов использования данных биологически активных соединений».

На защиту выносятся:

1. Экспериментально установленные закономерности, которые описывают:

❖ зависимость равновесной концентрации БАВ в извлечении от их исходного содержания в ЛРС, объема и температуры растворителя;

❖ зависимость равновесной концентрации БАВ в извлечении от диэлектрической постоянной растворителя;

❖ зависимость экстракционных свойств (пер)фторорганических растворителей в отношении малополярных БАВ от их молекулярных дескрипторов.

2. Рабочие гипотезы, которые позволяют теоретически объяснить и описать экспериментально установленные закономерности:

❖ гипотеза 1 - зависимость равновесной концентрации БАВ в извлечении от их исходного содержания в ЛРС, объема и температуры растворителя объясняется и описывается классическим распределением Больцмана для дискретных значений энергии молекул;

❖ гипотеза 2 - зависимость равновесной концентрации БАВ в извлечении от диэлектрической постоянной растворителя объясняется и количественно описывается с помощью классического распределения Больцмана для дискретных значений энергии молекул и энергии межмолекулярных взаимодействий, в которые входит диэлектрическая постоянная растворителя;

❖ гипотеза 3 - экстракционные свойства (пер)фторорганических растворителей в отношении малополярных БАВ объясняются и описываются с помощью классического распределения Больцмана для дискретных значений энергии молекул и двух молекулярных

дескрипторов: предельной величины полярной топологической площади поверхности в молекуле малополярных БАВ (LTPSA) и относительной доли атомов фтора в молекуле (пер)фторорганического растворителя.

Результаты регрессионного анализа экспериментальных данных в координатах предсказанных теорией.

3. Результаты систематического изучения фильтрационного метода экстракции БАВ из ЛРС.

4. Результаты изучения экстракционных свойств (пер)фторорганических растворителей в отношении некоторых видов малополярных БАВ с помощью циркуляционного метода экстракции в аппарате «Сокслет».

5. Новые способы выделения основных компонентов эфирных масел аниса, фенхеля, гвоздики, укропа, суммы эуглобалей монотерпеновой группы из листьев эвкалипта, суммы производных ацилфлороглюцинола из травы зверобоя, экстракта обогащенного суммой фуранокумаринов из плодов пастернака посевного с помощью (пер)фторорганических растворителей.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследований гарантируется применением современных высокоточных и чувствительных методов анализа, не опровергается регрессионным анализом математических моделей и статистической обработкой полученных данных, а также подтверждается актами на внедрение в производстве, полученными патентами, ноу-хау и вышедшими статьями в высоко рейтинговых журналах РФ и мира.

Основные результаты диссертационной работы были освещены и доложены на научных конференциях:

❖ XXIV мiжнародна науково-практична конференщя молодих вчених та студенлв. «Актуальш питання створення нових лшарських засобiв». (Харьков, НФаУ, 2017).

LXXI Международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых. «Актуальные проблемы современной медицины и фармации 2017». (Минск, БГМУ, 2017)

Промислова фармащя: етапи становлення та майбутне. (Харьков, НФаУ, 2017).

Сателлитная дистанционная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых. «Фундаментальная наука в современной медицине 2018». (Минск, БГМУ, 2018).

Международная научная конференция. «Перспективы лекарственного растениеведения» (Москва, ВИЛАР, 2018).

Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. «Фармакология живых систем: 6 лет пассионарного развития». (Белгород, НИУ «БелГУ», 2018).

I Мiжнародна наково-практична штернет-конференщя. «Науково практичш засади загальношженерно! подготовки фахiвцiв фармацп». (Харьков, НФаУ, 2018).

7-я международная научно-практическая телеконференция. «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства». (Белгород, НИУ «БелГУ», 2018).

Международная научно-практическая конференция. «Современная технологическая платформа в создании лекарственных форм, космецевтических средств и БАД» и «Актуальные вопросы современной фармакогнозии» (Пятигорск, ПМФИ, 2018). Международная научно-практическая конференция. «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке». (Москва, РУДН, 2018). VIII Международный партнеринг-форум «Life sciences invest. Partnering Russia». (Санкт-Петербург, СПХФУ, 2018).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бойко Николай Николаевич, 2021 год

Источник [121].

Как видно из данных рис.1.3, топ-10 фитопрепаратов составляют примерно 60% от суммарной доли фитопрепаратов на фармацевтическом рынке РФ за 2012 год. При этом наиболее продаваемые препараты относятся

к группе для лечения заболеваний верхних дыхательных путей - 21,4% (Я05СЛ, Я05Хи, Я01ЛХ - 5,5 млрд.руб. и 107,5 млн.уп.); нервной системы -16,3% (К05СЫ, Ш6БХ - 4,2 млрд. руб. и 90,9 млн. уп.); мочеполовой сферы - 12,4 % (004СХ, 004БХ, 004БС); заболеваний печени - 9,4% (А05ВА, Л05ЛХ - 2,4 млрд. руб. и 28,6 млн.уп.) и др. При сравнении данных показателей с аналогичными фармакотерапевтическими группами по фармацевтическому рынку в целом, которые приведены в источниках [109, 121]: Я Препараты для лечения заболеваний респираторной системы - 51471 млн.руб. и 621,9 млн.уп.; N Препараты для лечения заболеваний нервной системы 48345 млн.руб. и 850,8 млн.уп.; О Препараты для лечения заболеваний урогенитальных органов и половые гормоны - 29502 млн.руб. и 77,7 млн.уп.; А Пищевой тракт и обмен веществ - 80549 млн.руб. и 815,1 млн.уп., можно выявить долю фитопрепаратов в этих фармакотерапевтических группах, которая соответственно равна: для Я группы 10,7 % (руб.) и 17,3 % (уп.); N группы 8,7 % (руб.) и 10,7 % (уп.); О группы 10,9 % (руб.); А группы 3,0 % (руб.) и 3,5 % (уп.).

Таким образом, по состоянию на 2012 год доля фитопрепаратов по четырем доминирующим фармакотерапевтическим группам Я, N О и Л в денежном эквиваленте, составляла в среднем 8 %.

Ассортимент фитопрепаратов среди зарегистрированных лекарственных средств на территории РФ. Русаков с соавторами [97] приводит данные, которые касаются выбора синтетических препаратов и фитопрепаратов для различных возрастных групп, а также анализ соотношения в использовании фитопрепаратов потребителями по возрастным категориям при различных заболеваниях. Однако эти данные относятся к г. Тюмени, а анализ был проведен по отношению к ЛРС и сборам. Афанасьева в своей работе [6, 7] приводит результаты анализа относительно доли фитопрепаратов на фармацевтическом рынке РФ, при этом отмечена также доля российских и зарубежных производителей, приведен также основной ассортимент фитопрепаратов по

фармакотерапевтическому эффекту. Однако данный анализ был проведен в 2006 году.

Как видно из приведенных выше данных, системный анализ фармацевтического рынка РФ относительно ассортимента фитопрепаратов, как по фармакотерапевтическим группам, так и лекарственным формам, не проводился с 2006 года, что обуславливает актуальность проведения анализа.

Анализ ассортимента фитопрепаратов в зависимости от их лекарственной формы и состава за 2017 год представлен в табл.1.1 [14]. При этом при подсчете ассортимента фитопрепаратов были учтены лекарственные средства на основе никотина, атропина, кодеина, морфина, а также алкалоидов спорыньи, которые могут быть и синтетического происхождения.

Таблица 1.1. Ассортимент фитопрепаратов по лекарственной форме и _составу за 2017 год.__

№ п/п Абсолютное

Наименование лекарственной формы количество, Процент, %

шт.

Лекарственное растительное сырье

1 Трава 375 1,02

2 Листья 303 0,82

3 Сборы 229 0,62

4 Цветки 167 0,45

5 Плоды 116 0,32

6 Корни / корневища 111 0,30

7 Кора 52 0,14

8 Семена 26 0,07

9 Гранулы 26 0,07

10 Почки 21 0,06

11 Рыльца 15 0,04

12 Слоевища 11 0,03

13 Всего 1452 3,95

Экстракционные препараты (экстракты, настойки, масла)

14 Таблетки 642 1,75

15 Настойки 440 1,20

16 Сиропы 150 0,41

17 Масла 136 0,37

18 Экстракты сухие 131 0,36

19 Растворы 104 0,28

20 Капсулы твердые 92 0,25

21 Экстракты жидкие 89 0,24

22 Мази 69 0,19

23 Порошки / гранулы 32 0,09

24 Экстракты густые 29 0,08

25 Суппозитории 13 0,03

26 Капсулы мягкие 8 0,02

27 Драже 3 0,008

28 Всего 1938 5,28

Высокоочищенные препараты

29 Таблетки 208 0,57

30 Капсулы твердые 185 0,50

31 Растворы 162 0,44

32 Гели 78 0,21

33 Порошки / гранулы 41 0,11

34 Мази 16 0,04

35 Суппозитории 6 0,02

36 Капсулы мягкие 3 0,008

37 Аэрозоли, спреи 2 0,005

38 Пластыри 2 0,005

39 Всего 703 1,91

Препараты индивидуальных веществ

40 Таблетки 882 2,40

41 Растворы 689 1,88

42 Капсулы твердые 115 0,31

43 Капли глазные 54 0,15

44 Трансдермальные терапевтические системы 48 0,13

45 Жевательная резинка 30 0,08

46 Пластыри 18 0,05

47 Аэрозоли, спреи 2 0,005

48 Всего 1838 5,00

Комбинированные препараты

49 Таблетки 970 2,64

50 Настойки смешанные 403 1,10

51 Растворы 395 1,05

52 Экстракты смешанные 333 0,91

53 Порошки / гранулы 234 0,64

54 Капсулы твердые 226 0,62

55 Пластыри 196 0,53

56 Сиропы 125 0,34

57 Эликсиры 103 0,28

58 Мази 69 0,19

59 Аэрозоли, спреи 53 0,14

60 Гели 10 0,03

61 Суппозитории 6 0,02

62 Драже 6 0,02

63 Капли глазные 6 0,02

64 Капсулы мягкие 2 0,005

65 Карандаш для ингаляций 1 0,003

66 Всего 3138 8,54

67 Общее количество зарегистрированных лекарственных средств 36724 шт. 9069 24,68

Как видно из данных табл.1.1, количество зарегистрированных фитопрепаратов на фармацевтическом рынке РФ по составу можно расположить в таком порядке: «Комбинированные препараты» 8,54 % > «Экстракционные препараты в виде экстрактов, настоек, масел» 5,27 % > «Препараты индивидуальных веществ» 5,00 % > «Лекарственное растительное сырье и сборы» 3,95 % > «Высокоочищенные / новогаленовые препараты» 1,91 %. При этом общий процент зарегистрированных фитопрепаратов составляет приблизительно 25 %, что эквивалентно более чем 9000 наименований от общего количества зарегистрированных на рынке РФ 36724 шт. Эти данные говорят о том, что фитопрепараты составляют значительную долю наименований на фармацевтическом рынке РФ.

Из данных табл.1.1, можно отобрать наиболее часто встречающиеся лекарственные формы в той или иной группе препаратов.

Таким образом, в группе «Комбинированные препараты» наиболее часто встречаются: таблетки, настойки смешанные, экстракты смешанные, растворы, гранулы/порошки, капсулы твердые, сиропы, пластыри.

В группе «Экстракционные препараты в виде экстрактов, настоек, масел» наиболее часто встречаются: таблетки, настойки, масла, сиропы, экстракты сухие, растворы, экстракты жидкие, капсулы твердые.

В группе «Препараты индивидуальных веществ» наиболее часто встречаются: таблетки, капсулы твердые, растворы.

В группе «Лекарственное растительное сырье» наиболее часто встречаются: трава, листья, цветки, сборы, плоды, кора, корни/корневища.

В группе «Высокоочищенные препараты» наиболее часто встречаются: таблетки, капсулы твердые, гели, растворы.

Подводя итог по всем группам фитопрепаратов в целом, можно выделить следующие наиболее часто встречающиеся лекарственные формы: таблетки, капсулы, настойки, растворы, трава, листья и сборы.

Еще одной важной задачей, является определение распределения фитопрепаратов по АТХ-классификации. В зависимости от того, на какую систему организма действует БАВ, все лекарственные средства разделяют на четырнадцать групп А, В, С...У. Полученные результаты приведены в табл.1.2.

Таблица 1.2. Ассортимент фитопрепаратов по АТХ-классификации.

Абсолютное количество, шт. (Процент, %)

№ п/п Фармакотерапевтиче ская группа по АТХ-классификации Комбинированные препараты Экстракционные препараты в виде экстрактов, настоек, масел Препараты индивидуальных вешеств Лекарственное растительное сырье Высокоочищенные препараты Сумма

1 А Пищеварительный тракт и обмен веществ 1153 (3,14 ) 415 (1,13) 1 (-)* 277 (0,75) 221 (0,60) 2067 (5,63)

2 С Сердечнососудистая система 340 (0,93 ) 210 (0,57) 86 (0,23 ) 203 (0,55) 250 (0,68) 1089 (2,97)

3 D Дерматологические препараты 6 (-) 88 (0,24) 3 (-) 409 (1,11) 110 (0,30) 616 (1,68)

4 G Мочеполовая система и половые гормоны 0 (-) 0 (-) 2 (-) 63 (0,17) 2 (-) 67 (0,18)

5 J Противомикробные препараты системного действия 0 (-) 109 (0,30) 0 (-) 16 (-) 10 (-) 135 (0,37)

6 L Противоопухолевые и иммуномодулирующ 1 (-) 131 (0,36) 873 (2,40 ) 2 (-) 0 (-) 1007 (2,74)

ие препараты

7 М Костно-мышечная система 286 (0,78 ) 52 (0,14) 1 (-) 0 (-) 5 (-) 344 (0,94)

8 N Нервная система 334 (0,91 ) 568 (1,55) 752 (2,05 ) 104 (0,28) 101 (0,27) 1859 (5,06)

9 Р Противопаразитар-ные препараты, инсектициды и репелленты 0 (-) 64 (0,17) 0 (-) 6 (-) 0 (-) 70 (0,19)

10 R Дыхательная система 1012 (2,76 ) 301 (0,82) 0 (-) 244 (0,66) 4 (-) 1561 (4,25)

11 S Органы чувств 6 (-) 0 (-) 120 (0,33 ) 1 (-) 0 (-) 127 (0,35)

3138 1938 (5,28) 1838 1325* 703 (1,91) 8942 (24,35)

12 Всего (8,54 ) (5,00 ) * (3,6 1)

* Примечание. Символ «-» означает, что расчет не проводился.

** 127 наименований ЛРС и сборов из Госреестра ЛС находятся вне системы АТХ-классификации [36, 94].

Как видно из результатов табл.1.2, в ассортименте зарегистрированных препаратов доминируют фитопрепараты, которые находятся в фармакотерапевтической группе «А Пищеварительный тракт и обмен веществ» на их долю приходится около 5,6 %, причем по лекарственным формам фитопрепараты располагаются в следующем убывающем порядке «Комбинированные препараты» > «Экстракционные препараты в виде экстрактов, настоек, масел» > «Лекарственное растительное сырье» > «Высокоочищенные препараты» >> «Препараты индивидуальных веществ».

Далее идут фитопрепараты, которые находятся в фармакотерапевтической группе Нервная система». На их долю приходится около 5,1 %, причем по лекарственным формам фитопрепараты располагаются в следующем убывающем порядке «Препараты индивидуальных веществ» > «Экстракционные препараты в виде экстрактов,

настоек, масел» > «Комбинированные препараты» > «Лекарственное растительное сырье» > «Высокоочищенные препараты».

Третья крупная группа - это фитопрепараты, которые находятся в фармакотерапевтической группе Дыхательная система», на их долю приходится около 4,3 %, причем по лекарственным формам фитопрепараты располагаются в следующем убывающем порядке: «Комбинированные препараты» > «Экстракционные препараты в виде экстрактов, настоек, масел» > «Лекарственное растительное сырье» >> «Высокоочищенные препараты» > «Препараты индивидуальных веществ».

Другие три существенные группы фитопрепаратов относятся к следующим фармакотерапевтическим группам: «С Сердечно-сосудистая система» - 2,9 %, Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты» - 2,7 %, и «Ю Дерматологические препараты» - 1,7 %

Подводя итог по всем фармакотерапевтическим группам в целом, можно подвести итог, что наиболее часто фитопрепараты зарегистрированы в следующих фармакотерапевтических группах: «А Пищеварительный тракт и обмен веществ», Нервная система», Дыхательная система», «С Сердечно-сосудистая система», ^ Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты» и «Ю Дерматологические препараты». Следует отметить, что среди людей заболевания данных систем организма встречаются наиболее часто, а значит фитопрепараты будут постоянно востребованы.

Таким образом, относительно приведенного выше материала, касающегося анализа современного состояния российского фармацевтического рынка фитопрепаратов, можно подвести следующие итоги:

❖ доля фитопрепаратов в денежном эквиваленте на фармацевтическом рынке РФ в 2012 год составляла 2,9 %, в натуральном выражении 7,1%;

❖ почти все фитопрепараты относятся к безрецептурным;

❖ доля наиболее продаваемых фитопрепаратов в денежном эквиваленте, которые относятся к Я группе для лечения заболеваний верхних дыхательных путей - 10,7 %, N нервной системы - 8,7 %, О мочеполовой сферы - 10,8 %, А заболеваний печени - 3,0 %;

❖ доля фитопрепаратов среди всего ассортимента лекарственных средств, зарегистрированных на фармацевтическом рынке РФ за 2017год составляла 24,7 %;

❖ наиболее часто встречающиеся лекарственные формы среди фитопрепаратов: таблетки, капсулы, настойки, растворы, травы, листья и сборы;

❖ наибольшее количество фитопрепаратов зарегистрировано в следующих фармакотерапевтических группах по АТХ-классификации: «А Пищеварительный тракт и обмен веществ», Нервная система»,

Дыхательная система», «С Сердечно-сосудистая система», Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты» и «Э Дерматологические препараты».

Выводы, которые можно сделать относительно анализа современного

состояния российского фармацевтического рынка фитопрепаратов:

❖ анализ ассортимента фитопрепаратов среди зарегистрированных лекарственных средств на территории РФ показал, что доля фитопрепаратов в денежном эквиваленте на фармацевтическом рынке 2012 года составляла почти 3 %, в натуральном выражении около 7 %, а среди всего количества зарегистрированных препаратов 2017 года составляла примерно 25 %;

❖ наиболее востребованы сухие экстракты для создания таблеток / капсул, а также настойки;

❖ наиболее часто фитопрепараты используют для лечения заболеваний дыхательной системы, нервной системы, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта;

❖ таким образом, разработка новых или усовершенствование технологии получения уже существующих фитопрепаратов для лечения широко распространенных заболеваний являются актуальными задачами в медицине и фармации.

1.2. Современный уровень теоретических основ процесса экстракции

БАВ из ЛРС

Теоретические основы процесса экстракции. Процесс экстракции БАВ из ЛРС имеет огромное практическое значение в фармации, поскольку он лежит в основе технологии всех фитопрепаратов (настоек, экстрактов, новогаленовых и индивидуальных).

Значительный вклад в развитие теории в области экстракции БАВ из растительного сырья в фармации и смежных областях внесли такие отечественные ученые как Аксельруд В.А., Белобородов В.В., Гончаренко Г.К., Иванов Е.В., Кафаров В.В., Лыков А.В., Лысянский В.М., Муравьев И.А., Пшуков Ю.Г., Пономарев В.Д., Романков П.Г. и ряд др.

Процесс экстракции БАВ из растительного сырья представляет собой сложный массообменный процесс, который включает несколько взаимосвязанных процессов, проходящих как снаружи, так и внутри частиц растительного сырья: смачивания, набухания, осмоса, диализа, растворения, десорбции, диффузии веществ и др.

Процесс экстракции сухого ЛРС начинается со смачивания, проникновения и пропитки частиц ЛРС экстрагентом. По мере пропитки частиц ЛРС экстрагентом их матрикс набухает, происходит десорбция и растворение БАВ, которые переходят в экстрагент. Вследствие появления значительной разницы концентрации БАВ между раствором внутри частиц ЛРС и вне их, начинается массоперенос веществ через пористые клеточные стенки путем их молекулярной диффузии в экстрагенте в направлении поверхности частиц ЛРС. Весь этот процесс называется внутренней

диффузией. Это дает возможность применить уравнение Фика к количественной характеристике этой первой стадии экстракции, но с поправкой. После диффузии веществ к наружной поверхности частиц ЛРС процесс экстракции переходит во второю стадию. На данный момент общепризнано существование на поверхности частиц диффузионного пограничного слоя экстрагента. Толщина данного слоя сильно зависит от скорости экстрагента, чем больше скорость, тем тоньше этот слой. Массоперенос в данном слое будет происходить только с помощью молекулярной диффузии. Пройдя диффузионный слой, вещество переходит в свободный растворитель до выравнивания концентраций БАВ в экстракционной системе. Это третья и заключительная стадия экстракции [62].

Кинетическая сторона процесса экстракции. Первой теоретической моделью в описании процесса экстракции была теория диффузионного экстрагирования. Согласно ей процесс экстракции представляли в основном в виде диффузионного (массообменного) процесса, который основан на самопроизвольном выравнивании концентрации вещества между свободным экстрагентом (растворителем) и внутриклеточным раствором [34, 62].

Движущей силой диффузионного процесса является разность концентраций растворенных веществ в жидкой фазе. На данный процесс также оказывают влияние такие факторы как температура, молекулярная масса вещества, величина площади поверхности, через которую идет процесс диффузии и длительность процесса. Различают молекулярный и конвективный виды диффузии.

Суммарное влияние данных факторов на процесс молекулярной диффузии в условиях стационарных концентраций вещества представляют первым законом Фика. Оно представлено ниже в виде уравнения (1.1):

& В'Е' (11) где &т/& - скорость диффузии вещества, кг/с;

В - коэффициент молекулярной диффузии, м2/с; F - поверхность диффузии, м2;

йС/й\ - градиент концентрации вещества в фазе 1 и 2 (разность концентраций вещества на расстоянии I, кг/м4.

Коэффициент молекулярной диффузии для вещества был выведен почти сто лет назад в виде уравнения Эйнштейна-Смолуховского (1.2):

П = --(1.2)

N А 6• к -ц •г где Я - газовая постоянная, 8,314 Дж/(К моль); Т - абсолютная температура, К; Ыа - число Авогадро, 1/моль (6,0622 1023); П - вязкость экстрагента, (Н с)/м2; г - радиус диффундирующих молекул, м.

Согласно приведенным выше уравнениям, в случае молекулярной диффузии, количество диффундировавшего вещества прямо пропорционально разности концентраций вещества, поверхности, времени и коэффициенту диффузии. При этом коэффициент диффузии увеличивается с повышением температуры и уменьшается с возрастанием вязкости экстрагента и размера молекул.

Приведенные выше уравнения относятся к простому случаю, когда в экстрагенте нет преград для диффундирующего вещества, как, например, в пограничном слое частицы или толще неподвижного экстрагента. Однако процесс экстракции БАВ из ЛРС осложнен тем, что скелет растительного сырья имеет высокопористую структуру, что значительно влияет на диффузию веществ из внутреннего пространства частицы ЛРС в толщу экстрагента.

Поэтому для учета влияния пористого скелета растительной ткани на процесс диффузии внутри частиц ЛРС вводят поправочный коэффициент (В) в коэффициент диффузии Эйнштейна-Смолуховского, который показывает

отношение площади пор к площади всей поверхности, через которую происходит диффузия, уравнение (1.3):

= ^ •—1--5 (1.3)

N А 6•ж •ц•г

Тогда первый закон Фика для пористых материалов примет вид следующего уравнения- (1.4):

&= " р "&[ (14)

Первый закон Фика характеризует установившийся процесс диффузии, когда концентрация вещества в данной точке системы остается постоянной. Однако процесс экстракции ЛРС является нестационарным, т.к. концентрация вещества меняется во времени.

При этом изменение концентрации диффундирующего вещества для случая нестационарного процесса выражается вторым законом Фика (одномерный случай), уравнение (1.5):

(1.5)

Приближенным решением данного уравнения при задании определенных граничных условий является уравнение экспоненциального вида (1.6):

С . ~а

— = А • е 1

С (1.6)

С 0

где С - концентрация диффундирующего компонента в момент времени I,

кг/м3;

С0 - начальная концентрация компонента, кг/м3;

А - безразмерная константа, удовлетворяющая начальным и граничным условиям и зависящая от формы (пористости) и природы частиц твердой фазы;

а - безразмерная константа, зависящая от формы (пористости) и природы частиц твердой фазы.

Данное решение описывает идеализированный случай (материал изотропен, правильной формы, частицы одинакового размера и т.д). Для реальных условий экстракции приходится пользоваться приближенными методами расчета с различной степенью точности.

Толщину диффузионного слоя растворителя на поверхности частиц, можно рассчитать по формуле (1.7), которую приводит Левич в своей работе [52]:

б =-г2"-г (1.7)

С ( ¿2 Л,

" 3 п • а • р >2

У р-п

У

где г - характерный размер частицы, м; й - диаметр мешалки, м; П - вязкость растворителя, Нс/м2; р - плотность растворителя, кг/м3;

В - коэффициент молекулярной диффузии вещества, м2/с; п - частота вращения мешалки, 1/с.

Другой вид диффузии - конвективный, происходит вследствие переноса вещества в виде отдельных небольших объемов раствора с растворенным в нем веществом и перемешивания их под действием различных сил (вибрации, изменения температуры, механического перемешивания и пр.). Конвективная диффузия описывается аналогично уравнению молекулярной диффузии, но с небольшим отличием, уравнение (1.8):

от _ п 77 ас

а=р'р "от (18)

где в - коэффициент конвективной диффузии, м/с.

При конвективной диффузии основным фактором, который оказывает значительное влияние на скорость диффузии, является гидродинамический

фактор, т.е. режим движения экстрагента. Следует отметить, что даже при небольших скоростях перемещения экстрагента относительно частиц пограничный диффузионный слой значительно уменьшается, а конвективная составляющая массопереноса происходит практически мгновенно, при этом скорость процесса экстракции лимитируется только скоростью диффузии молекул внутри пористого скелета ЛРС.

Таким образом, процесс диффузии БАВ из частиц ЛРС в свободный экстрагент можно разбить на три основные стадии: 1) диффузии БАВ внутри пористой частицы ЛРС к внешней поверхности частицы; 2) диффузии БАВ с поверхности частицы через тонкий пограничный диффузионный слой экстрагента в его основную массу; 3) конвективной диффузии вещества в толще экстрагента.

В теории процессов и аппаратов химико-фармацевтических технологий это отражено в основном уравнении массопередачи, уравнение (1.9):

т = —-^-- • ^ • (С1 - С2) • г (1.9)

I о 1

-+ — + —

ввн в р

где 8 - толщина пограничного диффузионного слоя частицы, м; I - размер частицы, м.

Данное уравнение качественно объясняет процесс экстракции. Например, в случае сильного перемешивания экстракционной смеси (вихревая экстракция), скорость процесса экстракции БАВ существенно зависит только от внутренней диффузии вещества в частицах ЛРС. В случае незначительного перемешивания (мацерация с перемешиванием, перколяция), скорость процесса экстракции БАВ существенно зависит от всех трех составляющих. В случае отсутствия перемешивания экстракционной смеси (мацерация), толщина пограничного диффузионного слоя на поверхности частицы становится равной толщине всего экстрагента, а скорость экстракции существенно зависит только от скорости диффузии

БАВ внутри частиц и в толще экстрагента, это самый длительный способ экстракции.

Данная диффузионная теория определила целое направление в способах интенсификации процесса экстракции БАВ из ЛРС XX века ставшими традиционными: вихревое экстрагирование, применение вакуума / давления, применение измельчения сырья, использование повышенной температуры, применение отжима и т. д.

Параллельно были эмпирически открыты и применены новые методы интенсификации процесса экстракции: экстрагирование в режиме вакуумного кипения экстрагента, применение гидравлического удара, применение механических колебаний экстрагента с помощью вибраций, ультразвука, пульсаций давления, микроволн и т. д. Описать влияние данных физических факторов на процесс экстракции традиционная теория молекулярной диффузии не могла.

Теоретические основы влияния некоторых видов физических факторов на процесс экстракции были заложены относительно недавно, в начале XXI века Ивановым Е.В. [42], в виде теории диффузионно-конвективной экстракции. Данная теория связана с описанием и моделированием конвективной диффузии в порах ЛРС, которая может возникать при использовании некоторых физических факторов для интенсификации процесса экстракции, и позволяет связать выход БАВ из частиц ЛРС с такими параметрами интенсификации как частота и амплитуда импульсов, удельная энергия, подведенная к экстракционной системе, температурный напор и ряда др.

Приведенные выше теории описывают процесс экстракции с точки зрения влияния различных физических параметров (температуры, частоты и амплитуды механических колебаний и т.д.) на процесс диффузии БАВ. Однако, как уже было отмечено выше, диффузия - это главная составляющая в процессе экстракции, но не единственная.

Одной из интересных теоретических работ, перекидывающих мостик от чисто физической стороны данного явления к физико-химической стороне, которая учитывает взаимодействие молекул на межфазной поверхности, является работа Макаревича Н.А. с соавторами [57]. В данной работе для описания массообменного процесса экстракции, сушки или адсорбции было применено экспоненциальное кинетическое уравнение с дополнительным введением в него параметра (у), который учитывает ассоциацию молекул или диссоциацию на границе поверхности фаз, уравнение (1.10):

X ^ — X „

' / = В • ехр(—к • г)" (1.10)

х о — Х р

где Хг - концентрация диффундирующего компонента в момент времени г,

кг/м3;

Хр - равновесная концентрация компонента, кг/м3; Х0 - начальная концентрация компонента, кг/м3;

В - безразмерная константа, удовлетворяющая начальным и граничным условиям и зависящая от формы (пористости) и природы частиц твердой фазы;

к - константа скорости процесса, которая связана с коэффициентом диффузии вещества (О) и характерным размером частицы (Я), а также

в

некоторой константой (а), которая зависит от формы частицы: к = а —-, с

Я 2

1.

г - текущее время процесса, с;

у - степенной коэффициент, учитывающий взаимодействие частиц в межфазном слое.

Таким образом, теоретические модели для описания диффузионного процесса молекул БАВ из частиц ЛРС усложняются и учитывают все больше физико-химических явлений. Приведенные выше модели применяются для описания кинетики процесса экстракции, однако, в данных моделях не объясняется ее статическая сторона - равновесная концентрация вещества.

Статическая сторона процесса экстракции. На данный момент эта сторона экстракционного процесса в фитотехнологии очень слабо развита. Ниже приводится цитата из классической работы по теории экстракции растительного сырья Пономарева В.Д., который представлял процесс наступления равновесия в экстракционной системе в таком виде: «В процессе экстракции растительного материала также можно отметить существование двух фаз - раствора вещества в экстрагенте, поглощенном сырьем, и раствора вещества в экстрагенте, омывающем сырье. Ввиду того, что в обеих фазах используют один и тот же экстрагент при равновесных состояниях, будет влиять в основном только соотношение объемов обеих фаз...

Помимо равновесного состояния, определяемого равенством концентраций внутреннего и внешнего сока, внутри клеток сырья может возникать равновесие между осадком и раствором, определяемое растворимостью осадка в данном экстрагенте, температурой, степенью адсорбированности осадка и другими факторами. Такие равновесные состояния осадок - раствор возникают в случае присутствия в сырье большого количества веществ, применения неудачного растворителя, низкой растворимости вещества и др. и может сказаться при анализе равновесия типа сырье экстрагент.

Ввиду того, что в лекарственных растениях обычно содержатся незначительные количества действующих веществ (до 10-20 %), равновесные состояния осадок - раствор мало сказываются на общем равновесии сырье -экстрагент...» [86]. Как видно из приведенной выше цитаты в целом, данным автором пренебрегается эффектами адсорбции, хотя и не отрицается их присутствие и предполагается, что равновесное состояние определяется полным растворением БАВ внутри частиц ЛРС в экстрагенте, который был поглощен частицами ЛРС и последующим процессом выравнивания концентрации вещества за счет диффузии между экстрактом, который находится внутри частиц ЛРС и внешней его частью. При этом скелет растительного сырья рассматривается как инертная высокопористая масса,

которая выступает в роли преграды для диффундирующих в растворителе веществ.

Аналогичных взглядов придерживались и другие отечественные фитотехнологи ХХ века - Муравьев И.А. и Пшуков Ю.Г. Причем используя данное предположение авторы проводили оптимизацию процесса экстракции на основе метода перколяции в батарее из 4-7 перколяторов, что описано в их работах [61, 91, 92].

Однако еще в начале ХХ века Цветом М.С., было обнаружено явление адсорбции хлорофилловых пигментов на матриксе ЛРС [115], что говорит о неправомерности пренебрежения эффектов взаимодействия молекул БАВ с матриксом ЛРС.

В случае предположения, что процесс равновесия в экстракционной системе определяется сорбционными явлениями, то с помощью физической и коллоидной химии равновесие в экстракционной системе можно описать следующим уравнением Генри (1.11) [112]:

А = ехр(--^I2) = КН (1.11)

где А, С - равновесная концентрация БАВ на адсорбенте и в экстрагенте, моль/моль;

¡1, л 2 - химический потенциал БАВ в адсорбционном слое и экстрагенте, Дж/моль;

Я - газовая постоянная, 8.314 Дж/(К моль); Т - абсолютная температура, К; Кн - константа Генри.

Другое уравнение, показывающее связь равновесных концентраций вещества между фазами, при наличие сорбционных процессов описывается уравнением Ленгмюра (1.12) [112]:

К • С

А = Атах--(1.12)

х 1 + К • С V 7

где А, Атах - текущая равновесная и предельная концентрация БАВ на адсорбенте, моль/моль;

С - равновесная концентрация БАВ в экстрагенте, моль/моль;

К - константа равновесия, К = ехр(--);

К ■ Т

АО - энергия Гиббса, Дж/моль.

Еще одна зависимость между равновесными концентрациями вещества в различных фазах при адсорбции представлена ниже в виде эмпирического уравнения Фрейндлиха (1.13):

А = КС1п (1.13)

где К, п - эмпирические константы.

Следует упомянуть еще один важный вопрос, касающийся процесса экстракции - это оптимальный выбор экстрагента. При этом в зависимости от задачи, экстрагент должен либо максимально избирательно извлекать определенную группу БАВ из ЛРС для последующего получения новогаленовых или индивидуальных препаратов либо, наоборот, максимально истощать ЛРС сразу по всем основным группам БАВ для получения суммарного извлечения в виде экстракта или настойки. К сожалению, на данный момент теоретических основ для возможности моделирования и последующего прогноза количественного и качественного состава получаемых экстрактов на эту тему в научной литературе не найдено. Однако накоплен огромный эмпирический материал, который показывает, что многие полярные БАВ лучше растворимы в полярных растворителях, и наоборот, неполярные БАВ лучше растворимы в малополярных или неполярных растворителях, что отражено в правиле: «подобное растворяется в подобном». При этом некоторые источники приводят данные о возможности растворения, тех или иных групп БАВ в различных растворителях [116]. Другие источники проводят параллель между полярностью растворителя и его диэлектрической постоянной, однако, не давая какой-либо теоретической основы для объяснения взаимосвязи этого

параметра растворителя и процесса равновесного распределения БАВ в экстракционной системе, кроме вышеприведенного эмпирического правила [86].

Для объяснения описанных выше нерешенных вопросов в теории экстракции, можно подойти с точки зрения молекулярно-кинетической теории (МКТ) и методов ряда дисциплин (квантовой и статистической физики, термодинамики, физической и коллоидной химии). Это обусловлено тем, что экстракционную систему можно представить в виде макроскопической системы, т.е. такой системы, которая состоит из большого количества частиц (молекул БАВ, экстрагента и матрикса ЛРС), а значит, она должна подчиняться законам статистической / квантовой физики и термодинамики. Кроме этого, экстракционной системе присуще такое важное свойство как гетерогенность, т.е. наличие двух различных фаз (высокопористой твердой фазы ЛРС и жидкой фазы экстрагента), описанием данного свойства занимается физическая и коллоидная химия. В дальнейшем будет более подробно освещено применение методов квантовой и статистической физики, термодинамики, физической и коллоидной химии для описания поведения БАВ в экстракционной системе.

Факторы, влияющие на процесс экстракции БАВ из ЛРС. Среди факторов, которые влияют на процесс экстракции, можно выделить следующие группы: 1) которые зависят от экстрагента; 2) которые зависят от свойств БАВ и ЛРС; 3) которые зависят от метода экстракции.

Факторы, которые зависят от экстрагента: вид экстрагента, вязкость, поверхностное натяжение и др. Вязкость экстрагента влияет на коэффициент диффузии как это показано выше в уравнении Эйнштейна-Смолуховского, поэтому, чем меньше вязкость экстрагента, тем быстрее будет проходить процесс диффузии БАВ, а соответственно и экстракции в целом.

Поверхностное натяжение влияет на процесс смачивания растительной ткани и проникновения экстрагента в частицы ЛРС. Из практики замечено, что ЛРС лучше всего смачивается и пропитывается растворителями, которые

имеют низкие значения поверхностного натяжения. Кроме этого, существует ряд работ, которые демонстрируют, что добавка поверхностно-активных веществ (ПАВ) к экстрагенту, увеличивает степень выхода БАВ из ЛРС и скорость наступления равновесия в экстракционной системе [55, 56, 113, 146, 181]. Механизм действия ПАВ на скорость и полноту экстракции не во всех случаях понятен, вероятно, немаловажную роль при этом играет механизм солюбилизации и образования мицелл.

Относительно роли экстрагента было сказано выше, при этом, на взгляд автора, перспективным направлением является учитывание диэлектрической постоянной растворителя, поскольку данный параметр связан с силами межмолекулярного взаимодействия БАВ, экстрагента и матрикса ЛРС, что более подробно, будет описано отдельно.

Факторы, которые зависят от БАВ и ЛРС: вид БАВ, степень измельченности, метод измельчения, анатомическое строение тканей ЛРС и их качественный и количественный состав, влажность ЛРС и др. Вид БАВ, как и экстрагента/матрикса ЛРС определяет межмолекулярные силы взаимодействия данных молекул в экстракционной системе, что будет более подробно обсуждено отдельно.

Степень измельчённости растительного сырья и метод измельчения влияют на размер частиц ЛРС и площадь поверхности, через которую будет происходить в последующем диффузия. При этом, чем сильнее будет измельчено ЛРС, тем быстрее будет происходить диффузия БАВ из частиц и в определенный момент внутренняя диффузия перерастет в процесс растворения и смыва БАВ с поверхности растительного материала при его сильной степени измельчения [64]. Наиболее предпочтительным методом измельчения с точки зрения более полного вскрытия ткани ЛРС является вальцевание [72, 89]. Однако, как показала практика, для некоторых видов ЛРС при его сильном измельчении возникают трудности при отделении экстракта из получившейся суспензии. Поскольку из разрушенных тканей ЛРС в спиртоводный экстрагент с повышенным содержанием воды, помимо

низкомолекулярных БАВ могут выходить высокомолекулярные полисахариды, которые приводят к набуханию и слипанию частиц и как следствие плохому разделению фаз.

Влажность ЛРС значительно сказывается при экстракции малополярных БАВ, поскольку неполярные экстрагенты при этом не могут проникнуть в частицы ЛРС из-за эффекта несмачивания и возникновения сил отталкивания между полярным влажным скелетом ЛРС и неполярным растворителем [23, 32, 41].

Факторы, которые зависят от метода экстракции (разность концентраций, продолжительность экстракции, гидродинамические условия, температура и др.). Как уже было сказано ранее, разность концентраций - это движущая сила процесса экстракции, поэтому для максимального извлечения БАВ следует использовать динамические методы экстракции, которые обеспечивают постоянную разность концентраций БАВ. Процесс экстракции идет до наступления равновесия в системе, поэтому необходимо экспериментальным путем определить оптимальное время экстракции.

Анатомическое строение тканей ЛРС и их качественный и количественный состав с одной стороны влияют на коэффициент диффузии БАВ внутри частиц, а с другой стороны на физико-химические процессы адсорбции/десорбции БАВ на скелете ЛРС. Что может быть объяснено тем, что анатомическое строение тканей ЛРС определяет различную геометрию ткани, а качественный и количественный состав данных тканей определяет степень взаимодействия макромолекул скелета ЛРС с молекулами БАВ. Следует отметить, что данные параметры на данный момент не могут быть количественно охарактеризованы с помощью современных математических методов вследствие их отсутствия или неразвитости.

Гидродинамические условия и температура играют очень важную роль в процессе экстракции, поскольку влияют на процесс диффузии БАВ в экстрагенте и ускоряют наступление равновесия в системе. Поэтому более предпочтительны динамические методы экстракции, в которых при

минимальных энергозатратах достигается эффективное перемешивание БАВ в экстрагенте вне частиц [34]. Использование повышенных температур хотя и приводит к ускорению достижения равновесия в системе и даже значительно увеличивает выход веществ, но этот фактор сопряжен с определенными негативными рисками для БАВ, поэтому как правило, процесс экстракции проводят при температуре не более 50-60° С.

Таким образом, относительно приведенного выше материала касающегося современного состояния теоретических основ процесса экстракции можно подвести следующие итоги:

❖ на данный момент наиболее развита кинетическая сторона теории процесса экстракции БАВ из ЛРС;

❖ статическая сторона процесса экстракции почти не развита и сводится к предположению, что равновесное состояние в экстракционной системе в основном будет определяться распределением вещества между экстрагентом, который поглощен частицами ЛРС и свободной его частью;

❖ предполагается, что БАВ в частицах ЛРС полностью растворяются и не взаимодействуют с поверхностью материала ЛРС;

❖ существует противоречие в наблюдаемых явлениях распределения БАВ в экстракционной системе (адсорбция, открытая Цветом М.С.) и концепцией пренебрежения эффектом взаимодействия молекул БАВ и матрикса ЛРС;

❖ отсутствует теоретическая основа оптимального выбора растворителя для избирательного извлечения БАВ из ЛРС или наоборот максимального суммарного извлечения различных групп ЛРС. Выводы, которые можно сделать относительно современного

состояния теоретических основ процесса экстракции:

❖ теоретические основы кинетической стороны процесса экстракции хорошо развиты и не требуют развития;

❖ теоретические основы статической стороны процесса экстракции практически не развиты и требуют развития;

❖ теоретические основы оптимального выбора экстрагента в фитотехнологии вообще не развиты и требуют развития;

❖ для развития основ теории экстракции необходимо использование методов таких дисциплин как квантовая и статистическая физика, термодинамика, физическая и коллоидная химия.

1.3 Основные методы экстракции БАВ из ЛРС

Метод экстракции определяет эффективность процесса и зависит от физико-химических и технологических свойств БАВ, экстрагента, ЛРС. Все существующие методы экстракции ЛРС разделяют на статические и динамические.

При статических методах экстракции растительное сырье периодически заливают экстрагентом и настаивают. При динамических методах предусматривается постоянное изменение или экстрагента, или экстрагента и сырья.

Среди статических и динамических методов экстракции различают периодические (наиболее часто применяются в фармации) и непрерывные (редко применяются в фармации).

К статическим периодическим методам принадлежат одноступенчатые - мацерация, и многоступенчатые - ремацирация, циркуляция с периодическим сливом (многоступенчатые прямоточные), а также многоступенчатые противоточные - реперколяция с периодическим сливом по Чулкову.

К динамическим периодическим методам относятся: одноступенчатая перколяция и многоступенчатая реперколяция с законченным и незаконченным циклами, циркуляционная экстракция в аппарате «Сокслет» и ряд др.

Отдельная группа методов существует для выделения малополярных веществ из ЛРС (в основном жирных и эфирных масел): экстракция легколетучими растворителями, в том числе с помощью сжиженных газов и сверхкритических флюидов (фреонов, диоксида углерода, пропана, бутана) в основном в виде циркуляционной экстракции в аппарате «Сокслет», гидродистилляция эфирных масел, микроволновая экстракция эфирных масел (разновидность гидродистилляции), механический отжим (прессование).

В начале XXI века, Вайнштейн В.А. и Каухова И.Е. разработали еще один интересный метод экстракции - двухфазную экстракцию, который предусматривает одновременное использование двух несмешивающихся растворителей [47].

Статические методы экстракции. Классические статические методы экстракции: мацерация и дробная мацерация это самые простые в техническом исполнении, но и самые малоэффективные методы экстракции. Поэтому с целью их интенсификации используют различные физические факторы, которые влияют в подавляющем большинстве случаев на конвективную диффузию в порах частиц ЛРС [59]. Примерами таких видов экстракции являются:

1. Мацерация с принудительной циркуляцией экстрагента.

2. Мацерация с помощью переменного давления [118].

3. Турбоэкстракция или вихревая экстракция [70].

4. Ультразвуковая экстракция [13].

5. Экстракция с помощью низкочастотных колебаний [17, 87].

6. Гидродинамическая экстракция и применение роторно-пульсационного аппарата [120].

7. Магнитоимпульсная экстракция.

8. Электроимпульсная экстракция [16, 103].

9. Вакуумная экстракция [21, 101].

10. Лазерноимпульсная экстракция.

11. Радиационная экстракция [39].

12. Микроволновая экстракция [33].

Каждый из этих методов экстракции имеет свои преимущества и недостатки [59], однако на данный момент ни один из них широкого распространения в фармацевтической промышленности не получил в основном из-за дороговизны генераторов, сложности экстракционных установок, необходимости использования значительных количеств электроэнергии или других причин. Однако такие методы экстракции как ультразвуковая, микроволновая и турбоэкстракция получили широкое распространение в лабораторной практике, поскольку лабораторные установки стали относительно доступными для приобретения и ускоряют процесс мацерации в десятки раз [147, 148, 262, 277].

Динамические методы экстракции. Метод перколяции лежит в основе многих динамических методов экстракции. Перколяция -процеживание (фильтрование) экстрагента через слой растительного материала с целью извлечения растворимых в нем БАВ. Данный метод был предложен в первой половине XIX века и широко используется в химико-фармацевтической промышленности для получения настоек и экстрактов. Сущность метода заключается в том, что измельченное растительное сырье настаивают в минимальном количестве экстрагента 2-4 часа, укладывают в перколятор, заливают до зеркала экстрагент, настаивают 4-12 часов и медленно перколируют со скоростью слива от 1/12 до 1/48 части от используемого объема перколятора в час с одновременным заливом чистого экстрагента с той же скоростью, т.е. на весь процесс затрачивается 36^136 ч [58, 116]. В промышленности также часто используют различные модификации перколяции в виде многоступенчатой реперколяции с законченным и незаконченным циклами.

Другим интересным динамическим методом является циркуляционная экстракция с применением низкокипящего растворителя в аппарате «Сокслет». Данный метод основан на многократной экстракции ЛРС одним и

тем же экстрагентом. Для этого метода характерно применение легко летучих экстрагентов (этилового эфира, хлороформа, хлористого метилена), которые имеют низкую температуру кипения и небольшую теплоту парообразования. Экстракцию осуществляют в установке типа «Сокслет». Данный метод имеет следующие преимущества: используется небольшое количество экстрагента; создается высокая разность концентраций; значительно сокращается длительность процесса экстракции; высокий выход БАВ. Отрицательные стороны: БАВ подвергаются термическому воздействию, необходим источник тепловой энергии для постоянного отгона экстрагента [58]. Однако, несмотря на приведенные выше отрицательные стороны, это один из наиболее перспективных методов экстракции при использовании экстрагентов, имеющих минимальные теплофизические показатели, в первую очередь температуру кипения и теплоту испарения.

Еще одним перспективным методом экстракции является вариант сверхскоростной перколяции - фильтрационный метод [116]. Данный метод экстракции предложен, разработан и запатентован в 80-90-х годах XX столетия Литвиненко В.И. с соавторами (ГНЦЛС, г. Харьков) [49, 72, 89]. Фильтрационный метод экстракции позволяет значительно ускорить процесс выделения БАВ из растительного сырья с помощью органических растворителей. Поскольку предполагает использование измельченного растительного сырья с помощью метода вальцевания, быструю подачу экстрагента и слив экстракта с помощью вакуума или избыточного давления, весь процесс может занимать 2^6 часа. В этом случае внутри диффузионная стадия экстракции сведена к минимуму, поскольку частицы ЛРС вскрываются настолько, что большая часть БАВ переходит в экстракт по принципу растворения и смыва, при этом достигается максимальная разность концентраций БАВ между фазами, площадь соприкосновения фаз и минимальный размер частиц.

Степень истощения сырья может достигать 90-95 % при сливе 1:5^10. Однако данный способ экстракции имеет и существенные ограничения в

плане использования экстрагента. Нижняя концентрация этанола ограничена приблизительно значением 70 % об. Поскольку спиртоводные растворы с более низким содержанием этанола приводят к сильному набуханию ЛРС и прекращению прохождения экстрагента через слой сырья.

Методы выделения малополярных БАВ из ЛРС. Механический отжим (прессование) - это самый простой и наименее энергозатратный способ получения жирного или эфирного масла. Недостаток данного способа заключается в том, что для выделения как жирного, так и эфирного масла нужно использовать ЛРС с высоким содержанием целевых веществ (несколько десятков процентов), кроме этого, в полученном шроте остается до 25 % целевого компонента от его исходного содержания после отжима.

Метод дистилляции наиболее распространен на данный момент по всему миру, поскольку требует применения минимального оборудования. Однако этому методу присущи серьезные недостатки: воздействие на БАВ эфирных масел высоких температур, низкий выход, большие энергетические затраты.

Экстракционный метод выделения эфирных и жирных масел более щадящий и требует применения различных экстрагентов (этанол, метанол, ацетон, хлороформ, петролейный эфир, сжиженных газов, сверхкритических флюидов). Применение органических растворителей для экстракции малополярных БАВ требует соблюдения техники безопасности, поскольку большинство из них пожароврывоопасны, кроме этого, некоторые из них токсичны, что существенно сужает круг их применения. Однако существенное преимущество данного метода заключается в том, что он может применяться при обычных условиях с использованием стандартного оборудования. Некоторые физико-химические параметры основных органических жидкостей, которые могут использоваться для экстракции малополярных БАВ приведены в таблице 1.3.

Таблица 1.3. Некоторые характеристики физико-химических свойств _основных видов органических жидкостей [114, 184]._

Показатель Экстрагент

Метанол Ацетон Диэтиловый эфир Этилацетат Хлороформ Хлористый метилен н-гексан

1. Молекулярная масса, г/моль 32,0 58,1 74,1 88,1 119,4 84,9 86,2

2. Динамическая вязкость, мПас 0,584 0,33 0,245 0,455 0,567 0,435 0,307

3. Плотность при 20 °С, кг/м3 791 792 714 900 1480 1327 659

4. Поверхностное натяжение, мН/м 22,6 23,7 17,1 23,7 27,1 28,1 18,4

5. Температура кипения, °С 64,5 56 34,5 77,1 61 40 69

6. Теплоемкость, Дж/(кгК) 3554 2190 2330 1746 955 1213 2255

7. Теплота испарения, кДж/кг 1101 510 365 368 247 336 334

8. Теплота испарения, кДж/л 872 403 261 330 366 446 220

9. Диэлектрическая постоянная 32,6 20,6 4,3 6,0 4,8 9,1 1,6

10. Потенциал глобального потепления (GWP) 2,8 0,5 4 2 16 9 0

11. Горючесть + + + + - +/- +

12. Озоноразрушающий потенциал (ODP) 0 0 0 0 0 0 0

13. Токсичность (ПДК), мг/мз 5 200 300 200 20 50 300

14. Токсичность ингаляционная, ppm 4 83 98 55 4 14 84

Как видно из данных табл. 1.3, органические растворители имеют хорошие экологические и удовлетворительные физико-химические показатели, кроме пожаровзрывоопасности. Следует отметить, что метанол и хлорсодержащие жидкости имеют более высокий уровень токсичности в сравнении с другими растворителями (показатель ПДК имеет низкие значения).

Отдельную категорию среди экстрагентов занимают сжиженные газы и сверкритические флюиды. Применение сжиженных газов - это наиболее перспективный метод экстракции малополярных БАВ из ЛРС [23, 41, 105, 220]. Поскольку их использование позволяет избежать процессов окисления и термического разложения БАВ, т.к. эти экстрагенты очень легко улетучиваются при снятии давления при комнатной температуре. Более того, сжиженные газы имеют уникальные физико-химические свойства, которые присущи только им, а именно очень низкую температуру кипения, теплоту парообразования и поверхностное натяжение. Некоторые характеристики физико-химических свойств основных видов сжиженных газов представлены в таблице 1.4.

Таблица 1.4. Некоторые физико-химические показатели основных видов _ сжиженных газов [41, 105, 106, 220]._

Показатель Сжиженный газ

Фреон Ш2 ССЬР2 Фреон Я22 СНСШ2 Фреон Ш14 С2С12Р4 Фреон Я227еа СэРтН Фреон ЯС318 цС4Р8 Изо-бутан Яб00 1С4Н10 Углекислый газ Я744 СО2

1. Молекулярная масса, г/моль 120,9 86,5 170,9 170,0 200,0 58,1 44,0

2. Давление 20 °С, МПа 0,58 0,91 0,19 0,391 0,272 0,21 6,0

3. Динамическая вязкость, мПас 0,26 0,24 0,40 0,184 0,43 0,18 0,63

4. Плотность при 20°С, кг/м3 1329 1200 1472 1407 1517 579 930

5. Поверхностное натяжение, мН/м 9,1 8,0 12,5 - 7,8 15,7 0,35-1,7

6. Температура кипения, °С -29,8 -40,8 3,6 -16,4 -5,8 -0,5 -78,5

7. Теплоемкость, Дж/(кгК) 853 1108 970 1184 1112 2450 2961

8. Теплота испарения, кДж/кг 167 232 137 133 117 362 155

9. Теплота испарения, кДж/л 222 278 202 187 178 210 144

10. Диэлектрическая постоянная 2,1 3,1 2,2 2,0 1,0 1,41,9 1,6

11. Потенциал глобального потепления (GWP) 10200 1760 8590 3300 10300 20 1

12. Озоноразрушаю- 1,0 0,055 1,0 0 0 0 0

щий потенциал (ОБР)

13. Горючесть - - - - - + -

14. Токсичность, мг/м3 3000 3000 Нет данных 3000 3000 300 9000

15. Ориентировочная цена на 08/2019, долл./кг Нет данных 11-13 Нет данных 20-23 36-45 1-5 0,15

Как видно из табл.1.4, среди приведенных видов сжиженных газов углекислота обладает наиболее привлекательными токсикологическими, экологическими и физико-химическими показателями, однако у данного вещества имеется очень существенный недостаток - самое высокое давление для перехода в жидкость (6 МПа) при комнатной температуре, что на порядок больше, чем у остальных сжиженных газов [67].

В 80-90-х гг., Ветровым П.П. были проведены систематические исследования в ГНЦЛС (г. Харьков) по применению фреонов ряда метана, этана, пропана и бутана для экстракции малополярных БАВ из ЛРС [23]. Ранее в 70-х гг., Касьяновым Г.И. с соавторами [45], были проведены подобные исследования в пищевой отрасли по применению сжиженного углекислого газа (СО2) для экстракции пряно-ароматного сырья. Результаты данных исследований приведены в табл. 1.5.

Таблица 1.5. Результаты исследований процесса экстракции малополярных

БАВ из ЛРС и пряно-ароматного растительного сырья с помощью __сжиженных газов [23, 45, 105, 231].__

ЛРС Сжиженный газ Время экстракции, мин Измельченность ЛРС, мм Давление, кгс/см2 Выход экстрактивных веществ, %

Ю2 4,5-5,0 3,80

1. Ромашка Я22 60 0,50 8,5-9,0 5,63

аптечная Ю14 1,4-1,5 2,72

(цветки) ЯС318 2,3-2,5 0,25

СО2 210 0,12-0,15 57 2,0-5,0

Ю2 4,5-5,0 4,80

2. Календула лекарственная (цветки) Я22 Ю14 ЯС318 40 0,35 8,5-9,0 1,4-1,5 2,3-2,5 7,17 2,30 0,80

СО2 100 0,12-0,16 57 1,7-2,3

3. Горичник горный (корни) Ю1 Ю2 60 0,40 0,7-0,8 4,5-5,0 17,55 18,25

R22 8,5-9,0 17,50

R114 1,4-1,5 12,30

R12 4,5-5,0 23,03

4. Горичник горный (плоды) R22 R114 RС318 40 0,25 8,5-9,0 1,4-1,5 2,3-2,5 21,50 21,50 0,50

5. Пастернак посевной R12 100 0,15 4,5-5,0 20,40

(плоды)

6. Вязель завитой (семена) R22 40 0,78 8,5-9,0 7,08

7. Бессмертник песчаный R12 R114 60 Цельное ЛРС 4,5-5,0 1,4-1,5 1,38 1,70

(цветки) RС318 2,3-2,5 1,66

8. Шалфей лекарственный (лист) R12 СО2 60 120 0,50 0,80 4,5-5,0 57 3,50 2,0-4,0 (до 10% цинеола)

9. Амми зубная (зонтик) R22 65 0,50 8,5-9,0 7,08

10. Зверобой R12 120 0,25 4,5-5,0 2,50

продырявленный (трава) Я227 еа СО2 240 120 0,14-0,18 15 57 2.4-2,8 2.5-3,0

11. Хмель обыкновенный (шишки) R12 СО2 95 120 0,30 0,5 4,5-5,0 57 8,42 8,0-10,0

12. Девясил высокий (корни) R12 R22 90 0,50 4,5-5,0 8,5-9,0 4,30 4,20

СО2 120 0,12-0,16 57 4,0-5,0

13. Лаванда

колосовая R12 95 0,25 4,5-5,0 5,20

(цветки)

14. Кориандр (плоды) R12 70 0,05 4,5-5,0 23,00

15. Раувольфия змеиная (кора) R22 60 0,50 8,5-9,0 0,50

16. Шиповник

коричный (семена) R12 40 0,15 4,5-5,0 7,30

17. Шиповник

коричный (мякоть) R12 90 0,15 4,5-5,0 2,80

18. Облепиха

крушиновидная (плоды) Облепиха R12 90 0,25 4,5,5,0 16,50

СО2 105 0,18-0,20 57 20,0-25,0

сибирская

19. Перец однолетний R12 45 0,25 4,5-5,0 9,58

(плоды)

20. Рябина обыкновенная R12 60 0,25 4,5-5,0 2,50

(плоды)

21. Арония черноплодная (плоды) Ю2 60 0,25 4,5-5,0 2,00

22. Подсолнечник однолетний (жмых семян) Ю2 90 0,45 4,5-5,0 18,40

23. Соя щетинистая (плоды) Ю2 60 0,17 4,5-5,0 22,30

24. Семена амаранта Ю2 60 0,17 4,5-5,0 7,00

25. Семена томатов Ю2 60 0,17 4,5-5,0 28,00

26. Семена тыквы Ю2 60 0,17 4,5-5,0 27,50

27. Мята перечная (листья) Ю2 Я227еа 60 120 0,30 4,5-5,0 15 3,20 7,8

28. Эвкалипт (листья) Ю2 60 0,30 4,5-5,0 4,00

29. Цветочная пыльца Ю2 60 0,15 4,5-5,0 4,00

30. Аир болотный (корень) СО2 90 0,16-0,20 57 5,0-6,0 (до 10% азарона)

31. Анис обыкновенный (плоды) СО2 Я227 еа 90 120 0,14-0,18 57 15 4,0-4,5 (до 30% анетола); 5,77% (97,87% анетола)

32. Гвоздика (бутоны) СО2 Я227 еа 90 120 0,16-0,20 57 15 18,0-20,0 (до 80% эвгенола); 9,59 (до 57,59% эвгенола)

33. Куркума (корни) СО2 40 0,18-0,20 57 3,0-3,6

34. Можжевельник обыкновенный (плоды) СО2 120 0,14-0,18 57 2,0-3,0

35. Тмин обыкновенный (плоды) СО2 120 0,12-0,14 57 5,0-7,0 (до 25% тмина)

36. Укроп пахучий (семена) СО2 90 0,12-0,16 57 3,0-4,5 (до 19 % карвона)

37. Фенхель (семена) СО2 120 0,12-0,16 57 5,0-7,0 (до 30 %

анетола)

38. Кориандр посевной (плоды) СО2 120 0,15-0,18 57 3,0-3,5

39. Пастернак (плоды) СО2 - - 57 2,0 (до 17 % кумарина)