Теоретический конформационный анализ молекулы гексадека-валиномицина и его некоторых невалентных комплексов с органическими ионами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.15, кандидат физико-математических наук Аббасов, Садай Гамид оглы

• Аббасов, Садай Гамид оглы
• кандидат физико-математических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Аббасов, Садай Гамид оглы

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ЖТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Роль мембраны в осуществлении метаболизма и других процессов жизнедеятельности

1.2. Общая характеристика ионофоров. Транспорт ионов черен биологические мембраны

1.3. Обзор работ по исследованию пространственного строения ионофоров

1.4. Метод теоретического конформационного анализа.

1.5. Методика расчета.

1.6. Обозначения и классификация пептидных (депсипептидных) структур.

1.7. Задачи исследований.

ГЛАВА П. КОНФОРМАЦИОННЫЕ СОСТОЯНИЯ M0H0-, ДИ-, ТРИ- И

ТЕТРАДЕПСИПЕПТЩЩЫХ ФРАГМЕНТОВ.

П.1. Конформационный анализ метиламид N-ацетил L - ж D -валина, О -ацетил L -лактина и О -ацетил ^7-оксиизовалериановой кислоты.

П. 2. Молекула метиламид N -ацетил I) -валил

L -лактина.£

П.З. Молекула метиламид N -ацетил- L -валил

Z? -оксиизовалериановой кислоты.

П.4. Молекула метиламид N -ацетил- D-валил L -лактил- L -валил- JJ -оксиизовалериновой кислоты.ВО

ГЛАВА Ш. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ КОНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ МОЛЕКУЛЫ

ГЕКСАДЕКА-ВАЛИНОМИЦИНА.

Ш.1. Конформации гексадека-валиномицина группы А

Ш.2. Конформации гексадека-валиномицина группы В, С

ГЛАВА 1У. ТЕОРЕТРГЧЕСКИЙ КОНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ НЕВАЖНТНЫХ КОМПЛЕКСОВ ГЖСАДЕКА-ВАЛИНОМИЦИНА С АЦЕЖШШНОМ, ХОЛИНОМ И ШШШШЮШШ.

1У.1. Конформационный анализ невалентных комплексов гексадека-валшомицина с триметшгаммонием и холином.

1У.2. Конформационный анализ невалентных комплексов гексадека-валиномицина с ацетилхолином.

Выводы.

Список опубликованных статей по теме диссертации . Д68 Литература .£

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теоретический конформационный анализ молекулы гексадека-валиномицина и его некоторых невалентных комплексов с органическими ионами»

Общая характеристика работы. Диссертация посвящена исследованию пространственного строения и конформационных аспектов функционирования молекулы цикло-гексадекадепсипептида с органическими катионами. Задача решалась при использовании метода теоретического конформационного анализа. Предварительно были изучены конформационные возможности моно-, ди- и тетрадепсипептидных фрагментов ионофора. Затем на основе их низкоэнергетических структурных вариантов найдена геометрия и оценена энергия у всех возможных пространственных форм молекулы. Знание оптимальных форм и конформационных возможностей цикло-гексадекадепсипептида позволило рассмотреть механизм взаимодействия синтетического аналога валиномицина с триметиламмонием, холином и ацетилхолином.

Потенциальная энергия невалентных взаимодействий атомов представлялась в виде суммы энергии взаимодействия валентно несвязанных атомов, электростатических и торсионных взаимодействий, а также водородных связей. И при расчете фрагмента, и при расчете всей молекулы оценка энергии проводилась применительно к условиям полярной и неполярной среды. Для поиска минимума потенциальной энергии применялся метод сопряженных градиентов. Во многих случаях для определения набора нулевых приближений строились сечения потенциальной поверхности. В расчетах была использована разработанная в проблемной лаборатории молекулярной биофизики Азербайджанского государственного университета универсальная программа, написанная на алгоритмическом языке "ФОРТРАН". Расчеты выполнялись на электронно-вычислительных машинах EC-I033 и БЭСМ-6.

Актуальность темы. Многие важнейшие направления клеточной и молекулярной биологии связаны с изучением структуры и функции биологических мембран, играющих фундаментальную роль в основных процессах жизнедеятельности. Высокий уровень наших сегодняшних знаний в области мембранных явлений в значительной мере обусловлен тем прогрессом, который был достигнут в изучении структурно-функциональной организации антибиотиков, избирательно и эффективно осуществляющих транспорт катионов через биологические мембраны. При исследовании соединений этого типа, получивших название ионофоров, было установлено, что их функционирование сопровождается образованием комплексов с ионами щелочных и щелочно-земельных металлов, что определяется особенностями пространственного строения и динамическими конформационными свойствами молекул. Поэтому нахождение связи между химическим строением ионофоров и трехмерной структурой, выяснение предрасположенности этой структуры к специфическому и эффективному катион-анионному взаимодействию и описание на атомно-молекулярной основе механизма активного транспорта ионов через биологические мембраны относятся к одним из наиболее актуальных задач современной биофизики.

Целый ряд важных деталей индуцированного ионофорами механизма катионной проницаемости биологических мембран все еще остается неясным. В частности, неизвестны конкретные структуры некоторых антибиотиков и их синтетических аналогов, во многих случаях отсутствует не только количественное, но качественное представление о конформационных изменениях молекул в процессе захвата, транспорта через мембрану и передачи клетке катионов.

Среди природных ионофоров особое место принадлежит валиномицинуциклододекадепоилвптщу [\-(D -Val-L-Lac-L-Yal -J) - My >з~] ' Он относится к классическим объектам исследования, на примере которого наиболее четко были впервые сформулированы основные принципы функционирования антибиотиков и вскрыт физико-химический механизм их действия как комплексонов и мембранных переносчиков. Данные, полученные при исследовании валиномицина, послужили основой для направленного синтеза его аналогов, обладающих уникальными свойствами, отсутствующими у природного ионофора. Наиболее значительным из них является цикло-гексадекадепсипептид [-(D -Val -L -Lac-L-Val -D -Hylv )4~]- Он построен из четырех тетрадепсипептидных звеньев и представляет собой ионофор, транспортирующий через мембраны органические катионы, в частности, триметиламмоний, холин и ацетилхолин.

Цель работы. Основные задачи, решаемые в диссертации, делятся на две части. В первую часть входит проведение априорного теоретического исследования пространственного строения и всех возможных конформационных состояний молекулы синтетического ионофора -(]) -Yal-L-Lac-L-Val-D-Ну1у^4" • Поскольку расчет структуры выполнен путем поэтапного рассмотрения конформационных возможностей моно-,ди- и тетра-депсипептидных фрагментов,то найденные для этих участков оптимальные формы могут быть использованы в качестве исходных для определения пространственного строения многих других синтетических аналогов группы валиномицина. Таким образом решение конкретной структурной задачи проведено на основе разработанного в диссертации общего подхода к конформационному исследованию циклических и линейных депсипеп-тидных соединений.

Задача второй части диссертации заключалась в изучении пространственной структуры комплексов цикло-гексадекадепсипеп-тида с триметиламмонием, холином и ацетилхолином. Особое внимание уделено конформационным перестройкам комплексов и выяснению причин структурных изменений на разных стадиях взаимодействия синтетического аналога валиномицина с ионом.

Результаты расчета сопоставлены с имеющимися экспериментальными данными. Научная, новизна. В диссертации впервые выполнен, теоретический конформационный анализ молекулы цикло-гексадекадепсипеп-тида, его ди-, и тетрадепсипептидных фрагментов, а также комплексов ионофора с органическими катионами. Впервые дано количественное описание конформационным изменениям структуры синтетического антибиотика в процессе его взаимодействий с ионами при комплексообразовании.

Практическая ценность. Продемонстрированы большие возможности метода теоретического конформационного анализа в исследовании структуры и функции весьма сложных молекул. Решенная задача и использованный при этом подход позволяют до синтеза ионофоров валиномицинового ряда оценивать потенциальные возможности ионофоров в отношении взаимодействия с ионами и целенаправленно конструировать молекулы, обладающие определенной склонностью к специфической трансмембранной проводимости неорганических и органических катионов.

Основные положения, выносимые на защиту.

I. Расчет всех возможных оптимальных конформационных состояний моно-,ди- и тетрадепсипептидных фрагментов, входящих в состав молекул валияомицина и его искусственных аналогов.

2. Установление трехмерной структуры и конформационных возможностей синтетического антибиотика -(Б —Val—L — Lac—L — Val-D-Mv)4- в условиях полярного и неполярного окружения.

3. Определение пространственного строения невалентных комплексов цикло-гексадекадепсипептидного ионофора с органическими катионами холина, ацетилхолина и триметиламмония.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на П республиканском съезде фармацевтов Баку, 1983 г., Всесоюзном симпозиуме системы мозговых и внемозговых пептидов Ленинград, 1984 г.

Публикации. Основное содержание работы изложено в пяти публикациях.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 182 страницах машинописного текста; состоит из введения, литературного обзора, трех глав, где представлена оригинальная часть диссертации, выводов и библиографии, включающей 115 ссылок. Диссертация содержит 32 рисунков и 35 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная физика», Аббасов, Садай Гамид оглы

ВЫВОДЫ

1. Выполнен теоретический конформационный анализ моно-,ди-три- и тетра-структурных элементов депсипептидов. Рассчитаны геометрические и энергетические параметры всех возможных конформационных состояний этих фрагментов, необходимых для моделирования природных и синтетических молекул депсипеп-тидной природы.

2. Установлены простанственная структура и конформационные возможности гексадекадепсипептидного аналога валиномицина, являющегося трансмембранным переносчиком органических ионов, Определены наборы низкоэнергетических конформаций молекулы, ионофора, наиболее предпочтительные для полярной и неполярной среды. Найденные для разного окружения конформации существенно отличаются по энергии, но совпадают по своей геометрии.

3. Исследованы взаимодействия гексадека-валиномицина с ионами ацетилхолина, холина и триметиламмония и предложен ступенчатый механизм образования комплекса и переноса его через мембраны. Выяснена предрасположенность нативной структуры ионофора к комплексообразованию с органическими катионами.

4. Найдена геометрия и оценена энергия невалентных комплексов на разных стадиях образования.

5. Показано, что комплексные формы гексадека-валиномицина с органическими молекулами отвечают энергетически наиболее выгодным конформационным состояниям свободных молекул, т.е. являются стерически ненапряженными структурами.

Материалы диссертации докладывались: на П Республиканском съезде фармацевтов (Баку, 1983 г.),

Всесоюзном симпозиуме системы мозговых и внемозговых пептидов

Ленинград, 1984,г.)

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Аббасов С.Г. Изучение стабильных конформаций октадепсипеп-ТИДНОГО фрагмента ( D - Val - L -Lac -L -Val -D -Hylv )2 молекулы гексадека-валиномицина. Материалы П Республиканского съезда фармацевтов Азербайджана, Баку, 1983, с.97.

2. Аббасов С.Г. Теоретический конформационный анализ мономерной единицы мембрано-активного комплексона гексадека-валиномици-на.-Физино-химические механизмы экстремальных воздействий на мембрану клеток. - Тематический сб.научных трудов, Баку, 1983, с.95-98.

3. Аббасов С.Г., Багиров С.Д. Полуэмпирический расчет фрагментов: D -Val -L -Lac, L -Val-D - Hylv И D -Val-L- Lac -L - Val молекулы гексадека-валиномицина,- Тематический сб. научных трудов, Высокоэнергетические процессы и физика молекул, Баку, 1984, с.54-63.

4. Аббасов С.Г., Алиев Р.Э. Конформационный анализ ацетилхолина.-Физические методы исследования белков и клеток. -Тематический сб. научных трудов, Баку, 1984, с.74-81.

5. Аббасов С.Г., Алиев Р.Э., Годжаев Н.М. Конформационный анализ яеваяентного комплекса гексадека-валиномицина с холином и аце-тилхолином.- Материалы Всесоюзного симпозиума "Система мозговых и внемозговых пептидов", Ленинград, 1984, с.5.

Б заключение выражаю искреннюю благодарность профессорам Годжаеву Н.М и Попову Е.М. за постановку проблемы, все-тороннюю подцержку и помощь при выполнении работы.

Считаю приятным долгом поблагодарить кандидатов физико-математических наук Алиева Р.9., Ахмедова Н.А., йсмаилову Л.И. за помощь в выполнении диссертационной работы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Аббасов, Садай Гамид оглы, 1984 год

1. Лениндаер А. Биохимия, М.,"Мир", 1974, с.221-254.

2. Волькенштейн М.В., Биофизика, М.,"Наука", 1981,с.320-343.

3. Danielli J.F., Davson Н. The molecular organization of membranes.- J. Cell Gomp. Physiol., 1935» v.5, p.495.

4. Davson H., Danielli J.F.- The Permeability of Natural membranes. London: Cambridge Univ. Press., 1952.

5. Robertson J.D.- In: Cellular Membranes in Development. M. Locke (Ed.) N.Y.: Acad. Press. 1964, p.1.

6. Wallach D.F.H., Zahler P.H. Protein conformations in cellular membranes.- Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1966, v.56, p.1552.

7. Lenard J., Singer S.J. Protein conformation in cell membrane preparations as studied by optical rotatory dispersion and circular dichroism.- Proc. Hat. Acad. Sci. USA, 1966, v.56, p. 1828.

8. Singer S.J.- In: Structure and Function of Biological Mem -branes. L.I. Rothfield (Ed) N.Y.: Acad. Press. 1971, p.145,

9. Singer S.J., Nicolson G.L. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes.- Science, 1972, v.175* p.720.

10. Singer S.J.- In: Structure of Biological Membranes. S. Abra-hamson, J. Pascher (Ed.) N.I.: Plenum Press, 1977, p. 44-3.

11. Frye C.D., Edidin M. The red cell membrane.- J. Cell Sci.,1970, v.7, p.319.

12. Kornberg R.D., Mc. Conell H.M. Lateral Diffusion of phospholipids in a Vesicle Membrane.- Proc. Nat. Acad. Sci. USA,1971, v.68, p.2564.

13. Cone R.A. Rotational diffusion of rhodopsin in the visual receptor membrane.- Nature (London), New Biol., 1972, v.236, P.39.14.. Schatz G., Мае on T.L. Biosynthesis of mitochondrial proteins.- Ann. Rev. Biochem., 1974, v.43, p.51.

14. Овчинников Ю.А.,Иванов В.Т.,Шкроб A.M.,- Мембрано-активные кошьяексоны. M.,"Наука", 1974,с.1-463.

15. Овчинников, Ю.А. Ионный транспорт в мембранах и проблема ионофоров. Итоги и перспективы развития биоорганической химии и молекулярной.биологии. М.,"Наука",1978, с.128-168.

16. Овчинников Ю.А.,Физико-химические основы ионного транспорта через биологические мембраны: ионофоры и ионные каналы. Сб.- Химия нашими глазами. М.,"Наука", 1981,с,386-413.

17. Ehzenberg A., Shimoyama Y., Eriksson L.E.G.- In: Structureof Biological Membranes. S. Abrahamson, I.Pascher (Ed.) N.Y.: Plenum Press, 1977, p.119.

18. Hackenbrock O.K., Hochli M.- In Biochemistry of Membrane Transport. G. Semenza, E.Carafoli (Ed.) Berlin e.a.: Springer Verlag, 1977, p.10.

19. Chapman D., Dodd G.H.- In: Structure and Function of Biological Membranes. L.I. Rothfield (Ed.) K.Y.: Acad. Press., 1971, p.13.

20. Lee A.G. In: Progress in Biophysics and Molecular Biology. J.A. Buther, D.Noble (Ed.) N.Y.:Pergamon Press, 1975, v.29,р.з.

21. Thompson Т.Е., Lentz B.B., Barenholz Y.- In: Biochemistry of Membrane Transport. G. Semenza, E. Carofoli (Ed.) Berlin e.a.: Springer- Verlag, 1977, p.^7.

22. Mitchell P. Biochemical Study of Membrane. FEBS Letters,1975, v. 50, p.95.

23. Avron M.- In: Structural Basis of Membrane Function. Y. Hatefi, L. Djavadi-Ohaniance (Ed.) N.Y.: Acad. Press, 1976,p.227.

24. Ernster Ь., Asami К., Juntti К., Colemann J., Nordenbrand K.-In: Structure of Biological Membranes. S.Abrahamson, J.Pas-cher (Ed.) N.Y.: Plenum Press, 1977, p.135

25. Drachev L.A., Kondrashin A.A., Samuilov V.D., Skulachev V.P. Generation Energy of Membranes.- FEBS Letters, 1975» v.50, p.219.

26. Skulachev V.P. In: Membrane Transport Processes, D.C. Tos-teson e.a. (Ed.) N.Y.: Raven Press, 1978, v.2, p.385.

27. Eytan G.D., Schatz G., Racker E. In: Structure of Biological Membranes. S.Abrahanson, I.Pascher (Ed.) N.Y. : Plenum Press, 1977, p.373.29» Yoshida M., Okamoto H., Sone N., Hirata H., Kagawa Y.

28. Reconstitution of thermostable ATPase capable of energy coupling from its purified subunits.- Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1977, v.74, p.936.

29. Mueller P., Rudin D.O., Tien H.T., Wescott W.C. The Structure of Membranes.- J. Phys. Chem., 1963, v.67, p.534.

30. Mueller P., Rudin D.O. Induced excitability in reconstituted cell membrane structure J. Theoret. Biol., 1963, v.4, p.268

31. Bangham A.D.- In: Progress in Biophysics and Molecular Biology. J.A. Butler, D.Noble (Ed.) N.Y.: Pergamon Press, 1968, v.68, p.29.

32. Pressman B.C. Prpperties of ionophores with broad range cati- ♦-173on selectivity. Fed. Proc., 1973, v.32, p.1698.

33. Moore G., Pressman B.C. .Synthesis and complexation with transition metal anions.- Biochem. and Biophys. Res. Commun., 1964, v.15, p.562.

34. Eisenman G., Sandblom J., Neher E.- In: Membrane Transport Processes., D.C.Tosteson e.a. (Ed.) N.Y.: Raven Press, 1'978, v.2, p.285.

35. Finkelstein A., Holz R.- In: Membranes- A Series of Advances, G.Eisenman (Ed.) N.Y.: Marcel Dekker, 1973, v.2, p.377.

36. ЛевА.А., Бужинский Э.П. Цитология, 1967, 9, с.102 Катионная специфичность модельных биомолекулярных фосфолшзид-ных мембран с введенным в них валиномицин ом.

37. А1. Sarges К., Witkop В.Gramicidin A. Y. The structure of valine-and isoleucine-gramicidin A.- J. Amer. Ghem. Soc., 1965, v.87, p.2011-2019.

38. Veatch W.R., Fossel E.T., Blout E.R. The Conformation of Gramicidin A.- Biochemistry, 1974, v.13, p.5249-5256.

39. Veatch W.R., Blout E.R.-The Aggregation of Gramicidin A in Solution.- Biochemistry, 1974, v.13, p.5257-5264.

40. Veatch W.R., Mathies R., Eisenberg M., Stryer L. Simultaneous fluorescence and conductance studies of planar bilayer membranes containing a highly active and fluorescent analogueof gramicidin A.- J. Mol.Biol., 1975, v.99, p.75-92.

41. Urry D.W. The Gramicidin A Transmembrane channel: A proposed .-174 —9Г(IjD) Helix- Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1974. v.68, p.6?2-676.

42. Urry D.W., Goodall M.C., Glickson J.D., ftyers D.F. The gramicidin Л transmembrane channel: characteristics of head-to-head dimerized Helices.- Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1971, v.68, p.1907-1911.

43. Попов E.M., Липкинд Г.М. Конформационяое состояние и механизм функционирования грамицидина А. - Мол.биол.,том 13, вып.2, 1979, с.363-376.

44. Hladky S.B., Haydon D.A. Discreteness of conductance change in bimolecular lipid membranes in presence of certain antibiotics.- Nature, 1970, v.225, p.451-453.

45. Wieland Th., Liiben G., Ottenheyrn H., Faesel J., De Vries J.X. Konz W., Prox A., Schmid J. Autamanid seine entdeckung, isolierung, strukturaufklarung und synthese.- Angew. Chem., 1968, bd.80 p.209-213.

46. Karle I.L., Karle J., V/ieland Th., Biirgermeister V/., Faul-stich H., VJitkop Б. Conformations of the Li- antamanide complex and Na- phe4, Val6J antamanide complex in the crystalline state.- Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1973, v.70, p.1836-1840.

47. Karle J.L. Conformation of the lithium ion complex of antamanide, a cyclic decapeptide and ion carrier, in the crystalline state.- J. Amer. Chem. Soc., 1974, v.96, p.4000-4006.

48. Karle J.L.The conformation of the sodium complex of a biologically active analog of antamanide in the crystalline state.- Biochemistry, 1974, v.13, p.2155-2162.

49. Плетнев B.3., Громов Э.П., Попов E.M. Теоретический конформационный анализ антаманида. Биоорганическая химия, I, с.328-339.

50. Громов Э.П., Плетнев В.З., Попов Е.М. Теоретический кон-формационный анализ антаманида. П. Структуры с внутримолекулярными связями.

51. Grell Е., Funk Th., Eggers F. Symposium on Molecular Mechanisms of Antibiotic Action on Protein Biosynthesis and Membranes (Granada, June), 1971, D. Vazquea (Ed.) Amsterdam, Elsevier Publ. Co. In press.

52. Ovchinnikov Yu.A., Ivanov V.T., AntonovV.K., Shkrob A.M.,

53. Michaleva I.I.,Evstratov A.V.,Malenkov G.G.,Shemyakin M.M.-In: Peptides.Proc.IX Eur op.Peptide Sympos.Orsay.,1968,E.Bricas(Ed») Amsterdam,North-Holand Publ.Co.,1968,p.56

54. Shemyakin M.M.,Antonov V.K.,Bergelson L.D.,Ovchinnikov Yu.A., Shkrob A.M.-In:The molecular basis of membrane function.D.C.Tos teson(Ed.),Prentice Hall.Inc,Englewood Cliffs,1969,p.173.

55. Shemyakin M.M.,Ovchinnikov Yu.A.,Ivanov V.T.,Antonov V.K.,Vino-gradova E.I.,Shkrob A.M.,Evstratov A.V.,Ryabova I.D.,Laine I.A. Conformation of enniatin in the nonpolar solition.-J.Membr.Biol, 1969,p.402.

56. VJipf H.K.,Pioda L.A.,Stefanac Z.,Simon W.Conformation of the metal complex of enniatin in solition.-Hely.Chem.ACta,1968,v.51» P.377.

57. Ivanov V.T.Conformation of the Cs ion complex of enniatin.-Ann. N.Y.Acad.Sci.,1975iv.264,p.221-243.

58. Ivanon V.T.,Evstratov A.Y.,Melnik E.I.,Chem.-buridse T.S.,Port-nova S.L.,Ovchinnikov Yu.A.Sandwich complexes as a functionial form of the enniatin ionophores.-FEES Lett.,1973,v.36,p.65-71. б8.Попов E.M.,Плетнев B.3., Липкинд Г.М., Архипова С.Ф.

59. Теоретическое исследование конформаций циклических пептид-тидных и депсипеетидных соединений .,-Известия Академии наук СССР,Сер.хим.,1971,с.33-40.

60. Попов Е.М.,Плетнев В.З. и др. Исследование конформаций 3.6 -дизамещенных 2.5 -дикетоморфолинов и 2.5 дикетопиперазинов, К. Общ.химии, 1971, 41, с.420-427.

61. Плетнев В.З.,Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ циклических тетрадепсипептидов.-Изв.АН СССР,сер.хим.1970,с.991.

62. Попов Е.М.,Плетнев В.З. Теоретический конформационный анализ циклических тетрадепсипептидов. Биофизика, 1971, 16, с.407-417.

63. Плетнев В.З, Диссертация. Конформации. циклических депсипепти-дов с регулярно чередующимися амино- и.оксикислотными остатками, -М., 1970, с.1-166.

64. Плетнев В.З., Попов Е.М.Теоретический конформационный анализ циклических октадепсипептидов.-Хим.прир.соед.,1973, с.220.

65. Плетнев В,3.,Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ циклических гексадепсидептидов с конфигурациями остатков I I I I Ы иЬД1ЬДЬ Биоорган, химия, 1975, том.1, №2, с.160-165.

66. Иванов В.ЗБ.,Евстратов А.В., Михалева И.И.,Балашова Т.А.,Аб-дуллаев Н.Д.,Быстров В.Ф.Овчинников Ю.А. Конформация энниа-тина в неполярных растворителях.- Химия природных соединений, вып.1, 1974.

67. Brockmann И., Schmidt-Кastner G. On the structure of cyclic depsipeptides.- Chem. Ber., 1955, v.88, p.57.

68. Mak Donald J.C. Crystallic structure of valinomicin.- Canad. J. Microbiol., 1960, v.6, p.27.

69. Nishimura H., Hayama И., ICimuraT., Kimura A., KawamuraY., Tawara K., Tanaka V., Okamoto В., Kyotani H. Tv/o antibiotics identical with monactin and valynomycin obtained a strepto- 178myces tsusimaensis.- J, Antibiotics, 1964, A17« p.11.

70. Смирнова Г.М.,Блинова И.М.,Условия образования и выделения валиномицина.-Антибиотики-, 1970, 5, ст.387.

71. Мак. Donald J.С. The chemistry of macrocyclic inclusion complexes.- Canad. J. Microbiol., 1969, v.15, p.236.

72. Shemyakin M.M., Aldanova N.A., Vinogradova B.I., Feigina M. Yu. The structure and total synthesis of valinomycin.

73. Tetrahedron Letters, 1963, p.1921.

74. Иванов B.T. Дайне И.А.,Абдуллаев И.Д.,Плетнев В.З.,Липкинд Г.М. Архипова С.Ф.,Сенявина Л.Б.Овчинников Ю.А. Конформационные состояния валиномицина и его комплексов с катионами щелочных металлов в растворах.- Хим.природн.соед.,1971,ЖЗ,с.221-246.

75. Ovchinnikov Yu.A., Ivanov V.T. Conformational states and biological activity of cyclic peptides.- Tetrahedron, 1975, v.31, p.2177-2209.

76. Duax W.L., Hauptman H., Weeks C.M., Norton D.A. Valinomycin Crystal Structure Determination by direct methods.- Science, 1972, v.176, p.911-914.

77. Smith G.D., Duax W.L., Langs D.A., de 'Pitta G.T., Edmonds J. W., Rohrer D.C., Weeks C.H. The Crystal and Molecular Structure of the Triclinic and Monoclinic Forms of Valinomycin.-J. Amer. chem. Soc., 1975, v.97, p.7242-724?.

78. Neupert-Laves K., Dobler M. The crystal structure of а К complex of valinomycin.- Helv. chirn. acta, 1975, bd.58.p.432-442.

79. Grell E., Punck Th. Eggers P.- In: Membranes (Ed.) G. Eisen-mann K.Y.: Marcel Dekker, 1975» v.3, p.2.

80. Ахмедов H.A. Теоретический конформационный анализ олигопеп-тидов. Дис: канд.физ.-мат.наук, -М., 1975, с.124.

81. Scott R.A., Scheraga H.A. Conformational analysis of macro-molecules. III. Helical structures of polyglycine and poly--Ь-alanine.- J. Chem. Phys., 1966, v.45, p.2091-2101.

82. Попов E.M., Касумова Л.И., Ахмедов H.A., Максумов И.С., Годааев Н.М. Теоретический конформационный анализ фрагмента Arg1-Pro2-Asp5-Phe4-Cys5 -Leu6 -Glu7-Pro8-Pro9 молекулы BPTI. Препринт ИТФ 79 - 43 Р, 1979, Киев.

83. Годааев Н.М., Касумова Л.И., Попов Е.М. Априорный расчет трехмерной структуры фрагмента Arg1-Cys1Zl" молекулы ВРТ I -Препринт ИТФ 79 - 45Р, 1979, Киев.

84. Алиев Р.Э., Годааев Н.М., Аббасов С.Г., Ахмедов Н.А. Теоретический конформационный анализ фрагмента Asn^-Asn44-Phe^ панкреатического трипсинового ингибитора.- ДАН Азерб.ССР, 1979, т.ХХХУ, № I, с.37-39.

85. Годааев Н.М., Алиев Р.Э., Ахмедов Н.А. Априорный расчет трехмерной структуры фрагмента А1аад-А1а^8бычьего панкреатического трипсинового ингибитора (BPTI). ДАН Азерб.ССР, 1979, т.ХХХУ, НО, с.29-32.

86. Алиев Р.Э.,Годааев Н.М., Ахмедов Н.А. Теоретический конформационный анализ фрагмента Asp^-Cys^-Metпанкреатического трипсинового ингибитора. Изв.АН Азерб.ССР, сер.физ.тех.тт. н., 1979, Я 4, с.II7-I22.

87. Касумов И.А.,Годжаев Н.М, Ахмедов Н.А., Теоретический конформационный анализ молекул H-Met-Gly-His~ ОН и н Hire -Gly His- ОН. - Изв.АН Азерб.ССР,сер.физ.тех.мат.наук,1980, ЖЗ, C.I08-III.

88. Ахмедов Н.А.,Ахвердиева Г.А.,3ацаринная Н.И.,Уклеина О.М., Годжаев Н.М. Теоретический конформационный анализ Asp Туг^» Gly^ Met'7 и Ser -Asp 8-мелонацитстимулирующего гормона-Изв.АН Азерб.ССР,сер.физ.тех.мат.наук, 1981, М, с.114-120.

89. Попов Е.М.,Ахмедов Н.А.,Касумов O.K.,Касумов И.А.,Годааев Н.М. Теоретический конформационный анализ пептидов мозга.I. Стимулятор сна.-Биоорган.химия, 1980,т.6,ЖЕ1,с.1620-1621.

90. Годщаев Н.М.,Аббасов С.Г.,Ахмедов Н.А. Конформационный анализ фрагмента С -СО Asn^ Asn^Phe^NHC трипсинового ингибитора.- Уч.зап. АТУ им.С.М.Кирова,сер.физ.мат.наук,№ 3, 1978, с.76.

91. Годжаев Н.М.,Аббасов С.Г.,Алиев Р.Э.,Алиева М.С.,Ахмедов

92. Н.А.,Агаева Г.А. Теоретический конформационный анализ фраг-43 47мента Asn Ser молекулы трипсинового ингибитора.-Тезисы конференции по межмолекулярному взаимодействию и конформаци-ям молекул, 1978, с.88.

93. Аббасов С.Г.,Максумов И.С.,Годмсаев Н.М.,Агаева Г.А. Конформационный анализ фрагментов с цистеиеовыми мостиками из молекулы актиноксантияа.- Тезисы Всесоюзного симпозиума по химии и физике белков и пептидов, Баку, 1980, с.175.

94. Аббасов С.Г.,Максумов И.С. Априорный расчет трехмерной структуры фрагмента Cys^-Pro^Ala^-Val^-Gly^8 молекулы актиноксантияа. Научные труды АГУ им.С .М.Кирова, 1980, с.28.

95. Агаева Г.А.,Аббасов С.Г.,Касумова Л.И. Теоретический конформационный анализ фрагмента s ег^-Р11е65молекулы актиноксантияа. •- 181

96. Тезисы У республиканской конференции молодых ученых физиков, посвященной 60-летию Азерб.ССР и компартии Азербайджана, Баку, 1980, с.18.

97. Аббасов С.Г.,Агаева Г.А.,Исмаилова Л.И. Расчет трехмерной4структуры фрагмента Ala Asp молекулы актиноксантина.-Материалы конф.молодых ученых по физико-химической биологии, Баку, 1980, с.4.

98. Агаева Г.А.,Аббасов С.Г.,Шамилова Л.Ш.,Дмитрюк С.Р.,Исмаи-лова Л.И. Конформационный анализ фрагмента А1а2^ А1а^оле-кулы актиноксантина.- Материалы конф.молодых ученых по физико-химической биологии, Баку, I98I,c.I0.

99. Аббасов С.Г. Теоретический конформационный анализ Фрагмента Ser'7-Ser Молекулы актиноксантина.-Матер.I Всесоюзн.биофизического съезда, Москва, 1982, т.1, с.12.

100. Momany F.A.,Mc.Guire R.F.,Burgess A.W.,Scheraga H.A.Energy parameters in polypeptides.VII.Geometric parameters,partial atomic charges,nonbonded interactions,hydrogen bond interaction, -J.Phys.Ghem.,1974,v.79,p.236 -238 .

101. Дашевский В.Г. Конформация органических молекул.- М.,Химия, 1974, с.432.

102. Липкинд Г.М.,Архипова С.Ф,Попов Е.М. Теоретическое исследование конформаций метиламида N -ацетил-l -аланина в различных средах.-Е.структур.химии, I970,t.II,c.I2I-I26.

103. Максумов И.С. ,Исмаилова Л.И. ,Годжаев Н.М. Программа полуэмпирического расчета конформаций молекулярных комплексов на ЭВМ,- Ж.структурн.химии, 1983, т.24, М,с.147-148.

104. Дашевский В.Г. Конформационный анализ органических молекул.-М., Химия, 1972, -272 с.

105. Михелъсон М.Я.,3еймаль Э.В. Ацетилхолин. Изд."Наука",Л., 1970, с.94.1X4. Сапера F.G.,Pauling P. and Sorum Structure of acetylcholineand other substrates of cholinergic systems.-Nature (London), 2 0,11 907,1966.

106. Eisenman G.,Krasne S. and Ciani S.Ion and Enzyme Electrodes in biology and medicine.- Further Studies on Ion Selectivity, 1976,p.3-21