Теоретический конформационный анализ лейцин-энкефалина, N-концевого тридекапептида динорфина и их аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.15, кандидат физико-математических наук Дамиров, Аслан Гасан оглы

• Дамиров, Аслан Гасан оглы
• кандидат физико-математических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Дамиров, Аслан Гасан оглы

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

IД. Экспериментальные и теоретические методы конформационного анализа пептидов

1.2. Прямая структурная задача.

1.3. Структурно-функциональная организация пептидов

1.4. Обратная отруктурная задача

1.5. Метод теоретического конформационного анализа . '.

1.6. Задачи исследований.

ГЛАВА П. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ КОНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ЛЕЙЦИН

ЭНКЕФАЛИНА.

2.1. Биологические функции лейцин-энкефалина

2.2. Конформационные возможности лейцин-энкефа

ГЛАВА Ш. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ КОНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ АНАЛОГОВ

ЛЕЙЦИН-ЭНКЕФАЛИНА

3.1. Аналог Туг1- Gly2- Gly3- Phe4- Leu5- Arg

3.2. Аналог Ty^-D- Ala2- Gly3~ Phe4- Leu

3.3. Аналог Tyi^-D- Ala2- Gly3- Phe4- Leu5

- Arg6.

3.4. Аналог Tyr*-D- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5

- Arg6.

3.5. Аналог Туг1- D - Ala2- Gly3- Phe4- Gly5

- Arg6.

3.6. Аналог Туг1-])- Ala2- Gly3- Phe4- Ala5

- Lys6.

3.7. Аналог Туг d — Ala2- Gly3- Phe4- Ala5

- Asn6.

3,8» Аналог Туг ^-D*- Ala2- Gly3- Phe4-Áln5~

- Gin6.

3*9« Аналог Туг Ala2— Gly3- Phe4- Ala5

- His6.

ЗЛО» Аналог Туг D — Ala2- Glu3-N- MePhe4

- Leu5- Arg6.

ГЛАВА 1У. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ К0НФ0РМАЦИ0ННЫЙ АНАЛИЗ n -КОНЦЕВОГО ТРЩЕКАПЕПТВДА ДИНОРФИНА И ЕГО АНАЛОГОВ.

4.1. Функции динорфина и схема расчета его пространственного строения. ИЗ

4.2. Фрагменты Arg - Arg', Arg - Arg , Arg

- by sí1, Ijys11- by?

4.3. Фрагменты Phe 4- Arg7 и Arg 6- Arg

4.4. Фрагмент Arg 9- Lys13.

4.5. Фрагмент Туг Ï-Arg

4.6. Молекула N-концевого тридекапептида динорфина

4.7. Аналог [d - Ala ]-динорфина I - 13.

4.8. Аналог [d - Ala12]-динорфина I

ОСНОВНЫЕ вывода.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теоретический конформационный анализ лейцин-энкефалина, N-концевого тридекапептида динорфина и их аналогов»

Обшая характеристика работы. Диссертационная работа посвящена исследованию пространственного строения лейцин-эняефалина, N -концевого тридекапептида динорфина и целого ряда их аналогов методом теоретического конформационного анализа. Потенциальная энергия при расчете конформации молекул взята в виде суммы энергий взаимодействий валентно несвязанных атомов, электростатических, торсионных взаимодействий и водородной связи. Для поиска минимума потенциальной энергии применялся метод сопряженных градиентов. В работе была использована разработанная в проблемной лаборатории "Молекулярной биофизики" Азербайджанского Государственного университета им.С.М.Кирова универсальная программа, написанная на алгоритмическом языке "ФОРТРАН". Расчеты проводились на электронно-вычислительных машинах ЕС-1033, ЕС-1022 и БЭСМ-6.

Актуальность темы. Многие биологические процессы осуществляются при непременном участии белков и гормонов. Знание пространственной организации и динамических конформационных свойств природных олигопептидов необходимо для изучения молекулярных механизмов узнавания, стимулирования, регуляции и координации биологических процессов, явления структурно-функциональных соотношений и решения многих других вопросов, имеющих большое научное и практическое значение. Методом рентгеноструктурного анализа можно лишь определять статические состояния белков и гормонов. Теоретический кон-формационяый анализ дает представление не только о пространствен** ной структуре, но и о её потенциальных возможностях к изменению. Поэтому работы в этом направлении могут привести к получению ценной информации о тонких деталях биологических процессов на атомно-молекулярном уровне.

Дель работы. Диссертационная работа посвящена изучению пространственного строения и динамических конформационных свойств молекул эндогенных пептидных гормонов лейцин-энкефалияа, динорфи-на, а также большого числа их аналогов.

Апробация теоретического ¡подхода, позволяющего ещё до синтеза и биологических испытаний предсказывать структуры аналогов, обладающих теми или иными функциями природных гормонов. Необходимо было найти такие химические модификации гормонов, которые сделали бы пролонгированным их действие или воспроизводили бы избирательно одну из этих функций. Для этого требовалось, во-первых, выяснить геометрические и энергетические характеристики предпочтительных конформационных состояний природных гормонов (прямая структурная задача) и, во-вторых, целенаправленно модифицировать химическое строение природных гормонов таким образом, чтобы их пространственное строение отвечало вполне определенным низкоэнергетическим конформациям природного пептида (обратная отруктурная задача).

Научная новизна. Впервые установлены пространственные структуры и конформационные возможности лейцин-энкефалина, N -концевого тридекапептида динорфина и ряда их аналогов. Получено, что лейцин-энкефалин может иметь всего несколько низкоэнергетических структур разных типов, число которых для его аналогов значительно сокращается.

Конформационные состояния аналогов лейцин-энк ефалина можно разделить на две группы: аналоги, претерпевающие вследствие замены значительные структурные изменения, и аналоги, в которых замена аминокислот приводит к заметному смещению конформационного равновесия в сторону некоторых форм природного гормона. Найдено, что N -концевой тридекапептид динорфина имеет ограниченный набор низкоэнергетических структурных типов, число которых зависит от природы окружающей средн. Найдены аналоги, моделирующие те или иные функциональные свойства лейцин-энкефалина и динорфина.

Практическая ценность. На основе аминокислотной последовательности лейцин-энк ефалина и динорфина 1-13 определены конформа-ционные возможности и трехмерные структуры молекул, знание которых необходимо для изучения биологической активности и механизма функционирования этих молекул, а также целенаправленного поиска аналогов.

Апробирован теоретический подход и изучена пространственная структура аналогов. Исследование нвляется полезным для целенаправленного синтеза аналогов этих молекул со специфическими функциями. Проведенный расчет показал возможность предсказания геометрии и конформационных возможностей гормонов и химического строения их аналогов с заведомо известными свойствами с помощью метода теоретического конформационного анализа.

Основные положения, выносимые на защиту;

I. Результаты расчета пространственной структуры лейцин-эн-кефалина н - Туг1- й1у2- рье4- Ьеи5-он и следующих его аналогов: Н-Туг1-&1у2-а1у5-РЬе4-Ьеи5-Агеб~ОН, Н-Туг1-Б-А1а2~й1у5-РЬе4-Ьеи5-ОН, Н-Туг1-Б-А1а2-01у3-РЬе^-Ьеи5-Агеб-0Н, Н-Туг1 -Б-А1 а2~а1у3-РЬе4-А1 а5-Агеб-ОН, Н-Туг1 -Б -А1 а2 -Сг1у 3 -РИе а^-Ьу -ОН, Н-Туг1 -Б-А1 а2-й1у3-РЬе/<"-А1 а5-Азпб-ОН, Н-Туг1 -Б-А1 а2-&1у5-РЬег|"-01у 5-Агеб-ОН, Н-Туг1-Б-А1а2-а1у5-РЬе4-А1а5-а1пб-ОН,

Н-Туг1-Б-А1а2-й1у5-рЬе^-А1а5-Н±8б-ОН, Н-Туг1-Б-А1а2-а1у3-МеРЬе4-Ьеи5-Аг5б-ОН.

2. Результаты расчета пространственной структуры динорфина

I-I3 Н -Туг1 -Gly2 -Gly5 -Phe4 -Leu5 -Arg6 -Arg7 -lie8 -Arg9 -Pro10 -Lys11 -Leu12 -lys15 -он и следующих его аналогов: [d --Ala2] - и [d -Ala12] -ДИНОрфИНа.

3. Обсуждение зависимости между химической структурой и пространственным отроением рассмотренных природных и синтетических аминокислотных последовательностей,

4. Целенаправленный поиск химических модификаций молекул лейцин-энкефалина и динорфина, более устойчивых и воспроизводящих биологические функции природных пептидов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на У1 Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформа-циям молекул (Вильнюс, 1982 г.), на I Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982 г.), на научной конференции, посвященной итогам научно-исследовательских работ за 1983 год (Баку, 1984 г»), на Республиканской конференции молодых ученых по физико-химической биологии (Баку, 1981 г.), а также на семинарах кафедры оптики и молекулярной физики и проблемной лаборатории "Молекулярной биофизики" .

Публикация. Основное содержание диссертации изложено в семи публикациях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав и выводов, содержит 10 рисунков, 35 таблиц и список цитированной литературы, включающий 135 наименований.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная физика», Дамиров, Аслан Гасан оглы

основные вывода

I» Выполнен теоретический конформационный анализ пентапеп-тидного лиганда опиатного рецептора лейцин-энкефалина. Найдены геометрические и энергетические характеристики оптимальных кон*-формаций молекулы.

2. Исследованы пространственные строения следующих аналогов: H-Tyr1 -D-Al a2-Gly5 -Phe4-Leu5-OH,

H-Tyr1-Gly2-Gly5-Phe4-Leu5-Arg6-OH, H-Tyr1-D-Ala2-Gly5-Phe4-Leu5-Arg6-OH, H-Tyr1 -D-Al a2-Gly5-Phe4-Al a5-Arg6-OH, H-Tyr1 -D-Ala2-Gly3-Phe4-Gly 5-Arg6-OH, H-Tyr1 -D-Al a2-Gly5-Phe4-Al a5-Ly s6-OH, H-Tyr1-D-Ala2-Gly5-Phe4-Ala5-Asn6-OH, H-Tyr1 -D -AI a2-Gly3 -Phe4-Al a5-Gln6-OH, H-Tyr1 -D-Ala2-Gly5-Phe4-Ala5-His6-OH, H-Tyr1-D-Ala2-Gly5-N-MePhe4-Leu5-Arg6-OH лейцин-энкефалина. Выяснено эффективное влияние замен на конфор-мационные состояния рассчитанных аналогов. Показана возможность решения обратной структурной задачи и целенаправленного конструирования аналогов лейцин-энкефалина, моделирующих его вполне определенные физиологически активные низкоэнергетические конформации.

3. Выполнен теоретический конформационный анализ молекулы, представляющей собой N -концевой тридекапептид нейрогипофизарного гормона динорфина. Найдены его всевозможные конформации, свидетельствующие о значительной лабильности фрагмента в его свободном состоянии.

4. Изучены конформационные возможности аналогов [d - Aia2]-и [d - aia*2]-n-концевого тридекапептида динорфина, которые воепроизводят некоторые низкоэнергетические структуры природной последовательности динорфина.

Материалы диссертации докладывались: на У1 Всесоюзном симпозиуме'по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Вильнюс, 1982 г.), на I Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982 г*), на научной конференции, посвященной итогам научно-исследовательских работ за 1983 год (Баку, 1984 г.), на Республиканской конференции молодых ученых по физико-химической биологии (Баку, 1981 г.), а также на семинарах кафедры оптики и молекулярной физики и проблемной лаборатории "Молекулярной биофизики" Азербайджанского Государственного университета им.С,М.Кирова.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. А.Г.Дамиров. Теоретический конформационный анализ losu -энкефалина и его аналогов. - Тематический сборник научных трудов АТУ им.С.М.Кирова "Физические методы исследования белков и клеток", 1984, с. 46 - 51.

2. А.Г.Дамиров. Теоретический конформационный анализ опиоид-ных гормонов и ряда их аналогов. - Материалы научной конференции, посвященной итогам научно-исследовательских работ за 1983 год, Баку, 1984, с. 20 - 21.

3. А.Г. Дамиров, Н.А.Аббасова. Трехмерная структура нонапеп-тидного фрагмента Н - Tyr^-Arg 9 динорфина. - Тематический сборник АТУ им.С.М.Кирова "Высокоэнергетические процессы и физика молекул", 1984, с. 39 - 44.

4. А.Г.Дамиров, Н.А.Ахмедов, Н.М.Годжаев. Фрагментарный конформационный анализ участка Arg Lys*3 молекулы динорфина. -ДАН Азерб. ССР, 1982, J6 6, с. 53 - 57.

5. А.Г.Дамиров, Н.М.Годжаев, Н.А.Ахмедов. Пространственное строение N -концевого тридекапептида динорфина, - Тезисы докладов

I Всесоюзного биофизического съезда, Москва, 1982, т. I, с. 10.

6. Н.А.Ахмедов, Г.А.Ахвердиева, А.Г.Дамиров, Е.В.Сулеймано-ва, Р.М.Аббаслы, Н.М.Годжаев. Расчет пространственной структуры некоторых биологически активных пептидов. - Материалы У1 симпозиума по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул, Вильнюс, 1982, с. 38.

7. А.Г.Дамиров. Теоретический конформационный анализ некоторых фрагментов динорфина. - Материалы конференции молодых ученых по физико-химической биологии, Баку, 1981, с. 42.

В заключение считаю своим приятным долгом выразить глубокую благодарность профессору Евгению Митрофановичу Попову за предложенную тему и постоянный интерес к работе, профессору Нифталы Мехралы оглы Годжаеву за непосредственное руководство, всестороннюю поддержку и помощь при выполнении работы.

Выражаю свою искреннюю благодарность кандидату физико-математических наук Н.А.Ахмедову за помощь при выполнении диссертационной работы, а также младшему научному сотруднику Е.В.Сулеймано-вой за техническую помощь в подготовке и оформлении диссертации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Дамиров, Аслан Гасан оглы, 1984 год

1. Попов Е.М. Подход к априорному расчету стабильных конформаций белковых молекул, - Мол.биол., 1975, т. 9, № 4, с. 578 - 593,

2. Попов Е.М., Ахмедов H.A., Липкинд Г.М. Подход к расчету стабильных конформаций олигопептидов. I. Ди- и трипептиды с остатками аланина и фенилаланина» Биоорган.химия, 1975, т. I, В 9, с, 1268 - 1279.

3. Липкинд Г.М., Ахмедов H.A., Попов Е.М. Подход к расчету стабильных конформаций олигопептидов, П. Три- и пентапептиды с чередующимися остатками аланина и фенилаланина. Биоорган, химия, 1975, т. I, Ш 9, с. 1280 - 1290.

4. Мельников П.Н., Ахмедов H.A., Липкинд Г.М., Попов Е.М. Подход к расчету стабильных конформаций олигопептидов. Ш, Олигопепти-ды с чередующимися остатками пролина и фенилаланина. Биоорган.химия, 1976, т. 2, В I, с. 28 - 42.

5. Ахмедов H.A., Липкинд Г.М., Мельников П.Н., Попов Е.М. Подход к расчету стабильных конформаций олигопептидов. 1У. Ди- и три-пептиды с остатками аспарагина и аспарагиновой кислоты. Биоорган.химия, 1976, т. 2, 16, с. 746-761.

6. Тшценко Г.Н. Строение линейных и циклических олигопептидов в кристаллах. С0."Кристаллохимия", 1979, т. 13, с. 189 249.

7. Тищенко Г.Н., Каримов 3., Назимова Н.В. Структурное исследование циклических тетрадепсипептидов, Биоорган.химия, 1975, т. I, № 3, с, 375 - 377.

8. Тшценко Г.Н., Каримов 3., Борисов В.В. Кристаллическая и молекулярная структура ъъъъ -формы циклотетрадепсипептида (-MeVai--HyJv ~)2* Биоорган.химия, 1975, т. I, № 3, с. 378 - 385.

9. Тищенко Г.Н., Назимова Н.В., Андрианов В.И., Каримов 3. Кристаллическая и молекулярная структура dddl -формы циклотетра-депсипептида -MeVal -HyJv.2« *" Биоорган .химия, 1975, т. I, Ш 3, с. 386 391.

10. Kormerf J., Karle 1.1». The Conformation and Crystal Structure of the Cyclotetradepsipeptide C-Hylv-L-Melleu-D-Hylv--L-^

11. MeLeu. J. Amer.Chem.Soc., 1969, 91, p. 4888 - 4891.

12. Geddes A.I., Akrigg D. The Crystal Structure of Hydrated Be-auvericin. Acta Cryst., 1976, B32, p. 3164 - 3173.

13. Попов E.M., Плетнев В.З. Теоретический конформационный анализ циклоглицилгликолилглщилгликолила. Сб."Конформационные расчеты сложных молекул", Минск, 1970, с. 129 137.

14. Попов Е.М., Плетнев В.З. Теоретический конформационный анализ циклических тетрадепсипептидов. Биофизика, 1971, т. 16, в. 3, о. 407 - 414.

15. Плетнев В.З., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ циклических тетрадепсипептидов. Изв.АН СССР, сер.хим., № 5, 1970, с. 991 - 995.

16. Плетнев В.З., Галицкий Н.М. Кристаллическая и молекулярная структура циклического тетрадепсипептида Cycio -( ь- Meiie

17. D -Hylv )2-. Биоорган.химия, 1977, т. 3, № 12, с. I6II- 1622.

18. Hamilton J.A., Steinrauf L.К.»Bradford В. Beauvericin and divalent cations: crystal structure of the barium complex. -Biochem.Biophys.Res.Communs., 1975, 64, p. 151 15s.

19. Попов Е.М., Плетнев В.З., Евстратов А.В., Иванов В.Т., Овчинников Ю.А. Теоретический конформационный анализ циклических гексадепсипептидов. Энниатины. Химия прир.соед., 1970, й 5, с* 616 - 622.

20. Плетнев В.З., Попов E.M. Теоретический конформационный анализ циклических гексадепсипептидов о конформациями остатков тяж, и bDLLDL, Биоорган.химия, 1975, т. I, № 2, с. 160 - 165.

21. Галактионов С.Г., Никифорович Г.В., Чиппенс Г,И., Шендерович М. Ангиотензины. Молекулярные механизмы действия. Рига, Зи-натне, 1979, - о.

22. Johnson L.F., Schwartz I.b., Walter R. Oxytocin and neurohypophyseal peptides: spectral assignment and conformational analysis by 220 MH nuclear magnetic resonance. Proc.Nat.Acad. Sci.USA, 1969, 64, p. 1269 - 1275.

23. Walter R.Haran R.T., Schwartz I.b., Johnson L.F. Proceedinys. of the 10 th European Pertide Symposium, 1970, North Holland Publ.Co., Amsterdam, p. 25§ - 265.

24. Deslaurieres R., Walter R., Smith I.C.P. Acarbon-13 nuclear magnetic resonance study of oxytocin and oligopeptides. Bio-chem.Biophys.Res.Communs., 1972, 48, p. 854 - 862.

25. Brewster A.I.R., Glasel I.A., Hruby V.J. Conformational studies on tosinamide and deaminotocinamide bjji 220 MH nuclear magnetic resonance spectroscopy. Proc.Nat .Acad. Sci. USA, 1972, 69, p. 1470 - 1474.

26. Glickson J.D., Urry D.W., Havran R.I}., Walter R. Proton magnetic resonance compasion of neurohypophyseal Hormones and analogs: Deletion of aminogroups and the conformation of lysine vasopressin. Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1972, 69, p. 2136 . 2140.

27. Glickson J.D., Rowan R., Pitner T.P., Dadok J., Bothber-By A. A., V/alter R. H Nuclear Magnetic Resonance Double Resonance Study of Oxytocin in Aqueous Solution. Biochemistry, 1976, 15, p. 1111 - 1119.

28. Richard A.I., Brewstler A.I.R., Hruby V.J., Glasel J.A., To-nelli A.E. Proposed Conformations of Lxytocin and Selected Analogs in Demethyl Sulfoxide as Deduced from Proton Magnetic Resonance Studies. Biochemistry, 1973, 12, p. 5294 - 5304.

29. Hruby V.J., Rewster A.I.R., Glasel J.A. NMR studies on the conformation of derivatives of the side chain of oxytocin: Examples of cis trans isomerism. - Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1971, 68, p. 450 - 4^4.

30. Urry D.W., Qnadrifoglic F., Walter R., Schwartz I.L. Conformational studies on neurohypophyseal hormones: the disuleide bridge of oxytocin. Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1968, 60, p. 967 -974.

31. Maxfield F.R., Scheraga H.A. A Raman Spectroscopic Investigation of the.Disulfide Conformation in Oxytocin and Lysine Vasopressin. Biochemistry, 1977, 16, p. 4443 - 4449.

32. Deber C.M., Bovery P.A., Carver J.P., Blout E.R. Nuclear Magnetic Resonance Evidence for cis- Peptide Bonds in Proline Oligomers. J.Amer. Chem., 1970, 92, p. 6191 - 6195.

33. Spindel W. Correlation of isotope effects with molecular forces. I.The diatomic molecule. Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1970, 67, p. 113 - 119.

34. Urry D.W., Walter R., Proposed confprmational of oxytocin in solution. Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1971, 68, p. 956 - 958.

35. Honig B., Kabat E.A., Katz L., Levintal C., Wu T.T. Modelbuilding of Neurohypophysal Hormones. J.Mol.Biol., 1973, 80, p. 277 - 295.

36. Kabat M.A., Wu T.T. Construction or a Three dimensional model of the polypeptide backbone of three variable region of kappa immunoglobylin light chains. Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1972, 69, p. 960 - 964.

37. Wu T.T., Kabat E.A. An Attempt to Evaluate the Influence of Neighboring Amino Acid (n-1) and (n+1) on the Backbone Conformation of Amino Acid (n) in Proteins. Use in Predicting the

38. Threedimensional Structure of the Polypeptide Backbone of Other Proteins. J.Mol.Biol., 1973, 75, p. 13-31.4.1. Nemethy G., Scheraga H.A. Protein folding. Quart .Rev. of Biophys., 1977» Ю, p. 239 - 252.

39. Nikiforovich G.V., Leonova V.I., Galactionov S.G., Chipens G.I. Theoretical conformational analysys of oxytocin molecule. Int.J.Pept.Prot.Kes., 1979, 13, p. 363 - 373.

40. Popov E.M. Quantitative Approuct to Conformations of peptides. Int.J.Quant.Chem., 1979, 16, p. 707 - 737.

41. Попов E.M, Количественная конформационная теория белковых молекул. Сб."Физика молекул", Киев, Наукова думка, 1980, т. 8, с. 69 - 113.

42. Anfinsen С.В. Principles that govern the folding of protein chains. Science, 1973, 181, p. 223 - 230.

43. Попов E.M., Мельников П.Н. Априорный расчет трехмерной структуры апамина. I. Фрагмент Cys *-Рго Биоорган.хи-мия, 1979, т. 5, с. 828 - 847.

44. Мельников П.Н., Попов Е.М, Априорный расчет трехмерной структуры апамина. П. Фрагмент Cys Leu10. Биоорган,химия, 1979, т. 5, с. I0II - 1024.

45. Попов Е.М., Мельников П.Н. Априорный расчет трехмерной структуры апамина. Ш. Структура молекулы. Биоорган.химия, 1979, т. 5, с. 1471 - 1494,

46. Мельников П.H., Попов Е.М. Априорный расчет трехмерной структуры апамина. 1У. Конформационные возможности боковыхцепей молекулы.-Биоорган.химия,1980, т.6, № I, с, 21 30»

47. Ломизе A.M., Попов Е.М, Теоретическое исследование трехмерной структуры тертиапина. Биоорган.химия, 1982, т. 8, № II, с. 1474 - 1485.

48. Ломизе A.M., Попов Е.М, Теоретический конформационный анализ

49. МСД-пептида. Мол.биол.,1983, т. 17, в.6, с. 1212 - 1219. 5ц., Попов Е.М., Швырков В.Е., Спасов В.З. Априорный расчет трехмерной структуры иноектотоксина lij из яда скорпиона bothus eupeu3.- Биоорган.химия, 1982, т. 8, № I, с. 61 - 71.

50. Попов Е.М., Годжаев Н.М., Исмаилова Л.И., Мусаев Ш.М., Алиев Р.Э., Ахмедов Н.А., Максумов И.О. Априорный расчет трехмерной отруктуры молекулы бычьего панкреатического трипсинового ингибитора.-Биоорган.химия, 1982,т.8, № 6, с. 776 816.

51. Завальный А.А., Попов Е.М, Априорный расчет трехмернойТструктуры нейротоксина. Фрагмент Leu -Cys , Мол.биол., 1982, т. 16, с. 129 - 141,

52. Huber R., Kukla D., Bode W., Schwager R., Bartels K., Dei-senhofer J., Steigemann W. Atomic structure of hemic trepsin inhibitor of bovine organs. J.Mol.Biol., 1974, 89, p. 73 -101.

53. Deisenhofer J., Steigemann V/. Crystallographic refinement of the structure of Govine pancreatic tripcin inhibitor at 1.5 8 resolution. Acta crystallogr.B, 1975» 31» p. 238 -250.

54. Попов E.M., Липкинд Г.М., Архипова С.Ф., Дашевский В.Г. Теоретическое исследование конформаций метиламидов N -ацетилглицина, ь-аланина, валина и пролина. -Мол. биол., 1968, г. 2, )& 5, с* 622 - 630,

55. Попов Е.М., Липкинд Г.М. Конформационные состояния аминокислотных остатков в белках. Основная цепь. Мол.биол.,1971, т.5, №4, с.624-636.

56. Квантов В.Т., Костецкий П.В., Балашова Т.А., Портнова С.А., Ефремов Е.С.»Овчинников Ю.А. Конформационные состояния метил-амидов N -ацетил-*-аминокислот и их N метильных производных. П. Спектры ЯМР. - Химия прир.соед., 1973,№4, с.339-348.

57. Ефремов Е.С., Костецкий П.В.,Иванов В.Т.,Попов Е.М.,0вичин-ников Ю.А. Конформационные состояния метидамида ы-ацетил-я -- аминоксилот и их N -метильных производных. Ш. Дипольные моменты.- Химия прир.соед.,1973, №4,с.348-353.

58. Ефремов Е.С.,Костецкий Г1.В., Иванов В.Т.,Попов Е.М.»Овчинников Ю.А. Конформационные состояния метиламидов и-ацетил-с*--аминокислот и их N-метильных производных. 1У, Ассоциацияв растворах, Химия прир.соед., 1973,№4,с.354-363.

59. Иванов В,Т., Костецкий П.В., Мещерякова Е.А.,Евремов Е.С., Попов Е.М., Овчинников Ю.А. Конформационные состояния метиламидов n-ацетил-- аминокислот и их N-метильных производных. У. Спектры. УФ, КД, ДОВ.- Химия прир.соед.,1973, $ 4,с.363-372.

60. Липкинд Г.М., Попов Е.М. Конформационные состояния аминокислотных остатков в белках. Боковые цепи. Мол.биол,,1971,т. 5, Я 5, 0.667 679.

61. Максумов И.О., Архипова С.Ф., Липкинд Г.М., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ метиламида N -ацетил-ь -лейцина. Химия прир.соед., 1975, № 2, с. 211 - 219.

62. Липкинд Г.М., Архипова С.Ф., Будковская В.Н., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ метиламидов N -ацетил- ь-глутаминовой кислоты и Ь-глутамина. Мол.биол., 1974, т. 8, № 6, с, 902 - 912.

63. Чипенс Г.И., Полевая Л.К., Веретенникова Н.И., Крикис А.Ю. Структура и функции низкомолекулярных пептидов. Рига, Зи-натне, 1980, - с.

64. Спасов В.З., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ цистинсодержащих пептидов. I. Модельные пептиды и окситоцин,-Биоорган.химия, 1981, т. 7, }£ I, с. 25 44.

65. Auerswald V/., Doleschel W. On the potentiation of kinins by sulehydrylic compounds. Arch.Int.Pharmacol., 196?, 168, p. 188 - 198.

66. Monnier M., Hosli L. Dialysis of Sleep and Waking Factor in Blood of the Rabbit. Science, 1964, 146, p. 796 - 798.

67. Scheonenberger G., Monnier M. in "Brain and Sleep" (van Praag H.M., Meinardi H., Erven B.V., eds.), 1974, p. 59 - 69.

68. Monnier M., Dubber L., Gachter R., Maier P.P., Tebler H., Schoenenberger G. The delta sleep inducing peptide (DSIP). Comparative properties of the original and synthetic nona-peptide. Experientia, 1977, 33, p. 548 - 552.

69. Спасов В.3.,Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ цистинсодержащих олииопептидов. П. Пространственное строение вазопрессина, вазотоцина и мезотоцина.- Биоорган.химия, 1981, т.7, № 4, с.502-514.

70. Ferreira S.H., Bartelt D.C., Greene L.J, Isolation of Bra-dykinin-potentiating peptides from bothrops ¿jararaca venom. Biochemistry, 1970, 9, p. 2583 - 2593.

71. Севастьянова H.H.»Попов E.M. Теоретический конформационный анализ брадикининпотенцирующих пептидов. УШ.Структура и функция, Биоорган.химия, 1981, т.7, № 10, с.1478-1487.

72. Sevastyanova N.N., Popov E.M. The spatial structures of several bradikinin-potentiating peptides. J.Mol.Struct., 1980, 65, 125 - 140.

73. Попов E.M., Севастьянова H.H. Теоретический конформационный анализ брадикининпотенцирующих пептидов.УП. Синтетические аналоги.- Биоорган.химия, 1981, т.7, № 4, с.518-523.

74. Schimmel P.R., Flory P.J. Conformational energoes and con-figurational statistics of polypeptides containing L-Proli-ne. J.Mol.Biol., 1968, 34, p. 105 - 120.

75. Damiani A., Santis P.E., Pizzi A. Allowed conformations of alanyl preceeding prolyl residys. Nature, 1970, 226, p. 542 - 543.

76. Scheraga H.A., Calculations of conformations of polypeptides. Adv.Phys.Org.Chem., 1968, 6, N 1, p. 103 - 184.

77. Попов E.M.,Липкинд Г.М., Архипова С.Ф. Теоретическое исследование конформаций N -метилированных производных метиламида N -ацетил-L -аланина. Изв.АН СССР, сер.хим., 1971, № 2, с.312-319.

78. Попов Е.М., Липкинд Г.М., Плетнев Б.З., Архипова С.Ф. Конформационный анализ метиловых эфировы -ацетил- ос -аминокислот и метиламидов о -ацетил- oL-окислот. Химия прир. соед., 1971, $ 2, с.184 - 191.

79. Попов Е.М., Плетнев В.3.,Липкинд Г.М., Архипова С.Ф. Конформационный анализ метилового эфира о -ацетил-ь -лактил-ь -ала-нина и метиламида n -ацетил-N -алания-ь -молочной кислоты.-Химия прир.соед., 1971, J& 2, с.191-194.

80. Севастьянова Н.Н., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ брадикининпотенцирующего пентапептида LGlu-Lys -Тгр -Aia -Pro . Ш. Биоорган .химия, 1978, т.4, Уе 8, с.997-1016.

81. Севастьянова Н.Н., Попов Е.М. Теоретический конформационный анализ брадикининпотенцирующих пептидов. 1У. Биоорган.химия, 1979, т.5, » I, с.11-23.

82. Ondetti M.A., Pluscec J., Weaver E.R., Williams N.J., Sabo E.F., Косу О. in: Chemistry and biolody of peptides. Pro-ceedingss of the 3-rd American peptide Symposum, 1972, Boston, Ann.Ardor Science, p. 525 - 532.

83. Chusman D.W., Pluscec J., Williams N.J., Weaver E.R., Sabo E.F., Косу О., Cheung H.S., Ondetti M.A. Experientia, 1973, 29, p. 1032 - 1036.

84. Дашевский В.Г., Конформация органических молекул. М.,Химия, 1974, - 432 с.

85. Ахмедов Н.А. Теоретически!! конформационный анализ олигопепти-дов. Дис.канд.физ.-мат.наук, M., 1975, - 124 с.

86. Scott R.A., Scheraga Н.А. Conformational analysis of macro-molecules. III. Helical structures of polyglycine and poly-Ь-alanine. J.Chem.Phys., 1966, v. 45, p. 2091 - 2101.

87. Hughes J., Smith Т., Morgan В., Toth L. Purification and properties of enkephalin the possible endogenous ligand for the morphine reseptor. Life Sci., 1975» 16, N12, p. 1753 - 1758.

88. Судаков K.B., Сидоренко Т.С. Олигопептиды в механизмах поведения Успехи физиол. наук, 1981, № 3, с.131-140.

89. Goldstein A., Lowney L.I., Pal В.К. Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine cogener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain. Ibid., 1971» 68, p. 1742 - W5.

90. Lord J.A.A., Waterfield A.A., Huges J., Kosterlitz H.W. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors. -Nature, 1977, 26?, p. 4-95 499.

91. Chang K.J., Cautrecasas P. Multiple opiate receptors. Enkephalins and morphine bind to receptors of different specifi-ty. J.Biol.Chem., 1979, 254, p. 2610 - 2619.

92. Simantov R., Goodman R., Aposhian D., Snyder S.H. Phylogene-tic distrib\ition of a morphine-like peptide enkephalin«- Bran. Res., 1976 a, 111, p. 204 211.

93. Larson L.I., Ohilder S.R., Snyder S.H. Met- and Leu-enkepha-lin immunoreactivity in separate neurones. Nature (L), 1979, 282, p. 407 - 408.

94. Goodman R.R., Snyder S.N., Kuhar M.J., Young W.S. Differentiation of delta and mu opiate reseptor localizations by light microscopic autoradiagraphy. Ibid., 1980, 77, p. 6239-6243.

95. Harabrook J.M., Morgan B. A., Ranee M.J., Smith C.F.C. Mode of deactivation of the enkephalins by rat and human plasma and rat brain homogenates. liature, 1976, 262,p.782-783.

96. Gorenstein Ch., Snyder S.H. Two distinct enkephalinases: solubilization, purification and separatio from angiotensin converting enzyme. Life Sci., 1979, 25, p. 2065 - 2070.

97. Snyder S.H. Brain peptides as neurotransmitters. Science, 1980, 209, p. 976 - 983.

98. Стрельцова З.А. Исследование конформации энкефалинов методами кругового дихроизма и флуоресценции.- Биоорган.химия, 1984, т.10, № 6, с.817-823.

99. Bradbury A.F., Smith D.G., Snell C.R. Biosynthetic origin and receptor conformation of metionine enkephalin. Nature, 260, p. 165 - 166.109» Antenis M., Lala A.K., Carbag tfauregiuberry C., Roques

100. B.P. A proton magnetic resonance study of the conformation of methionine-enkephline as a function of pH. Biochemistry, 1977, 16, p. 1462 - 1466.

101. Smith G.P., Griffin J.P. Conformation of leu-enkephalin from X-ray diffraction: features importent for recognition at opiate reseptor. Science, 1978, 199, p.1214-1216.

102. Ахрем А.А., Голубович В.П., Кирнарский Л.Н., Галактионов

103. C.Г. Расчет пространственной структуры молекулы Leu-содер-жащего энкефалина. Тезисы докладов 5-го советско-индийского симпозиума по химии природных соединений., Ереван,1978,с.8

104. Balodis Yu.Yu., Nikiforovich G.V., Grinstein I.V., et al., Enkephalin: structure function relation- ships. - FEBS Letters, 1978, 86, 239 - 242.

105. Chipens G.I., Nikiforovich G.V., Balodis Yu. Yu., Liepina

106. Т. The principles of structural organisation of "biologically active" oligopeptide conformations. In: International Symposium on Chem. of Hat.Prod., Symposium Papers, v. 1, Golden sands, 1978, p. 143 - 146.

107. De Coen J.L., Humblett H.C., Koch M.H.I., Theoretical conformational analysis of Met-enkephalin. FEBS Lett., 1977, v.73, p. 38 42.

108. Isogai Y., Nemethy G., Scheraga Н.Л. Enkephalin: Conformational energy calculations. Proc.Nat .Acad.Sci,USA, 1977, v.74, p. 414 418.

109. Premilat S., Maigret B. Statistical molecular models for angiotensin II and enkephalin related to КMR coupling constats.-J.Phys.Chem., 1980, 84, p.293 299.

110. Липкинд Г.М., Архипова С.Ф., Попов E.M. Теоретическое исследование конформаций метилам ид а к -ацетил-L -тирозина. Изв. АН СССР, сер.хим., 1970, № 2, с. 315 - 322.

111. Coy D.H., Kastin A.J., Schally A.V., et al. Synthesis and opioid activitis of stereoisomers and other D-aminoacid analogues of methionine enkephalin. Biochem. and Biophys.Res. Communs., 1976, 73, p. 632 - 638.

112. Pert C.B.,' Pert A., Chang J.K., Pong B.I.W., (D-Ala2)-Met-enkephalin-amide: A potent long lasting synthetic peptide analgesic. Science, 1976, 194, p. 330 - 332.

113. Szekely J., Ronai A.Z., Dunai-Kovacs Z. et al. (D-Metf Pro5) -enkephalinamide: A potent morphinelike analgesic. Europ. J.Pharmacolog., 1977, 43, p. 293 - 295.

114. Reomer D., Buescher H.H., Hill R.C. et al. A synthetic enkephalin with prolonget parenteral and oral analgesic activity. Nature, 1977» 45, p. W - 549.

115. Ronai A.Z., Berzetei I., Bajusz S. Differentiation between opioid peptides by naltrexone. Europ.J.Pharmacol., 1977, 45, p. 393 - 394.

116. Miller R.J., Cuatrecasas P. Neurobiology of the enkephlins.-Adv.Biochem.and Psychopharmacol., 1979, 20, p. 187 224.

117. Kosterlitz H.W., Lord J.A.II., Paterson S.J., Waterfield A.A. Effects of changes in the structure of enkephalins and nar-comic analgesic drugs on their interactions with ju.- and S -receptors. Britt.J.Parmacol., 1980, 68, p. 333 - 342.

118. Goldstein A., Tachibana S., et al. Dynorphin -(1-13), an extraordinary potent opioid peptide. Proc.Nat.Acad.Sei. USA, 1979, 76, N 2, p. 6666 - 6670.

119. Fischli W., Goldstein A., et al. Isolation and amino acid sequence analysis of a 4000-dalton dynorphin from porcine puitary. Proc.Nat.Acad.Sci.USA, Biol.Sei., 1982, 79, N 17, p. 5435 - 5437.

120. Katz R.J. Behavioral effects of dynorphi a novel opioid neuropeptide. Neuropharmacol., 1980, 19, p. 801 - 803.

121. Ghazarossian V.E., Chaukin 0., Goldstein A. A specific radioimmunoassay for the novel-opioid peptide dynorphin. -Life Sei., 1980, 27, N 1, 75 76.

122. Chavkin C., Goldstein A. Specific receptor for the opioid peptide dynorphin: Structure activity relationships. -Proc.Nat.Acad.Sei.USA,, Biol.Sei., 1981, 78, N 10, p. 654-3 -6547.

123. Wüster M., Schulz R., Herz A. Highly specific opiate resep-tors to dynorphins -(1-13) in the mouse vas deferens. Eur.

124. J.Pharmacol., 1980, 62, p. 235 236.

125. Maroun R., Mattice W.L. Solution conformations of the pituitary opioid peptide dynorphin-(1-13)• Biochem.and Biophys. Res.Commun., 1981, 103, N 2, p. 442 - 446.