Теоретический анализ проблемы разнообразия антигенспецифичных рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Эппель, Марк Семенович

• Эппель, Марк Семенович
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Эппель, Марк Семенович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОМАТИЧЕСКАЯ ГЕНЕРАЦИЯ РАЗНООБРАЗИЯ

ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

1.1. Генетические источники разнообразия иммуноглобулинов . Ю

1.2. О математических подходах к анализу разнообразия в популяциях.

1.3. Модели лимфоидных популяций. Биологические предположения. Математическая формализация. Методы исследования

1.4. Модель популяции периферических В-лимфоцитов без отбора.

1.5. Роль антигенной селекции в обеспечении разнообразия популяции.

1.6. Обсуждение

ГЛАВА 2. ГОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ СЕТИ В ОБЕСПЕЧЕНИИ РАЗНООБРАЗИЯ ИММУНОЩТОВ.

2.1. Идиотипическая регуляция в имцунной системе. Обзор.

2.2. Система двух клонов, связанных идиотипичес-кими взаимодействиями .,.,.«•.

2.3. Модель сетевых взаимодействий в популяции с неограниченным числом клонов

2.4. Обсуждение

ГЛАВА 3. РАЗНООБРАЗИЕ ГЕНОВ ИММУННОГО ОТВЕТА,

СЦЕПЛЕННЫХ С ГЛАВНЫМ КОМПЛЕКСОМ ГИСТО-СОВМЕСТИМОСТИ

3.1. Панельный ищуногенетический анализ.

3.2. Примеры интерпретации данных панельного типирования.».

3.3. Разнообразие эпитопов, контролируемых

1г -генами.

3.4. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теоретический анализ проблемы разнообразия антигенспецифичных рецепторов»

Значительным эволюционным приобретением позвоночных является развитая система специфического имодгаитета, поддерживающая молекулярное постоянство организма путем борьбы с чужеродными для него веществами - антигенами. В качестве антигенов могут выступать произвольные достаточно сложные химические соединения, в том числе и искусственно синтезированные.

Специфичность иммунной реакции обеспечивается клонально-се-лекционным принципом организации специализированной клеточной популяции (лимфоцитов), в которой каждая клетка и все ее потомки (клон) синтезируют единственный по структуре антигенсвязывающего центра вариант рецептора. Антиген вызывает в этой популяции пролиферацию и дифференцировку тех клонов, рецепторам которых он комплементарен.

Антигенспецифичными рецепторами В-лимфоцитов являются иммуноглобулины (ИГ). Гигантское разнообразие этих близких по первичной структуре белковых молекул долгие годы объяснялось на основе двух альтернативных генетических гипотез.

Первая гипотеза, соматических мутаций, допускала существование небольшого наследуемого набора генов ИГ, из которых путем соматических мутаций в онтогенезе возникало все многообразие этих молекул. Вторая гипотеза, зародышевых генов, предполагала передачу по наследству всего имеющегося в организме репертуара ИГ.

В настоящее время выяснилось, что геном половых клеток содержит лишь набор разобщенных сегментов ДНК (для 7-домена легкой цепи это ^ и а для V-домена тяжелой цепи - 1>н, ,тн сегменты), которые только после объединения в специализированной соматической клетке образуют полные гены У-доменов ИГ.

С учетом этого процесса разнообразие ИГ в организме складывается

1) благодаря передаче по наследству нескольких копий каждого сегмента и возможности их комбинации (теоретически это может

7 8 дать 10 - 10 вариантов ИГ);

2) благодаря точковому мутагенезу, происходящему в уже собранных генах ИГ.

До сих пор не выяснено количественное соотношение между двумя этими источниками разнообразия. Другими словами, спор между теориями зародышевых генов и соматических мутаций теперь сводится к выяснению доли в общем репертуаре антител тех вариантов, которые кодируются насле,дуемыми сегментами ДНК, и доли вариантов, генерируемых гипермутационным процессом. Анализ этого вопроса является первой целью настоящего исследования.

Проблема специфичности гуморального иммунного ответа тесно связана с проблемой его контроля со стороны Т-системы иммунитета. В этой связи представляет значительный интерес так называемые гены иммунного ответа - 1г-гены, локализованные в определенном участке генома - главном комплексе гистосовместимости. Эти гены обусловливают существенные различия в способности особи реагировать даже на близкие по составу антигены.

В принципе, специфичность 1г-генного контроля по отношению к антигенам может объясняться либо большим количеством соответствующих генетических локусов, либо существованием множества аллелей в малом числе локусов. Первоначально предполагалось значительное разнообразие 1г~генов у каждой особи, так как считалось, что они кодируют антигенепецифичные рецепторы Т-лимфоцитов.

Позже возникли гипотезы о кодировании ими специальных рецепторов Т-В или макрофаг-Т кооперации. Наконец, в последнее пятилетие интенсивно обсуждается гипотеза о функционировании продуктов

1г~генов в роли примитивных антигенраспознающих рецепторов макрофагов. Эти гипотезы основаны, в частности, на том факте, что , единственными известными молекулярными структурами, кодирующимися в том же субрайоне главного комплекса гистосовместимости, где локализованы 1г-гены, являются 1а-молекулы, разнообразие которых сравнительно невелико (2-3 варианта на особь). Если, действительно, 1г-гены суть гены, кодирующие 1а-молекульт, то в рамках последней гипотезы такой малый репертуар антигенраспознающих рецепторов выразится в существенной "корреляции" между реакциями особи на,казалось бы,независимые антигены. Проверка этого предположения является второй целью настоящего исследования.

Решение поставленных выше вопросов требует длительного и кропотливого экспериментального анализа. В то же время математическое моделирование позволяет (в рамках сделанных допущений) определить ряд параметров, не поддающихся экспериментальной оценке. Это дает возможность на основе уже накопленных экспериментальных фактов оценить правомерность той или иной гипотезы и»следовательно, выявить наиболее перспективное направление дальнейших исследований. Этими соображениями обусловлен вид построенных ниже моделей.

Соответственно сформулированы задачи исследования:

I. Оценить с помощью математической модели количественный вклад соматических мутаций в репертуар синтезируемых организмом иммуноглобулинов. При этом учесть, что репертуар ИГ, численно эквивалентный клональному разнообразию популяции лимфоцитов, зависит а) от конкуренции клонов, связанной с ограниченностью размеров иммунной системы; б) от процессов антигенной селекции клонов; в) от идиотип-антиидиотипических взаимодействий между клонами - особого ауторегуляторного вида селекции, характерного для клеток иммунной системы.

2. Разработать статистический критерий для проверки гипотезы о перекрестной реактивности антисывороток или других реагентов, используемых в иммуногенетических исследованиях. С его по -мощью оценить правомерность гипотезы о корреляции между генети -чески контролируемыми уровнями реакций на независимые антигены.

Решение этих задач позволило впервые количественно связать между собой в рамках упрощенных предположений различные параметры лимфоидной популяции: ее численность, интенсивность ее обновления мигрантами из центральных органов иммунитета, частоту мутаций в генах ИГ, долго лимфоцитов, экспрессирующих мутантные варианты ИГ, их разнообразие и т.п. Это дало возможность на основе известных экспериментальных фактов теоретически рассчитать частоту мутаций и возможный вклад соматического гипермутационного процесса в репертуар синтезируемых организмом иммуноглобулинов.

Показано, что сетевые (идиотип-антиидиотипические) взаимо -действия должны, как правило, ограничивать клональную гетерогенность популяции В-лимфоцитов. Альтернативная гипотеза верна лишь в случае особой структуры иммунологической сети, требующей для своей организации отбора в геном особи специального сочетания генов ИГ.

Разработана и реализована в программах для ЭВМ на языке Форт-ран-У1 новая статистическая процедура, с помощью которой проверена гипотеза о малом разнообразии генов иммунного ответа. Разработанный критерий может использоваться для оценки полиспецифич ности произвольных реагентов в иммуногенетическом типировании. Эффективность его применения продемонстрирована на ряде примеров.

На защиту выносятся следующие основные положения работы:

- выведенные (в рамках сделанных упрощенных предположений) количественные соотношения между различными характеристиками популяции лимфоцитов;

- оценка частоты точковых соматических мутаций в иммуногло-булиновых генах и оценка их вклада в разнообразие ИГ у мышей;

- сформулированные для параметров и структуры иммунологической сети условия, при которых сеть способна поддерживать повышенное разнообразие клонов в популяции;

- чаще всего негативное влияние идиотип-антиидиотипических взаимодействий на клональную гетерогенность иммуноцитов;

- статистически достоверная "корреляция" между генетически контролируемыми уровнями реакций инбредных линий мышей на различные тимусзависимые антигены и возможную основу этой "корреляции малый репертуар генов иммунного ответа.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Эппель, Марк Семенович

ВЫВОДЫ.

1. С помощью математических моделей популяции В-лимфоцитов оценен количественный вклад соматического гипермутационного процесса в генерацию разнообразия иммуноглобулинов. Расчеты, выполненные в рамках этих моделей, показали, что в организме мыши од7 новременно синтезируется около 10 различных мутантных вариантов этих молекул. И, следовательно, точковые соматические мутации поставляют в количественном отношении весомую часть всего репертуара иммуноглобулинов.

2. На различных математических моделях изучена роль сетевых (идиотип-антиидиотипических) взаимодействий в поддержании клонального разнообразия лимфоидной популяции. а) Выяснено, что сеть специальной структуры может играть роль механизма, обеспечивающего повышенный репертуар клонов. Такая возможность реализуется, например, когда в организме для любого ЙГ имеется ровно один антиидиотипический вариант. б) Напротив, если набор ИГ в организме произволен и сеть организуется благодаря случайной комплементарности имеющихся вариантов этих молекул, то клональный репертуар поддерживается на более низком, чем без сетевых взаимодействий, уровне. в) Поддерживаемое в организме разнообразие "наследуемых" с с

ИГ в рамках последней модели не превышает 10 - 5 х 10 . Это является еще одним аргументом в пользу значимости точковых соматических мутаций для обеспечения разнообразия ИГ.

3. Разработана и реализована в программах для ЭВМ статистическая процедура проверки гипотезы о перекрестной реактивности антисывороток (или других реагентов), используемых в иммуногенетических исследованиях (панельном типировании). Анализ с помощью этого алгоритма различных массивов денных показал его эффективность и хорошее соответствие полученных результатов существующим представлениям о характере анализируемых иммуногенетических систем,

4. Анализ данных по генам иммунного ответа, сцепленным с главным комплексом гистосовместимости, подтвердил участие одних и тех же генов в распознавании различных антигенов. Этот результат, вероятнее всего, объясняется тем, что в основе генетического контроля отвечаемости на тимусзависимые антигены лежит механизм грубого распознавания нескольких типов эпитопов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Со времени появления клонально-селекционной теории и первых экспериментальных доказательств предсуществования в организме специфичных к любому антигену клонов лимфоцитов и соответствующих имьгуноглобулинов не утихают споры относительно генетичес^ ких механизмов, обеспечивающих гигантское разнообразие этих молекул. Ныне сформулированная в первые годы альтернатива: зародышевые гены или соматические мутации - сменяется представлением о двухступенчатом механизме генерации разнообразия ИГ.

Каждый из сегментов (на которые разбиты и -гены ИГ в зародышевом геноме) передается по наследству в нескольких копиях, и на первом этапе происходит комбинирование разных вариантов этих сегментов. На втором этапе - антигензависимой пролиферации В-лимфоцитов - в уже собранном гене ИГ индуцируются точко-вые мутации и возникают мутантные клонотипы.

Об интенсивности точкового гипермутагенеза в настоящее время можно судить лишь косвенно, сравнивая аминокислотные последовательности расшифрованных миеломных и гибридомных ИГ с нуклео-тидными последовательностями зародышевого генома. Таким путем было обнаружено, что не менее четверти миелом и гибридом синтезируют мутантные варианты.ИГ. Это позволяет предположить, что и в организме не менее четверти В-лимфоцитов принадлежат мутантным клонам. Такого рода данные о гигантской численности мутантных клеток еще не позволяют прямо судить об их разнообразии и частоте порождающих их мутаций. Но косвенно ; Подобное обилие мутантов свидетельствует об огромной интенсивности мутагенеза.

Выше мы попытались осуществить пересчет этой косвенной информации в прямую количественную оценку частоты мутаций и разнообразия мутантных вариантов ИГ, персистирующих в каждом орга*низме. Проведенный анализ подтвердил существенный вклад точко-вых соматических мутаций в генерацию разнообразия ИГ. Расчеты показали, что частота этих мутаций имеет порядок 0.01 - 0.1 на клетку за генерацию, а репертуар мутантных ИГ составляет около 10 вариантов на особь, что сравнимо с разнообразием наследуемых (кодируемых зародышевыми сегментами ДНК) вариантов ИГ.

Этот результат был получен сначала на простейшей модели, предполагавшей частоту деления всех клеток одинаковой. В следующей модели была учтена антигенная селекция. Поскольку мутация, случайно изменяя паратоп, как правило, снижает его аффинитет к провоцирующему антигену, мы считали, что мутантные клетки делятся, в среднем, медленнее клеток исходной специфичности. Ожидалось, что и репертуар мутантных клонов в модели с антигенной селекцией окажется меньше, чем в модели без нее. Этого, однако, не происходит, потому что репертуар мутантов зависит, как оказалось, не от их численности, а от численности клонов исходной специфичности. Последнее объясняется тем, что среднее время существования мутантного клона (в рамках модели) очень мало, и каждое клеточное поколение создает пул ^гтантов фактически заново. Чем выше численность и пролиферативная активность клона исходной специфичности, тем больше мутантов создает он в единицу времени.

Таким образом, если спектр наследуемых ИГ отражает консервативную стратегию адаптации вида к наиболее общим конфигурациям антигенов, то точковый гипермутагенез является мобильным средством тонкой подгонки паратопов к конкретной модификации антигенного эпитопа. Неясно, однако, и пока отсутствуют экспериментальные данные относительно того, достаточен ли репертуар случайных мутантов, чтобы в нем обнаруживались варианты ИГ, более аффинные к антигену, чем исходные наследуемые формы. Быть может, гипермутагенез, сопровождающий иммунный ответ, служит специальным механизмом соматической коэволюции 'организма-хозяина, позволяющим ему "угнаться" за эволюционирующим в ходе инфекции паразитом.

Вторая проблема, затронутая в работе, касается существования надклеточных механизмов поддержания гетерогенности в популяции лимфоцитов. В иммунной системе таким механизмом может являться специально организованный отбор, который благоприятствуя определенным соотношениям клонов в клеточной популяции, способствует ее стабилизации в максимально гетерогенном состоянии.

Этот отбор, в принципе, может обеспечиваться системой иди-отип-антиидиотипических связей. Однако в рамках наших моделей для этого, во-первых, необходима взаимная стимуляция идиотипи-ческого и антиидиотипического клонов, а во-вторых, геном организма должен кодировать весьма не случайный набор первичных структур ИГ (например, такой, чтобы для каждого варианта ИГ существовал ровно один антиидиотипический вариант).

Первое условие, возможно, выполняется при малых численнос-тях клонов (до индукции антигеном), но экспериментальные подтверждения это!^у пока отрывочны. Что касается неслучайности набора генов ИГ каждой особи, то успешная передача потомству конкретных вариантов ИГ зависит, прежде всего, от специфичности антител к наиболее существенным для вида антигенам, а не от их комплементарности друг другу. Оставляет ли это главное требование свободу для создания специальной структуры иммунологической сети,пока не ясно, и нельзя однозначно ответить на вопрос о роли идиотип-антиидиотипических взаимодействий в обеспечении гетерогенности пула непримированных В-лимфоцитов. Скорее же всего, механизмы идиотипической регуляции контролируются естественным отбором по иным параметрам, нежели обеспечение разнообразия В-клеточной популяции. Гигантское разнообразие В-лимфоцитов обеспечивается не популяционным, а клеточным механизмом соматического мутагенеза.

Перейдем к обсуждению отличного от ИГ семейства антигенспе-цифичных структур, кодируемых 1г-генами.

Нами показано, что все участвующие в феномене 1г-генного контроля антигенные эпитопы можно сгруппировать в малое число классов так, что эпитопы одного класса вызывают одинаковый (сильный или слабый) иммунный ответ у мышей одной линии.

Здесь уместно провести аналогию между разработанным нами методом группировки эпитопов и выделения 1г-генов и принятой в иммуногенетике практикой идентификации ньд-специфичностей и пополнения коллекции типирующих сывороток. Сначала новые сыво -ротки тестируются на панели антигенов, чтобы определить их корреляцию между собой и с "моноспецифичными" сыворотками имеющейся коллекции. Затем на основании этой корреляции решается вопрос о выделении группы сывороток в новую специфичность, отнесении их к известным специфичностям или изъятии их, как полиспецифичных по происхождению. При этом под нЬА-специфичностыо фактически понимается некий усредненный вариант антигенов, против которых реагирует группа коррелирующих между собой сывороток.

Аналогично мы называем 1г-геном "нечто", контролирующее силу иммунного ответа на класс коррелирующих между собой эпитопов. к

Считая, что эпитопы одного класса структурно подобны, а разных классов - значительно различаются, мы склонны идентифицировать каждый 1г -ген с отдельным генетическим локусом. Тогда слабые различия между эпитопами одного класса объясняются наличием аллельных вариантов в казвдом локусе. Заманчиво было бы сопоставить эти математически выделенные 1г-гены с реальными генами 1а-молекул, но для этого пока не хватает данных. Тем не менее, показанный нами статистически достоверный факт участия каждого

1г-гена в ответе на несколько независимых антигенов, безусловно, связан с небольшой численностью локусов, кодирующих 1а-мо-лекулы, и проведенный в последнее время нуклеотидный анализ I района Н-2 комплекса подтверждает это предположение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Эппель, Марк Семенович, 1984 год

1. Абросов Н.С., Ковров Б.Г., Черепанов O.A. - Экологические механизмы сосуществования и видовой регуляции. - Новосибирск: Наука, 1982. - 301 с.

2. Баранов O.K. Генетика иммуноглобулинов: успехи и проблемы.- Усп. совр. биол., 1982, т. 94, вып. 2, с. 184-202.

3. Баранов 0,К., Эппель М.С. Генетические основы разнообразия антител. Генетика, 1984, т. XX, № 9, с. I397-I4I3.

4. Баруча-Рид А.Т. Элементы теории марковских процессов и их приложения. М.: Наука, 1969, - 511 с.

5. Брондз Б.Д., Рохлин О.В. Молекулярные и клеточные основы иммунологического распознавания. М.: Наука, 1978, 335 с.

6. Вольтерра В. Математическая теория борьбы за существование,- М.: Наука, 1976, 286 с.

7. Градштейн И.С., йлкик И.М. Таблицы интегралов, сумм, рядов и произведений. М.: Физматгиз, 1963, 1100 с.

8. Дибров Б.Ф., Лившиц М.А., Волькенштейн М.В. Математическая модель иммунной реакции. Биофизика, 1976, т. 21, с. 905 -909.

9. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М.: Медицина, 1983, 207 с.

10. Ивани П., Егоров И.К. Иммуногенетика совместимости ткани (HLA и Н-2). М.: Наука, 1975 , 216 с.

11. Иммуноглобулины /Литмен Г., Гуд Р. М.: Мир, 1981. - 495с. •12. Исавина И.А., Альперин Л,Б., Лозовой В.П., Шергин С.М.

12. Математическая модель ауторегуляции иммунного ответа. -Автометрия, 1979, № б, с. 75-85.

13. Кемени Д.Д., Снелл Д.Л. Конечные цепи Маркова. М.: Наука, 1970, 271 с.

14. Кузнецов В.А. Модель цитотоксических клеточных иммунных процессов и ее асимптотическое представление. В кн.: Математические модели клеточных популяций. Горький. ГГУ, 1981,с. 18-26,

15. Логофет Д.О. Что такое математическая экология ? В кн.: Математические модели в экологии и генетике. М. Наука, I9SI, с. 8-17.

16. Марчук И.Г. Математические модели в иммунологии. М.: Наука, 1980, 260 с.

17. Медуницын Н.В. Участие 1а-антигенов в иммунных реакциях. -Иммунология, 1982, № 4, с. 19-26.

18. Молчанов A.M. Многобарьерный иммунитет. Биофизика, 1971, т. 16, № 3, с. 482-487.

19. Моран П. Статистические процессы эволюционной теории. М.: Мир, 1973, 287 с.

20. Незлин P.C. Строение и биосинтез антител. М.: Наука, 1972, 312 с.

21. Нестеренко В.Г. Аутологичные идиотип-антиидиотипические взаимодействия и регуляция иммунного ответа. Иммунология, 1982 № 2, с. 5-15.

22. Окулов В.Г., Колобов A.A. Лимфоцитарные кейлоны. Иммунология, 1981, № 4, с. 12-20.

23. Пасеков В.П. Генный дрейф и изменчивость в системах популяций. В кн.: Математические модели в экологии и генетике. М. Наука, 1981, с. 148-173.

24. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манько В.М., Михайлова A.A. Контроль и регуляция иммунного ответа. Л.: Медицина, 1981, 311 с.

25. Петров Р.В., Хаитов P.M. Костномозговые клетки-супрессоры

26. В-супрессоры). ~ В кн.: Иммунология /Сер.: Итоги науки и техники. М. ВИНИТИ, 1982, т. 10, с. 6-29.

27. Петров Р.В., Хаитов P.M., Атауллаханов Р.И. Имцуногенетика и искусственные антигены. М.: Медицина, 1983, 255 с.

28. Петров Р.В, Иммунология. М.: Медицина, 1983. - 367 с.

29. Ратнер В.А. Математическая популяционная Еенетика. Новосибирск: Наука, 1977, 126 с.

30. Сидорова Е.В. Гены иммуноглобулинов. Усп. совр. биол,, 1982, т. 94, вып. I, с. 38-50.

31. Смит Д.М. Модели в экологии. М.: Мир, 1976, 183 с.

32. Снел Дж., Доссе Ж., Нэтенсон С. Совместимость тканей. -М.: Мир, 1979, 500 с.

33. Степанова Н.В., Токарева Т.В. Математическая модель взаимодействия иммунных сил со злокачественными новообразованиями. В кн.: I конф. "Математическая теория биологических процессов. Тез. докл. Калининград, 1976, с. 343-345.

34. Хаитов P.M. Рециркуляция стволовых и лимфоидных клеток в организме: значение для иммуногенеза. В кн.: Общие вопросы патологии. /Сер.: Итоги науки и техники. М., ВИНИТИ, 1972, т. 3, с. 217-254.

35. Хаитов P.M. Миграция Т и В лимфоцитов. В кн.: Общие вопросы патологии /Сер.: Итоги науки и техники. М., ВИНИТИ, 1977, т. 5, с. 35-60.

36. Харрис Т. Теория ветвящихся случайных процессов. М.: Мир, 1966, 355 с.

37. Фонталин Л.Н., Певницкий Л.А. Иммунологическая толерантность. М.: Медицина, 1978, 311 с.

38. Эппель М.С., Альперин Л.Б. Математическая модель агрегации антигенов и антител. В сб.: Естественные науки на службе- 151 здравоохранения. Тез. докл., Новосибирск, 1980, с. 106-108.,

39. Appella E., Alvares V.L. Amino acid sequence of the variable region of M149 mouse mieloma light chain: comparison with the nucleotide sequence of k2 and k3 clones. Mol. Immunol., 1980, v. 1?, N. 12, p. 1507-1513.

40. Augustin A., Gosenza H. Expression of new idiotypee folo-wing neonatal idiotypic suppression of dominant clone. -Eur.J.Immunol., 1976, v. 6, N. 7, p. 497-501.

41. Azuma Т., Steiner L.A., Eisen H.N. Identification of third type of A light chain in mouse immunoglobulin. Proc. Natl.Acad.Sci., 1981, v. 78, N. 1, p. 569- 573.

42. Baltimore D. Somatic mutation gains its place among the generators of diversity. Cell, v. 26, p. 295-296.

43. Bayer J., Reske K. Biochemical analysis of class II antigens. Identification of a two- and three-polypeptide chain complex of la locus equivalent molecules in the rat. -Eur,J.Immunol., 1983, v. 13, N. 1, p. 18-24.

44. Bell G.I. Model for the binding of multivalent antigen to cells. Nature, 1974, v. 248, p. 430-431.

45. Bell G.I. Mathimatical model of clonal selection and antibody production. J.Theor.Biol., 1970, v. 29, p. 191-232.

46. Benaceraff B., McDevitt H.O. Histocompatibility linked immune response genes. Science, 1972, v. 175, p« 273-279.

47. Benaceraff B., Katz D.H. Genetical control of specific immune response. Adv.Cancer Research, 1975» v. 21, p. 121171.4.9» Benaceraff B. Genetical control of spesific immune response. Ann.Immunol., 1977» v. 128C, p. 385-392.

48. Benaceraff B. a hypothesis to relate the spesificity of T lymphocytes and the activity of I region-spesific Ir genes in macrophages and lymphocytes. J.Immunol., 1978, v. 120, N. (, p. 1809-1812.

49. Benjamin D.C., Teale J.M. Tolerance to azobenzenearsonate: preferential loss of the major normal cross-reactive idio-type. J.Immunol., 1978, v. 120, p. 202-208.

50. Bethley d.l., Rabbitts T.H., Human immunoglobulin gene number: implications for the origin of antobody diversity. Cell, 1981, v. 24, N. 3, p. 613-623.

51. Bernard 0., Hozumi N., Tonegawa S. Sequences of mouse immunoglobulin light chain genes before and after somatic changes. Cell, 1978, v. 15, N. 4, p. 1133-1144.

52. Bihz H., Wigzell H. Idiotypic, allo-antigen-reactive T-lymphocyte receptors and their use to induce specific transplantation tolerance. Progr.Allergy, 1977» v. 23, p. 154*198.

53. Blaoe C. Exon present from the begining? - Nature, 1983»v. 306, N. 5943, p. 535-537.

54. Bona C., Cazenave P.A., Paul W.E. Regulation of anti-TNP response by antiidiotypic and anti-(antiidiotypic) antibodies. Ann.Immunol., 1979, v. 1300, p. 303-309.

55. Bothwell A.L.M., Paskind M., Reth M., Imanishi-Kari T., Rajevsky K., Baltimore D. Heavy chain variable region contribution to the NP family of antibodies: somatic mutation evident in a 2a variable region. Gell, 1981, v. 24, N. 3, p. 625-627.

56. Bothwell A.L.M., Paskind A., RethM., Imanishi-Kari T., Rajevsky K., Baltimore D. Somatic variants of murine immunoglobulin X light chains. Nature, 1982, v. 298, N. 5872, p. 380-382.

57. Brenner S., Milstein C. Origin of antibody variation. -Nature, 1966, v. 211, N. 5046, p. 242-253.

58. Brown J.C., Rodkey S. Autoregulation of an antibody response via network-induced auto-anti-idiotype. J.Exp.Med., 1979, v. 150, N. 1, p. 67-85.

59. Bruni C., Giovenco M.A., Koch G., Strom R. A dinamical model of humoral immune response. Math.Biosci., 1975, v. 27, p. 191-227.

60. Buttin G., Le Guern C., Phalente L., Lin E.C.C., Madrano L.,

61. Cazenave P.-A. Production of hybrid lines secreting monoiclonal antiidiotypic antibodies by cell fusion on membrane filters. Curr.Top.Microbiol.&Immunobiol., 1978, v. 81, p. 27-36.

62. Cazenave P.-A., Le Guern C., Legrain P., Juy D., Buttin G. Idiotypic network: study with hibridoma technology. -Transplant.Proc., 1980, v. 12, N. 3, p. 405-408.

63. Cezari I.M., Weigert M. Mouse lambda-chain sequences. -Proc.Natl.Acad.Sci., 1973, v. 70, N. 7, p. 2112-2116.

64. Ciftan M. Boolean analysis of histocompatibility. Math, biosci., 1970, v. 6, p. 487-506.

65. Olaflin J.L. Uniformity in the clonal repertoire for the immune response to phosphorylcholine in mice. Ear.J. Immunol., 1976, v. 6, N. 10, p. 669-673.

66. Clark R.B., Chiba J., Zweig S.E., Shevach E.M. T-cell colonies recognize antigen in association with specific epitopes on la molecules. Nature, 1982, v. 295, P. 412-414.

67. Cohn M., Blomberg B., Geckeler W., Raschke A., Riblet R., Weigert M. First order considerations in analyzing the generation of diversity. In: The immune system. Genes, receptors»signals. Acad.press, 1975» p. 89-117.

68. Cory S., Adams J.M., Kemp D. Somatic rearrangements forming active immunoglobulin genes in B and T lymphoid cell lines. Proc.Natl.Acad.Sci., 1980, v. 77, N. 8, p. W3w.

69. Crews S., Griffing G., Huang H., Galame K., Hood L.

70. A single Vg gene segments encodes the immune response to phosphorylcholine: somatic mutation is correlated with the class of the antibody. Cell, 1981, v. 25, p.59-66.

71. Crow J.F., Kimura M. An introduction to population genetics theory. New York, 1970, 569 p.

72. Cunningham a.J., Pilarski l.m. The generation of diversity within single clones of antibody-forming cells. In:

73. The immune system. Genes, receptors, signals. New York, Acad.Press, 1975, p. 367-386.

74. Davis M.M., Kim S.K., Hood L. Immunoglobulin class switching: developmentally regulated DNA rearrangements during differentiation. Cell, 1980, v. 22, N. 1, p. 1-2.

75. De Lisi C., Goldstein B. On the mechanism of hemolytic plaque inhibition. Immunochem., 1974-, v. 11, p. 661-665»

76. Be Lisi C., Bell G.I. The kinetics of hemolytic plaque formation. Proc.Natl.Acad.Sci., 1974-, v. 71, N. 1, p. 16-20.

77. De Lisi C., Perelson A.S. The kinetics of aggregation phenomena: Minimal models for patch formation on lymphocyte membranes. J.Theor.Biol., 1976, v. 62, p. 159-210.

78. Ehrlich P.H. The effect of multivalency on the spesificity of protein and cell interaction. J.Theor.Biol., 1979,v. 81, N. 1, p. 125-127.

79. Elliot B.W., Eisen H.N., Steiner L.A. Unusual association of V, J, and C regions in a mouse immunoglobulin chains. -Nature, 1982, v. 299, N. 5883, p. 559-561.

80. Forni L., Coutinho A., Köhler G., Jerne N.K. IgM antibodies induce the production of antibodies of the same specificity. Proc.Natl.Acad.Sei., 1980, v. 77, N. 2, p. 11251128.

81. Frischknecht H., Binz H., Wigzell H. Induction of specific transplantation immune reactions using antiidiotypic antibodies. J.Exp.Med., 1978, v. 147, N. 1, p. 500-514.

82. Fuerst P.A., Chakraborty R., Nei M. Statistical studies an protein polimorphism in natural population. I. Distribution of single locus heterozygosity. Genetics, 1977, v. 86,p. 4-55-4-83.

83. Gearhart P.J., Johnson N.D., Douglas R., Hood L. IgG antibodies to phosphorylcholine exhibit more diversity than their IgM counterparts. Nature, 1981, v. 291» N. 5810, p. 29-34.

84. Golub E.S. Immune tolerance and auto reactivity do they point to a regulatory role of the immune system for normal cell function. Cell, 1981, v. 27, N. 3, p. 417-418.

85. Gotlieb P.D. Immunoglobulin genes. Mol.Immunol., 1980, v. 17, N. 11, p. 1423-1436.

86. Hiernaux J. Some remarks on the stability of the idiotypic network. Immunochem., 1977, v. 14, N. 11-12, p. 733-739.

87. Hirschfeld J. Immunogenetic model. Nature, 1972, v. 239, p. 385-386.

88. Hirschfeld J. Introduction to a conceptual framework in serology. Prog.Allergy, 1975, v. 19, p. 275-312.

89. Hoffmann G.W. A theory of regulation and self-nonself dissemination in an immune network. Eur.J.Immunol., 1975, v. 5, N. 9, p. 638-647.

90. Hugh G., McDevitt C. Genetic and functional analysis of the la antigenes: their possible role in regulation the immune response. Transplant.Rev., 1976, v. 30, p. 197-235.

91. Jack R.S., Imunishi-Kari T., Rajewsky K. Idiotypic analysis of the response of C57BL/6 mice to the (4-Hydroxy-3-nitro-phenyl) acetyl group. Eur.J.Immunol., 1977» v. 7, N. 8, P. 559-565.

92. Jerne N.K. The somatic generation of immune recognition. -Eur.J.Immunol., 1971, v. 1, N. 1, p. 1-9.

93. Jerne N.K. Towards a network theory of the immune system. Ann.Immunol., 1974-, v. 125C, p. 373-389.

94. Jerne N.K. The immune system: a network of lymphocyte interaction. In: The immune system. New York, 1976, p. 259- 268.

95. Jilek M. The number of immunologicaly activated cells after repeated immunizations (a mathimatical model). Folia microbiol., 1971, v. 16, p. 12-23.

96. Ju S.-T., Nisonoff A. The repertoire of antibodies to a hapten group in an inbred strain of mouse. Ric.Clin.e Lab., 1977, v. 7, N. 4, p. 331-342.

97. Ju S.-T., Pierres M., Waltenbough C., Germain R.N., Benace-raff B., Dorf M.E. Idiotypic analysis of monoclonal antibodies to GAT. Proc.Natl.Acad.Sci., 1978, v. 76, N. 6,p. 2942-2946,

98. Kabat E.A. Origins of antibody complementarity and spesificity hypervariable regions and the minigene hypothesis.- J.Immunol., 1980, v. 125, N. 3, p. 961-969.

99. Kearney J.*1., Barletta R., Quan Z.S., Quintans J. Monoclonal vs. heterogeneous anti-H8-antibodies in the analysis of the anti-phosphorylcholine response in BALB/c mice. -Eur.J.Immunol., 1981, v. 11, N. 11, p. 877-883.

100. Kelsoe G., Cerny J. Reciprocal expansions of idiotypic and anti-idiotypic clones folowing antigen stimulation. -Nature, 1979, v. 279, N. 5711, p. 333-334.

101. Kim S., Davis M., Sinn E., patten P., Hood L. Antibody diversity: somatic hypermutation of rearranged Vg genes.- Cell, 1981, v. 27, p. 573-581.

102. Kimura M. Solution of a process of random genetic drift with a continuous model. Proc.Natl.Acad.Sci., 1955, v. 4-1, N. 3, P. 144-152.

103. Kimura M. Diffusion models in population genetics. -J.Appl.Probab., 1964, v. 1. N. 1, p.177-232.

104. Kimura M., Crow F. The number of alleles that can be maintained in a finite population. Genetics, 1964, v. 49,p. 725-738.

105. Kindt T.J., Capra J.D. Gene insertion theories of antibody diversity: a reavaluation. Immunogenetics, 1978, v. 6, N. 4, p. 309-322.

106. Klein J., Juretic A., Baxevanes C.N., Nagy Z.A. The traditional and new version of the mouse H-2 complex. -Nature, 1981, v. 291, N. 5815, p. 455-4Ç0.

107. Klinman N.R., Aschinazi G. The stimulation of splenic foci in vitro. J.Immunol., 1971, v. 106, N. 5, p. 1338-1344.

108. Klinman N.R., Press J.L. The B-cell specificity repertoire: its relationship to definable subpopulations. -Transplant.Rev., 1975, v. 24, p. 41-83.

109. Klinman N.R., Sigal N.K., Metcalf E.S., Piers S.K., Gear-hart P.J. The interplay of evolution and environment in B-cell diversification. Cold Spring Harbor Sympos.Quant. Biol., 1977, v. 41, p. 165-173.

110. Korman A.-J., Auffray C., Schamboeck A., Strominger J.L. , The amino acid sequence and gene organization of the heave chain of the HLA-DR antigen: homology to immunoglobulin. -Proc.Natl.Acad.Sci., 1982, v. 79, N. 17, p. 6013-6017«

111. Kohler 6. Frequency of precursor cells against the enzyme B-galactosidase: an estimate of the BALB/c strain antibody repertoire. Eur.J.Immunol., 1976, v. 6, p. 340-346.

112. Kretch H.W., Williamson A.R. The extent of diversity of anti-gapten antibodies in inbred mice. Eur.J.Immunol., 1973, v. 3, N. 1, p. 141-147.

113. Kurosawa Y., von Boehmer H., Haas W., Sakano H., Traune-ker A., Tonegawa S. Identification of D segments of immunoglobulin heavy chain genes and their rearrangements in T-lymphocytes. Nature, 1981, v. 290, N. 5807, p. 565-570.

114. Kurosawa Y., Tonegawa S. Organization, structure, and assembly of immunoglobulin heavy chain diversity DNA segments. J.Ex^.Med., 1982, v. 155, N. 1, p. 201-208.

115. Larhammar D., Gustaffson K., Claesson L., Bill P., et.al. Alpha chain of HLA-DR transplantation antigen is a member of the same protein superfamily as the immunoglobulins. -Cell, 1982, v. 30, p. 152-161.

116. Li C.C. Population genetics. Chicago: Univ.Chicago Press.» 1955* 631 p.

117. I«©e J.S., Trowsdale J., Travers P.J., Carey J., et.al. Sequence of HLA-DR ¿-chain cDNA clone and intron- exon organization of the corresponding gene, Nature, 1982, v. 299, N. 5885, p. 750-752.

118. Marchalonis J.J. The T-cell antigen receptor: the minimal hypothesis revisited. Immunol.Today, 1982, v. 3, N. 1, p. 10-17.

119. Markowsky G., Wolgemuth A. Uncovering antibody incidence structure. Math.Biosci., 1980, v. 52, p. 141-156.

120. Margolies M.N., Macshak-Rothstein A., Gefter M.L.Structural diversity among anti-p-azophenylarsonate monoclonal antibodies from A/J mice: comparison of ID- and ID+ sequences. Mol.Immunol., 1981, v. 18, N. 12, p. 10651077.

121. Mckean D., Potter M., Hood L.: Mouse immunoglobulin chains. Pattern of sequence variation among k chains with limited spquence differences. Biochemistry, 1973, v. 12, p. 760764.

122. Nau D.S., Markowsky G., Woodbury M., Amos B.D. A mathima-tical analysis of human leukocyte antigen serology. -Math.Biosci., 1978, v. 40, N. 3-4, p. 243-270.

123. Newman B., Sugii S., Rabat E.A., Torii M., et.al. Combing cite sp.ecificities of mouse hybridoma antibodies to dex-tran B1355S. J.Exp .Med., 1983, v. 157, N. 1, p. 130-140.

124. Pech M., HSchtl J., Schnell H., Zachau H.G. Differences between germ-line and rearranged immunoglobulin Vk coding sequences suggest a localized mutation mechanism. Nature, 1981, v. 291, N. 5817, p. 668-670.

125. Perelson A., Mirmirani M., Oster G. Optimal strategies in immunology: I. B-cell differentiation and proliferation. -J.Math.Biol., 1976, v. 3, p. 325-367.

126. Perelson A., Goldstein B. Antigen modulation of antibody forming cells: the relationship between direct plaquesize, antibody secretion rate and antibody affinity, -J.Immunol., 1977, v. 118, p. 1649-1654.

127. Perelson A., Mirmirani M., Oster G. Optimal strategies in immunology: II. B memory cell production. J.Hath.Biol., 1978, v. 5, p. 213-256.

128. Perelson A.i, Goldstein B., Rocklin S. Optimal strategies in immunolojgy: III. The Igfi-IgG switch. J.Math.Biol., 1980, v. 10!, p. 209-256.

129. Pianka E.R.! Evolutionary ecology. New Tork: Haper and Row, 1974, p. 277.

130. Pink J.R.L., Askonas B.A. Diversity of antibodies to crossreactiwe nitrophenyl gaptens in inbred mice. -Eur.J.Immunol., 1974, v. 4, N. 3,, p. 426-430.

131. Pini C., Felice C., Neri R., Mancini C., Vicari G. Oscillation of Igfd antibody affinity at the level of single iamunocytes. J.Immunol., 1980, v. 125, N. 3, p. 1349149. Press J.L.,, KLinman N.R. Frequency of gapten specific

132. B cells in neonatal and adult murine spleens. Eur.J. Immunol., 1974, v. 4, N.2, p. 155-159.

133. Rabbits T.B., Matthyssens G., Hamlyn P.H. Contribution of immunoglobulin heavy-chain variable region genes to antibody diversity. Nature, 1980, v. 284, N. 5753, p. 238243.

134. Rao D.N., Rudikoff S., Potter M. K-chain variable regions from three galactan binding myeloma proteins. Biochemistry, 1978,, v. 17, N. 25, p. 5555-5559.

135. Richter PvH. The network idea the immune responce. In: Theoretical immunology. New York. Basel, 1978, p. 539-569.

136. Rowley D.A. , Köhler H., Cowan J.I). An immunologic network. In: Contemp.Top.Immunohiol., 1979, v. 9, p. 205-230.

137. Rudikoff S., Rao D.N., glaudemans C.P.J., potter M. K-chain joining segments and structural diversity of antibody combine cite. Proc.Natl.Acad.Sei., 1980, v. 77, N. 7, P. 4270-4274.

138. Rüde E., Günther E. Specificity of immune response control by H-linked Ir genes. In: The immune system. Heidelberg, Berlin. Springer-Verlag, 1976, p. 189-201.

139. Sacano H., Kurosawa Y., Weigert M, Tonegawa S. Identification and nucleotide sequence of- a diversity DNA segment (D) of immunoglobulin heavy-chain genes. Nature, 1981, v. 290, N. 5807, p. 562-565.

140. Schilling J., CIevinger B., Davie J.M., Hooä L. Aminoacid sequence of homogeneous antibodies to dextran and DNA rearrangements in heavy chain V-region gene segments. Nature, 1980, v. 283, N. 574-2, p. 35-40.

141. Schroer J., Rosenthal A.S. Functions of macrophages as antigen presenting cell. Springer Semin.Immunopathol., 1980, v. 3, p. 247-264.

142. Scott C.L., Mushinski J.F., Euppi K., Weigert M.v Potter M. Amplification of immunoglobulin constant genes in population of wild mice. Nature, 1982, v. 300, N. 5894, p. 757-760.

143. Seghers M. A qualitative study of an idiotypic cyclic network. J.Theor.Biol., 1979, v. 80, N. 4, p. 553-576.

144. Seidman J.G., Leder A., Nau M., Norman B., Leder P. Antibody diversity. Science, 1978, v. 202, p. 11-17.

145. Seppala I.J.T., Eichmann K. Induction and characterization of isogeneic antiidiotypic antibodies to BALB/c myeloma S117: lack of reactivity with major idiotypic determinants, Eur.J.Immunol., 1979, v. 9, N. 3, p. 243-250.

146. Selected methods in cellular immunology /Mishell B.B., Shiidy S.M. San Francisko, 1980, 427 p.

147. Sherman L.A. Dissection of the B10.D2 anti-H-2Kb cytolytic T lymphocyte receptor repertoire. J.Exp.Med., 1980, v. 151, p. 1386-1397.

148. Shimizu A., Takahashi N., Yamawaki-Kataoka Y., Nishida Y., Kataoka T., Hojo T. Odering of mouse immunoglobulin hevy chain genes by molecular cloning. Nature, 1981, v. 289, N. 5794, p. 149-154.

149. Shimizu A., Takahashi N., Yaoita Y., Hojo T. Organization of the constant region genes family of the mouse immunoglobulin heavy chain. Cell, 1982, v. 28, p. 499-506.

150. Shreffler D.S., David C.S. The H-2 ma^or histocompatibility complex and the I immune response region: genetic variation, function, and organization. Adv.Immunol.,1975« v. 20, p. 125-196.

151. Siebenlist U., Ravetch J.V., Korsmeyer S., Waldman T., Leder P. Human immunoglobulin D segments encoded in tandem multigenic families. Nature, 1981, v. 294-, N. 5842, p. 6J1-635.

152. Siekevitz M., Gegter M.L., Brodeur P., Riblet R., Marc-shak-Rosthstein A. The genetic basis of antibody production: the dominant antiarsonate idiotype response of the strain A mouse. Eur.J.Immunol., 1982, v. 12, p. 10231032.

153. Sigal N.H.v Klinman N.K. The B-cell clonotype repertoire. Adv.Immunol., 1978, v. 26, p. 255-337.

154. Sims J., Rabbitts T.H., Estess P., Slaughter G., Capra J.D. Somatic mutation in genes for the variable portion of the immunoglobulin heavy chain. Science, 1982, v. 216, N. 4543, p. 309-310.

155. Slatkin M. Testing neutrality in subdivided population. -Genetics, 1982, v. 100, N. 3, p. 533-545.

156. Smith G.P., Hood L., Pitch W.M. Antibody diversity. Ann. Rev.Biochem., 1971, v. 40, p. 969-1012.

157. Sorrentini R., Corte G., Calabi P., Tanigaki N., Tosi R. Microfingerpriting analysis of human la molecules favours a three losi model. Mol.Immunol., 1983, v. 20, N. 3»p. 333-343.

158. Sprent J., Korngold R., Molnar-Kimber K. T-cell recognition of antigen in vitro: role of the H-2 complex. -Springer Semin.Immunopathol., 1980, v. 3, p. 213-245.

159. Steinmetz M., Winoto A., Minard K., Hood L. Clusters of genes encoding mouse transplantation antigens. Cell,1982, v. 28, N. 3, p. 488-498.

160. Steward J., Class E.P., Weir D.M. Macrophage binding of Staphylococcus albus is blocked by anti I-region alloan-tibody. Nature, 1982, v. 298, N. 5877, P- 852-854,

161. Tanigaki N., Tosi R., Duquesnay R.J., Ferrara G.B. Three la species different structures and alloantigenic determinants is an HLA- homozygous cell line. J.Exp.Med.,1983, v. 157, N. 1, p. 231-247.

162. Tasiaux N., Leuwenkroon R., Bruyns C., TJrbain J. Possible occurrence and meaning of lymphocytes bearing auto antiidiotype receptors during the immune response. Eur.J. Immunol., 1978, v. 8, N. 7, p. 464-468.

163. Taussig M.J., Munro A.J. Antigenspecific T-cell factor in cell cooperation and genetic control of the immune response. In: Immune recognition. New York, 1975, p. 791-803.

164. Taussig M.J. Antigen-specific T-cell factors. Immunology, 1980, v. 41, p. 759-787.

165. Tonegawa S., Maxam A.M., Tizard R., Bernard 0., Gilbert W. Sequence of a mose germ-line gene for a variable region of an immunoglobulin light chain. Pro.Natl.Acad.Sci., 1978,- 168 -v. 75» N. 3, p. 1465-1489.

166. Tonegawa S. Somatic generation of antibody diversity. -Nature, 1983, v. 302, N. 5909, p. 575-581.

167. Trenkner E., Riblet R. Induction of antiphosphorylcholyne antibody formation by antiidiotypic antibodies. J.Exp. Med., 1975» v. 142, N. 5, p. 1121-1132.

168. Uhr J.W., Capra D., Vitetta E.S., Cook R.G. Organization of the immune response genes. Science, 1979, v. 206, N. 4416, p. 292-297.

169. Urbain J. Idiotypes and self recognition within the immune system. In: Immunology 1978. Proceedings of the fourth European immunology meeting. Budapest. Academiai Kiado, 1978, p. 47-58.

170. Urbain J., Wuilmart C., Cazenave P.-A. Idiotypic regulation in immune networks. In: Cotemp.Top.Molecul., 1981, v.8, p. 113-147.

171. Watterson G.A. Heterosis or neutrality? Genetics, 1977» v. 85» p. 798-814.

172. Weigert M., Cezari I.M., Tonkovich S.J., Cohn M. Variability in the light chain sequences of mouse antibody. -Nature, 1970, v. 228, N. 5276, p. 1045-1047.

173. Weigert M., Riblet R. Genetic control of antibody variable regions. Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol., 1977, v. 41, p. 837-864.

174. Weiler E., Adam G., Schüler W., Weiler I.J. Clonal selections and network regulation. In: The immune system. Berlin. Springer-Verlag, 1976, p. 267-276.

175. Weiler I.J., Weiler E., Sprenger R., Cosenza H. Idiotype suppression by maternal influence. Eur.J.Immunol., 1977, v. 7, N. 9, p. 591-597.

176. Wolgemuth A. Abstract immunogenetic systems. J.Theor. Biol., 1978, v. 73, p. 469-508.

177. Wolgemuth A. Matrix techniques applied to CML-typed H-2 mutants. Immunogenetics, 1978, v. 7, p. 379-389.

178. Wolgemuth A., Markowsky G. A fragment-cofragment model of antibody incidence structures. Math.Biosci., 1981, v. 53, p. 265-273.

179. Wright S. The distribution of gene frequences under irreversible mutation. Proc.Natl.Acad.Sei., 1938, N. 24,p. 253-259.

180. Yamashita U., Ono S., Nacamura H. The syngeneic mixed leukocyte reaction in mice. 'I. The cellular and genetic mechanism of the syngeneic mixed leukocyte reaction. -J.Immunol., 1982, v. 3, p. 1003-1009.

181. Yelton D.E., Scharff M.D. A powerful new tool in biology and medicine. Ann.Rev.Biochem., 1981, v. 50, p. 657-680.