Технология производства и обеспечение качества синбиотиков лактосубтил-форте и авилакт-форте, эффективность их применения в птицеводстве тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, доктор биологических наук Неминущая, Лариса Анатольевна

• Неминущая, Лариса Анатольевна
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Неминущая, Лариса Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Состояние отечественного птицеводства.

1.2.Факторы, индуцирующие изменение кишечной флоры.

1.3.Пробиотики, пребиотики и синбиотики в птицеводстве.

1.4.Факторы, влияющие на эффективность синбиотиков.

1.5.Обеспечение безопасности в качества про-, пре и синбиотиков в свете современных требований.

1.6.3аключение по обзору литературы.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Материалы и методы.

2.2.Результаты исследований.

2.2.1.Характеристика штаммов микроорганизмов-продуцентов пробиотиков, пребиотика и белковой кормовой добавки.

2.2.1.1.Штамм IK Lactobacillus acidophilus, В-3121.

2.2.1.2.Штамм М-8 Bacillus subtilis, В-3121.

2.2.1.3.Штамм дрожжей Saccharomecescerevisiae (diastaticus) 177 ВКПМ-у-1218.

2.2.1.4.Штамм гриба Fusariumsambucimum MKF-2001-3, F

2.2.2.Изготовление и контроль посевного материала

2.2.2.1.Посевной материал L.acidophilus для пробиотика АВИЛАКТ-1К.

2.2.2.2.Посевной материал В.subtilis для пробиотика АВИСУБТИЛ

2.2.2.3. Посевной материал дрожжей S.cerevisiae для кормовой белковой добавки ЦЕРЕВЕТ.

2.2.2.4. Посевной материал гриба F.sambucinum для пребиотика АВИСТИМ.

2.2.3.Технология производства и доклинические исследования препаратов (пробиотиков АВИЛАКТ-1К, АВИСУБТИЛ, пребиотика АВИ-СТИМ и белковой кормовой добавки ЦЕРЕВЕТ), изготовление опыт- 204 ных серий.

2.2.3.1.Разработка технологии производства препаратов.

2.2.3.2.Разработка схемы доклинических исследований препаратов

2.2.3.3.Изготовление и контроль опытно-промышленных серий препаратов.

2.2.4. Определение эффективности синбиотиков АВИЛАКТ-ФОРТЕ и ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ при выращивании цыплят-бройлеров.

2.2.4.1. Эффективность синбиотика АВИЛАКТ-ФОРТЕ для цыплят-бройлеров кросса «Конкурент-2».

2.2.4.2. Эффективность синбиотика АВИЛАКТ-ФОРТЕ для цыплят-бройлеров кросса «Кобб-500».

2.2.4.3. Влияние синбиотика АВИЛАКТ-ФОРТЕ и пробиотика АВИЛАКТ-1К на эффективность вакцинации птицы против ньюкаслской болезни.

2.2.4.4. Эффективность применения синбиотика ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ.

2.2.4.5. Разработка способов применения синбиотических комплексов.

2.2.4.6. Расчет экономической эффективности применения синбиотиков.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4. ВЫВОДЫ.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технология производства и обеспечение качества синбиотиков лактосубтил-форте и авилакт-форте, эффективность их применения в птицеводстве»

Обеспечение продовольственной и биологической безопасности страны является основной задачей АПК на современном этапе. В приоритетном национальном проекте «Развитие агропромышленного комплекса» указано, что решение актуальных проблем развития сельского хозяйства напрямую связано с переводом отрасли на современные агропромышленные технологии. Система модернизации АПК, комплексное техническое и технологическое перевооружение отрасли невозможно без использования инноваций и наукоемких технологий, которые играют ключевую роль в обеспечении населения качественной и безопасной продукцией животноводства и растениеводства. Без ветеринарных препаратов, кормов и кормовых добавок, созданных на основе последних достижений науки, сложно добиться высокой конкурентоспособности на рынке [85, 143, 160, 220, 245, 257, 362, 365].

Интенсивный характер современных технологий выращивания сельскохозяйственных животных и птицы оказывает негативное влияние на микроэкологию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), изменяя эволюционно сложившуюся в условиях свободного выгула структуру кишечного микробиотипа [9, 34, 35, 49, 135, 195, 226, 281, 327, 403, 407, 422, 423, 432, 437, 449, 460,463,476,485,517,522,528,549,577]. Стратегия и тактика терапии и профилактики дисбактериозов животных и птицы заключается в необходимости применения экологически безопасных эффективных препаратов, способных обеспечить биологическую защиту животных. Это обусловило интенсивное развитие экобиотехнологий, в частности, направление, связанное с разработкой и применением пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков как в здравоохранении, так и в ветеринарии [5, 11, 30, 31, 48, 61, 84, 90, 95, 102, 127, 137, 175, 232, 247-249, 252,259, 278, 298, 301, 302, 326, 329, 332, 358, 367, 379, 382, 398, 401, 404, 415, 433, 442, 451, 458, 508, 543, 573]. Такие лечебно-профилактические и ростостимулирующие экологически чистые препараты физиологичны по своему действию, безвредны для животных, просты в наработке, дешевы, технологичны для группового применения.

Использование пробиотических препаратов для профилактики и лечения кишечных дисфункций в ветеринарной практике имеет важное преимущество перед применением антибиотиков [6, 15, 94, 107, 118, 150, 171, 174, 191, 232, 237, 256, 296, 325, 386, 395, 435, 443, 463, 479, 485, 506, 544, 577]. К наиболее часто используемым в качестве пробиотиков микроорганизмам относятся: неспорообразующие бактерии, продуцирующие молочную кислоту - Bifidobacterium, Lactobacillus и др. [36, 65, 87, 127, 147, 196, 202, 229, 252, 287, 289, 307, 327, 359, 397, 408, 410, 444, 486, 522, 537]; аэробы - спорообра-зующие бактерии рода Bacillus [17, 23, 88, 175, 183, 216, 223, 299, 311, 354, 388, 402, 467, 507, 541]; анаэробы - спорообразующие бактерии рода Clostridium и др. [95, 110, 132, 197,219, 283,320,337,378,381,424, 499,511,573].

Пребиотики - биологически активные вещества, селективно стимулирующие рост микроорганизмов-симбионтов и оказывающие положительное воздействие на организм животного. К ним относятся: моносахариды и спирты (глюкоза, сорбит и др.); олигосахариды (лактулоза); полисахариды (пектины); ферменты ([3 - галактозидаза, протеаза); пептиды; антиоксиданты (витамины группы В), аминокислоты, растительные экстракты, органические кислоты [39, 48, 144, 151, 169, 198, 278, 282, 335, 349, 382, 437, 452-454, 472, 502, 542, 543, 557, 572]. В качестве пребиотиков могут служить биомасса и автолизаты кормовых дрожжей [33, 59, 157, 176, 492, 510, 521, 523, 546, 563], а также биомасса высших лечебных грибов и препаратов на ее основе, которые применяются в медицине и пищевой промышленности в качестве биологически активных добавок (БАД) [1, 19, 24, 38, 73, 123, 170, 186, 301, 358, 363].

Инактивированная биомасса кормовых дрожжей, помимо пребиотиче-ских свойств, обладает за счет своего химического состава высокой питательной ценностью, не уступающей таким традиционным белковым кормам, как соевый шрот, мясокостная мука, рыбная мука и др. [58, 115, 233, 263, 278, 8

536]. Это актуально, потому что в настоящее время животноводство и птицеводство России испытывают большую потребность в полноценной кормовой базе для своего развития и становления [16, 66, 234, 390, 493].

В настоящее время все большее распространение получают синбиотики - научно обоснованные комплексы пробиотиков и пребиотиков, которые могут обладать потенциальным синергетическим эффектом и за счет действия входящих в их состав препаратов способны:

-поддерживать высокий физиологический и иммунный статус организма животных [2, 20, 26, 28, 45, 61, 95, 97, 132, 138, 149, 157, 168, 225, 236, 251, 308, 309, 313, 320, 321, 337, 371, 402, 409-411, 415, 427, 428, 431, 434, 449, 481, 498, 500, 511, 518, 519, 534, 547, 558, 562, 564, 571];

- обеспечивать профилактику заболеваний молодняка и взрослых особей за счет защиты от патогенных и условно-патогенных возбудителей болезней [30, 31, 36, 49, 57, 60, 69, 87, 90, 104, 107, 111, 116, 125, 126, 156, 174, 181, 188, 249, 250, 255, 280, 300, 339, 351, 354, 367, 372, 375, 378, 381, 394, 414, 417, 419, 423, 424, 432, 439, 487, 504, 507, 517, 524, 525, 527, 528, 549, 554, 563, 565, 570, 574, 575 ];

-компенсировать в рационах дефицит физиологически важных элементов - аминокислот, витаминов и микроэлементов [96, 137, 154, 171, 229, 274, 298,350, 463,523,533,572];

-повышать степень усвоения кормов [3, 134, 137, 153, 186, 194, 201, 235, 247, 283, 287, 436, 469, 520];

- снижать влияние неблагоприятных экологических факторов (загрязнение окружающей среды, кормов и воды нитратами, пестицидами, гербицидами, тяжелыми металлами и радионуклидами) и компенсировать последствия стрессов различной природы [14, 53, 63, 109, 140, 163, 185, 192, 222, 282, 376, 384].

Препараты, входящие в состав синбиотиков, можно производить по унифицированным технологиям на гибких технологических линиях, которые могут быть тиражированы и размещены в непосредственной близости к по9 требителю (на агропредприятиях и птицеводческих комплексах) [264, 265, 293, 368, 373], и применять в виде лечебно-профилактических кормовых добавок.

Расходы таких лечебно-профилактических добавок необычайно малы - от 200 г до 5 кг на тонну корма (в зависимости от их состава). В России они представлены, в основном, импортными препаратами (Германия, США, Голландия, Бельгия и др.) и имеют высокую стоимость [3, 153].

Птицеводство является наиболее динамично развивающейся отраслью АПК [29, 215, 364, 365]. Ежегодный прирост производства мяса составляет 15%. В 2015 году планируется произвести около 3 млн т мяса домашней птицы, для этого потребуется более чем 7-8 млн т комбикормов, что означает значительный рост всей комбикормовой промышленности [16, 29, 117, 234, 493, 546]. Внедрение в промышленное птицеводство максимально продуктивных кроссов, интенсивных технологий выращивания, а также наращивание поголовья птицы привело к значительному усилилению техногенной и микробиологической нагрузки на организм птицы. Изменение в количественном и качественном составе условно-патогенной и нормальной кишечной микрофлоры (дисбактериоз) является одним из главных факторов развития диарейного синдрома, который занимает основное место среди причин отхода молодняка [5, 31, 35, 49, 51, 61, 86, 97, 111, 121, 128, 160, 161, 174, 181, 188, 189, 351, 381, 446, 484, 517, 576].

В существующей ситуации необходимо изменение характера кормовой базы как количественно, так и качественно за счет создания лечебно-профилактических кормовых добавок, обеспечивающих не только питательную ценность, но и биопротекторное действие на организм птицы. Это особенно важно для бройлерного птицеводства из-за специфики технологии содержания и кормления бройлеров [290, 385, 557, 577]. Применение синбиотических комплексов является необходимым условием оптимизации технологического процесса производства мяса бройлеров и способствует обеспечению реализации генетического потенциала птицы, ее необходимой сохранности и прою дуктивности [492, 494, 513, 523, 532, 555], требуемого качества и безопасности продукции [9, 13, 40, 85, 94, 102, 143, 162,170, 370, 387, 392, 466, 506].

Особую опасность для птиц представляют вирусные болезни (ньюкасл-ская болезнь, грипп и др.), а также микст-инфекции [22, 26, 35, 103, 275, 304, 305, 372, 459, 478, 504]. Развитие вторичных иммунодефицитов, иммуноде-прессивное действие ряда вакцинных штаммов на организм птиц препятствует созданию напряженного поствакцинального иммунитета [113, 135, 168, 192, 331, 361, 411, 550]. Решением данной проблемы может служить совместное применение вакцин с препаратами, обладающими иммунокоррегирующим действием - иммуностимуляторами, пробиотиками, пребиотиками [41, 42, 61, 72, 98, 104, 127, 149, 244, 273, 460, 500].

Широкий спектр существующих и вновь разрабатываемых про-, пре- и синбиотиков ставит задачу их правильного выбора и рационального использования. С точки зрения обеспечения конкурентоспособности продукции основным критерием такого выбора является соотношение затраты/эффективность, которое устанавливается при проведении фармакоэконо-мических исследований [141, 266, 324, 391].

Кардинальное изменение экономических отношений в нашей стране, подготовка к вступлению России в ВТО, значительные изменения законодательства в сфере производства и сбыта лекарственных средств (ЛС), в том числе ЛС для животных, требуют внедрения новых подходов к их разработке, производству и обращению [360]. В настоящее время российские предприятия, производящие ЛС для животных, находятся в условиях перехода к работе в соответствии с международными требованиями стандартов ИСО 9000:2008 (ГОСТ Р ИСО 9001-2008) и вМР (ГОСТ Р 52249-2009), которые являются базовыми при построении интегрированной системы менеджмента качества [9, 13, 25, 76, 77, 81, 82, 99, 136, 213, 230, 265, 266, 324, 330, 389, 480] и содержат требование использовать проектный подход при реализации инноваций [12, 75, 123, 217, 315, 497], поскольку именно на этапе проектирования закладываются характеристики качества и безопасности продукции

11

ИСО 10006:2003). Проект должен содержать информацию и результаты расчетов, подтверждающие, что в процессе разработки получен продукт, востребованный рынком и характеризующийся оптимальным соотношением цены и качества, а технология производства и методы контроля обеспечивают его эффективность и безопасность, соблюдение гуманных правил работы с лабораторными животными.

В современной биофармацевтической индустрии обеспечение качества - это всеобъемлющая концепция, охватывающая все этапы жизненного цикла продукции от ее разработки и исследований при производстве до контроля качества, хранения, оптовой реализации и информирования потребителя. Надлежащая лабораторная практика (GLP) вместе с надлежащей клинической практикой (GCP) и надлежащей практикой производства (GMP) представляют собой три основных международных профессиональных кодекса, призванных обеспечивать эффективность, безопасность и качество биофармацевтической продукции на всех этапах ее разработки (GLP), апробации (GCP) и производства (GMP).

В законе об обращении J1C [360] установлена необходимость проведения доклинических исследований и клинических испытаний регистрируемых продуктов [114, 285, 286, 353, 477, 531]. Планирование и проведение доклинических исследований (ДИ), связанных с определением безопасности исследуемого вещества, осуществляется в соответствии с Правилами GLP (Good Laboratory Practice) и требованиями Директивы ЕС 86/609/ЕЭС от 1986 г. «О защите животных, используемых в экспериментальных и научных целях» [106, 208, 267, 268, 270]. Применение этих Правил обязательно при разработке и внедрении новых JIC. Схема, по которой реализуются ДИ, конкретизируется в зависимости от того, к какому классу относится препарат (иммунобиологический, фармацевтический, БАД) [92].

Правилами GLP для лекарственных средств установлено определение специфической активности и безопасности (токсичности) в качестве обязательных показателей доклинических исследований. Согласно рекомендациям

12

ВОЗ, важным показателем качества иммунобиологических препаратов, к которым можно отнести пробиотики, является их стабильность [207, 209, 241, 242, 284, 447, 448]. На современном этапе исследований наиболее объективным и перспективным для оценки стабильности биологических препаратов различной природы считается метод ускоренного определения при повышенных температурах [130, 172].

При разработке, производстве и применении кормовых добавок самое пристальное внимание должно уделяться исследованию их безопасности [120, 145, 165, 220, 246, 257, 362].

Обязательные показатели должны определяться стандартными методами в стандартных условиях, что достигается использованием стандартных образцов сравнения, для которых установлены статистически достоверные значения исследуемых показателей [267]. Для этих целей ВОЗ рекомендует утверждать лабораторные рабочие эталонные материалы (ЛРЭМ), одна из функций которых - подтверждение правильности результатов количественного анализа активности испытуемого биологического препарата [213, 214].

В развитие Положения о необходимости гуманного обращения с лабораторными животными актуально проведение сравнительных исследований по изысканию чувствительных биотест-систем для оценки токсичности в параллельном изучении на животных [47, 187]. Преимуществом использования тест-организмов и биомоделей является быстрота анализа, относительная дешевизна, высокая чувствительность к токсическим факторам и наглядность в проявлении биологического эффекта [108, 210, 377]. При получении достоверной корреляции с опытами на животных методы биотестирования на системах различной сложности (культура клеток, эмбрионы, культура тетрахи-мена пириформис) можно рекомендовать для оценки потенциальной и острой токсичности [52, 271].

Предметом настоящих исследований явилась разработка на основе концепции «пробиотик + пребиотик» и «пробиотики + белковая кормовая добавка» новых синбиотических комплексов (далее - синбиотиков), в которых

13 препараты и способы их применения в птицеводстве подобраны таким образом, чтобы их можно было использовать как лечебно-профилактические кормовые добавки.

Цель и задачи исследований. Цель работы - разработать рецептуры новых синбиотиков, технологию их производства, средства и методы обеспечения качества, способы применения в птицеводстве при выращивании бройлеров.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

- научно обосновать выбор и исследовать характеристики штаммов микроорганизмов - продуцентов пробиотиков, пребиотика и белковой кормовой добавки, входящих в состав синбиотиков;

- разработать систему изготовления и контроля посевного материала для производства пробиотиков АВИЛАКТ-1К и АВИСУБТИЛ, пребиотика АВИСТИМ и белковой кормовой добавки ЦЕРЕВЕТ;

- разработать схему доклинических исследований безвредности, эффективности и стабильности препаратов, новые методы контроля безвредности с помощью биологических тест-систем доорганизменного уровня;

- разработать технологию изготовления препаратов АВИЛАКТ-1К, АВИСУБТИЛ, АВИСТИМ и ЦЕРЕВЕТ с использованием универсальной питательной среды для культивирования микроорганизмов;

- изготовить опытные образцы препаратов и провести их доклинические исследования; исследовать антиоксидантное действие препарата АВИСТИМ в качестве новой характеристики биологической активности пребиотиков;

- определить эффективность применения синбиотиков АВИЛАКТ-ФОРТЕ (АВИЛАКТ-1К+АВИСТИМ) и ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ (АВИ-ЛАКТ-1К+АВИСУБТИЛ+ЦЕРЕВЕТ) при выращивании цыплят-бройлеров; разработать способы их применения;

- определить экономический эффект применения новых кормовых добавок на основе синбиотиков при выращивании бройлеров и разработать коммерческое предложение по их использованию в птицеводстве.

Научная новизна. Научно обоснована концепция кормовых добавок на основе синбиотических комплексов («пробиотик + пребиотик» и «пробиоти-ки + кормовая добавка»), сконструированы новые синбиотики для птицеводства ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ и АВИЛАКТ-ФОРТЕ.

Установлено, что выбранные штаммы бактерий (Lactobacillus acidophilus, штамм 1К и Bacillus subtilis, штамм М-8) по уровню антагонистической активности к патогенным микроорганизмам и резистентности к антибиотикам удовлетворяют требованиям, предъявляемым к продуцентам пробиоти-ков. На их основе разработаны новые пробиотики АВИЛАКТ-1К и АВИ-СУБТИЛ.

Выделен новый штамм мицелиального гриба Fusarium sambucinum, исследована его безопасность, химический состав биомассы и культуральной жидкости (Патент РФ № 2259209 «Штамм гриба Fusarium sambucinum - продуцент биологически активных веществ», приоритет от 26.03.2004 в соавт.). На основе культуральной жидкости гриба разработан новый пребиотик АВИСТИМ. Установлено антиоксидантное действие культуральной жидкости как показатель биологической активности пребиотиков.

Показана высокая питательная ценность биомассы инактивированных клеток дрожжей Saccharomyces cerevisiae, шт. diastaticus ВКПМ-у-1218, разработана новая белковая кормовая добавка ЦЕРЕВЕТ.

В технологии изготовления входящих в состав синбиотиков препаратов (пробиотиков, пребиотика и белковой кормовой добавки) для культивирования пробионтных бактерий, гриба и дрожжей-сахаромицетов использована универсальная питательная среда на основе ферментолизата отходов зерносырья.

Разработан состав синбиотиков ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ и АВИЛАКТ-ФОРТЕ и способы их применения при выращивании цыплят-бройлеров (Патент РФ № 2286066 «Кормовая добавка для птицеводства и способ выращивания птицы», приоритет от 26.04.04, в соавт.). Установлен синергизм действия препаратов при их применении в составе комплексов.

Эффективность применения синбиотиков при выращивании цыплят-бройлеров определена с использованием широкого спектра показателей: европейский индекс продуктивности (интегральная характеристика зоотехнических параметров выращивания - живая масса и сохранность птицы, затраты корма); качество продукции (содержание белка и жира в мясе, выход мясных частей); экономический эффект; влияние на эффективность вакцинации птицы на модели ньюкаслской болезни (Патент РФ № 2035915 «Способ профилактики болезни Ньюкасла», приоритет от 28.12.92, в соавт.; Патент РФ №2035917 «Вакцина против болезни Ньюкасла и способ ее применения», приоритет от 28.12.92, в соавт.).

Впервые для обеспечения качества пробиотиков, пребиотика и белковой кормовой добавки в процессе их разработки и производства реализованы:

- методология проектного подхода согласно требованиям ГОСТ Р ИСО 9001-2008 «Системы менеджмента качества. Требования». Алгоритм исследований соответствовал основным этапам разработки и внедрения в производство нового лекарственного средства: научная гипотеза и поисковые исследования; доклинические исследования; разработка технологии производства и наработка опытных партий препаратов; клинические испытания в пти-цехозяйстве и оценка экономической эффективности;

- схема доклинических исследований безопасности, активности, стабильности препаратов в соответствии с Правилами ОЬР, предусматривающая обоснование выбора показателей и методов их определения; установление допустимых границ показателей; разработку и применение для определения безопасности методов биотестирования на моделях доорганизменного уровня - тест эмбриотоксичности на развивающихся эмбрионах кур и модификация ХЕТ-КАМ теста на хориоаллантоисной оболочке куриного эмбриона; изготовление и использование стандартных образцов - лабораторных рабочих эталонных материалов.

Практическая ценность работы. Применение синбиотиков АВИ

ЛАКТ-ФОРТЕ и ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ в птицеводстве способствует повы

16 шению продуктивности птицы, обеспечению ветеринарного благополучия птицехозяйств, гарантии качества, биологической и экологической безопасности как самой продукции, так и процесса ее производства.

По разработанной технологии изготовлено 45 серий препаратов. В доклинических исследованиях и производственных испытаниях подтверждена их безопасность и эффективность. В птицехозяйстве проведен 21 научно-производственный опыт и два производственных испытания на цыплятах-бройлерах различных кроссов (суммарное поголовье - 10 ООО голов). Разработаны способы применения синбиотиков при различных путях введения препаратов (выпаивание, смешивание с кормом, напыление на гранулы комбикорма). Результаты испытаний включены в «Методические рекомендации по использованию пробиотиков, пребиотиков и симбиотиков в птицеводстве» и «Методические рекомендации по технологии камерной аэрозольной вакцинации цыплят против ньюкаслской болезни».

Экономический эффект от применения синбиотиков ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ и АВИЛАКТ-ФОРТЕ при выращивании бройлеров составил (в расчете на 1000 голов) 7862 и 1374 руб. соответственно.

С учетом требований Правил вМР разработана и утверждена в установленном порядке нормативная документация: на препараты АВИЛАКТ-1К, АВИСУБТИЛ, АВИСТИМ и ЦЕРЕВЕТ - технологические регламенты, стандарты организации (ТУ) и инструкции по применению; на синбиотики ЛАК-ТОСУБТИЛ-ФОРТЕ и АВИЛАКТ-ФОРТЕ - инструкции по применению.

Опыт применения методологии проектного подхода и доклинических исследований использован в «Методических рекомендациях по разработке и реализации проекта создания нового лекарственного средства», «Рекомендациях по проведению доклинических испытаний новых лекарственных средств для животных и биологически активных добавок к кормам», «Методических рекомендациях по исследованию стабильности иммунобиопрепара-тов на этапе разработки и в условиях действующего производства», «Методике определения раздражающего действия лечебно-профилактических пре

17 паратов для животных и их ингредиентов с помощью теста на хориоалланто-исной оболочке куриного эмбриона (ХЕТ-КАМ тест)», «Методике определения потенциальной токсичности лечебно-профилактических препаратов для животных и их ингредиентов на куриных эмбрионах (тест эмбриотоксично-сти)».

Разработан в соавторстве и внедрен ОСТ 100083-95 «Продукция агробиологической промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, построения, согласования и утверждения», основные положения которого в 2010 г. актуализированы с учетом требований ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» и включены в проект национального стандарта РФ «Средства лекарственные для животных. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения». Материалы документов использованы в 2003-2011 гг. при внедрении системы менеджмента качества на биопредприятиях: ФГУП «Щелковский биокомбинат», «Орловская биофабрика», «Курская биофабрика», ОАО «Покровский завод биопрепаратов».

Результаты работы использованы для обоснования разработанной во ВНИТИБП и одобренной Президиумом Россельхозакадемии (протокол №4 от 21.04.2011) «Концепции научного обеспечения создания и развития региональных биологических предприятий по производству препаратов для защиты животных, растений и средств, повышающих эффективность функционирования агропромышленного комплекса Российской Федерации», а также в лекционном материале курсов повышения квалификации специалистов птицеводческих предприятий «Новые технологии и пути повышения эффективности производства мяса бройлеров» (ГНУ ВНИТИП Россельхозакадемии, г.Сергиев Посад, 2011 г.).

Основные положения диссертационной работы, которые выносятся на защиту:

- характеристика штаммов микроорганизмов - продуцентов пробиоти-ков, пребиотика и белковой кормовой добавки, входящих в состав синбиоти-ков;

- система получения и контроля посевного материала для изготовления препаратов АВИЛАКТ-1 К, АВИСУБТИЛ, АВИСТИМ и ЦЕРЕВЕТ;

- схема доклинических исследований безопасности, активности и стабильности препаратов, гармонизированная с международными требованиями;

- методы определения безвредности препаратов с помощью биологических тест-систем доорганизменного уровня;

- технология изготовления препаратов с использованием универсальной питательной среды на основе ферментолизата отходов зерносырья;

- антиоксидантная активность пребиотика;

- эффективность применения синбиотиков при выращивании цыплят-бройлеров;

- влияние синбиотика АВИЛАКТ-ФОРТЕ на эффективность вакцинации птицы против ньюкаслской болезни;

- способы и экономическая эффективность применения синбиотиков АВИЛАКТ-ФОРТЕ и ЛАКТОСБТИЛ-ФОРТЕ в птицеводстве.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены:

- в виде ежегодных отчетов по темам госзаданий на заседаниях ученого совета и методической комиссии ВНИТИБП (1991 - 2010 гг.);

- на секции «Ветеринарная биотехнология» Отделения ветеринарной медицины РАСХН (2004-2010 гг.);

- на пяти Международных конгрессах (XI International congress of the World Veterinary poultry association, Будапешт, 1997 г.; I и III Международные ветеринарные конгрессы по птицеводству, Москва, 2005 и 2007 гг.; конгрессы «Биотехнология-2009, 2011», Москва, 2009, 2011 гг.);

- на 42 Всесоюзных, Республиканских, Международных и Всероссийских конференциях, проводившихся в Москве, Минске, Риге, Киеве, Харькове, Алуште, Петербурге, Саранске, Владимире, Краснодаре, Курске, Пу-щино, Боровске, Светлогорске, Сергиевом Посаде, Покрове, Щелково (1991 -2011 гг.).

Разработки удостоены:

- серебряной медали и Диплома II степени (Российская агропромышленная выставка «Золотая осень», 2011 г.);

- Дипломов У,У1 и VII Международных выставок «Лаборатория Экспо» (2007, 2008, 2009 гг.);

- Диплома Россельхозакадемии за лучшие завершенные научные разработки 2010 г.

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Обеспечение продовольственной и биологической безопасности страны является основной задачей АПК на современном этапе, что делает актуальными научные разработки, направленные на ее решение [220, 245, 362]. В Межведомственной координационной программе фундаментальных и приоритетных прикладных исследований по научному обеспечению развития АПК Российской Федерации на 2006-2010 гг. одна из проблем сформулирована следующим образом: «Разработка новых методов и средств диагностики, лечения и профилактики болезней животных и рыб для обеспечения устойчивого ветеринарного благополучия и получения продукции АПК высокого санитарного качества». Она направлена на научное обеспечение приоритетного национального проекта «Развитие АПК» и реализацию приоритета «Ускоренное развитие животноводства» (этап «Изучить особенности эпизоотического процесса и разработать высокоэффективные средства и оптимальные способы их применения для диагностики, профилактики и борьбы с инфекционными и паразитарными болезнями животных и птиц»). Научно-исследовательские работы должны включать изучение вопросов эпизоотологии особо опасных инфекционных болезней и смешанных форм их течения, создание нового поколения средств диагностики, специфической и неспецифической профилактики, терапии и дезинфекции, методов обеспечения устойчивого ветеринарного благополучия промышленного животноводства и птицеводства, биобезопасности получаемой продукции.

В настоящее время организм человека и животных подвергается воздействию целого комплекса неблагоприятных факторов, влияющих на нормальное функционирование основных систем жизнедеятельности, среди которых влияние ухудшающейся экологической обстановки, увеличение количества стрессовых ситуаций, массовое бесконтрольное применение химиоте-рапевтических препаратов, в том числе и антибиотиков [367, 382].

При профилактике болезней сельскохозяйственных животных и птицы необходимо учитывать :

- наличие комплекса инфекций в хозяйствах, на фоне которого борьба с отдельно взятой инфекцией становится неэффективной за счет снижения общего иммунного статуса организма животных [86, 127, 331, 361];

- в условиях интенсивного промышленного ведения животноводства повышается роль болезней, обусловленных условно-патогенной микрофлорой и ассоциациями возбудителей [9, 35, 49];

-большая концентрация животных создает благоприятные условия для быстрого перезаражения, при этом изменяется значение различных факторов передачи возбудителей от зараженных животных к восприимчивым [86, 161];

- неблагоприятные экологические факторы, недоброкачественные корма и несбалансированное кормление, плохое содержание животных приводят к резкому ухудшению качества продукции (мяса, молока, яиц) и несоответствию ее требованиям ФАО и ВОЗ [53,43].

Интенсивный характер современных технологий выращивания сельскохозяйственных животных и птицы оказывает негативное влияние на микроэкологию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), изменяя эволюционно сложившуюся в условиях свободного выгула структуру кишечного микробиотипа [34, 135, 180, 226, 281, 327, 407, 437, 449, 463, 476, 485, 577]. Это служит одной из причин появления и распространения дисбактериозов животных и птицы, стратегия и тактика терапии и профилактики которых с помощью только антибактериальных средств не всегда эффективна и безопасна [6, 15, 94, 150, 171, 256, 325, 395, 463, 485, 506, 544, 577].

Одним из современных подходов к решению проблемы является разработка, производство и применение новых экологически безопасных эффективных препаратов, способных обеспечить биологическую защиту животных [88, 95, 127, 196, 252, 328, 338]. Такие препараты должны обеспечивать:

- повышение физиологического и иммунного статуса организма животных;

- лечение и профилактику заболеваний молодняка и взрослых особей за счет защиты от патогенных и условно-патогенных возбудителей болезней ЖКТ;

- компенсацию в рационе кормления дефицита аминокислот, витаминов и микроэлементов, а также повышение степени усвоения кормов;

- токсико- и радиопротективного действие, снижающее влияние неблагоприятных экологических факторов (загрязнения окружающей среды нитратами, пестицидами, гербицидами, тяжелыми металлами и радионуклидами);

- повышение эффективности вакцинопрофилактики инфекций при ее использовании в комплексе оздоровительных мер;

- качество и безопасность продукции.

Это обусловило интенсивное развитие экобиотехнологий, в частности направление, связанное с разработкой и применением пробиотиков [5,11, 23, 30, 61, 95, 102, 127, 175, 247, 248, 252, 259, 302, 326, 379, 398, 401, 433, 442, 573], пребиотиков [48, 90, 232, 249, 298, 301, 404,], и синбиотиков [5, 31, 84, 137, 278, 329, 332, 349, 358, 367, 382, 407, 432, 451, 458, 508, 543], как в здравоохранении, так и в ветеринарии. Такие лечебно-профилактические и росто-стимулирующие экологически чистые препараты физиологичны по своему действию, безвредны для животных, просты в наработке, дешевы, технологичны для группового применения, что особенно актуально для отечественного птицеводства, занимающего передовые позиции в АПК [29].

Заключение диссертации по теме «Биотехнология (в том числе бионанотехнологии)», Неминущая, Лариса Анатольевна

4. ВЫВОДЫ

1. Научно обоснована концепция создания синбиотических комплексов «пробиотик + пребиотик» и «пробиотики + белковая кормовая добавка». Разработаны новые препараты (пробиотики АВИЛАКТ-1К, АВИСУБТИЛ, пребиотик АВИСТИМ, белковая кормовая добавка ЦЕРЕВЕТ) и синбиотиче-ские комплексы на их основе АВИЛАКТ-ФОРТЕ и ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ.

Определены и охарактеризованы штаммы-продуценты микроорганизмов для получения препаратов, входящих в состав комплексов; разработана технология их изготовления и схема контроля качества (безопасность, активность, стабильность); определен состав комплексов, способы их применения и эффективность при выращивании бройлеров.

2. Штаммы IK L. acidophilus (ВКПМ № В-2991) и М-8 В. subtilis (ВКПМ № В-3121), используемые для изготовления препаратов АВИЛАКТ-1К и АВИСУБТИЛ, in vitro обладали выраженным антагонистическим действием по отношению к патогенным штаммам сальмонелл (S. gallinarum, S.typhimurium, S.dublin) и эшерихий (Е. coli К-88, Е. coli К-99, Е. coli А-20). В опытах in vivo они обеспечивали увеличение выживаемости птицы на 30 и 51% соответственно при контрольном заражении патогенным изолятом Е. coli, выделенным в хозяйстве.

3. L. acidophilus умеренно чувствительны к офлоксацину, ципрофлок-сацину, энрофлону, флавомицину, линкомицину. В. subtilis устойчивы к кламоксилу, левомицетину, тетрациклину, ампициллину, рифампицину, ген-тамицину, энрофлону, флавомицину, линкомицину и умеренно чувствительны к цефазолину, офлоксацину, ципрофлоксацину.

4. Выделен из растительного сырья, изучен и депонирован во Всероссийской коллекции промышленных микроорганизмов новый штамм мицелиаль-ного гриба F. sambucinum MKF-2001-3 (ВКПМ № F-867). Штамм не патогенен для человека и животных, является продуцентом биологически активных веществ (аминокислот, углеводов, липидов, макро- и микроэлементов,

321 витаминов, органических кислот). На его основе создан пребиотик АВИ-СТИМ, который обладает ростостимулирующими свойствами и отличается высоким содержанием (10,9 г/л) органических кислот, в том числе лимонной (0,5 г/л), яблочной (0,4 г/л), фумаровой (0,3 г/л), янтарной (0,5 г/л), щаве-лево-уксусной (0,3 г/л) и уксусной (0,5 г/л).

5. Величина антиоксидантной активности препарата АВИСТИМ, определенная с помощью инструментального метода, превышает активность маркера (дигидрокверцитин) в 5,5-5,9 раза и может служить характеристикой его биологического действия.

6. Биомасса инактивированных клеток дрожжей S. cerevisiae diastaticus (ВКПМ № у-1218) - основа белковой кормовой добавки ЦЕРЕВЕТ - содержит в своем составе белки, углеводы, минеральные элементы, аминокислоты, витамины, олигосахариды (глюканы и маннаны), ферменты (амилазы, протеазы, целлюлазы и гемицеллюлазы), обладает питательной ценностью и биологической активностью. По питательной ценности биомасса аналогична соевому и подсолнечному шротам, в отличие от других кормовых добавок содержит витамины В12, А, Д, Е, С и К.

7. Использование универсальной питательной среды на основе фермен-толизата отходов зерносырья при культивировании микроорганизмов обеспечивало высокое накопление продукта: L. acidophilus - не менее 5x109 КОЕ/см , В. subtilis - не менее 1x1010 КОЕ/см3, биомассы гриба и дрожжей 10-12 г/л и 20-25 г/л соответственно. Внесение в питательную среду культу-ральной жидкости гриба (0,01-1% от объема среды) при культивировании дрожжей сокращало время накопления биомассы с 19 до 10 часов, способствовало ее более интенсивному накоплению (на 65%), более быстрому усвоению Сахаров (на 32,1%) и более активному потреблению минеральных азота (на 21,5%) и фосфора (на 45,4%).

8. Получение сухой формы пробиотиков АВИЛАКТ-1К и АВИСУБТИЛ методом сублимационного высушивания обеспечивало концентрацию бактерии в препаратах не менее 3x109 КОЕ/г и 5x1010 КОЕ/г (соответственно) и

322 увеличивало срок их хранения (по сравнению с жидкой формой) с 3 до 9 и с 10 до 12 месяцев (соответственно) при температуре 8-10°С.

9. Обеспечение качества при разработке и изготовлении препаратов, входящих в состав синбиотиков, осуществлялось на основе методологии проектного подхода (ГОСТ Р ИСО 9001-2008), разработки и применения системы изготовления и контроля посевного материала, реализации схемы доклинических исследований безвредности, активности и стабильности препаратов (ГОСТ Р 52249-2009).

10. Препараты безвредны для суточных цыплят при пероральном применении в дозах, в 5-10 раз превышающих рекомендуемые. Для определения безопасности биотестированием на моделях доорганизменного уровня разработан тест эмбриотоксичности (на развивающихся эмбрионах кур) и модифицирован ХЕТ-КАМ тест (определение раздражающего действия химических веществ на хориоаллантоисной оболочке куриного эмбриона).

11. Стандартизованы условия определения количества жизнеспособных лактобактерий. Условия определения считали стандартными, а полученное значение для контролируемой серии - достоверным (при указанной величине ошибки определения), если полученное в ходе параллельного определения значение количества жизнеспособных лактобактерий в образце лабораторного эталонного рабочего материала укладывалось в интервал (6,7±0,5)хЮ8КОЕ/см3.

12. Исследована термостабильность препарата АВИЛАКТ-1К, определены величины констант скоростей инактивации лактобактерий в жидком и сухом препарате Кт= -1,6х10"3 сек"1 и Кт= -3,8х10"4 сек"1 соответственно. В качестве экспресс-теста оценки стабильности рекомендованы тесты «ускоренного старения» - 50°С в течение 15 минут (для жидкой формы) и 60°С - 30 минут (для сухой).

13. Определен состав синбиотиков АВИЛАКТ-ФОРТЕ (АВИЛАКТ-1К +

АВИСТИМ) и ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ (АВИЛАКТ-1К + АВИСУБТИЛ +

ЦЕРЕВЕТ) и эффективность их применения при выращивании цыплят

323 бройлеров кроссов различной продуктивности. Применение синбиотиков способствовало увеличению показателя европейского индекса продуктивности на 25 (АВИЛАКТ-ФОРТЕ) и 57 (ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ) единиц, повышению зоотехнических показателей (увеличению привесов на 6,9 и 10,2 %, сохранности птицы на 2,5 и 3,8 %, уменьшению затрат корма на 3,8 и 6,1 % соответственно) и улучшению качества мяса (увеличению выхода съедобных частей в тушке на 1,0%, уменьшению содержания жира в мясе на 2,2%).

Уменьшение дозировки препаратов в составе синбиотика ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ в два раза (по сравнению с их самостоятельным применением) не снижало эффективность его применения (показатель европейского индекса продуктивности увеличился с286до328 единиц).

14. Исследовано влияние синбиотика АВИЛАКТ-ФОРТЕ на эффективность вакцинации птицы против ньюкаслской болезни. Установлено, что применение синбиотика повышало на 2,1 уровень антигемагглютининов в сыворотке крови птицы, переболевшей колибактериозом после экспериментального заражения патогенным изолятом Е.соН. Применение пробиотика АВИЛАКТ-1К корректировало снижение роста живой массы вакцинированной птицы на 21,1%, 31,3%, 16,7% (Р<0,05) в возрасте 3, 4 и 8 недель соответственно.

15. Совместное применение синбиотиков с флавомицином компенсировало на 90-95% негативное действие антибиотика (ухудшение зоотехнических показателей, снижение содержания лактобактерий в желудочно-кишечном тракте птицы). Показано, что синбиотики могут служить альтернативой кормовым антибиотикам, их применение более безопасно, эффективно и экономически выгодно (в пересчете на стоимость курса), чем использование кормовых антибиотиков.

16. Разработаны способы применения синбиотиков при выращивании цыплят-бройлеров: АВИЛАКТ-ФОРТЕ - двумя курсами (в 1-7 и 21-28 дни содержания) из расчета пробиотик АВИЛАКТ-1К в дозе 1x109 КОЕ/1 кг корма, пребиотик АВИСТИМ в дозе 10% от суточной нормы воды; ЛАКТО

324

СУБТИЛ-ФОРТЕ - двумя курсами (1-7 дни и 21-28 дни) из расчета пробио-тики АВИЛАКТ-1К и АВИСУБТИЛ напылением на гранулы комбикорма в

7 8 дозах 0,5x10 и 0,5x10 КОЕ/гол/сут соответственно, ЦЕРЕВЕТ - 1,5 % от суточной дозы корма.

Синбиотики АВИЛАКТ-ФОРТЕ и ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ эффективны как при клеточном, так и при напольном способах содержания птицы: по сравнению с контролем живая масса увеличивалась на 4,0 и 5,8 % соответственно, сохранность - на 2,5%, затраты корма сократились на 0,9 и 1,1%.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Для практического использования предложены следующие документы.

Нормативная документация: ТУ-10.07-023-93 («Авилакт-1К» - про-биотик для птиц); Технологические регламенты производства препаратов АВИЛАКТ-1К, АВИСУБТИЛ, АВИСТИМ и ЦЕРЕВЕТ, утвержденные директором ВНИТИБП 07.09.2010; Стандарты организации (ТУ) на препараты АВИЛАКТ-1К, АВИСУБТИЛ, АВИСТИМ и ЦЕРЕВЕТ (№№ 9337-00311734126-10; 9337-004-11734126-10; 9291-005-11734126-10; 9291-00611734126-10 соответственно), утвержденные директором ВНИТИБП 03.10.2010 и согласованные директором ФГУ ВГНКИ 27.12.2010; Инструкции по применению препаратов АВИЛАКТ-1К, АВИСУБТИЛ, АВИСТИМ, ЦЕРЕВЕТ и синбиотиков АВИЛАКТ-ФОРТЕ и ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ, утвержденные директором ВНИТИБП 07.09.2010 и находящиеся на утверждении в Россельхознадзоре. /Приложение П.2/

ОСТ 100083-95. Продукция агробиологической промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, построения, согласования и утверждения. - М.,1994,- 100 с.

Методические рекомендации: «Технология камерной аэрозольной вакцинации цыплят против ньюкаслской болезни» / РАСХН - ВНИТИБП -ВНИТИП - Вирусологический центр НИИ микробиологии МО РФ,- Сергиев Посад: ВНИВИП, 1996 г. - 53 е.; «Использование пробиотиков, пребиотиков и симбиотиков в птицеводстве» / ВНИТИП - ВНИТИБП - ООО «Биотроф» -ООО «Пробиотик Центр». - Сергиев Посад, 2008.- 43с.; «Разработка и реализации проекта создания нового лекарственного средства. Обеспечение качества лекарственных средств для животных в процессе разработки», утв. РАСХН 28.03.08.- М., 2009.-62с.; «Исследование стабильности иммунобиоп-репаратов на этапе разработки и в условиях действующего производства», утв. РАСХН 28.03.08.- М.,2009. - 32 с. /Приложение П.5/

Рекомендации по проведению доклинических испытаний новых лекарственных средств для животных и биологически активных добавок к кормам, утв. РАСХН 16.11.05.

Руководство по разработке системы технологической документации на предприятии биологической промышленности или опытном производстве соответствующего профиля, утв. РАСХН 23.11.04 // Новые методы исследований по проблемам ветеринарной медицины, ч. 2. Методы исследований в области паразитологии, эпизоотического мониторинга, биотехнологии. -М.: РАСХН, 2006.-С. 312-348.

Методики: «Определение потенциальной токсичности лечебно-профилактических препаратов для животных и их ингредиентов на куриных эмбрионах (тест эмбриотоксичности)», утв. РАСХН 14.11.06; «Определение раздражающего действия лечебно-профилактических препаратов для животных и их ингредиентов с помощью теста на хориоаллантоисной оболочке куриного эмбриона (ХЕТ-КАМ тест)», утв. РАСХН 14.11.06. /Приложение П.5/

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Неминущая, Лариса Анатольевна, 2011 год

1. Авакян А.Д. Изменение картины белой крови при применении культуральной жидкости желтого гриба / Авакян А.Д. // Успехи медицинской микологии : материалы I Все-рос. конгресса по медицинской миологии.-М., 2003.-Т.1.-С.198-203.

2. Аказеева О.И. Использование биогенных препаратов для повышения продуктивности и сохранности птицы / Аказеева О.И., Петрянкин Ф.П., Иванов Н.Г. // Тр. Чувашской ГСХА, Чебоксары.-2005.-Т.20 (4.1).- С.421-423.

3. Алексеева С.А. Влияние пробиотиков Лактур и Бифитрилак на белковый обмен / Алексеева С.А., Клетикова Л.В., Копоть О.Ю. // Агрорынок.-2009.-Май.-С.44-45.

4. Альпейсов Ш. Микробиологические препараты в рационах молодняка Электронный ресурс. / Альпейсов Ш., Ахметжанов Д., Едыгенов А. Режим доступа: http:// www. webpticeprom .ru/ru/ articles-veterinary ,html?pageID=1261732018.

5. Алямкин Ю. Пробиотики вместо антибиотиков это реально / Алямкин Ю. // Пти-цеводство.-2005.-№2.-С. 17-18.

6. Антипов А.А. Европейский фактор эффективности выращивания бройлеров / Ан-типов А.А. // Комбикорма.-2008.-№8.-С.65-66.

7. Антипов А.А. Обоснование применения пробиотика «ОНп» при выращивании бройлеров / Антипов А.А., Фисинин В.И., Егоров И.А. // Ветеринария и кормление.-2011,-№1.-С.10-13.

8. Антипов В.А. Актуальные проблемы фармации в ветеринарии / Антипов В.А., Мамсирова С.К., Семененко М.Л. // Труды Кубанского гос. аграрн. университетата (серия: Ветеринарные науки). 2009. - №1 (ч.1). - С.253-254.

9. Антипов В.А. Фармако-токсикологические свойства ацидофилина / Антипов В.А., Кременщикова В.И. // Ветеринария,- 1987,- №6.-С.57-59.

10. Антипов В.А. Эффективность и перспективы применения пробиотиков / Антипов В.А., Субботин В.М. //Ветеринария,-1980,- №12,- С.55-57.

11. Анч Л. Вывод на рынок нового лекарственного препарата / Анч Л. // Ремедиум.-2006,- Июнь.-С.37-42.

12. Аронов И. Качество продукции и безопасность: что первично? / Аронов И. // Стандарты и качество,- 2006.-№1.-С.34-37.

13. Архипов A.B. Антиоксиданты в животноводстве / Архипов A.B. // Актуальные проблемы биологии в животноводстве : мат. V Междун. научной конф. г. Боровск, 2010. - С.129-131.

14. Архипов A.A. Как обойтись без кормовых антибиотиков? / Архипов A.A.: мат. I Междун. ветеринарного конгресса по птицеводству.-М.,2005.-С.232-235.

15. Афанасьев В. Комбикормовое производство: состояние и проблемы / Афанасьев В. // Комбикорма.-2009.-№ 1 .-С.9-13.

16. Ашмарин И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях / Ашмарин И.П., Воробьев A.A.- Л.: Ленмедгиз, 1962. 180 с.

17. Бабкина М. П. Коррекция иммунного статуса и повышение продуктивности цыплят бройлеров пробиотиками / Бабкина М. П. // Актуальн. пробл. интенсивн. развития животноводства : сб. науч. тр.-Горки, 1998.- С.201-207.

18. Байрамашвили Д.И. Биотехнологические способы получения фармацевтических препаратов : автореф. дис. . д-ра хим. наук / Байрамашвили Д.И. -М., 2007.-49с.

19. Барт Стоквис. Смешанные инфекции кур-несушек / Барт Стоквис : мат. VI Междунар. ветеринарного конгресса по птицеводству,- М., 2010.-С.82-84.

20. Башкиров О.Г. Биоплюс 2Б натуральный пробиотик с широким спектром многофакторной активности / Башкиров О.Г. // Зооиндустрия.-2002.-№2.-С.24-27.

21. Белова Н.В. Природа биологической активности высших грибов / Белова Н.В. // Успехи медицинской микологии : материалы I Всерос. конгресса по медицинской миоло-гии.-М., 2003.-Т. 1.-С.230-233.

22. Береговых В.В. Управление рисками качества в фармотрасли / Береговых В.В. // Безопасность и управление рисками в фармацевтических и биотехнологических отраслях : сб. докладов VI Междун. конференции,- М., 2006.-С.29-31.

23. Бессарабов Б.Ф. Применение нового антистрессового препарата при вакцинации цыплят против ньюкаслской болезни / Бессарабов Б.Ф., Сушкова Н.К., Мельникова И.И. // IV Межд. ветер, конгр. по птицеводству,- М,- 2008,- С. 148-150.

24. Бессарабова Е. Опыт применения мелкодисперсной формы пробиотика Лактобифа-дол курам / Бессарабова Е.: мат. VI Междунар. ветеринарного конгресса по птицеводств,-М., 2010.-С.158-163.

25. Бобылева Г.А. Состояние и перспективы развития отрасли птицеводства / Бобылева Г.А.: мат. VI Междунар. ветеринарного конгресса по птицеводству,- М., 2010.-С.7-14.

26. Бондаренко В.М. Пробиотики, пребиотики и синбиотики в терапии и профилактике кишечных дисбактериозов / Бондаренко В.М., Грачева Н.М. // Фарматека.-2003.-№7.-С.56-60.

27. Борисенко Е.Г. Дрожжевые пребиотики: технология и биологическое действие / Борисенко Е. Г., Солдатова С.Ю. // Пробиотические микроорганизмы современное состояние вопроса и перспективы использования : мат. Междунар. научно-практич. конф,-М.,2002.-С.76.

28. Бородин Л.М. Подбор штаммов молочнокислых микроорганизмов для создания противомаститного препарата / Бородин Л.М., Богуш A.A. // Российский ветеринарный журнал.-2008.-№2.-С.21-22.

29. Брагинцева ji.M. Грибы источник биологически активных веществ / Брагинцева JI.M. // Успехи медицинской микологии : материалы I Всерос. конгресса по медицинской миологии.-М., 2003.-Т.1.-С.242-244.

30. Брылин А.П. Уникальный пребиотик нового поколения / Брылин А.П. // РацВе-тИнформ.-2005.-№7.-С.21-25.

31. Бузлама B.C. Экологические требования к ветеринарным фармакологическим препаратам // Вестник РАСХН. Состояние, проблемы и перспективы развития ветеринарной науки России.-М., 1999.-С.83-85.

32. Бурдейный В.В. Влияние изамбена и тимогена на иммунный ответ при вакцинации птицы против ньюкалской болезни / Бурдейный В.В., Комиссаров В.Б., Бурдейная Р.В.: I Междун. ветеринарный конгресс по птицеводству.-Москва.-2005.-С. 88-90.

33. Бутова С.Н. Биотехнологическая деградация отходов растительного сырья / Бутова С.Н.- М.: Россельхозакадемия, 2004,- 207с.

34. Василенко В.Н. Гематологические показатели цыплят-бройлеров при использовании в рационе L-карнитина / Василенко В.Н., Макарова И.В. // Птица и птицепродукты,-2009.-№1.-С.45-47.

35. Васильева С. Тест-система для оценки иммунного статуса цыплят при воздействии тяжелых металлов / Васильева С., Берзиня Н. // Материалы III Украинской конф. по птицеводству с международным участием. Борки, 2001.-Вып. 51.-С.31.

36. Верещака Е. Решение актуальных проблем бактериальной этиологии в промышленном птицеводстве / Верещака Е.: мат. VII Междун. ветеринарного конгресса по птице-водству.-М., 2011.-С.107-109.

37. Верстакова O.JI. Доклиническая оценка лекарственных средств, полученных биотехнологическими методами / Верстакова О.Л., Масычева В.И. // Ведомости НЦ ЭСМП.-2006.-№2,- С. 13-20.

38. Виноходов В.О. Колибактериоз любимая тема современной российской ветеринарии Электронный ресурс. / Виноходов В.О., Лысенко С.Н. // Ветеринария в птицеводстве. - 2008. - Режим доступа: http://ptizevod.narod.ru/production31.htm

39. Виноходов Д.О. Биотестирование в птицеводстве и ветеринарии. Введение в биотестирование / Виноходов Д.О. // Новое в диагностике и профилактике болезней птиц : мат. научно-практ. конф,- Санкт-Петербург, Ломоносов, 2008. С. 188-200.

40. Водолажченко С. Кормовые факторы вызывают заболевания птицы Электронный ресурс. / Водолажченко С.- Режим доступа: http://www.webpticeprom.ru/ru/articles.

41. Воейкова A.B. Совместное культивирование лактобацилл и микоплазм / Воейкова

42. A.B., Ермоленко Е.М., Тец В.В. // Пробиотические микроорганизмы современное состояние вопроса и перспективы использования: мат. Междунар. научно-практич. конф.-М.,2002.-С.25.

43. Волков М.Ю. Разработка лекарственных форм пробиотиков, иммобилизованных на природных адсорбентах / Волков М.Ю., Заболоцкая A.A. // Ветеринарная медицина. -2011.-№1.-С.10-13.

44. Волошин Д.Б. Сравнение антиоксидантных свойств различных производных органического селена / Волошин Д.Б., Заводник Л.Б., Шимкус А. // Актуальн. проблемы биологии в животноводстве : мат. V Междун. научной конф. г. Боровск, 2010. - С.146-147.

45. Вольская О.Г. Изучение антагонистического действия некоторых пробиотиков / Вольская О.Г., Заболотная Д.Д. // Биотехнология: состояние и перспективы развития : мат. II Междунар. конг,- M., 2006.-С.87.

46. Воробьева Г.И. Дрожжи-сахаромицеты в кормопроизводстве / Воробьева Г.И., Сушкова В.И., Филоненко В.И. и др. // Комбикорма.- 2005.-№6.-С.59.

47. Воронин Е.С. Антагонистическая активность Биоспорина-В / Воронин Е.С., Дев-ришов Д.А., Канардов П.П. // Ветеринарная медицина.-2001.-№1.-С.15

48. Воронин Е.С. Иммуномодуляторы и пробиотики при болезнях молодняка перспективное направление в ветеринарной медицине / Воронин Е.С., Петров Р.В., Шишков

49. B.П. // Иммунодефицита сельскохозяйственных животных : мат. Всерос. науч. конф. -М., 1994, с.6-8.

50. Востоков В. Статистическое управление качеством биопродукции / Востоков В., Ивашкин Е. // Стандарты и качество.-2006.-№5.-С. 42-44.

51. Вторушина А.Н. Биологически активные вещества источник антиоксидантов в пище / Вторушина А.Н., Короткова Е.И., Аврамчик O.A. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. научного и практич. конгресса.- М., 2008.- С. 178.

52. Габисония Т. Чувствительность к антибиотикам анаэробных бактерий / Габисония Т., Дидебулидзе К., Кочламазашвили К. и др. // Птицеводство.-2007.-№10.- С.42.

53. Гангуева Г. Отечественному АПК качественные корма / Гангуева Г. // Arpo Ры-нок.-2009.-Февраль.-С.14-16.

54. Ганина В.И. Повышение жизнеспособности клеток пробиотических бактерий в процессе сублимационного высушивания / Ганина В.П., Сониева М.М., Соловьева А.Н. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. научного и практич. конгресса,- М., 2008,- С.77.

55. Герасимов Я.В. Технология псевдокапсулирования современный подход к производству премиксов Электронный ресурс. / Герасимов Я.В., Рысев О.А - Режим досту-na:http://www.webpticeprom.ru/ru/articles-birdseed.html?pageID= 1217861401.

56. Геркели М.Н. Организация двухстадийной распылительной сушки термолабильных материалов в щадящем температурном режиме / Геркели М.Н. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. научного и практич. конгресса,- М., 2008,- С.33.

57. Головещенко A.A. Применение фоспренила при откорме цыплят-бройлеров / Голо-вещенко A.A., Деева A.B., Головещенко К.А. и др. // Ветеринария -2002.-№12.-С.12-15.

58. Горшина Е.С. Биотехнологический способ получения биологически активной субстанции лекарственного гриба корпола опущенного / Горшина Е.С. // Биотехнология на рубеже двух тысячелетий : мат. Междун. науч. конф,- Саранск, 2001.-С.173-175.

59. ГОСТ 13496.7-97. Зерно фуражное, продукты его переработки, комбикорма. Методы определения токсичности. М.: Стандартинформ, 1997,- 15с.

60. ГОСТ Р 15.201-2000. Система разработки и постановки продукции на производство. Продукция производственно-технического назначения. Порядок разработки и постановки продукции на производство. М.: Стандартинформ, 2000.-32с.333

61. ГОСТ Р 52249-2009. Правила производства и контроля лекарственных средств. -М.: Стандартинформ, 2010.-139с.

62. ГОСТ Р 52537-2006. Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования. М.: Стандартинформ, 2006,- 74с.

63. ГОСТ Р 52550-2006. Производство лекарственных средств. Организационно-технологическая документация. М.: Стандартинформ, 2006.- 54с.

64. ГОСТ Р 54065-2010. Средства лекарственные для животных пробиотические. Методы определения пробиотических микроорганизмов.-М.: Стандартинформ, 2010.-32с.

65. ГОСТ Р ИСО 13408-1. Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования. М.: Стандартинформ, 1998.-57с.

66. ГОСТ Р ИСО 22000-2007. Системы менеджмента безопасности пищевой продукции. М.: Стандартинформ, 2007,- 49с.

67. ГОСТ Р ИСО 9001-2008. Система менеджмента качества. Требования. М.: Стандартинформ, 2008.-37с.

68. Государственная Фармакопея РФ. XII издание, часть 1. 2007. ст. 14 «Ионометрия», п.З «Потенциометрическое определение рН».

69. Гоцуленко М.И. Получение БАД синбиотика / Гоцуленко М.И., Капрельянц Л.В. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. научного и практич. конгресса,- М., 2008,- С.85.

70. Гражданкин Б. Как получить здоровые и безопасные продукты птицеводства? Электронный ресурс. / Гражданкин Б. // Режим доступа: www.krestyanin.com.-2010.-январь-февраль.-С.84-87.

71. Груздев К.Н. Ветеринарные проблемы в промышленном птицеводстве России / Груздев К.Н.: мат. I Междун. ветеринарного конгресса по птицеводству.-Москва, 2005.-С.1-5.

72. Грязнева Т. Н. Антагонистическая активность бифидо- и лактобактерий в отношении энтеробактерий / Грязнева Т. Н., Ставцева Л.Я. // Ветеринария,- 1991,- №6.-С.21-22.

73. Грязнева Т.Н. Технология производства пробиотика Биод-5 и его лечебно-профилактическая эффективность для разных видов животных: автореф. дис. . д-ра биол. наук / Грязнева Т.Н. М., 2005.-43с.

74. Гужвиньска С.О. Удосконалення технологи люфинзаци виробничих штам1в молоч-нокислих бактерш / Гужвиньска С.О. // Ветеринарна медицина. М1жвщомчий тематичный науковий зб1рник. -Харьюв, 2010. -Вип. 94. -С.113-115.

75. Гулюшин С. Роль пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры у бройлеров / Гулюшин С., Садовникова Н., Рябчик И. // Актуальные проблемы биологии в животноводстве : мат. V Междун. науч. конф,-г. Боровск, 2010. С.283-284.

76. Гунар О.В. Анализ риска получения ложных результатов при контроле качества лекарственных средств по микробиологическим показателям / Гунар О.В. // Медицинский бизнес.-№7-8.-С.42-43.

77. Гуськова Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения / Гуськова Т.А. // Химико-фармацевтический журнал,-1990.-Т. 24, №7,-С.10-15.

78. Данилевская Н.В. Выбор ветеринарных технологий в промышленном птицеводстве России в условиях глобализации рынков / Данилевская Н.В., Субботин А.В. // БИО. Журнал для специалистов птицевод, и животновод. хозяйств.-2006.-Сентябрь.-С.10-12.

79. Данилевская Н.В. Фармакостимуляция продуктивности животных пробиотическими препаратами : автореф. дис. д-ра вет. наук / Данилевская Н.В. -М., 2007.-49с.

80. Данилян JT.T. Биологические свойства культуральной жидкости и активного вещества чайного гриба / Данилян JI.T. // Успехи медицинской микологии : материалы I Все-рос. конгресса по медицинской миологии.-М., 2003.-Т.1.-С.198-203.

81. Девришов Д.А. Разработка и изучение свойств иммуномодуляторов и биологических препаратов для профилактики и лечения болезней молодняка сельскохозяйственных животных: автореф. дис. . д-ра биол. наук / Девришов Д.А. М., 2000.-53с.

82. Деева А.В. Опыт применения иммунобиостимуляторов Фоспренил и Гамавит в промышленном птицеводстве / Деева А.В., Пронин А.В., Иванов Н.В. и др. : мат. I Меж-дун. ветеринарного конгресса по птицеводству.-Москва, 2005.-С.222-226.

83. Декларация Российского открытого акционерного общества «Росагробиопром» о качестве продукции (принята Советом директоров РОАО «Росагробиопром» протокол № 75 от 15.03.2006 г.).

84. Денисенко В.В. Антибиотикорезистентность штаммов молочнокислых бактерий, перспективных для создания пробиотиков / Денисенко В.В., Найденео И.А. // Биотехнология: состояние и перспективы развития : мат. IV междунар. конгресса.- М., 2007.-С.185.

85. Денисов Г. В. Обоснованность применения пробиотиков в промышленном птицеводстве Электронный ресурс. / Денисов Г. В. Режим доступа: http://www.webpticeprom.ru/ru/articlesveterinary.html?pageID=l 261732018.

86. ЮЗ.Джавадов Э.Д. Иммунологические аспекты вакцинопрофилактики вирусных болезней птиц / Джавадов Э.Д., Дмитриева М.Е. // БИО.-2010.-Апрель.-С.7-9.

87. Джанова З.Ф. Сочетанное применение пробиотика бифидумбактерина и иммуно-модулятора тималина для профилактики колибактериоза у цыплят : автореф. дис. . канд. вет. наук / Джанова З.Ф.- Санкт-Петербург, 2001,- 25с.

88. Директива Совета о защите животных, используемых в экспериментальных и научных целях (86/609/ЕЭС), 24 ноября 1986г.-25с.

89. Долгов В.А. Применение биотестирования для оценки безопасности объектов вете-ринарно-санитарного и экологического контроля / Долгов В.А., Лавина С.А., Самохин И.В. : мат. VI Междунар. ветеринарного конгресса по птицеводству, М., 2010.-С.22-23

90. Драчева Л.В. Пробиотики аспект антиоксидантной активности / Драчева Л.В. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. научн. и практич. конгресса.- М., 2008,- С.66.

91. ПО.Драчева Л.В. Пропионовокислые бактерии аспект антиоксидантной активности / Драчева Л.В. // Биотехнология: состояние и перспективы развития : мат. V Моск. междун. конгресса.-М., 2009.-С.158-159

92. Дудикова Г.Н. Новый пробиотик «Biokons» для профилактики сальионеллезной и колибактериозной инфекции у птицы / Дудикова Г.Н., Чижаева A.B., Орлюк Т.М. и др. // Биотехнология: сост. и персп. развития : мат. II Междунар. конг,- М., 2006.-С.250-251.

93. ПЗ.Дурдыев Ш.К. Влияние Е. coli на организм птиц, вакцинированных против нью-каслской болезни / Дурдыев Ш.К. // Ветеринария.-1993.-№5.-С.25-26.

94. Дурнев А.Д. Современная практика доклинической оценки безопасности лекарств / Дурнев А.Д. // Фармобращение : мат. совещания по вопросам гос. регулирования в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий,- М.- 2005. С.28-29.

95. Егоров И А Эффективная кормовая добавка для бройлеров / Егоров И А, Голубов ИИ, Андрианова E.H. и др.: мат. VII Междун. вет. конгр. по птицеводству.-Москва.-2011.-С.189-192.

96. Егоров И.А. Применение нанотехнологий для профилактики микотоксикозов в бройлерном птицеводстве / Егоров И.А., Мухина Н.В., Черкай З.Н. : мат. VII Междун.вет. конгр. по птицеводству.-М., 2011.-С. 192-197.336

97. Егоров И.А. Эффективность действия кормовой добавки «Натресорб» на цыплятах-бройлерах и курах-несушках / Егоров И.А., Андрианова E.H., Присяжная JI.M., Белоусов В.И. // Птица и птицепродукты.-2009.-№1.-С41-44.

98. Елисеева E.H. Использование химиотерапевтических, пробиотических и иммуно-моделирующих препаратов и дезинфектантов / Елисеева E.H. : мат. VII Междун. ветеринарного конгресса по птицеводству.-М., 2011.-С. 117-119.

99. Ефимочкина Н.Р. Совершенствование методов микробиологического контроля безопасности биотехнологических продуктов / Ефимочкина Н.Р. // Биотехнология: состояние и перспективы развития : мат. V Моск. междун. конгресса.-М., 2009.-С.27.

100. Ещенко И.Д. Опыт применения препаратов КРКА для оптимизации эпизоотической обстановки в птицехозяйствах / Ещенко И.Д., Филина Т.Н. // Ветеринария и кормле-ние.-2005.-№6.-С.26-27.

101. Зинченко Е.В. Иммунобиотики в ветеринарной практике / Зинченко Е.В., Панин А.Н.- Пущино, 2000.- 163с.

102. Зон Г.А. Бактерии рода Proteus как этиологический фактор заболеваний у птицы / Зон Г.А., Макеев A.B. : мат. I Междун. ветеринарного конгресса по птицеводству,-М.,2005.-С.166.

103. Иванов E.H. Изучение биологического метода обезвреживания кормов от микоток-синов / Иванов E.H., Еремеев И.Н., Тремасов М.Я. // Ветеринарна медицина. М1жвщомчий тематичный науковий 36ipHHK. Харьюв. - 2010. - Вип. 94. - С.233-234.

104. Иванова А.Б. Фармакологическая коррекция продуктивности птицы с использованием пробиотиков / Иванова А.Б., Ноздрин Г.А. // Сиб. Вестн.с.-х. науки.-2008.-№5,-С.110-115.

105. Измайлович И.Б. Кормовая добавка «Фекорд-У» как стимулятор роста и естественной резистентности птицы / Измайлович И.Б. // Актуальные проблемы биологии в животноводстве : мат. V Междун. науч. конф,- Боровск, 2010. С. 171-172.

106. Иммунокоррекция в клинической ветеринарной медицине / Под ред. П.А.Красочко,- Минск: Техноперспектива, 2008.-507с.

107. Использование пробиотиков, пребиотиков и симбиотиков в птицеводстве / Фиси-нин В. И., Егоров И.А., Имангулова Ш.А. и др. //Методические рекомендации. Сергиев Посад: ВНИТИП, 2008,- 44 с.

108. Кабисов Р.Г. Влияние молочнокислых микроорганизмов на показатели крови цыплят / Кабисов Р.Г., Цугкиев Б.Г., Мурзабеков A.A. и др. // Ветеринария,- 2011.-№ 2 С.17-18.

109. Каврук JI.C. Экспериментальное обоснование к созданию пробиотика с пролонгированным действием / Каврук Л.С., Сотников Р.П. // Актуал. пробл. вет. науки: сб. науч. тр.-М., 1999.-С. 54-55.

110. МО.Кавтарашвили А.Ш. Стресс в промышленном птицеводстве и методы его предупреждения / Кавтарашвили А.Ш., Колокольникова Т.Н. // РацВетИнформ.-2010.-№4 (104).-С.13-19.

111. Кальницкая О.И. Биологическая безопасность продукции птицеводства / Кальниц-кая О.И., Уша Б.В.: мат. VI Междунар. ветеринарного конгресса по птицеводству,- М., 2010.-С.20-22.

112. Канардов П.П. Экспериментальные данные изучения токсических свойств Биоспо-рина-В на лабораторных моделях / Канардов П.П., Девришов Д.А. // Ветеринарная медицина,- 2001. -№1.-С. 15-16;

113. Капрельянц JI.B. Ферментативная модификация биополимеров зернового сырья / Капрельянц J1.B. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. научного и практич. конгресса,- М., 2008,- С.250.

114. Киселев А.Н. Сочетанное применение антибиотика и пробиотика при респираторном микоплазмозе птиц / Киселев А.Н., Бессарабов Б.Ф., Сушкова Н.К. и др. : мат. VII

115. Междун. ветеринарного конгресса по птицеводству.-М., 2011.-С. 105-107.339

116. Киселев С.А. Пребиотики: новая стратегия лечения дисбактериоза кишечника Электронный ресурс. / Киселев С.А., Чичерин Д.С., Харитонов Д.В.- Режим доступа: http://www.webpticeprom.ru/ru/articles-veterinary.html?pageID=l 177395185.

117. Клетикова Л. Лактур в кормлении цыплят и кур / Клетикова Л., Копоть О. // Птицеводство,- 2011.-№1,- С.21-22.

118. Ковалев В. О. Использование антиоксидантов в профилактике хронических мико-токсикозов у цыплят-бройлеров / Ковалев В. О. // Новое в диагностике и профилактике болезней птиц : мат. научно-практ. конф,- Санкт-Петербург, 2008. С.212-214.

119. Ковехова Н.П. Применение пробиотиков в инкубатории повышает сохранность и продуктивность птицы Электронный ресурс. / Ковехова Н.П., Пышманцева H.A., Лебедева И.А,- Режим ÄOCTyna:http://www.biotehagro.ru.

120. Кожемяка Н.В. Не подменяйте биобезопасность вакцинацией / Кожемяка Н.В., Бурдаева Е.С. // Агрорынок.-2009.-№2.-С.23-24.

121. Кожемяка Н.В. Ветеринарная защита при выращивании бройлеров / Кожемяка Н.В., Самойлова Л.Ф. // Ветеринария.-2003.-С.10-13.

122. Козак С.С. Снижение контаминации тушек бройлеров сальмонеллами путем использования в корме пробиотиков / Козак С.С., Барышников С.А. // Птица и птицепродук-ты.-2009.-№3.-С.32-34.

123. Козлова З.Г. Количественная оценка антиоксидантной активности БАДов на основе автолизатов пивных дрожжей / Козлова З.Г., Харитонова А.А., Цепалов В.Ф. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. научного и практич. конгресса.- М., 2008,- С. 107.

124. Колесникова А. Как снизить антибактериальную резистентность Электронный ресурс. / Колесникова А. Режим доступа: http://www.webpticeprom.ru/ru/articles-veterinary.html?pageID= 1201084114.

125. Комаров А.А. Современная методология аналитического контроля безопасности кормов и продукции животноводства / Комаров А.А. // Сборник научных трудов ФГУ «ВГНКИ».-2006.-Том 67.-С.58-65.

126. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов. СТД №41.-Женева: ВОЗ, 1994. С.39-47.

127. Компьютерные системы биотехнологических исследований / под ред. Маслака1. A.А. М., 1993.-432с.

128. Конопатов Ю.В. Основы иммунитета и кормление сельскохозяйственной птицы / Конопатов Ю.В., Макеева Е.Е. С.-Петербург, 2000.-120с.

129. Корнеева О.С. Биотехнология маннозы и исследование ее пребиотических свойств / Корнеева О.С., Черемушкина И.В., Черенков Д.А. и др. // Биотехнология: состояние и перспективы развития : мат. V Моск. междун. конгресса.-М., 2009.-С.290-291.

130. Кроссмайер Артур. Натуральные промоутеры роста. Широкие возможности для всего мира / Кроссмайер Артур // Аграрный эксперт.-2009.-Март. -С.49-51.

131. Кузнецов В.Д. Прогнозирование выживаемости лиофилизированных спор Actinomyces parvullus, основанное на методе «ускоренного хранения» / Кузнецов В.Д., Филлипо-ва С.Н., Муравьева С.А. и др. // Микробиология.- 1977,- т. 46. -С.906-909.

132. Кузнецов Л.А. Инновационные технологии управления качеством / Кузнецов Л.А. // Методы менеджмента качества.-2008.-№11.-С.36-41.

133. Кузьмин В. А. Комплексная система профилактики сальмонеллеза в птицеводстве / Кузьмин В. А., Ещенко ИД. : мат. I Междун. ветеринарного конгресса по птицеводству.-М., 2005.-С.167-170.

134. Кузьмин В.А. О пользе пробиотиков в промышленном птицеводстве / Кузьмин

135. B.А., Кудрявцева А.В., Щепеткина С.В. // РацВетИнформ.-2001.-№3.-С.10-12.

136. Куликов С.П. Экофильтрум эффективный препарат против микотоксикозов / Куликов С.П. // Актуальные проблемы биологии в животноводстве : мат. V Междун. науч. конф.-Боровск, 2010. - С.188-190.

137. Лакин Г.Ф. Биометрия / Лакин Г.Ф. 3 изд., перераб. и дополи. - М.: Высш. шк., 1980,- 294с.

138. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excell / Лапач С.Н., Чубенко A.B.- Киев: «Морион», 2001.-408с.

139. Лаптев Г.Ю. T-RFLP новый биотехнологический метод для оценки микрофлоры рубца КРС / Лаптев Г.Ю., Кряжевских Л.А. // Актуальные проблемы биологии в животноводстве : мат. V Междун. науч. конф,-Боровск, 2010. - С.287-288.

140. Лебедева И. Влияние добавок на дисбактериоз бройлеров в предстартовый период / Лебедева И., Шацких Е., Зеленская О. // Птицеводство.-2007.-№10.-С.37-39.

141. Леванова Г.Ф. Плазмидный анализ бактерий рода bacillus, используемых в конструировании пробиотиков / Леванова Г.Ф., Кашников С.Ю., Лазовская А.Л. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии,- 2007.-№ 5.-С.77-79.

142. Ленкова Т. Н. Отечественный пробиотик ПРОВАГЕН® сила природы для сохранения жизни Электронный ресурс. / Ленкова Т. Н,- Режим досту-na:http://www.webpticeprom.ruyru/articles-veterinary.html?pageID=l 277197268.

143. Лиморенко А.Н. Оценка возможности использования ферментативных гидролиза-тов соевой муки в производстве Биоспорина / Лиморенко А.Н., Рогожин А.З., Коломейцев A.B. и др. // Ветеринарная медицина.-2002.-№1.-С.16-17.

144. Липских О.И. Исследование антиоксидантных свойств пробиотических композиций / Липских О.И., Дорожко Е.В., Короткова Е.И. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. научного и практич. конгресса.- М., 2008.- С.116.

145. Лоенко H.H. Экстракт биомассы гриба Fusarium sambucinum в кормлении самок соболей / Лоенко H.H., Чернова И.Е., Харламов К.В. и др. // Актуальные проблемы биологии в животноводстве : мат. V Междун. науч. конф,- Боровск, 2010. С.290-291.

146. Лыско С.Б. Влияние пробиотиков на патогенную микрофлору желудочно-кишечного тракта цыплят-бройлеров / Лыско С.Б. // Новое в диагностике и профилактике болезней птиц : мат. научно-практ. конф,- Санкт-Петербург, 2008. С. 140-142.

147. Макарова O.A. Влияние нового бактериально-спорового препарата на эндо- и экзо-микрофлору при выращивании цыплят-бройлеров / Макарова O.A., Лыско С.Б., Красиков А.П. и др. : мат. VII Междун. ветеринарного конгр. по птицеводству.-М., 2011.-С. 127-130.

148. Макаровский B.B. Использование некоторых статистических параметров для оценки распределения случайных ошибок в лабораторной практике / Макаровский В.В., Титова И.А., Михайлов C.B., Шафранский Ю.А., Ермакова Е.А. // Лабораторное дело.-1985.-№1.-С.54-56

149. Малахеева Л.И. Резистентность микроорганизмов и современная стратегия использования антибактериальных препаратов / Малахеева Л.И. // Новое в диагностике и профилактике болезней птиц : мат. научно-практ. конф,- Санкт-Петербург, 2008. С.127-134.

150. Малахеева Л.И. Эффективность поливитаминного препарата Солвимин Селен при вторичном гиповитаминозе у цыплят-бройлеров, обусловленном вакцинальным стрессом / Малахеева Л.И., Татарчук О.П., Бирюкова A.B. и др. // БИО.-2010.-Апрель.-С.23-25.

151. Малик Е.В. Ферментативная активность кишечных изолятов спорообразующих бактерий / Малик Е.В., Малик Н.И., Щекотуров В.Л. // Сборник научных трудов ФГУ «ВГНКИ».-М.,2006.-Том 67.-С.49-58.

152. Малик Е.В. Ростостимулирующее влияние пробиотика биокорм пионер на цыплят-бройлеров / Малик Е.В., Малик Н.И., Адамов А.Н. и др. // Сборник научн. Трудов ФГУ « ВГНКИ».-М., 2006.-Т.67.-С.22-29.

153. Малик Е.В. Характеристика микробиотопа кишечника домашней и промышленной птицы / Малик Е.В., Панин А.Н., Малик Н.И., Сканчев А.И. // Сборник научных трудов ФГУ «ВГНКИ».-2006.-Т.67.-С.9-22.

154. Малик Н. И. Новые пробиотические препараты ветеринарного назначения : авто-реф. дис. . д-ра биол. наук / Малик Н. И. -М., 2002.- 42 с.

155. Мартыновченко В. Использование энзимо-пребиотических комплексов для бройлеров / Мартыновченко В., Васильев А. // Птицеводство.- 2010.-№ 10.-С.23-25.

156. Мартыненко H.H. Биотехнологические основы высокоэффективных препаративных форм дрожжей рода Saccharomyces : автореф. дис. . д-ра биол. наук / Мартыненко H.H. Щелково, 2009.- 48с.

157. Маслиева О.И. Методика проведения опытов и техника расчётов переваримости кормов и баланса питательных веществ в организме птицы / Маслиева О.И. // Методики научных исследований по кормлению сельскохозяйственной птицы. M : ВАСХНИЛ, 1967,- С.13-20.

158. Матвеева Т.В. Использование пробиотических препаратов при выращивании цыплят-бройлеров / Матвеева Т.В., Бондаренко H.H., Дауда Т.А. и др. // тр. Кубанского гос. аграрного университетата (серия: Ветеринарные науки). 2009. - №1 (ч.1). - С.294-296.

159. Методика определения экономической эффективности использования в сельском хозяйстве результатов научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ, новой техники, изобретений и рационализаторских предложений / ВАСХНИЛ.-М., 1980.-112с.

160. Методика проведения научных и производственных исследований по кормлению сельскохозяйственной птицы. Рекомендации / Под общей редакцией Фисинина В.И. и Имангулова Ш.А. Сергиев Посад: ВНИТИП, 2004,- 44 с.

161. Методические рекомендации по физико-химическому и биологическому контролю белковых гидролизатов для бактериологических питательных сред / под ред. Простякова А.П.-М., 1983.-27с.

162. Методические указания по определению по определению уровня антител к вирусу ньюкаслской болезни в РТГА, утв. Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода России 23.06.97 г., № 13-7-2/988.

163. Мешковский А.П. Нормативные проблемы установления сроков годности лекарственных продуктов / Мешковский А.П. // Ремедиум,- 2008.- №3 (март). С. 36-39.

164. Мешковский А.П. Надлежащая лабораторная практика (GLP): сравнительный анализ международных и российских требований / Мешковский А.П. // Фарматека 2001.-№ 7. - С.11-17.

165. Мешковский А.П. Испытания стабильности и установления сроков годности лекарственных препаратов / Мешковский А.П. // Фарматека,- 2000,- № 2. С.25-34.

166. Ю.Михайлова О.М. Очень быстрый и надежный метод оценки состояния биомассы в промышленных ферментерах / Михайлова О.М., Лапин Б.П. // Биотехнология: вода и пищевые продукты: мат. научного и практич. конгресса,- М., 2008.- С.421-422.

167. Моридзи Т. Обезвоживание живых клеток замораживанием (перевод с японского) / Моридзи Т. // Refrigeration.- 1973,- т.48, № 549. С.723-730.

168. Надлежащая практика производства биологических препаратов // Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов. Сер. технич. докл. № 771. Женева: ВОЗ., 1991. - С.41-53.

169. Надлежащая практика производства биологических препаратов // Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов. Сер. технич. докл. № 760. Женева: ВОЗ., 1990. - С.18-36.

170. Научные основы кормления сельскохозяйственной птицы / под ред. Фисинина В.И.- Переработанное и дополненное издание. Сергиев Посад: ВНИТИП, 2009. - С. 320-329.344

171. Небу Т. Разработка лекарственных средств: от создания молекулы до готового препарата / Небу Т // Фарматека.-2007.-№3.-С.21-27.

172. Нежута А.А. Научное обоснование и методика разработки и совершенствования промышленной технологии сублимационного высушивания биопрепаратов : автореф. дис. . д-ра биологических наук / Нежута А.А. М., 2003. -44с.

173. Несчисляев В.А. Новый пробиотический препарат «Микростим» / Несчисляев В.А., Сафонова Г.М., Чистохина Л.П. // Пробиотические микроорганизмы современное состояние вопроса и перспективы использования: мат. Междунар. научно-практич. конф,-М.,2002.-С.49.

174. Нетесов С.В. Рекомендации ВОЗ по биобезопасности и национальные правила работы с патогенами: сравнение и ситуация в разных странах / Нетесов С.В. // Биотехнология: состояние и перспективы развития : мат. V Моск. междун. конгресса.-М., 2009.-С.26.

175. Неустроев М.П. Технология получения сухой формы пробиотика / Неустроев М.П., Тарабукина Н.П., Федорова М.П. и др. // Ветеринария и кормление.-2010.-№4.-С.20-21.

176. Никитин Е.Е. Замораживание и высушивание биологических препарато / Никитин Е.Е., Звягин И.В. // М.: Колос,- 1971.-343 с.

177. Новик Г. И. Теоретические основы селекции производственных штаммов пробиотических микроорганизмов / Г. И. Новик // Инновационные технологии в производствепищевых продуктов : мат. V Междун. научно-практич. конф,- Минск : БелГИПК, 2007,-С.111-112.

178. Новик Г.И. Криоконсервация пробиотических микроорганизмов / Новик Г.И., Сидоренко A.B. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. научного и практич. конгресса,- М., 2008.- С.34.

179. Ноздрин Г.А. Пробиотики и микронутриенты при интенсивном выращивании цыплят кросса Смена / под ред. Ноздрина Г.А. Новосибирск: НГАУ, 2009. -207 С.

180. Околелова Т. Ферменты и пробиотики в кормах с повышенным содержанием подсолнечного жмыха / Околелова Т., Гейнель В., Петенко А. // Птицеводство.-2007.-№10.-С.20-21.

181. Олива Т.В. Влияние пробиотического препарата на резервы роста, развития и продуктивности птицы / Олива Т.В. // тр. Кубанского гос. аграрного университета (сер.: Вет. науки).- 2009,- № 1(ч.1).-С.284-286.

182. OCT 10083-95 Стандарт отрасли. Продукция агробиологической промышленности. Технологический регламент производства. Содержание, порядок разработки, построения, согласования и утверждения.

183. ОСТ 64-02-003-2002. Стандарт отрасли. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки согласования и утверждения.

184. Отраслевой стандарт. Лекарственные средства. Испытания сроков годности. Проект (взамен ОСТа 42-2-72) // Фарматека,- 2000,- № 2. С.34-38.

185. ОФС 42-0075-07. Общая фармакопейная статья «Сроки годности лекарственных средств». Государственная фармакопея РФ. XII издание,- М., 2007.- 4.1. С.488-493.

186. Оценка качества кормов, органов, тканей, яиц и мяса птиц. Методические рекомендации для зоотехнических лабораторий / Под общ. ред. Фисинина В.И. и Гишенкова А.Н. -Сергиев Посад: ВНИТИП, 1998.-114 с.

187. Паланский A.M. Повышение эффективности вакцинации цыплят-бройлеров против ньюкалской болезни с помощью левомизола и нуклеината натрия / Паланский A.M., Рягин С.Т., Герман В.В. // Ветеринария.-1990.-Вып. 65.-С. 9-12.

188. Панин А.Н. Проблема обеспечения продовольственной безопасности Российской Федерации и безопасности продовольствия / Панин А.Н., Мельников В.А. // Ветеринария.-2011.-№ 1 -С.12-15.

189. Панин А.Н. Современный подход к регуляции безопасности пробиотиков / Панин А.Н., Малик Н.И., Илаев О.С. и др. // Ветеринария,- 2011.-№ 1 С.41-44.

190. Панин А.Н. Пробиотики неотъемлемый компонент рационального кормления животных / Панин А.Н., Малик Н.И. // Ветеринария. -2006.-№7.-С.3-6.

191. Панин А.Н. Пробиотики в промышленном птицеводстве / Панин А.Н., Малик Н.И., Малик Е.В.: мат. I Междун. ветеринарного конгресса по птицеводству.-М.,2005.-С.235-239.

192. Панин А. Н. Пробиотики: теоретические и практические аспекты / Панин А.Н. // БИО : журнал для специалистов птицеводческих и животноводческих хозяйств.- 2002,- № 2,- С. 4-7.

193. Панин А.Н. Биотехнологические аспекты изготовления сухих пробиотических препаратов / Панин А.Н., Малик Н.И., Авылов Ч.К. // Науч.основы пр-ва вет.биол.препаратов: сб. науч. тр.- Щелково, 2000.-С. 343-345.

194. Пасько О.В. Разработка новых технологий пробиотических молокосодержащих продуктов с использованием иммобилизованных культур микроорганизмов / Пасько О.В. // Биотехнология: вода и пищевые продукты: мат. научного и практич. конгресса,- М., 2008,- С.145.

195. Перепелкин Н.В. Пробиотики эффективная альтернатива антибиотикам и стимуляторам роста животных / Перепелкин Н.В. // Ценовик.-2010.-Январь.-С.45.

196. Петенко А.И. Обеспечение биологической безопасности кормов / Петенко А.И., Ярошенко В.А., Кощаев А.Г. и др. // Ветеринария. -2006.-№7.-С.7-11.

197. Петренчук Э.П., Фукс П.П. Усовершенствование технологии получения сухих пробиотиков / Петренчук Э.П., Фукс П.П. // Общ. эпизоотология: иммунол., экология и мето-дол. пробл. : мат. науч. конф.- Харьков, 1995.-С.91-92.

198. Петров J1.H. Основы конструирования пробиотиков повышенной терапевтической активности / Петров JI.H. // Пробиотические микроорганизмы современное состояние вопроса и перспективы использования: мат. Междунар. научно-практич. конф,- М.,2002,-С.12.

199. Пименов Е.В. Новый пробиотический препарат «Билакт» на основе ассоциации лактобацилл / Пименов Е.В., Дармов И.В., Комоско Г.В. и др. // Биотехнология: состояние и перспективы развития : мат. II Междунар. конг,- М., 2006.-С.108.

200. Пировано Ф. Пробиотики: производственно-технологические аспекты / Пировано Ф. // Пробиотики и пробиотические продукты : тез. докл. Всерос. конф,- М., 1999.-С. 38.

201. Плохинский НА. Алгоритмы биометрии / Плохинский H.A. М.: Изд-во Московского университета, 1980. - 150 с.

202. Подобед JI. На каких дрожжах растет птица Электронный ресурс. / Подобед JL-Режим flocTyna:http://www. webpticeprom.ru/ru/articles-birdseed.html?pageID=l 177395258.

203. Попов А.Ю. Современный подход к аппаратурно-технологическому оформлению ферментационных процессов в биотехнологии / Попов А.Ю. // Биотехнология: вода и пищевые продукты: мат. научного и практич. конгресса,- М., 2008.- С.241-242.

204. Попов И. Экономический анализ в условиях рынка / Попов И. // Птицеводство.-2000.-№1 .-С.25-28.

205. Правила лабораторной практики в Российской Федерации: приказо МЗ Российской Федерации №267 от 19.06.2003.- 2004.-23с.

206. Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных : приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.1987.-1987.-15с.

207. Практическое руководство по биологической безопасности в лабораторных условиях. Третье издание.-ВОЗ: Женева, 2004,-190с.

208. Принципы доброкачественной лабораторной практики (87/18/ЕЭС), 4 февраля 1983г.-19с.

209. Присуха Н.С. Биотестирование и его применение сегодня / Присуха Н.С. // Медицинский бизнес.-2007.-№11 (159).-С.40-41.

210. Промышленная микробиология. Под общей редакцией Н.С.Егорова. М.: «Высшая школа», 1989,- С.438-450.

211. Пышманцева H.A. Пробиотики в кормлении ремонтных цыплят / Пышманцева H.A., Ковехова Н.П. // Актуальные проблемы биологии в животноводстве : мат. V Междун. науч. конф,-Боровск, 2010. С.301-303.

212. Резниченко JT.B. Эффективность использования Гала-вета при колибактериозе птицы / Резниченко JI.B., Мерзленко А.Р., Ахапкин А.Н.: мат. I Междун. ветеринарного конгресса по птицеводству.-М.,2005.-С.200-201.

213. Рекомендации по кормлению сельскохозяйственной птицы / Под общей редакцией Фисинина В.И., Имангулова Ш.А., Егорова И.А., Околеловой Т.М.- 3-е издание, дополненное и переработанное Сергиев Посад: ВНИТИП, 2006. - 143 с.

214. Римарева Л. Использование кормовых дрожжей из зерновой барды / Римарева Л., Лозанская Т., Худякова Н. // Агрорынок.-2008.-№4.-С.25-26.

215. Римарева Л.В. Перспективные биотехнологии в производстве биокорректоров пищи, БАД и кормов / Римарева Л.В., Погоржельская Н.С. // Биотехнология: вода и пищевые продукты: мат. научного и практич. конгресса,- М., 2008.- С.367-268.

216. Рогов И.А. Современное состояние и перспективы применения стартовых культур в производстве продуктов здорового питания / Рогов И.А., Ганина В.И. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. научного и практич. конгресса,- М., 2008.- С.14-16.

217. Романенко И.А. Эффективность использования антистрессовых препаратов при выращивании цыплят-бройлеров / Романенко И.А. // тр. Кубанского гос. аграрн. ун-та (сер.: Вет. науки).-2009.-№1 (ч.1).- С.318-320.

218. Руководство по испытанию стабильности фармацевтических препаратов, содержащих широко распространенные лекарственные вещества в соответствующих лекарственных формах. СТД № 863,- Женева: ВОЗ., 1998.- Приложение 5.- С.79-99.

219. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Фисенко В.Н.-М., 2000.-380с.

220. Салеева И.П. Технологические методы и приемы повышения эффективности производства мяса бройлеров : автореф. дис. . д-ра с.-х. наук / Салеева И.П.-Сергиев Посад, 2007.-39с.

221. Самуйленко А.Я. Анализ надежности поддержания асептических условий в биотехнологии / Самуйленко А.Я., Рубан Е.А., Дадасян А.Я. // Ветеринария и кормление.-2005.-№6.-С14-16.

222. Самуйленко А.Я. Основы технологии производства ветеринарных биологических препаратов /Самуйленко А.Я., Рубан Е.А.- М: Россельхозакадемия,- Т 1.- Т 2,- М.: РАСХН, 2000,- 781 с.

223. Семенов Г.В. Стенд для изучения процессов вакуумного обезвоживания термолабильных материалов / Семенов Г.В., Буданцев Е.В., Булкин М.С. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. научного и практич. конгресса,- М., 2008.- С.329.

224. Скворцова Л.Н. Улучшение состояния микрофлоры кишечника птицы при использовании лактулозосодержащего пребиотика / Скворцова Л.Н. // Актуальн. проблемы биологии в животноводстве : мат. V Междун. науч. конф.- Боровск, 2010. С.305-306.

225. Скворцова М.М. Биологически активные добавки на основе биомассы высшего гриба / Скворцова М.М., Горшина Е.С., Качепай Д.П. // Успехи медицинской микологии : мат. I Всерос. конгр. по медицинской микологии.-М., 2003.-Т. 1.-С. 198-203.

226. Смирнов В.В. Пробиотики на основе живых культур микроорганизмов / Смирнов

227. В.В., Коваленко Н.К., Подгорский B.C. и др. // Микробиол. журн.-2002,- Т.64, №4.-С.62351

228. Смирнов B.B. Рост и спорообразование Bacillus subtilis в различных условиях аэрации / Смирнов В.В., Осадчая А.И., Кудрявцев В.А. // Микробиол. журн.-1993.-№3.-С.38-43.

229. Смоленский В.И. Качество и стандартизация биопрепаратов против болезней птиц / Смоленский В.И., Зуев Ю.В., Руденко Т.В. и др. // Ветеринария,- 2011.-№ 1 С.44-46.

230. Смоленский В.И. Обеспечение качества производства и применения лекарственных средств в промышленном птицеводстве. /III Межд. Ветер. Конгресс по птицеводст-ву.-М,- 2007,- С.28-31.

231. Сорокулова И.Б. Влияние пробиотиков из бацилл на функциональную активность макрофагов /Сорокулова И.Б. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- №2.-С. 20-23.

232. Сорокулова И.Б. Изучение безопасности и реактогенности нового пробиотика Субалин на добровольцах / Сорокулова И.Б. // Микробиол. Журн.-1998.-№4.-С.23-28.

233. Сорокулова И.Б. Перспективы применения бактерий рода Bacillus для конструирования новых биопрепаратов /Сорокулова И. Б. //Антибиотики и химиотерапия. 1996. -№ 10. - С. 13-15.

234. З.Спиридонова В.А. Иммуномодулирующий эффект экстрактов мицелия грибов, выращенных глубинным способом / Спиридонова В.А., Шамцян М.М. // Биотехнология: вода и пищевые продукты : мат. науч. и практич. конгр,- М., 2008,- С. 179-180.

235. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / под ред. Биргера М.О.- М.: Медицина, 1982,- 462с.

236. Стандарт ИСО 10006:2003 Менеджмент качества. Руководящие указания по менеджменту проектов.

237. Статистические материалы и результаты исследований развития агропромышленного производства России,- M.: РАСХН, 2011.-С.7.

238. Статистические методы повышения качества / под ред. Хитоси Куме (перевод с англ. и дополн. Адлера Ю.П., Конаревой Л.А.).-М.: Изд-во стандартов, 1990.- 301с.

239. Статистическое управление процессами. SPC : пер. с англ. / под ред. Воинова Е.Г.Н.Новгород: АО НИЦ КД, СМЦ «Приоритет», 2001. 181 с.

240. Статистическое управление технологическим процессом : методическое пособие. Серия «Все о качестве. Отечественные разработки».- М.: НТК «Трек», 2002.-Вып. 6-С.42-51.

241. Степаненко И.П. Влияние пробиотического препарата стрептобифида-форте на иммуногенез и формирование кишечного микробиоценоза цыплят : автореф. дис. . канд. биол. наук.- М., 2001.- 24с.

242. Степанов A.B. Иммуномодулирующее действие биоспорина /Степанов A.B., Мисников О.П., Василенко А.Ж. //Актуальн. вопр. клиники, диагностики и лечения: сб.науч.тр. BMA.- Санкт-Петербург, 1997.- С. 300-301.

243. СТО ВГНКИ 00494189-0003. Технические условия на лекарственные средства и корма. Правила разработки, оформления, обновления и отмены.

244. Структура и стабильность биологических макромолекул // под ред. М.В. Волькен-штейна.- М., 1973.-584 с.

245. Субботин A.B. Система менеджмента качества в промышленном птицеводстве / Субботин A.B.: I Междун. ветеринарный конгр. по птицеводству.-Москва.-2005.-С.13-14.

246. Субботин В.В. Опыт разработки и применения пробиотика ветеринарного назначения в промышленном птицеводстве: Руководство / Субботин В.В., Данилевская Н.В.- М., 2010.-35с.

247. Субботин В.В. Пробиотические препараты в промышленном птицеводстве / Субботин В.В., Данилевская Н.В.: мат. I Межд. вет. конгресса по птицеводству,- М., 2005.- С.239-241.

248. Субботин В.В. Биотехнология пробиотика лактобифадола (бифацидобактерина) и его лечебно-профилактическая эффективность : автореф. дис. . д-ра ветеринарных наук / Субботин В.В.-М, 1999.-51с.

249. Субботин В.В. Биотехнология пробиотиков ветеринарного назначения/Субботин В.В., Сидоров М.А.//Аграрн. наука,- 1998.-№ 3.-С.20-21.

250. Сударев И. Соотношение стандартов ИСО серии 9000 и GMP при построении системы менеджмента качества на фармацевтическом предприятии / Сударев И., Гандель В. //Мед. бизнес,- 2005,- №11.-С.56-57.

251. Сунцова O.A. Профилактика вторичных иммунодефицитов в современном промышленном птицеводстве / Сунцова O.A., Брайт С.А., Простокишин A.C.: мат. VI Меж-дунар. ветеринарного конгресса по птицеводству,- М., 2010.-С. 128-131.

252. Суханова С. Комплексное применение пробиотика и бентонита Электронный ресурс. / Суханова С., Кожевников С. Режим досту-na:http://www.webpticeprom.ru/ru/articlesbirdseed.html?pageID=l 25637820.

253. Сушкова В.И. Безотходная конверсия растительного сырья в биологически активные вещества / Сушкова В.И., Воробьева Г.И. М.: ДеЛи принт, 2008.-216с.

254. Тарабукина Н.П. Морфологические, культуральные и биологические ройства Bacillus subtilis «ТНП-3» / Тарабукина Н.П. // Научное обеспечение ветеринарных проблем в животноводстве : сб. науч. тр. Новосибирск, 2000. -С. 264-266.

255. Тараканов Б.В. Микрофлора кишечника, иммунный статус и продуктивность цып-пят-бройлеров при включении в рацион пробиотика Микроцила / Тараканов Б.В., Николи-чева Т.А., Манухина А.И. и др. // Сельскохозяйственная биология.-2007.-№2. С. 87-93.

256. Тараканов Б.В. Использование пробиотиков в животноводстве / Тараканов Б. В. -Калуга, 1998.-54 с.

257. Тараканов М.А. Механизм действия пробиотиков на микрофлору пищеварительного тракта и организм животных /Тараканов М.А. // Ветеринария.- 2000.- №5.- С 32-33.

258. Темираев Р. Пробиотики и антиоксиданты в рационах птицы / Темираев Р., Цогое-ва Ф., Албегова Л.И. др. // Птицеводство.-2007.-№10.-С.24-25.

259. Теоретические и практические основы технологии сублимационного высушивания биопрепаратов / Нежута A.A., Токарик Э.Ф., Самуйленко А.Я. и др. -Курск: Изд-во КГСХА, 2002.-239с.

260. Терешина В.М. Получение из мицелиальных грибов полисахаридных комплексов и определение степени их деацетилирования / Терешина В.М., Меморская A.C., Феофилова Е.Л. и др. // Микробиология,- 1997,- Т.66, №1.-С.84-86.

261. Тихонов И.В. Технология приготовления стабилизированной рабочей культуры в качестве посевного материала для глубинного культивирования / Тихонов И.В., Овсянников Ю.С., Романов В.Е // Ветеринарная медицина.-2010.-№3-4.-С.23-25.

262. Тихонов И. В. Концентрирование и высушивание биопрепаратов : учебно-методич. пособие / под ред. Тихонова И.В.-М.: МГАВМиБ, 2002,- 50 с.

263. Тихонов И. В. Промышленное культивирование микроорганизмов : учебно-методическое пособие по биотехнологии / под ред. Тихонова И.В.-М.: МГАВМиБ, 2000, 60 с.

264. Токаев Э.С. Разработка синбиотического продукта с использованием бифидогенно-го волокна / Токаев Э.С., Максимов A.A. // Биотехнология: состояние и перспективы развития : мат. V Моск. междун. конгресса.-М., 2009.-С. 106-107.

265. Топурия Л.Ю. Влияние пробиотика Олин на организм цыплят-бройлеров / Топурия Л.Ю., Григорьева Е.В. : мат. VII Междун. вете. конгр. по птицеводству.-М., 2011.-С. 131132.

266. Топурия Л.Ю. Пробиотикотерапия сальмонеллезов сельскохозяйственной птицы / Топурия Л.Ю. // Актуальные вопросы ветеринарии.- Оренбург, 1997.-С.79-83.

267. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ. М., 1985, 19 с.

268. Труфанов О.В. Эффективность применения препаратов «Моноспорин ПК» и «Ба-целл» при микотоксикозах птицы / Труфанов О.В., Бойко Н.В. // Корма и кормовые добавки.-2009.-№6.-С.42-48.

269. Тулупов П.Е. Новое решение проблемы эффективного контроля качества лекарственных препаратов / Тулупов П.Е. // Биотехнология: состояние и перспективы развития : мат. II Междунар. конг,- М., 2006.-С. 146.

270. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / Урбах В.Ю. -М.: Медицина, 1975. 242 с.

271. Усенко В.В. Особенности иммунного ответа цыплят-бройлеров / Усенко В.В., Виноградова Е.В., Андреев Д.С. и др. // тр. Кубанского гос. аграрного ун-та (сер.: Вет. науки). 2009. - №1 (ч.1). - С.341-343.

272. Ушакова Н.А. Lactobacillus sake новый перспективный пробиотик / Ушакова Н.А., Рожнов В.В., Козлова А.А. и др. // Биотехнология: состояние и перспективы развития : мат. IV междунар. конгресса.- М., 2007.-С.177.

273. Федеральный закон РФ от 12 апреля 2010г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств. Статья 12.-С.6-7.

274. Федоров Ю.Н. Иммунокорригирующая терапия: принципы и средства / Федоров Ю.Н. // Ветинформ.-2001.-№3.-С.4-5.

275. Федорова В.А. Основные направления и принципы совершенствования мероприятий по биобезопасности на современном этапе / Федорова В.А., Ласкавый В.Н. // Ветери-нарна медицина. Miжвiдoмчий тематичный науковий зб1рник. Харьюв. - 2010. - Вип. 94. - С.45-46.

276. Фисинин В.И. Новые направления в кормлении птицы / Фисинин В.И., Егоров И.А. : мат. VII Междун. вет. конгр. по птицеводству.-М., 2011.-С. 185-188.

277. Фисинин В.И. Птицеводство России в 2010 году состояние и стратегические тренды инновационного развития отрасли / Фисинин В.И. : мат. VII Междун. вет. конгр. по птицеводству.-М., 2011.-С.5-19.

278. Фукс П.П. Разработка новой технологии получения сухого пробиотика / Фукс П.П., Петренчук Э.П. // Ветеринарная медицина,- 1997,- Вип.73.-С. 33-35.

279. Харечко А.Г. Эубиотики для профилактики, лечения и реабилитации больных при инфекционных заболеваниях и дисбактериозах. Методические рекомендации / Харечко А.Г., Ларионов Л.П., Литусов Н.В. Екатеринбург, 1998.-19с.

280. ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ.-Екатеринбург, 1997. С. 55-62.356

281. Хорошевская JI. Инновационные подходы к использованию биологически активных препаратов в бройлерном птицеводстве / Хорошевская Л., Хорошевский А., Ларичев О. т др. : мат. VI Междун. вет. конгр. по птицеводству.-М., 2010.-С.142-145.

282. Цой И.Г. Иммуностимулирующее действие лактобактерий на цитотоксичность естественных клеток киллеров и продукцию интерферона / Цой И.Г., Сапаров A.C., Тимофеева И.К. //Микробиол. эпидемиол. и иммунобиол.-1994.-№6.-С. 112-113.

283. Черных М. Неспецифическая профилактика ассоциированных инфекций Электронный ресурс. / Черных М., Федотов С. Режим доступа: http://www.webpticeprom.ru/ru/articles-veterinary.html?pageID= 1261732018.

284. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Семейство стандартов ГОСТ Р ИСО 14644.

285. Чудновская И.В. Антивирусная активность пробиотиков из бацилл / Чудновская И.В., Рыбалко С.Л., Сорокулова И.Б. //Доповш Наюнально1 адемп наук Украши. 1995. -№2. - С. 124-126.

286. Шабаев И.С. Влияние экстракта дрожжей на развитие кишечника и продуктивность бройлеров / Шабаев И.С. // Доклады РАСХН.-2011.-№2.-С.46-48.

287. Шамилова Т.А. Применение пробиотика «Энтероспорин» при микотоксикозах / Шамилова Т.А., Матросова Л.Е., Тремасов М.Я. и др. // Ветеринарна медицина. М1жвщомчий тематичный науковий зб1рник. Харьюв, 2010. - Вип. 94. - С.155-156.

288. Шапошникова Л.И. Перспективы использования жидких пробиотиков в лечении аллергических заболеваний кожи / Шапошникова Л.И., Вакулина О.В. // Медицинская картотека. -2001. -№ 1 (45).-23-24.

289. Шкундина И. С. Прионы / Шкундина И. С., Тер-Аванесян МД. // Успехи биологической химии.- 2006.-Т. 46.-С. 3^42.

290. Шолохова Е.И. Биофармацевтические аспекты пробиотиков / Шолохова Е.И. // Про-биотические микроорганизмы современное состояние вопроса и перспективы использования: мат. Междун. научно-практич. конф,- М.,2002,- С.64-65.

291. Шоль В.Г. Показатели мясных качеств бройлеров кроссов «Кобб 500», «Конкурент 2» / Шоль В.Г., Филоненко В.И., Салеева И.П. // Птицеводство мировой и отечественный опыт : мат. III междун. конф.-М., 2004.-С.122-123.

292. Шчука Леон. Резистентность бактерий к противобактериальным активным субстанциям в ветеринарии / Шчука Леон // Ветеринария и кормление.-2005.-№2.-С.26-27.

293. Шюц В. Качественная работа по всей цепочке. Опыт организации межхозяйсивен-ного менеджмента здоровых животных и качества продукции при производстве мяса / Шюц В., Шульце-Альтхоф Г., Петерсен Б. // Новое сельское хозяйство.-2008.-№2.-С.46-48.

294. Щербинин С. Термостабильность пробиотика БиопЛЮС 2Б Электронный ресурс. /Щербинин С. // 2011.-2с.-Режим доступа :http://bichem.net.ru/ publ.php? D = 34& cm d&file =Publikac&view =l&id=9.

295. Щетинина M. Грамотное сочетание систем качества по ISO 9000 и GMP в силах обеспечить безопасность продукции и эффективность бизнеса / Щетинина М. // Фармацевтический вестник.-2005.-№1.-С.8-11.

296. Яковлева Н. НАССР система контроля качества, которая обеспечивает безопасность продукции на 100% / Яковлева Н. // Аграрный эксперт.-2009.-Март.-С.36-39.

297. Яшин Я.И. Анализ пищевых продуктов и напитков с помощью хроматографиче-ских методов / Яшин Я.И., Яшин А.Я. : материалы VII Всероссийского конгресса «Здоровое питание населения России». М„ 2003.-С.595-596.

298. Adams M.R. Growth inhibition of food-born patogens by lactic and acetic acids and their mixtures / Adams M.R., Hall C.J. // Int. J. Food Scin. Technol.- 1988,- V.3.- P. 287-292.

299. Affitives, antibiotics and probiotics: Choices for the future // Poultry intern.- Vol. 35, №4,- 1996.-P. 34-39.

300. Allison L.M.C. An accelerated stability test procedure for lyophilized measles vaccines / Allison L.M.C., Mann G.F., Perkins F.T. et al. // J. Biol. Standard.- 1981,- № 9. P. 185-194.

301. Axelsson L. Lactobacillus reuteri, a member of the gut bacterial flora /Axelsson L. // Mi-crob. Ecol. Health and Disease.-1989.-Vol.2., № 2. P. 466-468.

302. Bansal S. Probiotics in health and disease /Bansal S. //J. Assoc. physicians.- 2001.-№ 7.-P.735-741.

303. Barbosa T.M. Screening for bacillus isolates in the broiler gastrointestinal tract / Barbosa T.M. et al. // Appl. Environ. Microbiol.- 2005,- Vol.71.-P.968-978.

304. Barrow P. Probiotics. "The scientific basis" /Barrow P. // Edd by R.Fuller.- First edition.- London : SE 1 8HN, 1992.-P. 225-257.

305. Barry R. Goldin. Healt benefits of probiotics / Barry R. Goldin. // British Jornal of Nutri-tio.- 1998.-Vol.80, Suppl. 2,- P.203-207.

306. Benedettini G. Immunomodulation by Bacilllus subtilis spores / Benedettini G., Delibero C, Pierotti R. // Boll. Inst. Sieroter.- Milan, 1983,- №6.-P.509-516.

307. Benno J. Bifidoflora and microflora /Benno J., Mitsuoka T. // Development of intestinal microflora in human and animals. 1986. -Vol. 5, №1.- P. 13-25.

308. Berg R.D. Probiotics, prebiotics, or conbiotics /Berg R.D. // Trends Microbiol. 1998. -Vol. 6. - P.89-92.

309. Cheng C.C. Effect of peptides and amino acid prodused by Lactobacillus casei in milk on the acid production of bifidobacteria /Cheng C.C, Nagasawa T. // Japanise J. of Zootechical Sci. -1984. Vol.55, №5. - P.339-349.

310. Colins E.V. Production og hydrogen peroxide by Lactobacillus acidofillus / Colins E.V., Aramaki K. // J. Dairy Sci.- 1980.- Vol. 63,- P. 353-357.

311. Collins M.D. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut / Collins M.D. // Am J. Clin. Nutr.-1999.- № 9.- P. 1052-1057.

312. Condons S. Responses of lactic acid bacteria to oxygen / Condons S. // FEMS Microbiol. Rev.- 1987,- Vol.46.- P. 269-280.

313. Crary R.S. Effects of probiotics and prebiotics on blood lipids / Crary R.S., Taylor Christine, Williams M. // British Jornal of Nutrition.-1998.-Vol. 7.- P. 225-230.

314. De Simone C. Effect of Bifidobacterium longum and Lactobacillus acidophilus on gut mucosa and peripheral blood B-lymphocytes /De Simone C, Ciardi A., Grassi A. // Immuno-pharmacol.- 1992,-Vol. 14, №1-2. P.41-43.

315. De Simone C. The role of probiotics in modulation of the immune system in man and in animals /De Simone C, Vesely R., Bianchi Salvadori B. // Int. J. Inmunother. 1993,- № 9.-P.23-28.

316. De Valdez G.F. Effect of drying medium on residual moisture content and lability of freeze dried lactic acid bacteria / De Valdez G.F., De Jion G.S., De Rmz Holgado A.P. et al. //Appl. Environ. Microbiol.- 1985.- № 2,- P. 413-415.

317. De Vos W.M. Gene expression systems for lactic acid bacteria /De Vos W.M. // Curr Opin. Microbiol. -1999.- №2,- P.289-295.

318. De Vuyst L. Antimicrobial potential of lactic acid bacteria / De Vuyst L.,Vandamme E.J. // In Bactericins of Lactic Acid Bacteria.- Blackie Academic and Professional, Glasgow, 1994. -P.91-142.

319. Delneste Y. Functional foods: Mechanisms of action on immunocompetent cells / Del-neste Y., Donnet-Hughes A., Schiffrin E.J. //Nutr. Rev. -1998.-№56.- P. 93-98.

320. Diep D.B. An bacteriocin-like peptide induces bacteriocin synthesis in Lactobacillus plantarum / Diep D.B., Havarstein L.S., Nes I.F. // Mol. Microbiol. -1995. -Vol. 18, №4. P. 631-639.

321. Diez K.A. Antibacterial activity of lactic acid bacteria / Diez K.A., Daintly R.H., Shaw G. // Ann. Fac. Veter. Leon. 1979. - № 25. - P. 255 -271.

322. Dodd H.V. Bacteriocins of lactic acid bacteria / Dodd H.V. // In Genetics and Biotechnology of Lactic Acid Bacteria.-Edds Gasson M.J. and de Vos W.M. -Blackie Academic and Professional, Glasgow, 1994. P. 211-251.

323. Drago L. Inhibition of in vitro growth of enteropathogens by new Lactobacillus isolates of human intestinal origin / Drago L., Gismondo M.R., Lombardi I. et al. // FEMS Microbiol. Lett. -1997. -Vol. 153, № 2. P.455-463.

324. Earll A. M. Ecology and genomics of Bacillus Subtilis / Earll A. M., Losick R., Kolter R. // Trends in Microbiology.-2006.-Vol. 16, № 6.-P. 269-275.

325. Eijsink V.G. Induction of bacteriocin production in Lactobacillus sake by a secreted peptide / Eijsink V.G., Brurberg M.B., Middelhoven P.H. et al. // J. Bacteriol. -1996. -Vol. 178, №8. P. 2232-2237.

326. Elkins C.A. Identification of genes encoding conjugated bile salt hydrolase and transport In Lactobacillus johnsonii 100-100 / Elkins C.A., Savage D.C. // J. Bacteriol. -1998. № 180,- P.4344-4349.

327. Elmer G.W. Biotherapeutic agents. A neglected modality for the treatment and prevention of selected intestinal and vaginal infections /Elmer G.W., Surawicz CM., Mc.Farland L.V. // Source JAMA.-1996,- Vol. 275, №11,- P.870-876.

328. Ewans D. K. Inactivated Propionibacterium acnes Jmmuno-Regulin ®. as adjunct to conventional therapy in the treatment of eguine respiratory diseases / Ewans D.K., Rollins J.B. , Huff G. K. et al // Eguine practice. 1988. - Vol. 10, №6. - P. 17-21.

329. Ewe K. Effect of lactose, lactulose and bysacodyl on gastrointestinal transit studied by metal detector /Ewe K., Ueberschaer B., Press A.G. // Aliment Pharmacother.- 1995,- Vol.9, № l.-P. 69-73.

330. Fadden K. Alteration in fecal microflora enzymes related to diet age, Lactobacillus supplements and dimethylhydrazine / Fadden K., Hill M.J., Owen R.W. // Cancer. -1998. -№ 40. P.2421-2426.

331. Fais S. Lymphocyte activation by Bacillus subtilis spores / Fais S. // Boll. Inst. Sieroter., Milan. 1987. - Vol. 66, № 5. - P. 391-394.

332. Famularo G. Stimulation of immunity by probiotics /Famularo G., Moretti S., Marcelli S. et al. // Probiotics. 2. Applications and practical aspects.- In Fuller (ed.).- Chapman and Hall, New York, 1977. P. 133-161.

333. Farrell R.J. Microbial factors in inflammatory bowel disease / Farrell R.J., LaMont J.T. // Gastroenterol Clin North Am.- 2002.-Vol.3.-P.41-62.

334. Fernandes C.F. Therapeutic role of dietary Lactobacilli and lactobacillic fermented dairy products / Fernandes C.F., Shahani K.M., Amer M.A. // FEMC Microbiol. Rev. -1987.-Vol.466,-P.343-356.

335. Fiorini G. Bacillus subtilis selectively stimulates the synthesis of membrane bound and secreted IgA / Fiorini G., Cimminel C., Chianese R. // Chimioterapia. 1985. -№ 4. - P. 310-315.

336. Floch M.H. Probiotics and functional foods in gastrointestinal disorders / Floch M.H., Hong-Curtiss J. // Curr. Gastroenterol. Rep.- 2001.-Vol.3.-P.343-350.

337. Folwaczny C. Probiotics for prevention of ulcerative colitis recurrence: alternative medicine added to standard treatment / Folwaczny C. // Gastroenterol.-2000.- Vol.38.-P.547-550.

338. Foran C. Bacillus secreted IgA / Foran C. // Chimioterapia.-1989.- №6.- P. 218-231.

339. Freter R. Factors affecting on the colonization of the gut by Lactobacilli and other bacteria / Freter R., De Macias M.E. // In: Old Herborn University Seminar Monograph. № 8. Probiotics of use in Opportunistic Infections.- 1995,- P. 256 -420.

340. Fuller R. Probiotics and prebiotics: microtiora management for improved gut health /Fuller R., Gibson G.R. // Clin. Microbiol. Infect.-1998.-№4.- P. 477-480.

341. Fuller R. Probiotics. 2. Application and practical aspects. Introduction: Development of commercial preparations. Factors affecting the response / Fuller R.-1997.-153p.

342. Fuller R. Probiotics: prospects of use in opportunistic infections / Fuller R. N.Y., 1995.-371p.

343. Fuller R. History and development of probiotics / Fuller R. // Probiotics. The scientific basis. London, Chapman a. Hall, 1992. - P. 29-53.

344. Fuller R. Probiotics: the scientific basis /Fuller R. London: Chapman S Hall, 1992. p. 216-226.

345. Fuller R. Probiotics in man and animals / Fuller R. // J. Appl. Bacter. 1989.- Vol.66, №5,-P. 365-378.

346. Fuller R. Microbial competition in the mouth and gastrointestinal tract. / Fuller R., Gould G.W., Rhodes-Roberts M.E. et al.- Natur. Antimicrobial System.- Bath University Press. Bath., 1986,-P. 11-28.

347. Fuller R. Probiotics /Fuller R.// J. Appl. Bacteriol. Symposium Supplment.- 1986.- P. 1-7.

348. Fuller W.B. Probiotics. Fact or fiction / Fuller W.B. // Large Animal Veterinarian.- November-December.- 1987,- P.28-30.

349. Garlson H. Deference mechanisms of the avian gastrointestinal tract / Garlson H. // Poultry Sci. -1982. -Vol.61, № 7. P. 1268-1272.

350. Garrett E.R. Prediction of stability in Pharmaceutical Preparation II / Garrett E.R. // J. Americ. Pharmac. Assoc.- 1956,- Vol.45, № 3. P.171-178.

351. Garrett E.R. Prediction of stability in Pharmaceutical Preparation I / Garrett E.R., Carper R.F. // J. Americ. Pharmac. Assoc.- 1955,- Vol.44, № 8. -P.515-518.

352. Genetics and Biotechnology of Lactic Acid Bacteria / Ed. Gasson M.J. and de Vos W.M. Blackie Academic and Professional, Glasgow, 1996. - P.211-251.

353. Gibson G.R. Aspects of in vitro and in vivo research approaches directed toward identifying probiotics and prebiotics for human use / Gibson G.R., Fuller R. // J. Nutr.- 2000.-Vol.130, №2,- P.391-395.

354. Gibson G.R. Dietary modulation of the human gut microflora using the prebiotics oligofructose and inulin / Gibson G.R. //J. Nutr.- 1999.-Vol. 129, №7,- P.1438-1441.

355. Gibson G.R. Oligosaccharides and prebiotics /Gibson G.R. // Petfood Forum'96, Chicago, USA.- Chicago, 1996. P. 15-18.

356. Gibson G.R. Dietary modulation of the human colonic microbiota: Introducing the concept of prebiotics / Gibson G.R., Robefroid M.B. // J. Nutr. 1995. -Vol.25, № 6. - P. 14011412.

357. Gilliland S. E. Antagonistic action of Lactobacillus acidophilus towards intestinal and food-bome pathogens in associative culture / Gilliland S. E. // FEMS Microbiol. Rev.- 1990.-Vol. 87.- P.198-206.

358. Gilliland S.E. Use of the Minitek system for characterizing Lactobacilli / Gilliland S.E., Speck M.L. //Appl. Environ.Microbiol. 1985. -№ 33. - p. 1289-1293.

359. Gilliland S.E. Influence of consuming milks containing cells of Lactobacilli acidophilus on lasctose malabsorption in humans / Gilliland S.E., Kim H.S. // Abstr. Ann. Meet. Am.Soc. Microbiol. -1981. -№ 27. p.200.

360. Gissen A.S. Off probiotics, prebiotics and synbiotics / Gissen A.S. // ISS VRP'S Inc. Vit. Res. Prod. Newsletters. USA, 1995.-P. 111-117.

361. Glebocka K. Gut health is a critical factor for litter quality / Glebocka K. // World Poultry. -2008.-№l 2.-P.27-31.

362. Gobel T. W. F. Identification of T cell receptor-chain genes in the chicken / Gobel T. W. F., Chen C. H., Lahti J. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1994,- № 91,- P.1094-1098.

363. Goldberg I. Stability of lactic acid bacteria to freezing as related to their fatty acid compositions / Goldberg I., Eschar L. // Appl. Environ. Microbiol.- 1977,- № 28.- P. 489-496.

364. Goldin B.R. Lactobacillus GG: a new strain with properties favorable for survival, adhesion and antimicrobial activity in the gastrointestinal tract /Goldin B.R., Gorbach S.L. // FEMS Microbiol. Rev.-1987.-Vol. 46, №3,- P.72.

365. Gorbach S.L. The discovery of Lactobacillus GG / Gorbach S.L. // Nutrition Today.-1996. -Vol.31, №6,- P.28-48.

366. Gordon J.I. Interactions between epithelial cells and bacteria /Gordon J.I., Booper L.V., Bry I. et al. / /Science.-1997,- № 276,- P.965-973.

367. Green A.A. The role of probiotic in producing quality poultry products / Green A.A., Sainsbury D.W.B.: XV Europ. Symp. Quality of Poultry Products. XV Europ. Symp. Quality of Poultry Meat.- Turkey, 2001.-P. 245-251.

368. Green D.H. Characterization of two Bacillus probiotics / Green D.H. // J. Appl. and Environ. Microbiol. 1999. - Sept. - P. 4288-4291.

369. Greiff D. Applications of vacuum technigues to the freeze-drying of biological materials / Greiff D. // AlCh E Sym. Ser.-1972.-Vol.68, № 125.-P.7-15.

370. Guillot J.-F. Role des probiotiques utilises en alimentation animale / Guillot J.-F. // C.R.Acad.Agr.Fr.- 1997,- Vol.83, № l.-P. 87-96

371. Gupta M. Lytic effect of Bacillus subtilis elastase on gram-positive and negative bacteria / Gupta M., Kaur M., Gupta K.G. // Indian J. Exp. Biol.-1992.-Vol.30, № 5,- P. 380-383.

372. Hoch J.A. Bacillus subtilis and other grampositive bacteria: biochemistry, physiology, and molecular genetics / Hoch J.A., Losick R., Sonenshoin A.L. ASM Press, 1993. -1020 p.

373. Hoffmann K. Untersuchungen uber die Wirkungsweise der Lactulos / Hoffmann K., Mossel D.A.A., Korus W. et al. // Klin. Woshenschr.- 1964.-Vol.42,- P. 126-130.

374. Hong H.A. The use of bacterial spore formers as probiotics / Hong H.A. et al. // FEMS Microbiol. Rev.- 2005.-Vol.29.-P.813-835.

375. HonmaN. K. On effects of lactic acid bacteria. Part I. / HonmaN.K., Ohatani and H. Ki-kuchi.: Clinical effects.- New Med. Clinic., 1987.-P.36-75.

376. Huis H.J. Selection criteria for probiotic microorganisms / Huis H.J., Shortt C. // Gutflora and health — past, present and future. London; New York: Roval Soc. Med. Press Li363mited., 1996. P. 27-36.

377. Hunter J.O. A review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effects of probiotic / Hunter J.O., Madden J.A. // Br. J. Nutr.- 2002,- Vol.88 (suppl. IV).-P.67-72.

378. ICH: Harmonized tripartite guidance for industry. S6 Preclinical safety evaluation on biotechnology-derived pharmaceuticals.- July, 1997,- 71p.

379. Iwama T. Resistance of lactic acid bacteria products (Streptococcus faecalis) against artificial gastric acid and a number of anti-bacteria / Iwama T. // Pharmacy. 1970. - Vol. 21, № 5.-P. 69.

380. Jerne N.K. The stability of biological standards / Jerne N.K., Perry W.L.M. // Bull. World Health organis.- 1956,- Vol.14, № 1,- P. 167-182.

381. Jin L.Z. Probiotics in poultry: modes of action / Jin L.Z. // World's Poult. Sci. J.-1997,-Vol.53, №4.-P. 351-368.

382. Jiraphocakul S. Influence of dried B.subtilis cultura and antibiotics on performance and intestinal microflora in turkeys / Jiraphocakul S. // Poultry Science. 1990,- Vol.69, №11,- P. 1966-1973.

383. Kailasapathy K.A. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. / Kailasapathy K.A. // Chin J. Immunol. Cell Biol.-2000.- № 78,- P. 80-84.

384. Killen М. Genetic modification of intestinol lactobacilli and bifidobacteria / Killen M., Klatnhamm M. / /J. Mol. Biol.- 2000.- № 2,- P. 41-50.

385. Kim W. Purification and characterization of a fibrinolytic enzyme proved from Bacillus sp. strain CK 11-4 screened from Chungkook-Jang /Kim W., Choi Keehyun, Kim Y. // Appl. and Environ. Microbiol. 1996. - № 7. - P. 2482-2488.

386. Kitler M.E. Lactitoland Lactulose. An in vivo and in vitro comparison of their effects on human intestinal flora / Kitler M.E., Luginbuhl M., Lang O. et al. // Drug Invest.-1992.-№4.-P.73-82.

387. Korotkova E.I. Usage potential of microbal nature antioxidants in meat production / Ko-rotkova E.I., Karbainov Y.A., Avramchik O.A. // Analytical and Bioanalytical Chemistry.-2003,- V.375, № 3,- P.465-468.

388. Kumprecht I. Continious application of probiotics based on Saccharomyces cerevisiae var. Elipsoideus and Bacillus C.I.P. 5832 in the nutrition of chicken broilers / Kumprecht I., Zo-bac P. // Zivocina Viroba.-1996.- Vol. 41, №7.-P.311-316.

389. Larbier M. Nutrition and feeding of poultry / Larbier M., Leclercq B.-UK, Nottingham University Press, 1994.-217p.

390. Leary A. NuPro: Giving broiler chicks a flying start to success / Leary A.: International Poultry Scientific Forum.- USA, 2007.-P.179.

391. Lebenthal E. Probiotics an important therapeutic concept awaiting validation / Lebenthal E., Lebenthal Y. // IMAJ.- 2002.-№4.-P.374-375.

392. Leclere V. Characterization of a constitutive mycosubtilin overproducing Bacillus subtilis strain and its antagonistic activity / Leclere V., Bechet M., Adam A. et al. // Appl Environ Microbiol.- 2004.-Vol. 71.-P.4577-4584.

393. Levesque Justin. The innovation process and quality tools // Levesque Justin, Y. Fred Walker // Quality Progress.-July, 2007.-P. 11-13.

394. Lilley D.M. Probiotics: growth promoting factors produced by microorganisms / Lilley D.M., Stillwell R.J. // Science. -1965.-№ 147.-P. 747-748.

395. Lion A.B. Probiotics /Lion A. B., Gumming R. B., Kent R. D. // Austral. Vet.- 1977.-№7,-P. 53-55.

396. Ltaf-ur-rahman. Probiotics as an immune enhancer in broilers / Ltaf-ur-rahman, Sarzamin khan, Daulat khan et all // Sarhad J. Agric.-2009.-Vol.25, №3.-P.457-462.

397. Lucchini F. Specific delection of a probiotic Lactobacillus strain in faecal samples by using multiplex PCR / Lucchini F., Kmet V., Cerena C. et al.// FEMS Microbiol. Lett. 1998. -Vol. 158, №2. -P. 273-278.

398. MacGillivray P.C. Use of lactulose to create a preponderance of Lactobacilli in the intestine of bottle-fed infants /MacGillivray P.C, Finlay H.V.L, Binns T.B. // Scott. Med. J.-1959.-№4,-P. 182-189.

399. Malih K.A. A new freze-drying methods for preservation of nitrogen-ling and other fragile /Malih K.A. // J. Microbiol. Methods. 1988. - Vol. 8, №5,- P. 259-271.

400. Mallick B.B. Nonspecific immunostimulation against viruses / Mallick B.B., Kishore S., Das S.K. et al. // Comp. Jmmun. Microbiol. Jnfect Dis.-1995.-Vol. 8, №1. P.53-63.

401. Manachini P.L. Thermostable alkaline protease produced by Bacillus thermoruber a new species of Bacillus /Manachini P.L., Fortina M.G., Parini C. // Appl. Microbiol. Biotechnol. -1988. - Vol. 28, № 4/5. - P. 409-413.

402. Maruta Kiyoshi. Probiotics or antibiotics / Maruta Kiyoshi. // World Poultry.-1999.- №3.-P. 112-127.

403. Mazza P. The use of Bacillus subtilis as an antidiarrhoeal microorganism / MazzaP. // Bull. Chem. Farm. -1994.-Vol. 133, №1.- P. 3-18.

404. Mc Farland L.V. Biotherapeutic agents: past, present and future / Mc Farland L.V., Elmer G.W. // Microecology Ther.- 1995.- № 23,- P. 46-73.

405. Mc Farland L.V. Biotherapeutic agents: boon or bane? / Mc Farland L.V .// Microbil. Ecol. Health and Disease.- 1994.-Vol.7, №1,- P.585-586.

406. Mendonca A.L. Bacillus spp. produtores de proteases: isolamento, caracterizacao e mel-horamento de B. cereus / Mendonca A.L., Mariano R.L.R., Araujo J.M. // Arg. biol. e tecnol. -1996. -Vol. 39, № 2. P. 359-372.

407. Midilli M. The effects of enzyme and probiotic supplementaiton to diets on broiler performance / Midilli M. and S.D. Tuncer // Turk. J. Vet. Anim. Sci.- 2001.-№5.-P.895-903.

408. Mitic S. Predicting the stabilities of freeze-dried suspensions of L. acidophilus by the accelerated storage test / Mitic S., Othenhajmer I./ Cryobiology.- 1974,- Vol.11, № 2. P. 116-120.

409. Mitsuoka I. Comparative studies on Lactobacilli from faeces of man, sivine and chickens /Mitsuoka I. // Zbl. Bacterid., parasitenk. infections krankh. Ung. Hyg. -1969. Vol. 210, № 1,- P. 52-64.

410. Morikawa M. Beneficial biofilm formation by industrial bacteria Bacillus subtilis and related species /Morikawa M.// J. of Bioscience and Bioengineer.- 2006,- Vol.101, No.1.-P. 1-8.

411. Mulder R.W. Probiotics as a tool against Salmonella contamination / Mulder R.W. // World Poultry. 1991. - Vol.7, № 3. - P. 36-37.

412. Muscettola M. Effect of Bacillus subtilis spores on interferon production / Muscettola M., Grasso G., Blach-Olszewska Z.// Pharmacological Research.-1992,- №26, Suppl. 2. P. 176-177.

413. Muscettola M. Plasma interferon-like activity in rabbits after oral administration of Bacillus subtilis spores / Muscettola M., Grasso G., Migliaccio P. et al. // J.Chemother.- 1991. №3, Suppl. 3. - P. 130-132.

414. Nielsen O.H. Microbiological evaluation of jejunal aspirates and faecal samples after oral administration of bifidobacteria and lactic acid bacteria / Nielsen O.H. // J. Appl. Bacterid.-1994.-№76.-P. 469-474.

415. Nollel L. Effect of a yeast extract, added to broiler starter diets on bird performance Australia / Nollel L., Geers R., Spring P. et al. // XXIII World's Poultry Congress.- Australia, 2008,-P.31-35.

416. Panda A.K. Growth, carcass characteristics, immunocompetence and response to Escherichia coli of broilers fed diets with various levels of probiotic / Panda A.K., Reddy M.R., Rao S.V.R. et al. // Archiv fur Geflugelkunde.- 2000,- Vol. 64.-P.152-156.

417. Parker R. The use of bacteria as probiotics / Parker R. // Anim. Nutr. Health. 1974. -Vol 29. - P. 4-8.

418. Parkes A.S. Recent Research in Freezing and Drying / Parkes A.S., Smith A.U. Oxford, 1960.-320 p.

419. Pasanen M. Preclinical safety of biotechnology-derived pharmaceuticals? / Pasanen M. -Terveyden tutkimuksesta tuotteeksi-seminaari 30.01.2002. : http//www.nam.fi/ uploads/ semi-naari/semin020130pasanen.pdf.

420. Patterson J. A. Selektive enrichment of bifidobacteria in the intestinal tract of broilers by termally produced Kestoses and effect on broiler perfomance / Patterson J.A., Orban S.I., Sutton A.L. et al. Poultry Sc.- 1997.- Vol 76, №3, P. 497-500.

421. Pelug W. Vitamin B6 biosynthese in Bacillus subtilis /Pelug W., Ligens F. // Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. -1978. -Vol.359, № 5. - P. 559-570.

422. Perdigon G. Lactic acid bacteria and their effect on the immune system / Perdigon G., Fuller R., Raya R. // Curr. Issues Intes. Microbiol.- 2001.-№2.-P.27-42.

423. Pollmann D.S. Influence of Lactobacillus acidophilus inoculum on gnotobiotic and conventional pigs / Pollmann D.S., Danielson D.M., Uren W.S.// J. Anim. Sci. 1980. - Vol. 51, № 3.-P. 629- 637.

424. Pretorius I.S. Designer yeasts for the fermentation industry of the 21st century / Pretorius I.S., Toit M., Rensburg P. // Food. Technol. Biotechnol.-2003.-№41 (1).-P.3-10.

425. Rasik J.L. Bifidobacteria and their role /Rasik J.L., Kurmann I.F. // Birkhauser verlag. Basel, Boston, Stuttgart. 1983. 278 p.

426. Redway R.F. Effect of Carbohydrates and Related Compounds on the Long-Term preservation of freeze-dried bacteria / Redway R.F., Lapage S.P. // Cryobiology.- 1974,- Vol.11, № 1. -P. 73-79.

427. Reid G. Probiotics for urogenital health / Reid G. //Nutr. Clin. Care.- 2002.-№5.-P.3-8.

428. Reid G. The scientific basis for probiotic strains of Lactobacillus /Reid G. // Appl. and Environ. Microbiol. 1999. - Sept. - P. 3763-3766.

429. Ricca E. Bacterial spore formers: probiotics and emerging applications / Ricca, E. et al., eds. Horizon Scientific Press, 2004,- P.35-44.

430. Roberfroid M.B. Prebiotics: preferential substrates for specific germs? / Roberfroid M.B. // Am. J. Clin. Nutr.- 2001 .-Vol.73(suppl. II).-P.406-409.

431. Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? Roberfroid M.B.//Am. J. Clin. Nutr.-2000.-Vol.71, №6.-p.l682-1687.

432. Roberton J.L. Compatibility between antibiotic and probiotic / Roberton J.L. // Pigs.-1991,- Vol.7, №5,- P.ll.

433. Roffe C. Biotherapy for antibiotic-associated and other diarrhoeas /Roffe C. // J. Infect.-1996,-№32. P. 1-10.

434. Sacranie A. Benefits of supplementing yeast extract / Sacranie A., Rawlings R.: International Poultry Scientific Forum, USA, 2007.-P.159.

435. Salminen S. Lactulose, lactic acid bacteria, intestinal microecology and mucosal protection / Salminen S., SalminenE. // Scand. J. Gastroenterol.- 1997.-Vol.222(suppl III).-P.45-48.

436. Salminen S. Gut flora in normal and disordered states / Salminen S., Isolauri E., Onnela T. // Chemotherapy.- I995.-Vol.41 (suppl.I).-P.5-15.

437. Sandrin C. Coproduction of surfactin and iturin A, lipopeptides with surfactant and antifungal properties, by Bacillus subtilis / Sandrin C., Peypoux F., Michel G. // Biotechnol Appl Biochem.- 1990,-Vol. 12.-P.370-375.

438. Servin-Massien M. Effects of freeze-drying and sporulation of microbial variation / Ser-vin-Massien M. // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 1971,- Vol.54.- P. 9-150.

439. Setlow P. Spores of Bacillus subtilis: their resistance to and killing by radiation, heat, and chemicals / Setlow P. // J. Appl. Microbiol.-2006.- September; 101(3).-P. 514-525.

440. Shanahan F. Probiotics in inflammatory bowel disease / Shanahan F. // Gut.- 2001.-Vol.48.-P.609.

441. Shoeib H.K. Response of broiler chicks to probiotic (Pronifer) supplementation / Shoeib H.K., Sayed A.N., Sotohy S.A. and et al. // Assiut Vet. Med. J.- 1997,- Vol. 36.-P. 103-116.

442. Slabospitskaja A.T. Biosinthesis of enzymes by bacilli respective for production of bio-preparations /Slabospitskaja A.T., Reznik S.R., Krymovskaja S.S. // IUMS. Congress: Bacteriology, Mycology. Osaka, 1990. - P. 92.

443. Sofos J.N. Effects of sorbic acid feed fungistat on the intestinal microflora of floor-reared broiler chickens / Sofos J.N., Fagerberg D.J.,Quarles C.L. // Poultry Sc.-1985.- Vol.64, №5,-P.87-93.

444. Spreafico F. L'effetto immunostimolatore dell spore di B. subtilis: aspetti sperimentali / Spreafico F., Polentarutti N., Vecchi A. // Chemioter. Antimicrob.-1980.- №4.-P.259-261.

445. Steidler L. Mucosal delivery of murine IL-2 and IL-6 by recombinant strains of Lacto-coccus lactis coexpressing antigen and cytokine / Steidler L., Robinson K., Chamberlain L. et al. //Infect. Immun.- 1998,-Vol. 66.-P.3183-3189.

446. Stein T. Bacillus subtilis antibiotics: structures, syntheses and specific functions / Stein T. // Mol. Microbiol.- 2005.-Vol.56.-P. 845-857.

447. Stephen A.M. Mechanism of action of dietary fiber in the human colon / Stephen A.M., Cummins J.H. //Nature.- 1980,-Vol. 284,- P. 283-284.

448. Su Li. Influence of a new living preparation Bacillus on mikroflora of inline of animals and function of immunity / Su Li, Zhang Zhihong, Xiao Xianzhi et al. //J. Wuhan.Univ. Natur. Sci. Ed. 1996. -Vol.42, № 4. - P. 516-518.

449. Surawicz C.M. Prevention of antibiotic associated diarrhoea by Saccaromyces boulardii: a prospective study / Surawicz CM., Elmer G.W., Speelman P. // Gactroenterology.-1989.-№96.-P. 981-988.

450. Takahahi K. Effect of a probiotika on immune responses in boiler chick unter different sanitary conditions or immune activations / Takahahi K., Akiba Y., Matsuda A. // Anim. Sc. Technikol.- 1997. -Vol.68, №6/- P. 537-544.

451. Tanaka R. Probiotics: prospects of use in opportunistic infections /Tanaka R. // Microbiol. Biochem. 1995,- №7,- p. 123-127.

452. Tannock G.W. Probiotics. A critical review / Tannock G.W. Norfolk, England: Horizon Sci Press., 1999.-P.104-109.

453. Tannock G.M. Genetic manipulation of gut microorganisms /Tannock G.M. // Probiotics. The scientific basis.-London: Chapman Hall, 1992.-P. 181-207.

454. Thihole F. Effects of probiotics / Thihole F. // U. Zdravstv. Vesth.-1981.-Vol. 51,- P.3-5.

455. Tournut J. Applications of probiotics to animal husbandry /Tournut J. // Rev. Sci.Tech. Off. Int. Epiz.-1989.-Vol.8, №3,- P.551-556.

456. Tovey M.G. Oral mucosal interferon therapy: Marked antiviral and antitumor activity / Tovey M.G., Maury C. // J. Interferon Cytokine Res.-1999.- Vol.l9.-P.145-147.

457. Van der Waal O. Evidence of immunoregulation of the composition of intestinal microflora and its practical on sequences / Van der Waal O. // Eur. J. Clin. Microbiol.-1988.-№7.-P. 101 -106.

458. Van Loo. Functional food properties of non-digestible oligosaccharides: a consensus report from the HVDO project (DGXII AIRII-CT94-1095) /Van Loo, Cummings G.A., Delzenne369

459. J.A. et al. // Br . J. Nutr.- 1999,-Vol. 81, №2 .- P. 121-132.

460. Vanbelle M. New probiotics and application of them in veterinary science and medicine / Vanbelle M. // Ann. Microbiol.-2000.-Vol. 140a, №8,- P. 251-253.

461. Vollenbroich D. Antimycoplasma properties and applications in cell culture of surfactin, a lipopeptide antibiotic from Bacillus subtilis / Vollenbroich D., Pauli G., Ozel M. et al. // Appl. Environ Microbiol.- 1997,-Vol. 63.-P.44-49.

462. Vollenbroich D. Mechanism of inactivation of enveloped viruses by the biosurfactant surfactin from Bacillus subtilis / Vollenbroich D., Ozel M., Vater J. et al. // Biologicals.- 1997.-Vol. 25.-P.289-297.

463. Wood T.N. Probiotics shown to change bacterial community structure in the avian gac-trointestinal tract / Wood T.N. // J. Appl. and Environ. Microbiol.-1999.-Nov.- P.134-138.

464. Yeo J. Effect of feeding diets containing an antibiotic, a probiotic or yucca extract on growth and intestinal urease activity in broiler chicks / Yeo J. and Kim K.I. // Poult. Sci.-1997.-Vol.76.-P. 381-385.