Течение и эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких в зависимости от генотипа M.tuberculosis тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.16, кандидат медицинских наук Исаева, Тамила Хисамутдиновна

• Исаева, Тамила Хисамутдиновна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Исаева, Тамила Хисамутдиновна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Влияние лекарственной устойчивости на течение и исходы туберкулеза в современных условиях.

1.1. Эпидемиологическая ситуация в мире и Российской Федерации.

1.2. Лекарственная устойчивость - один из основных факторов, отрицательно влияющих на эпидемиологическую ситуацию.

1.3. Механизмы формирования лекарственной устойчивости и лабораторные методы диагностики МЛУ МБТ.

1.4. Лечение больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью.

Глава 2. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты генотипирования МБТ у больных и особенности клинических проявлений туберкулеза легких в зависимости от геноти-пических вариантов.

Глава 4. Эффективность химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания, выделяющих МБТ различных генотипов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Течение и эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких в зависимости от генотипа M.tuberculosis»

Актуальность исследования.

Начиная с 2001 года, в России отмечается некоторая стабилизация туберкулёза и медленное снижение эпидемических показателей. К 2011году заболеваемость снизилась с 90,4 до 73 на 100 тысяч населения. Смертность за этот период снизилась с 20,2 (2001 г.) до 11,6 (2011 г.).

Вместе с тем, за период с 1999 года число больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) в России выросло с 12645 до 31359 человек в 2010 году, а распространённость, определяемая, как число больных с МЛУ ТБ, состоящих на учете в конце года из расчета на 100 тыс. населения, выросла с 8,6 до 22,1 в 2010г. (Гордина A.B. и соавт., 2011; Пунга В.В. и соавт. 2011).

Частота МЛУ микобактерий туберкулеза (МБТ) среди впервые выявленных больных туберкулезом легких за 2002-2011 гг. выросла с 7,8% до 17,3% (Пунга В.В. и соавт. 2012).

О высокой частоте распространения в России резистентного и мультирезистентного туберкулеза у впервые выявленных пациентов сообщает ряд авторов (Вишневский Б.И. и соавт., 2010; Гордина A.B. и соавт., 2011; Огарков О.В. и соавт., 2011).

По мнению многих авторов, распространение МЛУ туберкулёза и низкая эффективность лечения связаны с генотипом МБТ, в частности с генотипом W-BEIJING (Михайлов А. и соавт 2004; Федорин И.М. и соавт., 2005; Баранов A.A., и соавт 2007, 2009; Баласаняц Г.С. и соавт., 2011; Glynn J.R. et al., 2002; Lan N.T. et al., 2003; Kremer К. et al., 2004; Parons L.M. et al., 2005; Toungoussova O.S., et al., 2006; van Crevel R. et al., 2006; Dormandy L. et al., 2007).

Однако, до сих пор не выяснена зависимость тяжести туберкулёзного процесса и эффективности химиотерапии у впервые выявленных больных от варианта генотипа микобактерий. Изучение особенностей заболевания: распространённости и тяжести процесса, спектра лекарственной устойчивости, возможностей эффективного лечения в зависимости от генотипа бактерий у больного представляется весьма актуальным. Цель исследования.

Изучить особенности клинического течения и оценить эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом лёгких в зависимости от генотипических вариантов М. tuberculosis.

Задачи исследования:

1. Изучить характер микобактериальной популяции и определить сполиготипы М. tuberculosis у впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением.

2. Изучить клинико-рентгенологические особенности и течение специфического процесса у больных впервые выявленным туберкулезом легких, выделяющих микобактерии туберкулеза различных генотипических кластеров.

3. Изучить взаимосвязь лекарственной чувствительности и сполиготипа М. tuberculosis у впервые выявленных больных.

4. Изучить эффективность химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких в зависимости от сполиготипа и спектра лекарственной устойчивости М. tuberculosis.

5. Изучить роль сполиготипа М. tuberculosis в развитии остропрогрессирующих форм туберкулеза.

Новизна исследования.

Впервые проведена оценка связи генотипа микобактерий туберкулёза с характеристикой туберкулёзного процесса у впервые выявленных больных, а именно: клиническими симптомами заболевания; распространённостью процесса; характером деструктивных изменений в легких, частотой и спектром множественной лекарственной устойчивости.

Впервые дана оценка эффективности химиотерапии у впервые выявленных больных с различным спектром лекарственной устойчивости

МБТ при различных генотипах возбудителя, что позволяет прогнозировать течение процесса.

Практическая значимость.

Определение сполиготипа возбудителя даёт возможность прогнозировать течение процесса и определять тактику лечения больных.

Данная работа доказывает необходимость в современных условиях ранней диагностики лекарственной устойчивости МБТ и своевременного адекватного лечения в соответствии с результатами ускоренных методов определением лекарственной чувствительности. Положения, вносимые на защиту.

1. Существует прямая зависимость между сполиготипом возбудителя туберкулёза и тяжестью течения вызванного им заболевания. Наиболее тяжёлые формы заболевания выявляются при туберкулёзе, вызванном микобактериями генотипического кластера Beijing.

2. Множественная лекарственная устойчивость и полирезистентность выявляются у больных туберкулёзом, выделяющих микобактерии семейства Beijing, в 2 раза чаще, чем у больных, выделяющих МБТ других генотипических вариантов (Haarlem, Lam, Т).

3. Показатели эффективности химиотерапии (прекращение бактериовы-деления, заживление деструктивных изменений) у больных, выделяющих МБТ Beijing в полтора раза ниже, чем у пациентов с генотипом микобактерий He-Beijing.

4. Низкая эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких связана с высокой частотой полирезистентности и МЛУ у больных, выделяющих МБТ кластера Beijing.

5. Микобактерии семейства Beijing значительно чаще, чем микобактерии туберкулёза других сполиготипов, являются причиной возникновения казеозной пневмонии, при этом в большинстве случаев возбудители заболевания являются микобактерии с МЛУ, сочетающиеся с устойчивостью к препаратам основного и резервного ряда.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлялись на научно-практической конференции молодых учёных, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулёзом (2008), использовались в лекциях на сертификационных курсах повышения квалификации в Учебном центре ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН (2009, 2010,2011,2012).

Работа апробирована на совместном заседании отделов фтизиатрии, микробиологии, клинико-диагностического, детско-подросткового и отдела эпидемиологии, статистики туберкулеза и информационных технологий 26. 06.2012 года.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН, используются в лекциях и на практических занятиях с аспирантами и ординаторами, проходящими обучение в ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН и при проведении сертификационных курсов и курсов повышения квалификации в Учебном центре ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ. Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 152 страницах машинописи, состоит из введения, 4 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. В диссертации представлено 38 таблицы и 29 рисунков. Библиографический указатель включает 122 наименования отечественных источников и 81 иностранный источник.

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», Исаева, Тамила Хисамутдиновна

126 Выводы.

1. Установлена прямая зависимость между генотипом возбудителя туберкулёза и тяжестью течения вызванного им заболевания. Диссеминированный, кавернозный, фиброзно-кавернозный туберкулёз, казеозная пневмония отмечаются у больных туберкулёзом, вызванном кластером Beijing в 58,6% случаев в 2 раза чаще, чем у больных туберкулезом, с генотипом МБТ не- Beijing - 29,5%, р < 0,05.

2. Полирезистентность и МЛУ выявляются у больных с микобактериями генотипа Beijing в 62,1% случаев, в то время как у больных с микобактериями генотипа He-Beijing наиболее часто выявляются чувствительные микобактерии или МБТ устойчивые к стрептомицину (68,5%).

3.Прекращение бактериовыделения в процессе химиотерапии через 2,3,6 месяцев лечения у больных с МБТ генотипа Beijing составило соответственно 21,9%; 49,4%; 74,7%). У больных с МБТ генотипа He-Beijing, этот показатель был достоверно выше и составил соответственно 39,0%; 74,1%; 96,9%.

4. Закрытие полостей распада у больных I группы в течение первых 3 месяцев отмечается в 20,7% случаев, а через шесть месяцев лечения число больных с закрывшимися полостями распада достигает лишь 36,8%. Во II группе заживление полостей распада через 3 и 6 месяцев происходит в 2 раза чаще, соответственно в 44,4% и 64,1%) случаев.

5. Эффективность химиотерапии у больных, выделяющих МБТ, чувствительные ко всем ПТП или с моноустойчивостью к стрептомицину у больных не зависит от генотипа Beijing и He-Beijing по динамике прекращения бактериовыделения, которое было достигнуто через 6 месяцев у всех больных, за исключением одного больного из группы II.

6. У больных с полирезистентным и МЛУ туберкулезом прослеживается достоверная разница по частоте и срокам абациллирования, начиная со 2 месяца химиотерапии. Через 6 месяцев лечения практически у всех больных с МЛУ из II группы отмечается прекращение бактериовыделения в то время как у половины (53,8%) больных I группы сохраняется бактериовыделение, р <0,01.

7. Среди больных казеозной пневмонией выявлены существенные отличия между группами по характеру лекарственной чувствительности возбудителя. Большая часть МБТ генотипа Beijing обладала МЛУ (81%), в то время как среди МБТ генотипа He-Beijing не было выявлено ни одного случая с МЛУ, а встречались только чувствительные МБТ или МБТ с моноустойчивостью к стрептомицину.

8. Прекращение бактериовыделения через 6,9 месяцев лечения у больных казеозной пневмонией с МБТ генотипа Beijing составило соответственно 33,3%; 47,6%. У больных с МБТ генотипа He-Beijing, этот показатель был достоверно выше и составил соответственно 85,7%; 100%. У 5 больных (23,8%) с МБТ генотипа Beijing бактериовыделение сохранялось больше года.

9. К 6 месяцам лечения у всех больных казеозной пневмонией с МБТ генотипа He-Beijing отмечалось частичное или значительное рассасывание инфильтративных изменений в легких. Через 6 месяцев лечения больных казеозной пневмонией с МБТ генотипа Beijing, положительная рентгенологическая динамика отсутствовала у 14 из 21 больного этой группы (66,7%), а к году - 9 (42,9%).

Практические рекомендации.

1. С целью повышения эффективности лечения и ранней диагностики возникновения лекарственной устойчивости в процессе химиотерапии, необходимо внедрение в регионах РФ ускоренных методов определения лекарственной устойчивости МБТ молекулярно - генетическими методами.

2. При лечении больных с впервые выявленным туберкулезом легких в интенсивную фазу, до получения данных о лекарственной устойчивости МБТ (молекулярно - генетическими методами), рекомендуется использовать стандартный режим химиотерапии, состоящий из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола.

3. Больные казеозной пневмонией с МБТ генотипа Beijing требуют особого внимания и контроля динамики лекарственной чувствительности для оценки прогноза и своевременной коррекции лечения.

129

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Исаева, Тамила Хисамутдиновна, 2012 год

1. Архангельский Н.И., Сихарулидзе А.И. Способ диагностики туберкулёза. // №1171038. Бюл. №29 от 07.08.85.

2. Баласанянц Г.С., Исаева Н.Ю., Гришко А.Н. Изучение генетической принадлежности микобактерий туберкулеза в отдельных территориях северо-запада Россию. // IX Съезд фтизиатров России. / Туберкулез и болезни легких. 2011. - №4. - С. 47.

3. Баринбойм О.Н. Медико экономические возможности оптимизации лечения туберкулёза у больных с лекарственной устойчивостью. // Автореф. канд. мед. наук. - Москва. - 2009. - 22 с.

4. Бастиан И., Портале Ф. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. // Медицина и жизнь. М. - 2003.

5. Богадельникова И.В. Лечебная тактика при впервые выявленном туберкулезе легких.// Автореф. Дис. д-ра мед. наук. М. - 1999. - 40 с.

6. Богородская Е.М., Данилова И.Д., Ломакина О.Б. Формирование у больных туберкулёзом стимулов к выздоровлению и соблюдению режима химиотерапии. // Проблемы туберкулеза и болезней лёгких -2007. № 3. - С. 46 - 64.

7. Богородская Е.М. Больные туберкулёзом: мотивация к лечению. // Проблемы туберкулеза и болезней лёгких 2009. - № 2. - С. 3 - 11.

8. Богородская Е.М., Смердин С.В, Стерликов С.А. Организвционные аспекты лечения больных туберкулёзом в современных социально-экономических условиях. Москва. - 2011. - 216 с.

9. Васильева И.А. Эффективность химиотерапии больных с лекарственно устойчивым туберкулезом легких. Дисс. докт. мед. наук. Москва. -2002. - 263 с.

10. Васильева И.А., Эргешов А.Э., Самойлова А.Г., др. Отдаленные результаты применения стандартных режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания. №4 - 2012. - С. 3-8.

11. Винокурова. М.К. Эффективность лечения больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью в Республике Саха (Якутия). // IX Съезд фтизиатров России. / Туберкулез и болезни легких.-2011.-№4.-С. 87.

12. Вишневский Б.И., Стеклова Л.Н. Частота и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза при различных локализациях заболевания. // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2008. - №12. -С. 5-8.

13. Волковинская Л.С. Роль социально-гигеенических факторов в возникновении туберкулеза органов дыхания и развитии его рецидивов. // Автореф. дис. канд. мед. наук. М. - 1990. - 22 с.

14. ВОЗ. Четвертый глобальный отчет по борьбе с туберкулезом лекарственной устойчивости в мире. // Женева. Швейцария. 2008. - а.

15. ВОЗ. Глобальная борьба с туберкулезом: эпиднадзор, планирование, финансирование. // Женева. Швейцария. 2008. - Ь.

16. Волченков Г.В., Дробашева Л.Д., Путова Э.В., и др. Реализация программы выявления и лечения больных туберкулёзом во Владимирской области). // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 8. - С. 21-22.

17. Воронкова О. В., Хасанова P.P., Урасова О.И., и др. Клинико-иммунологическая характеристика Beijing-туберкулеза в Томской области. // IX Съезд фтизиатров России / Туберкулез и болезни легких -2011.-№4.-С. 96.

18. Гельберг И.С., Вольф С.Б., АвласенкоВ.С. и др. Побочные реакции при химиотерапии препаратами резерва у больных туберкулёзом. // IX Съезд фтизиатров России / Туберкулез и болезни легких 2011. - №4. -С. 101.

19. Генерозов Э.В. Детекция и характеристика мутаций в гроВ гене резистентных к рифампицину клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis. // Проблемы туберкулеза. 1999. - №2. - С. 39-42.

20. Генерозов Б.В., Т.А. Акопян, В.М. Говорун и др. Молекулярная характеристика клинических мультирезистентных штаммов микобактерии туберкулеза, изолированных в России. // Молекулярная генетика микробиология вирусология. 2000. - № 1. - С. 11-17.

21. Герасимов Э.А. Медико-социальные особенности и опыт лечения больных туберкулёзом и алкоголизмом в ЯАССР. // VI Всероссийский съезд фтизиатров Кемерово. 1987. - С. 190 - 191.

22. Гиллер Д. Б., Гиллер Б. М., Гиллер Г. В. и др. Хирургическое лечение больных остропрогрессирующим туберкулезом легких. // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 10. - С. 23-26.

23. Голубев Д.Н., Скорняков С.Н., Подгаева В.А. и др. Особенности тактики химиотерапии органов дыхания в территориях с высоким уровнем лекарственной устойчивости возбудителя. // Пособие для врачей. Екатеринбург. - 2009. - 24с.

24. Гордина А.В.,Зайченко Н.М., Кучерявая Д.А. и др. Ресурсы и деятельность противотуберкулёзных учреждений. // Статистические материалы. Москва. - 2011. - 156 с.

25. Данилова Е.В. Особенности клинического течения и эффективность лечения больных туберкулезом органов дыхания с первичной лекарственной устойчивостью возбудителя. // Автореф. дис. канд. мед. наук. -М. 2005. -24с.

26. Дружинин И.А., Каспарова Л.С., Ясинецкая Н.В. Методы повышения эффективности лечения больных туберкулезом. // IX Съезд фтизиатров России. / Туберкулез и болезни легких 2011. - №4. - С. 132.

27. Дрыга О.П. Непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения остропрогрессирующего ТБ легких. // Автореф. дис. д-ра мед. наук. М. - 2004. - 50 с.

28. Ерохин В.В., Гедымин Л. Е., Земскова З.С., и др. Особенности морфологических реакций при казеозной пневмонии. // Проблемы туберкулеза. 2001. - №7. - С. 50-55.

29. Ерохин В.В. Мишин В.Ю., Чуканов В.И. и др. Казеозная пневмония. -Москва. -2008.- 192 с.

30. Ерохин В.В., Земскова З.С,, Уварова O.A., и др. Патологоанатомическая диагностика прогрессирующих форм туберкулёза лёгких в связи с новой клинической классификацией. // Проблемы туберкулеза. 1996. -№ 4.-С.35-40.

31. Жук Н, А. Причины неэффективного лечения больных туберкулезом. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 4. - С. 34-39.

32. Залесский Р. Р. Хирургическое лечение больных казеозной пневмонией, осложняющей течение деструктивного ТБ легких. // Автореф. дис. канд. мед. наук. М. - 1984. - 21 с.

33. Зырянова Г.В., Пряхина В.Н., Дунтау А.П., и др. Казеозная пневмония на современном этапе. // VII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. / Сборник резюме. М. - 1998. - 165 с.

34. Ильина Т. Я., Жангиреев А. А., Сидоренко O.A. Особенности бактериовыделения и чувствительности микобактерий туберкулёза к химиопрепаратам у больных с рецидивами туберкулёза лёгких. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №5. - С. 20-23.

35. Канюк А.Н. Комплексные бактериологические исследования в диагностики туберкулёза. // Туберкулёз и экология. 1995. - №3. - С. 31-33.

36. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Казеозная пневмония (эпидемиология, диагностика, лечение). // Ярославль. 2001. - 276 с.

37. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Патогенетическая терапия при казеозной пневмонии. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №7. -С. 25-28.

38. Кильдюшева Е.И., Кравченко М.А. Особенности течения туберкулёза у больных с множественной лекарственной устойчивостью. // IX Съезд фтизиатров России. / Туберкулез и болезни легких. 2011. - №4. - С. 188.

39. Колесников В. В., Лаву С.П., Федоренко Е.Г. Причины преждевременной выписки из стационара больных туберкулёзом лёгких. // Проблемы туберкулеза. 1990. - №10. - С. 48-51.

40. Корецкая М.М., Москоленко Л.В. клинико-социальная характеристика больных инфильтративным туберкулезом легких. // Проблемы туберкулеза. 1997. - №5. - С. 15-17.

41. Краснов В. А. Возможности хирургического лечения больных казеозной пневмонией и ее исходы при различных методах химиотерапии. // Автореф. дис. канд. мед. наук. — Новосибирск. -1985.- 19 с.

42. Кузьмин А.Н. Особенности клинического течения и эффективность лечения больных остропрогрессирующими формами туберкулёза лёгких. // Автореферат дис. канд. мед. наук. М. - 2002. - 24 с.

43. Кучеров A.J1. Дифференцированные противотуберкулёзные мероприятия для социально отягощённых групп населения. // 70 лет первому советскому институту туберкулёза: сб. науч. тр. / Московский НИИ туберкулёза. М. - 1990. - С. 46- 52.

44. Лазарева Я.В. Казеозная пневмония и инфильтративно-казеозная пневмония при компьютерной томографии. // Проблемы туберкулеза. -1999.-№1.-С. 32-36.

45. Лукина A.M. Организация диспансерного наблюдения и лечения социально дезадаптированных больных туберкулёзом органов дыхания. // Автореферат дис. канд. мед. наук. - М. - 2007. - 24 с.

46. Макиева В.Г. Течение и эффективность комплексного лечения больных остропрогрессирующим туберкулёзом лёгких. // Автореферат дис. д-ра мед. наук. М. - 2003. - 47с.

47. Маркелов Ю.М. Клинико-эпидемиологические особенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и причины его распространения в Республике Карелия. // Автореферат дис. канд. мед. наук. М. - 2001. - 43 с.

48. Маркелов Ю.М. Клинико-эпидемиологические особенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и причины его распространения в Республике Карелия. // Туберкулез и болезни легких. 2011. -№8.-С. 11-17.

49. Мамонтов О.А., Ломаченков В.Д. Роль социального статуса впервые выявленного больного туберкулезом в выборе организационного режима терапии. // Проблемы туберкулеза. 2000. - №2. - С. 17-18.

50. Марьяндышев А.О., Тунгусова О.С., Кауган Д., и др. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза в Баренц-регионе России и Норвегии. // Проблемы туберкулёза. 2002. - №2. - С. 41-43.

51. Матинян Л.С., Скачкова Е.И. Множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза, как глобальная проблема общественного здоровья. // Бюллетень программы ВОЗ по борьбе с туберкулёзом в РФ. Выпуск 8. М. - 2008. - С. 13-21.

52. Маякова Т.И., Кузнецова Э.Э., Ковалёва М.Г., и др. Быстрое выявление микобактерий туберкулёза методом хромато-масс-спектрометрического селективного ионного мониторинга. // Проблемы туберкулёза 1995. -№6.-С. 16-20.

53. Мельник В.М., Волошина В.В. Социальные и медицинские проблемы туберкулёза в Украине). // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 2. - С. 2224.

54. Михайлович В.М. и др. Использование методов гибридизации и ПЦР на специализированном ТБ-микрочипе для обнаружения рифампицин-резистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis. // БЭБ 2001.- №1. -С. 112-117.

55. Михеева О.П., Иванова О.В. Результаты определения ЛУ Mycobacterium tuberculosis с помощью биологических микрочипов в Кемеровской области. // IX Съезд фтизиатров России. / Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. - С. 48.

56. Мишин В.Ю., Чуканов В.И. Диагностика и лечение остропрогрессирующих форм ТБ легких в современных условиях России. // Медицинские вести. 1998. - 34. - С. 22-25.

57. Мишин В.Ю. Казеозная пневмония. // Проблемы туберкулеза. 2001. -№3. - С. 36-41.

58. Мишин В.Ю. К вопросу об оптимизации химиотерапии больных с впервые выявленным туберкулезом легких. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. - №4. - С. 414.

59. Морозова Т.И., Завалев В.И., Моклецов Е.Н., и др. Микробиологические исследования при туберкулёзе и пути их совершенствования. // Туберкулёз сегодня. / VII Российский съезд фтизиатров. М. - 2003. - С. 89.

60. Нажмеденов А. П. Пульмонэктомия при остропрогрессирующем деструктивном туберкулезе легких и казеозной пневмонии. // Автореф. дис. канд. мед. наук. — М. 1993. — 28 с.

61. Нарвская О.В. Геномный полиморфизм микобактерий туберкулеза и его роль в эпидемическом процессе. // Дисс. докт. мед. наук. С.Петербург. 2003 год.

62. Нарвская О.В., Мокроусов И.В., Оттен Т.Ф., Вишневский Б.И. Генетическое маркирование полирезистентных штаммов микобактерий туберкулеза, выделенных на Северо-Западе России // Проблемы туберкулеза. 1999.- № 3. - С. 39-41.

63. Наумов В. Н., Шайхаев А. Я., Токаев К. В. Казеозная пневмония и особенности хирургического лечения. // Хирургия туберкулеза: Материалы Московской международной конференции. — М. 1997.-99 с.

64. Наумов В. Н, Шайхаев А. Я., Токаев К. В. Казеозная пневмония и ее хирургическое лечение. // Научно-практическая конференция «Хирургическое лечение туберкулеза и других заболеваний легких». — Челябинск. 2001. — С. 60—62.

65. Некрасов С.П., Попов С.А., Панова А.Е., и др. Повышение эффективности режимов химиотерапии больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью. // IX Съезд фтизиатров России / Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. - С. 71.

66. Отраслевые показатели противотуберкулёзной работы в 2009 2010 г.г. // Статистические материалы. - Москва. - 2011. - 60 с.

67. Отс О. Н., Цыбикова З.Б. Хирургия туберкулеза легких. // VII Российский съезд фтизиатров «Туберкулез сегодня»: Научные материалы. — М. 2003. — 284 с.

68. Павлова М.В., Сапожникова Н.В., Журавлев В.Ю, Ускоренная диагностика МЛУ МБТ на основе тест системы «ТБ-биочип». // IX Съезд фтизиатров России. / Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. -С. 93.

69. Паролина Л.Е., Казимирова Н.Е. Характеристика больных туберкулёзом лёгких с лекарственной устойчивостью. // Актуальные проблемы туберкулёза и болезнёй лёгких. / Материалы научной сессии,посвященной 85 летию ЦНИИТ РАМН. - Москва. - 2006. - С. 117 -118.

70. Приказ МЗ РФ от 21 марта 2003 года № 109. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской федерации».

71. Пунга В.В., Русакова Л. И., КапковЛ.П., и др. //«О состоянии противотуберкулуёзной помощи населению в территориях, курируемых Центральным НИИ туберкулёза РАМН»/ Информационное письмо. М. - 2011. - 66 с.

72. Пухлик Б.М. Проблема химиорезистентного туберкулёза и возможности её решения // Проблемы туберкулеза. 1999. - №6. - С. 17-20.

73. Рабухин А. Е. Туберкулез органов дыхания у взрослых. // Медицина. -Москва. 1976.-328 с.

74. Ридер Г.Л. Эпидемиологические основы борьбы с туберкулезом. // Международный союз борьбы с туберкулезом и болезнями легких. / Весь мир. М. - 2001. - 129 с.

75. Рудой Н.М., Гринчар А.Н., Чубаков Т.Ч. и др. Организация фтизионаркологического учёта, наблюдения и лечения больных туберкулёзом, страдающих хроническим алкоголизмом. // VI Всероссийский съезд фтизиатров Кемерово. 1987. - С. 186 - 187.

76. Рыбка Л.Н., Свистунова А.С. Туберкулез среди мигрирующего населения в Москве. 1996. 67 с.

77. Рывняк Л.П., Саин Д.О., Хайдаролы И.Н. и др. Некоторые аспекты туберкулеза с МЛУ в Республике Молдова. // IX Съезд фтизиатров России. / Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. - С. 141.

78. Сазыкин В.JI. Характеристика эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России в динамике на основе интегральных оценок. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №5. - С. 36-39.

79. Салина Т.Ю., Морозова ТИ. Современные технологии лабораторной диагностики туберкулёза (эффективность использования в клинической практике). // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2008.-№ 11.-С. 43- 48.

80. Самойлова А.Г., Васильева И.А., Багдасарян Т.Р. Факторы рискаразвития широкой лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза// IX Съезд фтизиатров России / Туберкулез и болезни легких -2011. №5.-С. 148.

81. Смердин C.B. Опыт по предупреждению преждевременного прекращения лечения больными туберкулёзом в Кемеровской области). // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 3. - С. 11- 14.

82. Смердин C.B., Богородская Е,М,Стерликов С.А., и др. эффективность стандартных режимов химиотерапии при туберкулёзе лёгких с бактериовыделением. // Туберкулез и болезни легких. 2012. - №2. - С. 24-31.

83. Соколова Г.Б., Борисов С.Е., Куничан А.Д., и соавт. Лечение лекарственно-резистентного туберкулёза: пособие для врачей -фтизиатров. / Утв. На секции по фтизиатрии №12 Учёного Совета Минздрава России, протокол №6 от 13 ноября 2002г. М. - 2003. - 25с.

84. Стрельцова E.H. Степанов H.A. Распространённость лекарственно-устойчивого туберкулёза в Астраханской области. // IX Съездфтизиатров России. / Туберкулез и болезни легких 2011. - №5. - С. 178.

85. Туберкулёз в Российской Федерации // Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации 2008г. Москва. - 2009. - 191с.

86. Туберкулёз в Российской Федерации // Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации 2009г. Москва. - 2010. - 223 с.

87. Туберкулёз в Российской Федерации // Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации 2010г. Москва. - 2011. - 279 с.

88. Тунгусова О.С. Молекулярно-генетические аспекты развития лекарственной устойчивости в условиях угрозы развития эпидемии туберкулеза в Архангельской области. // Автореф. дис. докт. мед наук. Архангельск. - 2004. - 34 с.

89. Филатова М.С. Особенности течения и лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких: Автореф. дис. канд. мед наук. М. -2004. - 25 с.

90. Фирсова В.А., Полуэктова Ф.Г., Кузьмин A.B., и др. Значение микрочиповой диагностики выявлении лекарственной устойчивости. // Туберкулёз сегодня. / VII Российский съезд фтизиатров. М. - 2004. -С. 116.

91. Фриден Т. Туберкулез выявление, лечение и мониторинг. //Вопросы и ответы. (Перевод с английского). / Всемирная Организация Здравоохранения. Женева. - 2004. - 387 с.

92. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. М. - 1980. - 279 с.

93. Хоменко А.Г., Авербах М.М., Романова Р.Ю., и др. Способ определения микобактерий туберкулёза в крови больных туберкулёзом. //№ 1123128. Бюлютень.-№3 от 23.01.92.

94. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю. Диагностика и лечение остропрогрессирующего туберкулеза легких. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 1996. - №5 - С. 50-52.

95. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю. Современные походы к диагностике и лечению остропрогрессирующих форм туберкулеза легких. // Кубанский научно-медицинский вестник. 1997. - №6-7 - С. 35-37.

96. Челнокова О.Г., Кибрик Б.С. Ошибки в диагностике казеозной пневмонии в общесоматических стационарах и результаты лечения заболевания. // Терапевтический архив. 2002. - №3. - С. 32-36.

97. Черкасов В. А., Степанов С. А., Дымова Л. В. Непосредственные результаты консервативной терапии больных казеозной пневмонией. // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 2 - С. 26-28.

98. Черноусова Л.Н., Ларионова Е.Е., Севастьянова Э.В., и др. Роль ПЦР-анализа в комплексных бактериологических анализах во фтизиатрии. // Проблемы туберкулёза 2001. - №3. - С. 58-60.

99. Черноусова Л.Н. Ускоренные методы бактериологической диагностики туберкулёза. // IX Съезд фтизиатров России. / Туберкулез и болезни легких. 2011. - №5. - С. 224-225.

100. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулёзом лёгких. // Русский медицинский журнал. 1998 . - Томб. - №17. - С. 1138 -1142.

101. Шилова М.В., Сои И.М. Эпидемиология туберкулеза в России. // Туберкулёз и экология. 1995. - №3 - С. 8-10.

102. Шилова М.В. Распространённость туберкулёза в России и влияние на неё бактериовыделителей. // Сб. резюме. III (XII) съезда фтизиатров. - Екатеринбург. - 1997. - С. 23.

103. Шилова М.В. Итоги оказания противотуберкулезной помощи населению России в 2003г. // Проблемы туберкулеза. 2005. - №6. - С. 3-10.

104. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2005 году. Воронеж. - 2006. -126 с.

105. Agerton Т.В., Valway S.E., Blinkhorn R.J., Shilkret K.L., Reves R., Schluter W., et al. Spread of strain W, a highly drug-resistant strain of Mycobacterium tuberculosis, across the United States. Clin Infect Dis 1999, 29, 85-92.

106. Alwood K., Keruly. J., Moore-Rice et al. Effectiveness of supervised, intermittent therapy for tuberculosis in HIV infected patient//AIDS.-1994.-V0I.8.-P/1103-1108

107. Anonymous. European Concerted Action on New Generation Genetic Markers and Techniques for the Epidemiology and Control of Tuberculosis. Beijing / W genotype Mycobacterium tuberculosis and drug resistance. Emerg Infect Dis 2006; 12: 736-743.

108. Bayer R., Stayton C., Desvarieux M. et al. Directly observed therapy and treatment completion for tuberculosis in the United States in universal supervised therapy necessapy?// Amer.J. Pabl. Healf.-1998.-Vol.88-P. 10521058/

109. Bifani P.J., Plikaytis B.B., Kapur V., et al. Origin and interstate spread of a New York City multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis clone family. // JAMA 1996, 275, 452-457.

110. Bifani P.J., Mathema B., Kurepina N.E., Kreiswirth B.N. Global dissemination of the Mycobacterium tuberculosis W-Beijing family strains // Trends in Microbiology 2002, 10, 45-52.

111. Borneman J, Chrobak M, Delia Vedova G, Figueroa A, Jiang T. Probe selection algorithms with applications in the analysis of microbial communities // Bioinformatics.- 2001.-v.l.-p. 39-48.

112. Carpenter J.L., Obnibene A.J., Gorby E.W., Neimes R.E., Koch J., Perkins W.L. Am. Rev. Respir. Antituberculosis drug resistance in south Texas. // Dis. 1983, 128, 1055-1058.

113. Centers for Disease Control and Prevention Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs-worldwide. // MMWR-2006. vol. 55.-P. 301-305.

114. Chan E.D., Iseman M.D., Br. Med. J. Current medical treatment for tuberculosis. // 2002, 325, 1282-1286.

115. Clark P.M., Karagoz T., Apicogly-rabus S. et al. Effect of pharmacist-led-patient education on adherence to tuberculosis treatment// Amer. J. Health-System Pharmacy 2007.

116. Drobniewski F., Balabanova Y., Nikolayevsky V. JAMA Drug-Resistant Tuberculosis, Clinical Virulence, and the Dominance of the Beijing Strain Family in Russia. // 2005, 293, 22.

117. Doyal L. Moral problems in the use of coercion in dealing with non-adherence in the diagnosis and treatment of tuberculosis. // Ann. New York Acad. Sci. 2001. - Vol. 953. - P. 208-215.

118. Farah M.G., Rygh J.H., Steen T.W., Selmer R., Heldal E., Bjune G. BMC Infect Dis Patient and health care system delays in the start of tuberculosis treatment in Norway. // 2006, 6, 33.

119. Flament-Saillour M., Robert J., Jarlier V., et al. Am. J. Respir. Outcome of multi-drug-resistant tuberculosis in France: a nationwide casecontrol study. // Crit. Care Med. 1999, 160, 587-593.

120. FlemingM.F., Krupitsky E., Tsoy M. et al. Alcohol and drug use disorders , HIV status and drug resistance in sample of Russian patient// Int/J/Tuberc. Lang Dis.- 2006. vol. 10. №5 - P. 565-570.

121. Frothingham R., Meeker-O'Connell W.A. Genetic diversity in the Mycobacterium tuberculosis complex based on variable numbers of tandem DNA repeats. // Microbiology. 1998, 144, 1189-1196.

122. Gagliotti C., Resi D., Moro M.L. Delay in the treatment of pulmonary TB in a changing demographic scenario. // Int J Tuberc Lung Dis. 2006, 10, 3, 305-309.

123. Glynn J.R., Whiteley J., Bifani P.J., Kremer K., van Soolingen D. Worldwide Occurrence of Beijing/W Strains of Mycobacterium tuberculosis. // Emerging Infectious Diseases. 2002, 8, 843-849.

124. Goble M., Iseman M.D., Madsen L.A., et al. N. Engl. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampicin. // J. Med. 1993,328, 527-532.

125. Golub J.E., Bur S., Cronin W.A., Gange S., Baruch N., Comstock G.W. Chaisson RE: Delayed tuberculosis diagnosis and tuberculosis transmission. // Int J Tuberc Lung Dis. 2006, 10, 1, 24-30.

126. Groenen P.M. et al. Nature of DNA polymorphism in the direct repeat cluster of Mycobacterium tuberculosis; application for strain differentiation by a novel typing method. // Mol. Microbiol. 1993, 10, 1057-1065.

127. Hermans P.W. et al. Insertion element IS986 from Mycobacterium tuberculosis: a useful tool for diagnosis and epidemiology of tuberculosis. // J. Clin. Microbiol. 1990, 28, 2051-2058.

128. Herrera L., Jime'nez S,, Valverde A. et al. Molecular an alysis of rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis isolated in Spain (1996-2001). // Int J Antimicrob Agents. 2003, 21, 403^108.

129. Hewlett D.J., Franchini D., Horn D., Alfalla C., Yap R., Di Pietro D., et al. Outbreak of multidrug-resistant tuberculosis at a hospital—New York City, 1991. // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1993, 42, 427-33.

130. Holtz T.H., Riekstina V., Zarovska E,, Laserson K.F., Wells C.D., Leimane V. XDR-TB: extreme drug-resistance and treatment outcome under DOTS-Plus, Latvia, 2000-2002. // Int J Tuberc Lung Dis. 2005, 9, 258.

131. Iseman M.D. Treatment of multidrug resistant tuberculosis. // N Engl J Med. 1993,329, 784-791.

132. Jacaban R.F. Multiple drug Resstant Tuberculosis. // Clin.Infect. Dis. 1994, 19, 1-10.

133. Jain A., Dixit P. J. Multidrug resistant to extensively drug resistant tuberculosis: What is next? // Biosci. 2008. - 33, 605-616.

134. Jasmer R. M., Seaman C. B., Gonzalez L. C. et all. Tuberculosis treatment outcomes. Directly observed therapy compared with self-administered therapy. // Amer. J. Resp. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 170. - P. 561 -566.

135. Kato-Maeda M., Bifani P.J., Krieswirth B.N,, et al. J. The nature and consequence of genetic variability in Mycobacterium tuberculosis. // Clin. Invest. 2001, 107, 533-537.

136. Kato-Maeda M., Rhee J.T., Gingeras T.R., et al. Comparing genomes within the species Mycobacterium tuberculosis. // Genome Res. 2001, 11, 547-555.

137. Kremer K., Glynn J.R., Lillebaek T., et al. Definition of the Beijing/W lineage of Mycobacterium tuberculosis on the basis of genetic markers. // J Clin Microbiol. 2004, 42, 4040^1049.

138. Lan N.T., Lien H.T., Tung le B., et al. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype and risk for treatment failure and relapse, Vietnam. // Emerg Infect Dis. 2003,9, 1633-1635.

139. Leimane V., Rickstina V., Holtz T.H., et al. Clinical outcome of individualized treatment of multidrug resistant tuberculosis in Latvia: A retrospective cohort study. // Lancet. 2005, 365, 318-326.

140. Lopez B., Aguilar D., Orozco H., et al. A marked difference in pathogenesis and immune response induced by different Mycobacterium tuberculosis genotypes. // Clin Exp Immunol. 2003, 133, 30-37.

141. Matteelli A., Migliori G.B., Cirillo D., Centis R., Girard E., Raviglione M. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis: epidemiology and control. // Expert Review of Anti-infective Therapy. 2007, 5, 857-871.

142. McAdam R.A. et al. Characterization of a Mycobacterium tuberculosis insertion sequence belonging to the IS3 family. // Mol. Microbiol. 1990, 4, 1607-1613.

143. McHugh T.D., Gillespie S.H. Nonrandom association of IS6110 and Mycobacterium tuberculosis: implications for molecular epidemiological studies. // J. Clin. Microbiol. 1998, 36, 1410-1413.

144. Mirzabekov A.D., Rubina A.Y., Pan'kov S.V., Chernov B.K. Method of immobilization ofoligonucleotides containing unsaturated bonds in polymer gels during microchip manufacturing, 2001. Russia Patent No. 99127744/04

145. Mirzabekov A. & Kolchinsky A. MAGIChip: Properties and applications in genomic studies //Genomic Technologies : Present and Future, Functional Genomics Series.-2002.- V. l.-Ch. 6.- P.- 163-196.

146. Mitnick C., Bayona J., Palacios E., et al. Community-based therapy for multidrug- resistant tuberculosis in Lima, Peru. // N. Engl. J. Med. 2003, 348, 119-128.

147. Mokrousov I., Narvskaya O., Otten T. et al. High prevalence of KatG Ser315Thr substitution among isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from northwestern Russia, 1996-2001. // Antimicrob Agents Chemother. 2002, 46, 1417-1424.

148. Park M.M., Davis A.L., Schluger N.W., et al. Outcome of MDRTB patients, 1983-1993. Prolonged survival with appropriate therapy. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 153, 317-324.

149. Park M.H., Song E.Y., Park H.J, et al. HLA-DRB1 and DQB1 gene polymorphism is associated with multidrug-resistant tuberculosis in Korean patients. // Hum. Immunol. 2002, 63, 33.

150. Parsons L.M, Salfinger M, Clobridge A, et al. Phenotypic and molecular characterization of Mycobacterium tuberculosis isolates resistant to both isoniazid and ethambutol. // Antimicrob Agents Chemother. 2005, 49, 22182225.

151. Pozlik C, Kinney J, Breeden D. et al. Approaches to improving adherence to anti-tuberculosis therapy South Carolina and New York, 1986-1992. // Morbid. Mortal. Wkly Rep. (MMWR). - 1993. - Vol. 42. - P. 74-81.

152. Qian L, van Embden J.D, Avan der Zandeet. A.G, Clin M. al. Retrospective analysis of the Beijing family of Mycobacterium tuberculosi in preserved lung tissues. // J. Microbiol. 1999, 37, 471-474.

153. Ramaswamy S.V, Reich R, Dou S.J. et al. Single nucleotide polymorphisms in genes associated with isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis. // Antimicrob Agents Chemother. 2003, 47, 1241-1250.

154. Ramaswamy S, Musser J.M. Molecular genetic basis of anti-microbial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis. // Tuber. Lung Dis. 1998, 79, 3-29.

155. Ruben F.L, Barry F.W. Directly observed therapy improves tuberculosis care. // Publ. Health Educ. 1996. - Vol. 99. - P. 26-27.

156. Sharma S.K, Mohan A.J. Scientifi c basis of directly observed treatment, short course (DOTS). // Indian Med. Assoc. 2003, 101, 157-158.

157. Sharma S.K, Mohan A. Multidrug-resistant tuberculosis. // Indian J. Med. Res. 2004, 120, 354-37.

158. Sharma S.K, Mohan A. Multidrug-resistant tuberculosis: a menace that threatens to destabilize tuberculosis control. // Chest. 2006, 130, 261-327.

159. Shah S.N, Wright A, Drobniewski F. Extreme drug resistance in tuberculosis ("XDR-TB"): global survey of supranational referencelaboratories for Mycobacterium tuberculosis with resistance to second-line drugs. // Int J Tuberc Lung Dis. 2005, 9, 77.

160. Sreevatsan S., Pan X., Stockbauer K.E. et al. Restricted structural gene polymorphism in the Mycobacterium tuberculosis complex indicates evolutionary recent global dissemination. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94, 9869-9874.

161. Sreevatsan S., Pan X., Zhang Y., et al. Mutations associated with pyrazinamide resistance in pncA of Mycobacterium tuberculosis complex organisms. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41, 636-640.

162. Storla D.G., Yimer S., Bjune G.A. A systematic review of delay in the diagnosis and treatment of tuberculosis. // BMC Public Health. 2008, 8, 15.

163. Tahaoglu K., Torun T., Sevim T., et al. The treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Turkey. //N. Engl. J. Med. 2001, 345, 170-174.

164. Tillib S. and Mirzabekov. A. Anvances in the Analysis of DNA Sequence Variations Using Oligonucleotide Microchip Technology // Current Opinion in Biotechnology. 2001.-v.12.-P.53-58.

165. Toungoussova O.S., Bjune G., Caugant D.A. Epidemic of tuberculosis in the former Soviet Union: Social and biological reasons. // 2006, 86, 1-10.

166. Toungoussova O.S., Sandven P., Mariandyshev A.O. et al. Spread of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing genotype in the Archangel Oblast, Russia. // J Clin Microbiol. 2002, 40, 1930-1937.

167. Watterson S.A., Wilson S.M., Yates M.D., Drobniewski F.A. Comparison of Three Molecular Assays for Rapid Detection of Rifampin Resistance in Mycobacterium tuberculosis. // Journal of Clinical Microbiology. 1998, 36, 1969-1973.

168. Werf T.S., Groothuis D.G., Klingeren B. High initial drug resistance in pulmonary tuberculosis in Ghana. // TUBERCLE. 1989, 70, 249-255.

169. Weyer K., Kleeberg H.H. Primary and acquired drug resistance in adult black patients with tuberculosis in South Africa: results of a continuous national drug resistance surveillance programme involvement. // Tuber. Lung Dis. 1992, 73, 106-112.

170. WHO. Antituberculosis drug resistance in the world: third global report // WHO. Geneva. 2004. — 295 c.

171. World Health Organization 2006 Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR.TB): recommendations for prevention and control; Weekly Epidemiol. Rec. 81 430-432.

172. Yershov G., Barsky V., Belgovskiy A., Kirillov E., Kreindlin E., Ivanov I„ Parinov S., Guschin D., Drobyshev A., Dubiley S., Mirzabekov A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 4913-4918

173. Zhang M., Yue J., Yang Y.-P. et al. Detection of mutations associated with isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates from China. // J Clin Microbiol. 2005, 43, 5477-5482.

174. Zignol M., Hosseini M.S., Wright A., Weezenbak C.L., Nunn P., Watt C.J. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis. // J Infect Dis. 2006, 194, 479-485.