Тандем реакций аза-Коупа и Манниха в стереоселективном синтезе производных октагидроциклогепта[b]пиррол-4(2Н)-она тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Белов, Дмитрий Сергеевич

• Белов, Дмитрий Сергеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Белов, Дмитрий Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений

1. Введение

2. Домино-реакции в синтезе производных пирролидина (Обзор литературы)

2.1. Анионные реакции

2.2. Радикальные реакции

2.3. Перициклические реакции

2.4. Реакции, катализируемые металлами 15 2.4.1 Палладий катализируемые реакции 15 2.4.2. Другие металлы

2.5. Катионные процессы 20 2.5.1. Реакция Манниха

2.6. Перегруппировка аза-Коупа-Манниха

2.6.1. Механизм

2.6.2. Стереохимия переходного состояния '

2.6.3. Генерация иминиевого катиона

2.6.4. Природа заместителя у атома азота

2.6.5. Природа растворителя

2.6.6. Диастереоселективность

2.6.7. Энантиослективность

2.6.8. Другие аспекты перегруппировки

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез 1/мс-сочлененных октагидроциклогепта[Ь]пирролов

3.2 Синтез трамосочлененных октагидроциклогепта[Ь]пирролов

3.2.1. Доказательство относительной конфигурации цис- и /ирш/с-сочлененных

октагидроциклогепта[Ь]пирролов

3.2.2. Изучение факторов, влияющих на протекание реакции аза-Коупа-Манниха

3.2.3. Синтез энантиомерно чистых октагидроциклогепта[Ь]пирролов

3.2.4. Анализ энантиомерной чистоты

3.3. Синтез производных Ь-аланина

3.4. Синтез бициклических производных пролина

3.5. Синтез октагидро-1Н-индол-2-карбоновых кислот 77 4. Экспериментальная часть 84 Выводы 128 Список литературы 129 Приложение

Список используемых сокращений

Ас ацетил СН3СО-

А11 аллил СН2=СН-СН2-

Вп бензил С6Н5СН2-

Вос /ирет-бутоксикарбонил (СНз)зСОСО-

Cbz карбоксибензил PhCH2OCO-

CDI Ы,Ы-карбонилдиимидазол

COSY correlation spectroscopy

CSA 10-камфорсульфоновая кислота

DCC дициклогексилкарбодиимид C6HnN=C=NC6Hn

DMBA 1,3-диметилбарбитуровая кислота

DIPEA 1М,Н-диизопропилэтиламин

ее энантиомерный избыток

ег соотношение энантиомеров

HRMS high resolution mass spectrometry

Ind инденил-анион

L лиганд

rnCPBA л*-хлорпербензойная кислота

NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy

Ph фенил СбН5-

Red-Al бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия НаА1Н2(ОСН2СН2ОСНз)2

Tf трифлат CF3S02-

TFE трифторэтанол СРзСН2ОН

TMS триметилсилил (СНз)з81-

Ts тозил />-СН3-СбН4-802-

Д кипячение

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

ДМСО диметилсульфоксид

КССВ константа спин-спинового взаимодействия

МТБЭ метил-/ире/и-бутиловый эфир (СНз)зС-О-СНз

РСА рентгеноструктурный анализ

ТГФ тетрагидрофуран

ЯМР ядерный магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тандем реакций аза-Коупа и Манниха в стереоселективном синтезе производных октагидроциклогепта[b]пиррол-4(2Н)-она»

1. Введение

Важнейшей проблемой современной синтетической органической химии является создание новых хемо-, регио-, стерео- и энантиоселективных методов синтеза полифункциональных соединений, обладающих полезными свойствами. Разрабатываемые при этом методы должны не только исходить из простых и коммерчески доступных субстратов и реагентов, но также должны значительно уменьшить экологические последствия реализации таких синтезов. Этот факт нашел отражение в резко возросшем интересе химиков-органиков к возможности использования в синтезе домино-реакций. Домино-реакции были определены Титце как процесс, включающий две гит более последовательные реакции, приводящие к образованию новой связи, проходящие при одинаковых условиях, без добавления дополнительных реагентов или катализаторов, причем, каждое последующее превращение осуществляется по функциональным группам, возникшим в результате предшествующих стадий [1]. Таким образом, химический процесс можно сравнивать с костями домино, выстроенными в ряд: достаточно подтолкнуть первую кость и все остальные последовательно упадут без изменения условий. В литературе, по отношению к процессам такого рода, также применяют термины 'тандемный' и 'каскадный' [2]. Полезность каждой конкретной домино-реакции оценивается на основании трех критериев: числу образовавшихся связей, возрастанию молекулярной сложности и пригодности процесса для широкого использования [1].

Дизайн каскадных реакций, приводящих к продукту, обладающему значительной структурной и стереохимической сложностью, представляет серьезный интеллектуальный вызов. Синтез структур, обладающих высокой молекулярной сложностью, может быть ценен сам по себе (например, в рамках diversity-oriented synthesis [3]), однако, чаще всего химики используют домино-реакции в синтезе природных объектов [4]. Именно природные вещества являются конечным тестом применимости для любой новой, в том числе, тандемной реакции.

Впервые домино-реакции привлекли внимание химиков в 1917 году в связи с one-poi синтезом тропинона 1 Робинсоном (Схема 1.1) [5]. Синтез, основанный на двойной реакции Манниха, существенно улучшил предыдущий подход как по числу стадий (1 вместо 17), так и по суммарному выходу (17 % вместо 0.75 %) [6]. Более того, сама реакция Манниха представляет собой трехкомпонентный домино-процесс и является одной из первых обнаруженных домино-реакций.

со2н

Me

СНО

N

С

СНО

+ H2N—Me +

О

О

тропинон (1)

С02Н

Схема 1.1.

Для разработки и воплощения в жизнь новых синтезов важно понимание источников сложности и форм, которые она принимает. Кори выделяет следующие основные элементы молекулярной сложности: размер молекулы, содержание функциональных групп, соединение циклов, содержание стереоцентров и реакционная способность [7].

В начале прошлого века ученые могли синтезировать только простые молекулы. С развитием аналитической базы, разработкой новых методологий синтеза, а также разработкой современной логики органического синтеза сложность целевых молекул сильно возросла. Более того, новые синтезы представляют собой не просто академическое любопытство, но и направлены на практически полезные решения. Например, одобренный в ноябре 2010 года полностью синтетический антираковый препарат халавен (2, Схема 1.2), содержит 19 стереоцентров, что означает, что для этого соединения существует более полумиллиона стереоизомеров [8]. Для высокоэффективного синтеза настолько сложных структур химики разработали огромное количество хемо-, регио-, диастерео- и. энантиослектвных реакций. Следующим логичным шагом на пути увеличения эффективности синтеза является объединение таких реакций в серии последовательных превращений без выделения промежуточных продуктов.

Тандемные реакции показали себя отличным инструментом для быстрого создания молекулярной сложности [9]. Недавняя оценка показала, что, основываясь на известных химических превращениях, возможно осуществить 1.8 миллиона one-pot двух стадийных процессов [10]. Так как оценка строилась на совместимости функциональных групп и

Ме

H2N ОН О'

Н

Схема 1.2.

реагентов участвующих в реакции, а также условий протекания реакций (температура, растворитель, рН), можно предположить, что солидная доля приходится на домино-реакции.

Молекулярная сложность может быть использована как индикатор границ органического синтеза и пробелов в существующих методологиях. Преодоление этих границ стимулирует развитие новой химии и новой логики синтеза.

Домино-реакции широко используются химиками-органиками в синтезе полифункциональных производных пирролидина. Используя каскадные процессы можно получать сложные молекулы, содержащие пирролидиновый фрагмент, со строго определенной стереохимией с высоким выходом. Примером таких процессов является тандем реакций аза-Коупа и Манниха. Эта надежная и эффективная методология успешно используется для синтеза сложных органических соединений, содержащих в своей структуре пирролидиновый фрагмент. Преимуществом этой реакции является последовательное образование нескольких связей и усложнение структуры соединения в "one-pot" трансформации. Важно отметить, что реакция аза-Коупа-Манниха, как любая [3,3]-сигматропная перегруппировка, протекает через упорядоченное шестичленного переходное состояние, что позволяет контролировать стереохимию конечного продукта.

Таким образом, исходя из всего вышесказанного, актуальной и перспективной задачей является разработка методов синтеза производных пирролидина, основанная на использовании реакции аза-Коупа-Манниха.

2. Домино-реакции в синтезе производных пирролидина (Обзор

литературы)

Пирролидиновый цикл является структурным элементом огромного числа алкалоидов и биологически активных веществ, в том числе лекарственных соединений. Существует множество методов сборки и функционализации пирролидинового кольца. Несмотря на кажущуюся простоту молекулы, пирролидин может нести на себе до девяти различных заместителей, входящих в состав 4 ассиметрических центров.

Безусловно, этот обзор не ставит своей целью полностью охватить существующие методы синтеза пирролидинов, основанные на домино-превращениях, а является попыткой дать представление о возможностях современного органического синтеза. В обзоре будут отражены исключительно реакции, создающие пирролидин из ациклических предшественников. Кроме того, за пределами рассмотрения останутся соединения формально содержащие пирролидиновое ядро, такие как: индолины, сукцинимиды, производные пирролидин-2-она, производные 2,3- дигиро-1 Н-пирролов и 3,4— дигиро-2Н-пирролов.

2.1. Анионные реакции

Х=0, N^2

(3)

4

%

И

Я

X

'И

\ +

I

«1 5

-БЯ;

-О

Схема 2.1.

В 2006 году в группе Аггарваля было разработано оригинальное превращение, основанное на реакции Михаэля между винилсульфониевыми солями и ТУ-Тб а-амино карбонильным соединениям [11]. На первой стадии реакции под действием сильного основания (БВи) генерируется Ы-анион 3, который присоединяется к винилсульфону 4 по реакции Михаэля (Схема 2.1). Далее образовавшийся ил ид 5 внутримолекулярно атакует карбонильную (или имино) группу с последующим БаО. замыканием эпоксидного (или азиридинового) цикла и образованием пирролидина 7. В качестве акцепторов Михаэля применялся легкодоступный дифенил винил сульфоний трифлат. Применение хиралыгой сульфониевой соли 9 позволило получать энантиомерно чистые продукты (11, Схема 2.2.),

однако, с меньшим выходом, чем в случае с использованием ахиральной сульфониевой соли 4.

О

Ме

Тэ-

.1ЧН

8

эви (2 экв.)

СН2С12 -20 °С

10

Ме^А

I

Тэ 11

(76%) ее=97%

Схема 2.2.

Этот подход в модифицированном виде был использован для синтеза производных 3-азабицикло[3.1.0]гексана (Схема 2.3).[12] В субстрате на месте карбонильной группы был стратегически расположен акцептор Михаэля. Каскад включает в себя меж- (12—>13) и внутримолекулярную (13—+14) реакцию Михаэля с последующим замыканием циклопропана 15. Реакция приводила к созданию трех новых стереоцентров с высокой селективностью за счет стерических взаимодействий в переходном состоянии.

С02Ме

Вгч

У

мн

I

Тэ

+

ТГО"

12

МаН

С02Ме

Ме<Э2С

Ч!ч

I

Тб

13

14

С02Ме

Нл.А.лН

N

I

Тэ

15 (76%) с/л >20:1

Схема 2.3.

Предложенный подход является комплементарным по отношению к известным синтезам эпоксидов и циклопопропанов и позволяет синтезировать труднодоступные субстраты.

Среди современных методов асимметрического синтеза все более заметную роль играет ораганокатализ. Сегодня это бурно развивающиеся направление современной органической химии. Прогресс в этой области существенно повлиял на разработку новых домино-превращений: недавно предложен подход с использованием каскада реакций аза-Михаэля и Михаэля, с применением в качестве органокатализатора дифенилпролинола 18, что позволило получить энантиомерно чистые производные пирролидина с высокими выходами (22, Схема 2.4) [13]. Важно отметить, что использование органокатализатора позволяет контролировать стереохимию 3 стереоцентров (¿/г=10:1 - 30:1), образующихся из ахиральных предшественников Главным недостатком метода является необходимость применения сильной акцепторной тозильной защитной группы для генерации ^-аниона.

(Ш

ГЛ РЬ 18

н отмв

10%

17

№ОАс, СНС13

С02Е1 РНО

Пч

N к Тз 22

80-94%, ее=99%

| н2о

РГ1

РЬ

(^у^отт

Ыр C02Et

РИ

РЬ

ОЕ1

С02Е1

К 'Ы

Схема 2.4

Позднее было обнаружено, что при замене каталитических количеств вторичного амина на стехиометрические, каскад реакций заканчивается не гидролизм енамина 28, а реакцией Манниха (Схема 2.5) [14]. Такая трехкомпонентная реакция создает два цикла и пять стереоцентров за одну синтетическую операцию. Реакция протекает с полным контролем стереохимии. Этот подход, в отличие от предыдущих, позволяет получить производные пирролидина 29 с цис- расположением заместителей в 3 и 4 положении. Такой результат можно объяснить обратимостью всех стадий и энергетически выгодным замыканием цикла. Поскольку исходные вещества не содержат элементов ассиметрии, то продуктами реакции являются рацематы. Впоследствии была показана возможность энзиматического кинетического расщепления рацемических смесей [15].

О

Н 24

н7о

23

N

СШ

СШ

с'

т

Вп 28

РСМ

сита

Н*

И

Л

лС02Е1

—н

N

I

Вп

29, 52-73%

Схема 2.5.

2.2. Радикальные реакции

В 2007 году МакМиллан предложил новую концепцию для асимметрических каталитических превращений: SOMO-катализ (singly occupied molecular orbital) [16]. Ее суть состоит в том, что альдегид 30, реагируя с вторичным амином 31, может приводить к образованию имина 32 (2л электрона) или енамина 33 (4 п электрона), которые могут быстро переходить друг в друга (Схема 2.6). Такое равновесие можно прервать одноэлектронным окислением енамина 33. Полученная частица 34 (катион-радикал) содержит 3 л электрона и активирована для атаки нуклеофилами.

О

Имины Енамины

НСМО активация ВЗМО активация

hA^Ri (А CXR -1е- С+ХР

30 N 2 _ R2 __ N 2

ГЛ 1 " Т

Ч1М РЦ ^ «1

н 32 33 34

31

Схема 2.6.

Основанный на этом подходе синтез пирролидинов начинается с образования енамина 38, в результате взаимодействия альдегида 35 и энантиомерно чистого имидазолидинона 37, котороый окисляется солями железа(Ш) (Схема 2.7) [17]. Образующийся радикал 39 присоединяется к алекену 36, а продукт присоединения далее окисляется до карбокатиона 41, который внутримолекулярно реагирует с нуклеофильным атомом азота. После гидролиза имина продукт реакции - пирролидин-3-карбальдегид 42, был получен с высоким выходом и энантиомерной чистотой. Интересно отметить, что 5-арил-пирролидин-3-карбальдегиды можно также получать по реакции аза-Коупа-Манниха (см. ниже, глава 2.6.), но в результате реакции можно преимуществено получить только рацемические транс-соединения.

Н

О'

NHNs

35

^Ph 36

10% 37 Fe(phen)3(SbF6)3>

ДМЭ, Na2HP04' -10 °C

H

Jl

п..

N

Ns

NHNs

39

40

41

38

Схема 2.7.

Фотохимические реакции являются мощным инструментом органической химии и зачастую позволяют синтезировать труднодоступные молекулы. Недавно был предложен метод синтеза трициклических полизамещенных производных пирролидина 46 (Схема 2.8) [18]. Авторами был предложен механизм, в котором реакция начиналась с [2+2] циклоприсоединения, иницированного облучением пиррола 43 светом ртутной лампы (254 нм). Соединения, содержащие ацильную группу в четвертом положении, претерпевали дальнейшее возбуждение, результатом которого являлся разрыв связи С2-СЗ (образование бирадикала 45). Затем проходила рекомбинация с образованием связи С2-С5. Реакция требует высокого разбавления (1ммоль/170 мл ацетонитрила), что крайне неудобно и практически исключает возможность получения пирролидинов 46 в граммовых количествах. Однако, авторам удалось провести синтез в капиллярном проточном реакторе (flow reactor) с эффективностью, доходящей до 21.8 г/день.

О О

Ме-Л R

EWG

hu

и EWG

44

О R

idEWG

...EWG

Схема 2.8.

2.3. Перициклические реакции

Реакция Дильса-Адьдера является мощным методом органического синтеза как сама по себе, так и в комбинации с другими превращениями. В 2004 году был предложен каскад, основанный на комбинации реакций Дильса-Адьдера и перегруппировки Шмидта [19]. В дальнейшем этот подход был использован в высокоэффективном полном синтезе Стенина (53, Схема 2.9) [20].

ТМБО

а:

.0

48

БпСЦ (70%)

49

51

52

Стенин (53)

Схема 2.9.

Синтез начинается с циклоприсоединения между силоксидиеном 47 и циклогексеноном 48, далее азидогруппа внутримолекулярно реагирует с карбонильной группой, активированной кислотой Льюиса, образуя азидогидрин 50. После антиперипралнарного перемещения связей и отщепления молекулы азота, образуется трицкилический амид 51 с выходом в 70%. Особого внимания заслуживает тот факт, что обе реакции в каскадном превращении катализируются одной и той же кислотой Льюиса.

В ходе превращения получают соединения, содержащие лактамный фрагмент, который образует прочный комплекс с кислотой Льюиса, что выводит катализатор из реакционной среды. Поэтому для протекания реакции необходимы стехиометрические количества катализатора. В 2013 году те же авторы предложили модифицировать подход и использовать в качестве растворителя гексафторизопропанол, что позволило использовать только каталитические количества катализатора (2.5 мольн. % "ПОД поскольку конечные лактамы образовывали сильные водородные связи с гексафторизопропанолом и не связывали катализатор. [21]

В полном синтезе у-ликорана 58 был предложен интересный подход, использующий каскад реакций, включающий в себя внутримолекулярную реакцию Дилса-Альдера и

последующую фрагментацию дегидрофурана 55 через ТУ-ацилиминиевый катион 56 (Схема 2.10) [22].

О.

О N

С02Ме

150 °С

Вое

бензол (87%)

54

С02Ме

Вое

55

I

С02Ме

Вое

56

у-ликоран 58

С02Ме Вое

57

Схема 2.10.

Каскад реакций, основанный на том же превращении, был использован для синтеза эризотрамидина (66, Схема 2.11) [23]. Реакция инициировалась перегруппировкой Пумерера сульфоксида 59. Образующийся а-тиокарбакатион перехватывается близлежащей карбонильной группой с образованием аминофурана 60. Этот неустойчивый интермедиат вступает во внутримолекулярную реакцию Дилса-Альдера с образованием аддукта 61. Раскрытие дегидрофурана генерирует цвиттерион 62, который претерпевает 1,2 сдвиг тиоэтильной группы, с последующим элиминированием метилат-иона. Наконец, атака иминиевого катиона 64 на активированное бензольное кольцо приводит к тетрациклу 65 с суммарным выходом в 87%. о..

"Б Ме МеО J ТРАА

Е13М

МеО. МеО

(87%)

'ГУ^-'ГУ

О С02Ме

59

МеО

&

МеО

ВРз*Е120

(Д^ О С02Ме

60

МеО

Е1Б

МеО^ , °

61 I

МрП Е*§ 0">

С02Ме

С02Ме

МеО

МеО

СО,Ме

ез &

МеО,

МеО

МеО

эризотрамидин (66)

2.4. Реакции, катализируемые металлами

Превращения, катализируемые переходными металлами, имеют огромное значение в синтетической органической химии. Это отражается в растущем количестве домино-процессов, в которых используются реакции Хека, Сузуки, Стилле, Соногаширы и др. (зачастую, несколько Рс1-катализируемых реакций комбинируют в каскад). В современном органическом синтезе в домино-процессах часто используют реакции, катализируемые родием, иридием, рутением и золотом.

2.4.1 Палладий катализируемые реакции

Палладий имеет то преимущество, что он совместим со многими функциональными группами, и поэтому является идеальным катализатором многих домино-реакций. Во всех процессах этого типа необходима согласованность реакционной способности функций, участвующих на разных этапах. Это можно осуществить, использую, например, разную реакционную способность арилииодидов по сравнению с арилбромидами. Другой возможностью дифференциации является преимущество в образовании циклов разной величины на разных стадиях.

Зачастую каскадные реакции с участием палладия начинаются с внедрения Рс1(0) по

"У

связи С(эр ) — галоген и последующими внутримолекулярными реакциями между арил/винил палладий галогенидом и другими функциональными группами. Примером такого превращения служит синтез производных пирролидина из К-аллил-Ы-(2-бромоаллил)-4-метилбензосульфоната 67 (Схема 2.12) [24]. При обработке 67 каталитическими количествами Рс1(РЬзР)4 происходит внедрение палладия по связи С-Вг, далее протекает карбопалладирование близлежащей двойной связи и быстрое трансметаллирование с арилборной кислотой. Интересно отметить то, что алкилпалладиевыей интермедиат 69 не претерпевает (^-гидридного элиминирования. Такой результат авторы объясняют высокой скоростью трансметаллирования, а также стабилизацией алкилпалладиевого комплекса 69 путем хелатирования по атому кислорода тозильной группы (Схема 2.12). При замене тозильной группы на ацетил или ш/?е/п-бутил-карбамат пирролидины получить не удавалось.

l

ArB(OH)2 Pd(PPh3)4

N'

i

Ts 67

Na2C03 ТГФ-Н20 80°C

Ъ"

Ar

[Pd(0)]

N

1

Ts

70, 49-92%

ArB(OH)2

PdBr

/—PdBr

и

N

i

Ts 68

N

1

Ts 69

PdBrL 'N^ vO p-MePti О

Схема 2.12.

Комбинация реакции Хека с 1,3-диенами и аллилирования по Тцуи—Тросту привела к пирролидину 74 с высоким выходом (Схема 2.13). Использование хирального лиганда 73 позволило получить продукты со значительным преобладанием одного энантиомера [25].

NHBn

+ ArOTf

3 мольн.% Pd(OAc)2 6 мольн.% L*, ДМФА

100 °С

~NHBn

Ar

PdL*

NBn

Ar

72

74 (45%) ee=80%

PPh,

L*=

Pli 73 Схема 2.13.

Пожалуй, самым распространенным способом синтеза пиррол и днового фрагмента является 1,3-диполярное циклоприсоединение между алкенами и азометиовыми илидами [26]. Аналогичная реакция [3+2] циклоприсоединения между иминиами и полностью углеродным диполям была невозможна до 1993 года, когда Трост предложил генерировать диполь из ((триметилсилил)метил)аллил ацетата (76, Схема 2.14) [27]. Несмотря на формальное название, реакция протекает асинхронно и после образования диполя связи С-С и C-N образуются последовательно. Лишь спустя 19 лет, в той же группе был найден лиганд, позволяющий получить производные пирролидина с высоким энантиомерным избытком, как например в приведенном на схеме 2.13 фрагменте синтеза никотина [28].

Схема 2.14.

Механизм реакции включает в себя палладий-катализируемую ионизацию алллилацетата 78, за которой следует десилилирование ацетат-анионом с образованием диполя 79. Присоединение нуклеофильного Рс1-триметиленметанового комплекса 79 к имину 80 и последующее замыкание цикла путем атаки Ы-нуклеофила на аллил-Рё комплекс приводит к конечному продукту 83 (Схема 2.14).

Кроме классических реакций образования связей С(Бр2)-С(8р2) и С(зр2)-Ы для палладия известны также окислительные процессы, включающие образование частиц Рс1(1У). Например, недавно был разработан метод каталитического внутримолекулярного диаминирования алкенов [29]. Процесс начинается с инициированной основанием координации палладия по фрагменту мочевины 84 (Схема 2.15). Затем по палладию координируется алкен и происходит син-аминопалладирование. Образовавшийся комплекс Рс1(Н) (88) окисляется до Рс1(1У) (89), при этом электрофильность палладиевого центра возрастает до такой степени, что становится возможной диссоциация комплекса Рс1-мочевина и последующая реакция 8ы2-типа приводящая к образованию связи С-Ы и регенерации катализатора.

О

и

ТовНМ N Н

5 мольн.% Р<1(ОАс)2 РЫ(ОАс)2

О

Л.

0Н2012

84

85 (92%)

О

х

NN ЫТоз Ас0-

Р111(ОАс)2

Схема 2.15.

О

У

НИ ИНТоз

84

2.4.2. Другие металлы

В лаборатории Троета был разработан метод синтеза пирролидинов, основанный на Яи-катализируемой изомеризации пропаргиловых спиртов в а, ^-ненасыщенные карбонильные соединения [30]. Реакция начинается с комплексообразования между катализатором 93 и субстратом 91 по спиртовой группе и ацетиленовому фрагменту, далее происходит 1,2-гидридный сдвиг, что приводит к образованию винилрутениевого интермедиата 95 (Схема 2.16). Протонирование 95 и дальнейшая внутримолекулярная реакция Михаэля, давала целевой пирролидин 92 с выходом 75%. Метод позволяет проводить синтез в мягких условиях и исключает необходимость работы с неустойчивыми и очень реакционноспособными а,/^-ненасыщенными карбонильными соединениями.

л 3 мольн.% IndRu(PPh3)2Cl ОН -

NHTs 91

5 мольн.% CSA, 3 мольн.% In(OTf)3 ТГФ, А

СУ>Н

N

\

Ts

92 (75%)

L=PPh3

TsNH

TsNH

Схема 2.16.

Кроме протодеметаллирования винилрутениевый интермедиат 98 может изомеризоваться в карбеноид 99, который затем может участвовать во внутримолекуялрной реакции циклопропанирования (Схема 2.17). Такой карбеноидный интермедиат мог бы гипотетически быть получен из неизвестных /?-диазокарбон и л ьн ых соединений, однако его генерация через суммарно Red-Ox нейтральный процесс гораздо удобнее в препаративном смысле. Реакция толерантна к широкому кругу функциональных групп, включая алкены, расположенные вдали от реакционного центра и позволяет создавать два четвертичных стереоцентра за одну операцию (Схема 2.18) [31].

Ru—О

ОН

[Ru]

97

R?

98

Ru—О

R2

99

R

R2

100

R

хД

R2

101

Схема 2.17.

ТэМ Ме ОН 102 М6

3 мольн.% 1пёКи(РРЬ3)2С1

5 мольн.% СБА, 3 мольн.% 1п(ОТГ)з ацетон, А

Ме

О

ТэМ^У ^ Ме 103, 85%

Схема 2.18.

2.5. Катионные процессы 2.5.1. Реакция Манниха

В 1999 году было найдено, что имины 105 реагируют с спиро оксиндолом 104, в присутствии иодида магния давая смесь спиро[пирролидин-3,3'-оксиндол]ов 109 и 110 с высоким выходом и хорошей диастереоселективностью (Схема 2.19) [32]. Успешная

реализация такой реакции опиралась на подбор катализатора сочетавшего достаточно

2+

электрофильный катион (М§ ) и нуклеофильный анион (Г). Исследователи предложили три возможных механизма такой реакции. В первом (путь А), имин 105, действует как Ы-нуклеофил, что приводит к раскрытию циклопропана, в результате образуется иминиевый ион 106, который замыкается в пирролидиновый цикл по внутримолекулярной реакции Манниха. Во втором (путь В), циклопан раскрывается иододом магния, генерируя енолят 107, который либо алкилирует амин (107—>106—>109+110), либо присоединятся к имину, с последующим нуклеофильным замещением иода (107—>108—>109+110). На основании близкой реакционной способности Ы-аллил и Ы-тозил иминов, первый механизм может быть исключен. Кроме того Mg(OTf)2 не катализирует реакцию, что говорит об образовании ковалентно связанного иодида.

104

105 1

Мд12, 10%

тгф, д в

N

Вп

64:36-98:2 110 55-99%

-ОМд1

N

Вп 107

Схема 2.19.

В 2005 году группа Керра предложила аналогичный процесс, который требовал использования кислоты Льюиса для активации субстрата [33]. В этом подходе была использована способность иттербия образовывать хелатный комплекс с малонатным

фрагментом циклопропана 112. Образующийся диполь атакует имин с образованием переходного состояния 113/114 и замыканием цикла по реакции Манниха (Схема 2.20). В реакции наблюдали преимущественное образование г/ис-2,5-замещенных пирролидинов 117 (,цис-\трсшс- 55:45-99:1), за счет циклизации более стабильного (£)-иминиевого катиона 113. Наиболее подходящими субстратами для реакции оказались бензальдегиды, содержащие электронодонорные заместители, анилины или бензиламины. Было показано, что альдегиды, содержащие акцепторные заместители в реакцию не вступают.

Другим интересным примером использования реакции Манниха в синтезе производных пирролидина является синтез аспидофитина, предложенный Кори (Схема 2.21) [34]. Каскад реакций начинается с конденсации диальдегида 120 с триптамином 119. Иминиевый ион 121 вступает в циклизацию Пиктет-Шпенглера, создавая пирролидиновый цикл. Последовательность превращений заканчивается образованием пипиридинового цикла, который образуется в результате взаимодействия между аллилсиланом и катионом иминия. Полученный таким образом пентацикл 124 восстанавливают in situ с помощью NaBbbCN. В результате реализации этого подхода удается сразу создать три цикла, три стереоцентра и 4 сигма связи с впечатляющим выходом в 66 %.

114

116

Схема 2.20.

MeO"

MeO Me 119

H MeCN TFAA 0°C

O/Pr

(66%)

Me3Si

120

NH

'' SiM&>

MeO

MeO

123

121

■ ) v 4SiMe-ч

MeO" N

MeO Me

122

MeO

C02/Pr

MeO

124

NaBH3CN

MeO

C02/Pr

MeO

125

Схема 2.21.

В лаборатории МакМилана было разработано несколько органокаталитическх каскадных превращений, приводящих к созданию пирролидинового цикла. Конденсация a,ß-ненасыщенного карбонильного соединения 127 с имидазолидиноном 128 приводит к иминиевому катиону 130 с четко заданной (£)-конфигурацией, за счет стерических взаимодействий с трет-бутильной группой, тг-тг-взаимодействия между ненасыщенной частью имина и бензильной группой блокируют Si сторону, а Re строну оставляют открытой для атаки нуклеофилов (Схема 2.22). Присоединение индола 126 к активированному иминиевому 130 иону генерирует С(3)-четвертичный углеродный центр с высоким уровнем асимметрической индукции. Каталитический цикл заканчивается внутримолекулярной 5-эк'зо-гетероциклизацией и гидролизом им инной связи, регенерирующим органокатализатор. Каскад реакций создает пирролидиновый цикл и три стереоцентра с высокими выходами на широком круге субстратов [35].

Me

NHRi

h;

T

±l

HX Bu 128

10%

CHO

126

127

ch2ci2-h2o

. % NRi R H 129 66-97%, ee=89-99%

Схема 2.22.

Более сложный каскад реакций начинается с конденсации имидазолидинона 134 и пропиналя (Схема 2.23). Полученный таким образом хиральный енамин 135 вступает в реакцию Дильса-Альдера с 2-(винил-1-селенометил)-триптамином 133. Вслед за циклоприсоединением следует /i-элминирование MsSeH с образованием ненасыщенного иона 137. Ковалентно привязанный амин может обратимо присоединятся как в а- (первый цикл) так и в 5-положение (второй цикл) индолильного катиона, что приводит к образованию соединений 138 или 142. Гидролиз 142 регенерирует органокатализатор и дает целевой спироиднолин 144. 138 также изомеризуется в 144 через имин 137 или под действием кислотного катализа (139—»140—>141, второй цикл). В обоих случаях, последовательность реакций создает тетрациклический энантиомерно чистый спироиднол 144 из триптамина и пропиналя в одну синтетическую операцию с выходом 82%. 144 является общим интермедиатом синтеза сразу шести представителей различных групп алкалоидов: стрихнина, аспидоспермедина, винкадифформина, аккумицина, копсанона и копсиана (strychnine, aspidospermidine, vincadifformine, akuammicine, kopsanone и kopsinine) [36]. Кроме

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белов, Дмитрий Сергеевич, 2013 год

Список литературы

1. Tietze L. F. Domino reactions in organic synthesis // Chem. Rev. - 1996. - Vol. 96. - Issue 1. -P. 115-136.

2. Tietze, L. F. Domino Reactions in Organic Synthesis / L. F. Tietze, G. Brasche, К. M. Gericke. -Weinheim, Germany: Wiley-VCH, 2006. - 617 P. - ISBN: 3-527-29060-5. Перевод на русский язык под редакцией доктора хим. наук, профессора JI. И. Беленького: Титце JL, Браше Г., Герике К. Домино-реакции в органическом синтезе; Москва: Бином, 2010 г. - 671 с. - ISBN: 978-5-9963-0227-7.

3. Burke D., Schreiber S. L. A planning strategy for diversity-oriented synthesis // Angew. Chem. Int. Ed. - 2004. - Vol. 43. - Issue 1. - P. 46-58.

4. Nicolaou К. C., Edmonds D. J., Bulger P. G. Cascade reactions in total synthesis // Angew. Chem., Int. Ed. - 2006. - Vol. 45. - Issue 43. - P. 7134-7186.

5. Robinson R. A synthesis of tropinone // J. Chem. Soc. Trans. - 1917. - P. 762-768.

6. Willstatter R. Synthesen in der Tropingruppe. I. Synthese des tropilidens I I Liebigs Ann. Chem. -1901. - Vol. 317. - Issue 2. - P. 204-265.

7. Corey, E. J. The logic of chemical synthesis / E. J. Corey, X.-M. Cheng. - New York: John Wiley & Sons, Inc., 1989.-436 P.-ISBN: 0-471-50979-5.

8. Chase С. E., Fang F. G., Lewis В. M. Wilkie G. D„ Schnaderbeck M. J., Zhu X. Process development of halaven®: synthesis of the C1-C13 fragment from d-(-)-gulono-l,4-lactone // Synlett. - 2013. - Vol. 24. - Issue 3. - P. 323-326.

9. Tietze L. F., Beifuss U. Sequential transformations, in organic chemistry: a synthetic strategy with a future // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. - 1993. - Vol. 32. - Issue 2. - P. 131-163.

10 Gothard С. M., Soh S., Gothard N. A., Kowalczyk В., Wei Y., Baytekin В., Grzybowski B. A. Rewiring chemistry: algorithmic discovery and experimental validation of one-pot reactions in the network of organic chemistry И Angew. Chem. Int. Ed. - 2012. - Vol. 51. - Issue 32. - P. 79227927.

11. Unthank M. G., Hussain N., Aggarwal V. K. The use of vinyl sulfonium salts in the stereocontrolled asymmetric synthesis of epoxide- and aziridine-fused heterocycles: application to the synthesis of (-)-balanol // Angew. Chem., Int. Ed. - 2006. - Vol. 45. - Issue 42. - P. 70667069.

12. Sven P. F., Johnathan V. M., Eoghan M. McG., Aggarwal V. K. Efficient synthesis of cyclopropane-fused heterocycles with bromoethylsulfonium salt // Chem. Eur. J. -2013.- Vol. 19. -Issue 33.-P. 10827-10831.

13. Li H., Zu L., Xie H., Wang J., Wang W. Highly enantio- and diastereoselective organocatalytic cascade aza-Michael-Michael reactions: a direct method for the synthesis of trisubstituted chiral pyrrolidines // Chem. Commun. - 2008. - P. 5636-5638.

14. Kriis K., Ausmees K., Pehk T., Lopp M., Kanger T. A novel diastereoselective multicomponent cascade reaction // Org. Lett. - 2010. - Vol. 12. - Issue 10. - P. 2230-2233.

15. Ausmees K., Kriis K., Pehk T., Werner F., Jiirving I., Lopp M., Kanger T. Diastereoselective multicomponent cascade reaction leading to [3.2.0]-heterobicyclic compounds // J. Org. Chem. -2012. - Vol. 77. - Issue 23. - P. 10680-10687.

16. Beeson T. D., Mastracchio A., Hong J., Ashton K., Macmillan D. W. C. Enantioselective organocatalysis using SOMO activation // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 582-585.

17. Jui N. T., Garber J. A. O., Finelli F. G., Macmillan D. W. C. Enantioselective organo-SOMO cycloadditions: a catalytic approach to complex pyrrolidines from olefins and aldehydes // J. Am. Chem. Soc. -2012. — Vol. 134.-Issue28.-P. 11400-11403.

18. Maskill K. G., Knowles J. P., Elliott L. D., Alder R. W., Booker-Milburn K. I. Complexity from simplicity: tricyclic aziridines from the rearrangement of pyrroles by batch and flow photochemistry // Angew. Chem., Int. Ed. - 2013. - Vol. 52. - Issue 5. - P. 1499-1502.

19. Zeng Y., Reddy D. S., Hirt E., Aube J. Domino reactions that combine an azido-Schmidt ring expansion with the Diels-Alder reaction // Org. Lett. - 2004. - Vol. 6. - Issue 26. - P. 4993^1995.

20. Yibin Z., Aube J. An expeditious total synthesis of (-)-Stenine // J. Am. Chem. Soc. - 2005. -Vol. 127.-Issue 45.-P. 15712-15713.

21. Motivvala II. F., Fehl C., Li S.-W., Hirt E., Porubsky P., Aube J. Overcoming product inhibition in catalysis of the intramolecular Schmidt reaction // J. Am. Chem. Soc. - 2013. - Vol. 135. - Issue 24.-P. 9000-9009.

22. Padwa A., Brodney M. A., Lynch S. M. Formal total synthesis of (i^-lycorane and (±)-l-deoxylycorine using the [4+2]-cycloaddition/rearrangement cascade of furanyl carbamates // J. Org. Chem. - 2001. - Vol. 66. - Issue 5. - P. 1716-1724.

23. Padwa A. The domino cycloaddition/AL-acyliminium ion cyclization cascade // Chem. Commun. - 1998.-P. 1417-1424.

24. Lee C.-W., Oh K. S., Kim K. S., Ahn K. H. Suppressed p-hydride elimination in palladium-catalyzed cascade cyclization-coupling reactions: an efficient synthesis of 3-arylmethylpyrrolidines // Org. Lett. -2000. - Vol. 2. - Issue 9. - P. 1213-1216.

25. Flubacher D., Helmchen G. Enantioselective domino Heck-allylic amination reactions // Tetrahedron Lett. - 1999,- Vol. 40. - Issue 20. - P. 3867-3868.

26.1-Iarwood L. M., Vickers R. J. In synthetic applications of 1,3-dipolar cycloaddition chemistry toward heterocycles and natural products // New York: John Wiley & Sons, Inc., 2002. - 169 P. -ISBN 0-471-38726-6.

27. Trost B. M., Marrs C. M. A [3+2] and [4+3] cycloaddition approach to N-heterocycles via Pd-catalyzed TMM reactions with imincs // J. Am. Chem. Soc. - 1993. - Vol. 115. - Issue 15. - P. 6636-6645.

28. Trost B. M., Silverman S. M. Enantioselective construction of pyrrolidines by palladium-catalyzed asymmetric [3+2] cycloaddition of trimethylenemethane with imines // J. Am. Chem. Soc. -2012.-Vol. 134.-Issue 10.-P. 4941-4954.

29. Muniz K., Hovelmann C. H., Streuff J. Oxidative diamination of alkenes with ureas as nitrogen sources: mechanistic pathways in the presence of a high oxidation state palladium catalyst // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - Vol. 130. -Issue 2. - P. 763-773.

30. Trost B. M., Maulide N., Livingston R. C. A ruthenium-catalyzed, atom-economical synthesis ofnitrogen heterocycles II J. Am. Chem. Soc. - 2008. - Vol. 130. -Issue 49.-P. 16502-16503.

31. Trost B. M., Breder A., O'Keefe B. M., Rao M., Franz A. W. Propargyl alcohols as (3-oxocarbenoid precursors for the ruthenium-catalyzed cyclopropanation of unactivated olefins by redox isomerization II J. Am. Chem. Soc. - 2011. - Vol. 133. - Issue 13. - P. 4766-4769.

32. Alper P. B., Meyers C., Lerchner A., Siegel D. R., Carreira E. M. Facile, novel methodology for the synthesis of spiro[pyrrolidin-3,3'-oxindoles]: catalyzed ring expansion reactions of cyclopropanes by aldimines II Angew. Chem., Int. Ed. - 1999. - Vol. 38. - No. 21. - P. 3186-3189.

33. Carson C. A., Kerr M. A. Diastereoselective synthesis of pyrrolidines via the Yb(OTl)3 catalyzed three-component reaction of aldehydes, amines, and 1,1-cyclopropanediesters // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70. - Issue 20. - P. 8242-8244.

34. He F., Bo Y., Altom J. D., Corey E. J. Enantioselective total synthesis of aspidophytine // J. Am. Chem. Soc. - 1999. - Vol. 121. - Issue 28. - P. 6771-6772.

35. Austin J. F., Kim S.-G., Sinz C. S.; Xiao W.-J., Macmillan D. W. C. Enantioselective organocatalytic construction of pyrroloindolines by a cascade addition-cyclization strategy: synthesis of (-)-flustramine B // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2004. - Vol. 101. - P. 5482-5486.

36. Jones S. B., Simmons B., Mastracchio A., Macmillan D. W. C. Collective synthesis of natural products by means of organocascade catalysis // Nature. - 2011. - Vol. 475. - P. 183-188.

37. Martin D. B. C., Vanderwal C. D. A synthesis of strychnine by a longest linear sequence of six steps // Chem. Sci. - 2011. - Vol. 2. - P. 649-651.

38. Jones S. B., Simmons B., Macmillan D. W. C. Nine-step enantioselective total synthesis of (+)-minfiensine II J. Am. Chem. Soc. -2009. -Vol. 131.-Issue 38.-P. 13606-13607.

39. Horning B. D., Macmillan D. W. C. Nine-step enantioseleetive total synthesis of (-)-vincorine // ,/. Am. Chem. Soc. - 2013. - Vol. 135. - Issue 17. - P. 6442-6445.

40. Reddy B. V. S., Borkar P., Chakravarthy P. P., Yadav J. S., Grée R. Sc(OTf)3-catalyzed intramolecular aza-Prins cyclization for the synthesis of heterobicycles // Tetrahedron Lett. - 2010. - Vol. 51. - Issue 26. - P. 3412-3416.

41. Reddy B. V. S., Venkateswarlu A., Borkar P., Yadav J. S., Kanakaraju M., Kunwar A. C., Sridhar B. Thia-Prins bicyclization approach for the stereoselective synthesis of dithia- and azathia-bicycles // J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 78. - Issue 12. - P. 6303-6308.

42. Arend M., Westermann R., Risch N. Modern variants of the Mannich reaction // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. - 1988. - Vol. 37. - Issue 8. - P. 1044-1070.

43. Overman L. E., Ricca D. J. In Comprehensive Organic Synthesis / Trost B. M., Fleming, I., Eds. Oxford: Pergamon., - 1991. - Vol. 2. - P. 1007-1046.

44. Overman L. E. New reactions for forming heterocycles and their use in natural product synthesis // Aldrichim. Acta. - 1995. - Vol. 28. - P. 107-120.

45. Royer J., Bonin M., Micouin L. Chiral heterocycles by iminium ion cyclization // Chem. Rev. -2004. - Vol. 104. - Issue 5. - P. 2311-2352.

46. Overman L. E. Molecular rearrangements in the construction of complex molecules // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - Issue 33. - P. 6432-6446.

47. Overman L. E., Humphreys P. G., Welmaker G. S. The Aza-Cope/Mannich reaction // Org. React. - 2011. - Vol. 75. - P. 747-820.

48. Horowitz R. M., Geissman T. A. A cleavage reaction of a-allylbenzylamines //./. Am. Chem. Soc. - 1950. - Vol. 72. - Issue 4. - P. 1518-1522.

49. Overman L. E., Charge as a key component in reaction design. The invention of cationic cyclization reactions of importance in synthesis // Acc. Chem. Res. - 1992. - Vol. 25. - Issue 8. - P. 352-359.

50. Blechert S. The hetero-Cope rearrangement in organic synthesis// Synthesis. - 1989. - Vol. 2. -P. 71-82.

51. Geisel M., Grob C. A., Wohl R. A. Struktur und Mechanismus bei Fragmentierungsreaktionen 1. Teil. Die stereoisomeren 10-Chlor-decahydro-isochinoline. Fragmentierungsreaktionen, 23. Mitteilung // Ilelv. Chim. Acta. - 1969. -Vol. 52. - P. 2206-2215.

52. Marshall J. A., Babler J. H. Heterolytic fragmentation of 1-substituted decahydroquinolines //./. Org. Chem. - 1969. - Vol. 34. - Issue 12. - P. 4186-4188.

53. Grob C. A., Kunz W., Marbet P. R. Regioselective solvolytic fragmentation of unsymmetrical 4—piperidinols // Tetrahedron Lett. - 1975. - Vol. 16. - Issue 30. - P. 2613-2616.

54. Winterfeldt E., Franzischka W. Reaktionen an Indolderivaten, V. Eine neue Umlagerung in der Tetrahydroharman-Reihe // Chem. Ber. - 1967. - Vol. 100. - P. 3801-3807.

55. Winterfeldt E., Franzischka W. Reaktionen an Indolderivate, VI. Umlagerungen und Cyclisierungen substituierter Harmanderivate //Chem. Ber. - 1968. - Vol. 101. - P. 2938-2946.

56. Knabe J., Ilöltje H.-D. Dihydroisochinolin-umlagerung 9. Mitt.: Das vinylogieprinzip bei der umlagerung tertiärer 1, 2-dihydroisochinoIine (1,2)// Tetrahedron Lett. - 1969. - Vol. 10. - Issue 25.-P. 2107-2108.

57. Rischke H., Wilcock J. D., Winterfeldt E. Reaktionen an Indolderivaten, XIX. Stereoselektive Cyclisierungen in der Indolreihe// Chem. Ber. - 1973. - Vol. 106. - P. 3106-3118.

58. Ahmad V. V., Feuerherd K. H., Winterfeldt E. Reaktionen an Indolderivaten, XXXIV. Stereoselektive Cyclisierungen in der Tetrahydro-ß-carbolin-Reihe // Chem. Ber. — 1977. — Vol. 110.-P. 3624^3635.

59. Overman L. E., Kakimoto M.-A. Carbon-carbon bond formation via directed 2-azonia-[3,3]-sigmatropic rearrangements. A new pyrrolidine synthesis // J. Am. Chem. Soc. - 1979. - Vol. 101. -Issue 5.-P. 1310-1312.

60. Jacobsen E. J., Levin J., Overman L.E. Scope and mechanism of tandem cationic aza-Cope rearrangement-Mannich cyclization reactions // J. Am. Chem. Soc. — 1988. - Vol. 110. - P. 43294345.

61. Armstrong A., Shanahan S. E. Aza-Prins-pinacol approach to 7-Azabicyclo[2.2.1]heptanes and ring expansion to [3.2.1 ]tropanes // Org. Lett. -2005. -Vol. 7.-No. 7.-P. 1335-1338.

62. Armstrong A., Bhonoah Y., Shanahan S. E. Aza-Prins-Pinacol approach to 7-azabicyclo[2.2.1]heptanes: syntheses of (±)-epibatidine and (±)-epiboxidine II J. Org. Chem. -2007. -Vol. 72.-P. 8019-8024.

63. Doedens R. J., Meier G. P., Overman L. E. Transition-state Geometry of [3,3]-sigmatropic rearrangements of iminium ions // J. Org. Chem. - 1988. - Vol. 53. - P. 685-690.

64. Vogel E., Grimme W., Dinne E. Thermal equilibrium between c/s-l^-divinylcyclo-pentane and eis,eis-1,5-cyclononadiene // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. - 1963. - Vol. 2. - Issue 12. - P. 739740.

65. Overman L. E., Kakimoto M., Okazaki M. E., Meier G. P. Carbon-carbon bond formation under mild conditions via tandem cationic aza-Cope rearrangement-Mannich reactions. A convenient synthesis of polysubstituted pyrrolidines II J. Am. Chem. Soc. - 1983. - Vol. 105. - Issue 22. - P. 6622-6629.

66. Brueggemann M., McDonald A. I., Overman L. E., Rosen M. D., Schwink L., Scott J. P. Total synthesis of (±)-didehydrostemofoline (Asparagamine A) and (±)-isodidehydrostemofoline // J. Am. Chem. Soc. -2003. - Vol. 125. - Issue 50. -P. 15284-15285.

67. Knight S. D., Overman L. E., Pairaudeau G. Synthesis applications of cationic aza-Cope rearrangements. 26. Enantioselective total synthesis of (-)-strychninc II J. Am. Chem. Soc. - 1993. -Vol. 115. - Issue 20. - P. 9293-9294.

68. Knight S. D., Overman L. E., Pairaudeau G. Asymmetric total syntheses of (-)- and (+)-strychnine and the Wieland-Gumlich aldehyde//./. Am. Chem. Soc. - 1995. - Vol. 117. - Issue 21. -P. 5776-5788.

69. Fevig J. M., Marquis R. W. Jr., Overman L. E. New approach to Strychnos alkaloids. Stereocontrolled total synthesis of (±)-dehydrotubifoline II J. Am. Chem. Soc. - 1991. - Vol. 113. -Issue 13.-P. 5085-5086.

70. Overman L. E., Shim J. First total synthesis of amaryllidaceae alkaloids of the 5,11-methanomorphanthridine type. An efficient total synthesis of (±)-pancracine // J. Org. Chem. -1991. - Vol. 56. - Issue 17. - P. 5007-5008.

71. Overman L. E., Shim J. Total synthesis of Amaryllidaceae alkaloids of the 5,11-methanomorphanthridine type. Efficient total syntheses of (-)-pancracine and (±)-pancracine // J. Org. Chem. - 1993. - Vol. 58. - Issue 17. - P. 4662-4672.

72. Overman L. E., Mendelson L. T., Jacobsen E. J. Applications of cationic aza-Cope rearrangements for alkaloid synthesis. Stereoselective preparation of c/>-3a-aryloctahydroindoles and a new short route to amaryllidaceae alkaloids //./. Am. Chem. Soc. - 1983. - Vol. 105. - Issue 22.-P. 6629-6637.

73. Overman L. E., Trenkle W. C. Controlling stereoselection in aza-Cope-Mannich reactions // Isr. J. Chem. - 1997. - Vol. 37. - P. 23-30.

74. Overman L. E., Jacobsen E. J. Synthesis applications of aza-Cope rearrangements. Stereocontrolled synthesis of cyclohepta [bjpyrrolidines // Tetrahedron Lett. - 1982. - Vol. 23. -Issue 27.-P. 2737-2740.

75. Overman L. E., Jacobsen E. J., Doedens R. J. Synthesis applications of cationic aza-Cope rearrangements. Stereoselective synthesis of cis- and /raw-3a-aryl-4-oxodecahydrocyclohepta[b]pyrroles H ,J. Org. Chem. - 1983. - Vol. 48. - Issue 20. - P. 3393-3400.

76. Lukowski M., Jacobs K., Hsueh P., Lindsay H. A., Milletti M. C. Thermodynamic and kinetic factors in the aza-Cope rearrangement of a series of iminium cations // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65.-Issue 50.-P. 10311-10316.

77. Obrecht D., Zumbrunn C., Miiller K. Formal [3+2] cycloaddition reaction of [l,4]oxazin-2-ones and a-alkynyl ketones via a tandem Mukaiyama-aldol addition/aza-Cope rearrangement. // J. Org. Chem. - 1999. - Vol. 64. - Issue 18. - P. 6891-6895.

78. Carballo R. M., Purino M., Ramírez M. A., Martín V. S., Padrón J. I. Iron(III)-catalyzed consecutive aza-Cope-Mannich cyclization: synthesis of /raws-3,5-dialkyl pyrrolidines and 3,5-dialkyl-2,5-dihydro-lH-pyrroles// Org. Lett. -2010.-Vol. 12.-No. 22.-P. 5334-5337.

79. Johnson B. F., Marrero E. L., Turley W. A., Lindsay H. A. Controlling diastereoselectivity in the tandem microwave-assisted aza-Cope rearrangement-Mannich cyclization // Synlett. - 2007. -Vol. 6. - P. 893-896.

80. Cooke A., Bennett J., McDaid E., A facile synthesis of N-benzyl-4-acetylproline via a tandem cationic aza-Cope rearrangement-Mannich reaction // Tetrahedron Letters. — 2002. - Vol. 43. -Issue 5.-P. 903-905.

81. Bennett D. J., Hamilton N. M. A facile synthesis of N-benzylallylglycine // Tetrahedron Lett. -2000. - Vol. 41. - Issue 41. - P. 7961-7964.

82. Carroll A. R., Hyde E., Smith J., Quinn R. J., Guymer G., Forster P. I. Actinophyllic acid, a potent indole alkaloid inhibitor of the coupled enzyme assay carboxypeptidase U/hippuricase from the leaves of alstonia actinophylla (apocynaceae) // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70. - Issue 3. - P. 1096-1099.

83. Wang X.-J., Liu Y.-B., Li L„ Yu S.-S., Lv H.-N., Ma S.-G., Bao X.-Q., Zhang D., Qu J., Li Y. Lycojaponicumins D and E: Two new alkaloids from lycopodium japonicum // Org. Lett. - 2012. -Vol. 14. - No. 22. - P. 5688-5691.

84. Irie H., Masak, N., Ohno K., Osaki K., Taga Т., Uyeo S. The crystal structure of a new alkaloid, stemofoline, from Stemona japónica // Journal of the Chemical Society D: Chemical Communications. - 1970.-P. 1066-1066.

85. Earley W. G., Jacobsen E. J., Madin A., Meier G. P., O'Donnell C. J., Oh Т., Old D. W., Overman L. E., Sharp M. J. Aza-Cope rearrangement-Mannich cyclizations for the formation of complex tricyclic amines: stereocontrolled total synthesis of (±)-gelsemine // J. Am. Chem. Soc. -2005.-Vol. 127.-Issue 51.-P. 18046-18053.

86. Yu J., Wearing X. Z., Cook J. M. A general strategy for the synthesis of vincamajine-related indole alkaloids: stereocontrolled total synthesis of (+)-dehydrovoachalotine, (-)-vincamajinine, and (-)-l l-methoxy-17-epivincamajine as well as the related quebrachidine diol, vincamajine diol, and vincarinol// J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70. - Issue 10. - P. 3963-3979.

87. Kobayashi J., Kubota T. The daphniphyllum alkaloids // Nat. Prod. Rep. - 2009. - Vol. 26. - P. 936-962.

88. Novel substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiopjene derivatives and their use as medicament / Cid-Nunez J. M., Compernolle F. J. C., Fernandez-Gadea F. J., Iloornaert G. J. C., Jha S. C., Koukni M., Kozlecki Т., Мао II., Megens A. A. II. P., Trabanco-Suarez A. A. // Int. Pat., WO 2006/125812 Al; заявл. 24.05.2006; опубл. 30.11.2006.

89. Fused tropane-derivatives as neurotransmitter reuptake inhibitors / Dahl В. II., Jensen L. II., Nielsen E. 0., Olsen G. M., Scheel-Kruger J. // US Pat., US5998405 (А); заявл. 04.06.1998; опубл. 12.07.1999.

90. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof / Schrimpf M. R., Lee C.-H., Li Т., Gfesser G. A., Mortell К. H., Faghih R., Nersesian D. L., Sippy К. В., Bunnelle W. II., Scanio M., Shi L., Gopalakrishnan M., Donnelly-Roberts D., Ни M. // Int. Pat., WO 2010/036998 A2; заявл. 29.09.2008; опубл. 28. 09.2009.

91. Martin С. L., Overman L. E., Rohde J. M. Total Synthesis of (-)-Actinophyllic Acid // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - Vol. 130. - Issue 24. - P. 7568-7569.

92. Martin C. L., Overman L. E., Rohde J. A. Total synthesis of (±)- and (-)-Actinophyllic acid II J. Am. Chem. Soc. - 2010. - Vol. 132. - Issue 13. - P. 4894-4906.

93. Dunn Т. В., Ellis J. M., Kofink С. C., Manning J. R., Overman L. E. Asymmetric construction of rings A-D of daphnicyclidin type alkaloids // Org. Lett. - 2009. - Vol. 11,- Issue 24. - P. 56585661.

94. Finefield J. M., Sherman D. H., Kreitman M., Williams R. M. Enantiomeric natural products: occurrence and biogenesis II Angew. Chem., Int. Ed. - 2012. - Vol. 51. - Issue 20. - P. 4802-4836.

95. Wender P. A., Verma V. A., Paxton T. J., Pillow Т. H. Function-oriented synthesis, step economy, and drug design // Acc. Chem. Res. - 2008. - Vol. 41.- Issue 1. - P. 40—49.

96. DeChristopher B. A., Loy B. A., Marsden M. D., Schrier A. J., Zack J. A., Wender P. A. Designed, synthetically accessible bryostatin analogues potently induce activation of latent HIV reservoirs in vitro II Nature Chemistry. - 2012. - Vol. 4. - P. 705-710.

97. Wuts P. G. M., Greene T. W. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley-Blackwell; 4th Edition2006. 1110 P.-ISBN: 978-0-471-69754-1.

98. Garro-Helion F., Merzouk A., Guibe F. Mild and selective palladium(0)-catalyzed deallylation of allylic amines. Allylamine and diallylamine as very convenient ammonia equivalents for the synthesis of primary amines // J. Org. Chem. - 1993. - Vol. 58. - Issue 22. - P. 6109-6113.

99. Schiffers I., Bolm C. Synthesis and resolution of racemic /ra«.y-2-(N-benzyl)amino-l-cyclohexanol: enantiomer separation by sequential use of (R)- and (S)-mandelic acid // Org. Synth. - 2008. - Vol. 85. - P. 106-117.

100. Mancuso A. J., Huang S. L., Swern D. J. Oxidation of long-chain and related alcohols to carbonyls by dimethyl sulfoxide "activated" by oxalyl chloride // Org. Chem. - 1978. - Vol. 43. Issue 12. - P. 2480-2482.

101. Imamoto Т., Sugiura Y., Takiyama N. Organocerium reagents. Nucleophilic addition to easily enolizable ketones // Tetrahedron Lett. - 1984. - Vol. 25. - Issue 38. - P. 4233-4236.

102. Utimoto К., Miwa II., Nozaki H. Palladium-catalyzed synthesis of pyrroles // Tetrahedron Lett. - 1981. - Vol. 22. - Issue 43. - P. 4277-4278.

103. Corey E. J., Katzenellenbogen J. A., Posner, G. H. New stereospecific synthesis of trisubstituted olefins. Stereospecific synthesis of farnesol // J. Am. Chem. Soc. - 1967. - Vol. 89. -Issue 16.-P. 4245-4247.

104. Overman L. E., Mendelson L. T. Synthesis applications of aza-Copc rearrangements. Stereoselective synthesis of cis-3a-aryloctahydroindoles and a new short entry to Amaryllidaceae alkaloids// J. Am. Chem. Soc. - 1981.-Vol. 103.-Issue 18.-P. 5579-5581.

105. Olofsson В., Somfai P. A regio- and stereodivergent route to all isomers of v/c-amino alcohols // J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 67. - Issue 24. - P. 8574-8583.

106. Andreev I. A., Ryzhkov I. O., Kurkin A. V., Yurovskaya M. A. Synthesis of 2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indoles with a chiral substituent at the nitrogen atom // Chemistry of Heterocyclic Compounds. —2012. - Vol. 48.-P. 715-719.

107. Chini M., Crotti P., Macchia F. Metal salts as new catalysts for mild and efficient aminolysis of oxiranes // Tetrahedron Lett. - 1990. - Vol. 31.- Issue 32. - P. 4661-4664.

Marco Chini, Paolo Crotti, Franco Macchia

108. Jeener J., Meier В. II., Bachmann P., Ernst R. R. Investigation of exchange processes by two-dimensional NMRspectroscopy//J. Chem. Phys.-\919.-Vo\. 71.-Issue 11.-P.4546-4553.

109. Rybakov V. В., Belov D.S., Lukyanenko E. R., Kurkin A.V., Yurovskaya M. A. (1 R,3R,3aS,8aR)-4-oxo-3-phenyl-1 -[(1R)-1 -phenylethyl]decahydrocyclohepta[b]-pyrrol-1 -ium bromide H Acta Cryst. - 2012. - Vol. E68. - Part 7. - P. o2227.

110. Илиел, Э. Основы органической стереохимии / Илиел, Э. Вайлен, С., Дойл, М. пер. с англ. Бредихиной 3. А. под ред. Бредихина А. А. - Москва : Бином. 2012. - 703 с. - ISBN: 978-5-94774-370-8.

111. Raban М., Mislow К. The determination of optical purity by nuclear magnetic resonance spectroscopy // Tet. Lett. - 1965. - Vol. 6. - Issue 48. - P. 4249-4253.

112. Wang Z.-X., Cao G.-A., Shi Y. Chiral ketone catalyzed highly chemo- and enantioselective epoxidation of conjugated enynes // J. Org. Chem. - 1999. - Vol. 64. - Issue 20. - P. 7646-7650.

113. Tu Y., Frohn M., Wang Z.-X., Shi Y. Synthesis of l,2:4,5-di-0-isopropylidene^-D-erythro-2,3-hexodiulo-2,6-pyranose. A highly enantioselective ketone catalyst for epoxidation // Org. Synth. - 2003. - Vol. 80. - P. 1-8.

114. Wang Z.-X., Tu Y., Frohn M., Zhang J.-R., Shi Y. An efficient catalytic asymmetric epoxidation method II J. Am. Chem. Soc. - 1997. - Vol. 119. - Issue 46. - P. 11224-11235.

115. Peng X., Li P., Shi Y. Synthesis of (+)-Ambrisentan via chiral ketone-catalyzed asymmetric epoxidation II J. Org. Chem. - 2012. - Vol. 77. - Issue 1. - P. 701-703.

116. Kurkin A. V., Belov D. S., Yurovskaya M. A. /er/-butyl (2S)-(p-tolylsulfonyloxy)-propionate -a suitable reagent for the direct alkylation of indole derivatives // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2008. - Vol. 44. - P. 1123-1128.

117. Kurkin A. V., Bernovskaya A. A., Yurovskaya M. A. Synthesis of isatins with a chiral substituent at the nitrogen atom // Tetrahedron: Asymmetry. - 2009. - Vol. 20. - Issue 13. - P. 1500-1505.

118. Kurkin A. V.; Bernovskaya A. A.; Yurovskaya M. A. Synthesis of N-alkylanthranilamides with a chiral substituent at the nitrogen atom // Tetrahedron: Asymmetry. - 2010. -Vol. 21. - Issue 17.-P. 2100-2107.

119. McDermott J. R., Benoiton N. L. jV-methylamino acids in peptide synthesis. III. Racemization during deprotection by saponification and acidolysis // Can. J. Chem. - 1973. — Vol. 51. - P. 25552561.

120. Gulder T., Baran P. S. Strained cyclophane natural products: macrocyclization at its limits // Nat. Prod. Rep. - 2012. - Vol. 29. - P. 899-934.

121. Nadimpally K. C., Thalluri K., Palakurthy N. B., Saha A., Mandal B. Catalyst and solvent-free amidation of inactive esters of N-protected amino acids // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52. -Issue 20.-P. 2579-2582.

122. Wright S. W., Hageman D. L., Wright A. S., McClure L. D. Convenient preparations of /-butyl esters and ethers from /-butanol // Tetrahedron Lett. - 1997. - Vol. 38. - Issue 42. - P. 7345-7348.

123. Andreev I. A., Belov D. S., Kurkin A. V., Yurovskaya M. A. Synthesis of 4,5,6,7-tetrahydro-

I H-indole derivatives through successive Sonogashira coupling/Pd-mediated 5-endo-dig cyclization // Eur. J. Org. Chem. - 2013. - Vol 4. - Issue 4. - P. 649-652.

124. Watson I. D. G., Afagh N., Yudin A. K. Cyclohexene imine // Org. Synth. - 2010. - Vol. 87 -P. 161-169.

125. Angle S. R., Breitenbucher J. G., Arnaiz D. O. An efficient stereoselective synthesis of .DELTA.4,5-pipecolic esters II J. Org. Chem. - 1992. - Vol. 57. Issue 22. - P. 5947-5955.

126. Zhang Y., Liu S., Liu X. Epicoccins A-D, epipolythiodioxopiperazines from a Cordyceps-colonizing isolate of Epicoccum nigrum II J. Nat. Prod. - 2007. - Vol. 70. - Issue 9. - P. 1522-1525.

127. Brown A. E., Finlay R., Ward J. S. Antifungal compounds produced by Epicoccum purpurascens against soil-borne plant pathogenic fungi // Soil Biol. Biochem. - 1987. - Vol. 19. -Issue 6.-P. 657-664.

128. Tan R. X., Jensen P. R., Williams P. G., Fenical W. Isolation and structure assignments of rostratins A-D, cytotoxic disulfides produced by the marine-derived fungus exserohilum rostratum

II J. Nat. Prod. - 2004. - Vol. 67. - Issue 8.-P. 1374-1382.

129. Ersmark К., Del Valle J. R., Hanessian S. Chemistry and biology of the aeruginosin family of serine protease inhibitors // Angew. Chem. Int. Ed. - 2008. - Vol. 47. - Issue 7. - P. 1202-1223.

130. Weindling R., Emerson O. The isolation of a toxic substance from the culture filtrate of Trichoderma И Phytopathology. - 1936. - Vol. 26. - P. 1068-1070.

131. Neuss N., Boeck L. D., Brannon D. R., Cline J. C., DeLong D. C., Gorman M., Huckstep L. L., Lively D. H., Mabe J., Marsh M. M., Molloy В. В., Bagarajan R., Nelson J. D., Stark W. M. Aranotin and related metabolites from Arachniotus aureus (Eidam) Schroeter, IV: fermentation, isolation, structure elucidation, biosynthesis, and antiviral properties // Antimicrob. Agents Chemother. - 1968. - Vol. 8. - P. 213-219.

132. Fujiwara H., Kurogi T., Okaya S., Okano K., Tokuyama H. Total synthesis of (-)-acetylaranotin II Angew. Chem., Int. Ed. - 2012. - Vol. 51. - Issue 52. - P. 13062-13065.

133. Desrat S., van de Weghe P. Intramolecular imino Diels-Alder reaction: progress toward the synthesis of uncialamycin // J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 74. - Issue 17. - P. 6728-6734.

134. Schuda P. F., Ebner С. В., Potlock S. J. The synthesis of 4-oxo-2-pentenoic esters by Wittig reaction using a-oxoesters // Synthesis. - 1987. - Vol. 12. - P. 1055-1057.

135. URL: www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif (дата обращения 01.10.13)

136. Mori M., Saitoh F., Uesaka N., Okamura К., Date T. Syntheses and X-ray crystal structures of tricyclic ketones containing trans-fused azabicyclo[3.3.0]octane units // J. Org. Chem. - 1994. -Vol. 59. - Issue 17. - P. 4993-4998.

137. Yoshida, M.; Hayashi, M.; Shishido, K. Palladium-catalyzed diastereoselective coupling of propargylic oxiranes with terminal alkynes // Org. Lett. - 2007. - Vol. 9. - Issue 9. - P. 1643-1646.

138. Smith D. G., Law G.-l., Murray B. S., Pal R., Parker D., Wongab K.-L. Evidence for the optical signaling of changes in bicarbonate concentration within the mitochondrial region of living cells // Chem. Commun. - 2011. - Vol. 47. - P. 7347-7349.

139. Sheldrick G.M. SHELXL-97, Program for Crystal Structure Refinement, Universität Göttingen, Germany, 1997.

140. Sheldrick G.M. SHELXS-97, Program for Solution of Crystal Structures from Diffraction Data, Universität Göttingen, Germany, 1997