Тамоксифен как поливалентный ингибитор множественной лекарственной резистентности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат биологических наук Дудко, Евгений Александрович

• Дудко, Евгений Александрович
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дудко, Евгений Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1-1. Тамоксифен: история создания, развитие представлений о механизме действия, клиническое применение.

1-2. Разные биологические эффекты тамоксифена: ингибирование пролиферации и ангиогенеза, активация апоптоза.

1-3. Множественная лекарственная резистентность, ассоциированная с выбросом лекарственных препаратов из клеток

1-3.1. Маркеры множественной лекарственной резистентности.

1-3.2. Подходы к преодолению множественной лекарственной резистентности и причины клинических неудач.

1-3.3. Тамоксифен как потенциальный ингибитор множественной лекарственной резистентности.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА III. РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ИММУНОФЛУОРЕСЦЕНТНОЙ ОЦЕНКИ МОДИФИКАТОРОВ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ.

ГЛАВА IV. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ТАМОКСИФЕНА С БЕЛКАМИ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ В КУЛЬТУРАХ КЛЕТОК РАЗНОГО ГИСТОГЕНЕЗА.

IV-1. Взаимодействие тамоксифена с Pgp.

IV-2. Взаимодействие тамоксифена с MRP

IV-3. Взаимодействие тамоксифена с BCRP.

IV-4. Взаимодействие тамоксифена с LRP.

ГЛАВА V. ВЛИЯНИЕ ТАМОКСИФЕНА НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ТРАНСПОРТНЫХ БЕЛКОВ Pgp И MRP1.

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тамоксифен как поливалентный ингибитор множественной лекарственной резистентности»

Наряду с высокой токсичностью большинства противоопухолевых препаратов, врожденная и индуцированная устойчивость к лекарственной терапии является важнейшим ограничением в достижении оптимальной эффективности лечения. Одним из универсальных механизмов развития устойчивости, который затрагивает не только большинство классических цитостатиков, но и современные таргетные препараты, является так называемая множественная лекарственная резистентность, обусловленная активацией выброса противоопухолевых препаратов из клеток. Молекулярной основой этого процесса являются белки, ассоциированные с множественной лекарственной резистентностью, самые распространённые из которых - Pgp, MRP1, BCRP и LRP. Высокий уровень экспрессии этих белков в клетке приводит к уменьшению внутриклеточной концентрации противоопухолевого препарата, и в результате этого рекомендованная к применению доза лекарства становится неэффективной.

Несмотря на многочисленные и многолетие попытки исследователей и клиницистов преодолеть множественную лекарственную резистентность и повысить эффективность химиотерапии, результаты остаются неудовлетворительными. Главную причину этого мы,, видим в стратегически неправильном подходе к решению этой задачи. В большинстве работ оптимизируются «старые» и изучаются новые специфические ингибиторы функции одного из белков множественной лекарственной резистентности - Pgp. Но реальность такова, что этот наиболее изученный транспортёр, как упоминалось выше, не является единственным. В опухолевых клетках экспрессируются и коэкспрессируются разные белки, ассоциированные с множественной лекарственной резистентностью, и число их увеличивается с каждым годом. Следовательно, единственно эффективным может быть лишь воздействие, подавляющее функционирование разных транспортных белков, то есть механизм лекарственной устойчивости в целом.

Анализ данных литературы позволил предположить, что таким поливалентным ингибитором множественной лекарственной резистентности может быть антиэстроген тамоксифен, который является «золотым» стандартом в лечении рака молочной железы. Основанием для такого предположения послужили две группы фактов.

В экспериментах на культурах клеток показано, что тамоксифен может ингибировать механизм множественной лекарственной резистентности, ассоциированный с экспрессией Pgp. Выявлено взаимодействие тамоксифена с Pgp, конкуренция тамоксифена и противоопухолевых препаратов за связывание с Pgp и увеличение накопления, цитостатиков в опухолевых клетках, экспрессирующих Pgp, после воздействия тамоксифена. По выявленным в этих экспериментах эффектам, тамоксифен был сходен с известным ингибитором Pgp - верапамилом.

Эти данные не представляли бы значительного интереса, если бы не клинические наблюдения. У тяжёлой категории больных с распространёнными стадиями заболевания, с прогрессированием болезни после хирургического лечения и многократных курсов лучевой и безуспешной лекарственной терапии показано «восстановление» эффективности химиотерапии в комбинации с тамоксифеном.

Важно, что речь идёт об опухолях на поздних стадиях развития, которые характеризуются высокой частотой экспрессии и коэкспрессии разных белков множественной лекарственной резистентности. При этом клинический результат применения тамоксифена с целью повышения эффективности химиотерапии можно назвать выразительным, а тамоксифен - потенциальным поливалентным ингибитором механизма множественной лекарственной резистентности.

Учитывая сказанное, целью настоящего исследования явилось изучение тамоксифена как поливалентного ингибитора механизма множественной лекарственной резистентности, ассоциированного с транспортными белками, выбрасывающими противоопухолевые препараты из клеток.

Задачи исследования

1. Создать алгоритм проведения иммунофлуоресцентного анализа взаимодействия ингибиторов множественной лекарственной резистентности с Pgp, MRP1, BCRP и LRP;

• охарактеризовать фенотип множественной лекарственной резистентности в культурах опухолевых клеток человека - Т-лимфобластного лейкоза Jurkat, рака шейки матки HeLa, аденокарциномы лёгкого А549 и создать панель клеточных культур, оптимальных для изучения взаимодействия ингибиторов множественной лекарственной резистентности с Pgp, MRP1, BCRP и LRP.

• Определить область оинейной зависимости количества специфически окрашенных клеток и интенсивности специфической флуоресценции от концентрации моноклональных антител к Pgp, MRP1, BCRP и LRP.

2. В экспериментах на культурах клеток, отобранных на предыдущих этапах исследования, изучить влияние тамоксифена на взаимодействие моноклональных антител с маркёрами множественной лекарственной резистентности - Pgp, MRP1, BCRP и LRP.

3. Исследовать влияние тамоксифена на функциональную активность транспортных белков Pgp и MRP1:

• в культуре опухолевых клеток человека линии Jurkat;

• в опухолевых клетках, полученных из хирургического материала опухолей человека.

Научная новизна и практическая значимость

В'диссертационной работе решена задача оптимизации условий поиска и изучения 5 потенциальных ингибиторов множественной лекарственной резистентности. В частности, создан алгоритм проведения иммунофлуоресцентного анализа взаимодействия ингибиторов множественной лекарственной резистентности с транспортными белками — Pgp, MRP1, BCRP и LRP. Впервые проведена многопараметрическая характеристика фенотипа множественной лекарственной резистентности в опухолевых клетках человека разного гистогенеза - Т-лимфобластном лейкозе Jurkat, раке шейки матки HeLa, аденокарциноме лёгкого А549. Создана панель клеточных культур, оптимальных для изучения взаимодействия ингибиторов множественной лекарственной резистентности с Pgp, MRP1, BCRP и LRP. Выявлено, что описанное в литературе взаимодействие тамоксифена с Pgp не является специфичным по отношению только к этому транспортному белку. Тамоксифен взаимодействует также и с другими белками множественной лекарственной резистентности - с MRP1, BCRP и LRP.

Показано, что взаимодействие тамоксифена с Pgp, MRP1, BCRP и LRP не зависит от происхождения опухолевых клеток и проявляется в культурах клеток разного гистогенеза.

Впервые, основываясь на полученных результатах о конкуренции между тамоксифеном и моноклональными антителами за связывание с транспортными белками Pgp, MRP1, BCRP и LRP, сформулировано представление о тамоксифене как о поливалентном ингибиторе фенотипа множественной лекарственной резистентности.

На культурах опухолевых клеток человека продемонстрировано увеличение внутриклеточного накопления противоопухолевого препарата и флуоресцентного зонда доксорубицина при воздействии тамоксифена. Таким образом, впервые получено экспериментальное доказательство того, что тамоксифен является ингибитором функциональной активности транспортных белков, ассоциированных с фенотипом множественной лекарственной резистентности.

Выявленное в модельной системе на культурах клеток взаимодействие тамоксифена с транспортными белками Pgp, MRP1, BCRP и LRP и как результат - ингибирование их функции, подтверждено при исследовании опухолевых клеток, полученных из биопсийного хирургического материала опухолей человека разного гистогенеза.

Таким образом, общим итогом проведённого исследования явилось выявление нового свойства широко применяемого в клинике антиэстрогена тамоксифена, а именно -характеристика тамоксифена как поливалентного ингибитора множественной лекарственной резистентности, обусловленной выбросом препаратов из клеток.

Полученные данные впервые экспериментально обосновали возможность клинического применения тамоксифена по новому назначению - для преодоления лекарственной устойчивости и повышения эффективности химиотерапии. В этом безусловная практическая значимость работы, так как тамоксифен не только разрешён, но 6 и широко применяется у онкологических больных, поэтому оценка его эффективности в качестве ингибитора множественной лекарственной резистентности не встретит никаких бюрократических сложностей. А учитывая низкую стоимость препарата, нет и никаких экономических препятствий для продвижения тамоксифена в клинику по новому назначению.

Практически значимым итогом работы является также и впервые проведённая в ходе исследования оптимизация условий для решения важнейшей методической проблемы, а именно, поиска и изучения новых эффективных поливалентных ингибиторов механизма множественной лекарственной резистентности. Чёткое описание алгоритма проведения такого исследования позволит использовать разработанную методологию в любой квалифицированной лаборатории.

Впервые проведённая в ходе исследования характеристика ряда клеточных культур опухолей человека позволила создать референсную панель клеток, в которых охарактеризована экспрессия маркёров множественной лекарственной резистентности Pgp, MRP1, BCRP и LRP и определена область линейной зависимости интенсивности специфической флуоресценции клеток и количества окрашенных клеток от концентрации моноклональных антител. Созданная панель включает клетки Т-лимфобластного лейкоза линии Jurkat, рака шейки матки линии HeLa, аденокарциномы лёгкого линии А549 и может быть использована в рутинной практике при иммунофлуоресцентной оценке фенотипа множественной лекарственной резистентности солидных опухолей человека.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Дудко, Евгений Александрович

выводы

1. Разработан алгоритм иммунофлуоресцентной оценки модификаторов множественной лекарственной резистентности.

2. Тамоксифен взаимодействует с маркёрами множественной лекарственной резистентности - Pgp, MRP1, BCRP и LRP.

3. Тамоксифен ингибирует функциональную активность транспортных белков множественной лекарственной резистентности и увеличивает цитоплазматическое и ядерное накопление противоопухолевых препаратов.

4. Ингибирующее влияние тамоксифена на механизм множественной лекарственной резистентности реализуется не только в культурах клеток, но и в солидных опухолях человека разного гистогенеза.

5. Тамоксифен — поливалентный ингибитор механизма множественной лекарственной резистентности, ассоциированной с экспрессией транспортных белков Pgp, MRP 1, BCRP и LRP.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дудко, Евгений Александрович, 2010 год

1. Богуш Е.А., Богуш Т.А., Шишкин Ю.В., Каменский А.А. Функциональная активность ABC-транспортеров в солидных опухолях человека // Вестник Московского Университета, серия 16 (биология) 2003. - №2. - С. 3-14.

2. Богуш Т.А., Конухова А.В., Равчеева А.Б. и др. Ингибирование функции АВС-транспортеров в клетках немелкоклеточного рака легкого при воздействии препаратов платины // Антибиотики и химиотерапия 2003. - том 48, №10. - С. 11-15.

3. Богуш Т.А, Дудко Е.А, Бёме А.А. и др. Экспрессия эстрогеновых рецепторов в опухолях, отличных от рака молочной железы // Антибиотики и химиотерапия 2009. -№7-8.-С. 41-49.

4. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян. Г.А. Обоснование международных стандартов лечения операбельных форм рака молочной железы // СПб.: НПО «Профессионал» 2009. — 60 С.

5. ABC-transporters and multidrug resistance / edited by A. Boumendjel, J. Boutonnat, J. Robert. -New Jersey.: John Wiley & Sons, 2009. 459 P.

6. Allen J.D., Jackson S.C., Schinkel A.H. A Mutation hot spot in the Bcrpl (Abcg2) multidrug transporter in mouse cell lines selected for doxorubicin resistance // Cancer Res. 2002. - Vol. 62, N8. - P. 2294 - 2299.

7. Allikmets R., Schriml L.M., Hutchinson A. et al. A human placenta-specific ATP-binding cassette gene (ABCP) on chromosome 4q22 that is involved in multidrug resistance // Cancer Res. 1998. - Vol. 58, N23. - P. 5337 - 5339.

8. Ascenzi P., Bocedi A., Marino M. Structure-function relationship of estrogen receptor alpha and beta: impact on human health // Mol Aspects Med. 2006. - Vol. 27, N4. - P. 299-402.

9. Baekelandt M., Lehne G., Trope C.G. et al. Phase I/II trial of the multidrug-resistance modulator valspodar combined with cisplatin and doxorubicin in refractory ovarian cancer // J Clin Oncol. -2001.-19: 2983-93.

10. Baral E., Nagy E., Kwok S. et al. Suppression of lymphocyte mitogenesis by tamoxifen: studies on protein kinase C, calmodulin and calcium // Neuroimmunomodulation 2000. -Vol. 7, N2. - P. 68-76.

11. Barkhem Т., Carlsson В., Nilsson Y. et al. Differential response of estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta to partial estrogen agonists/antagonists // Mol Pharmacol. 1998 -Vol. 54, N1. P. 105-12.

12. Batra S., Karlsson R., Witt L. Potentiation by estramustine of the cytotoxic effect of vinblastine and doxorubicin in prostatic tumor cells // Int J Cancer. 1996. - Vol. 68, N5. - P. 644-9.

13. Belinsky M.G., Chen Z.S., Shchaveleva I. et al. Characterization of the drug resistance and transport properties of multidrug resistance protein 6 (MRP6, ABCC6) // Cancer Res. 2002. -Vol. 62,N21.-P. 6172-6177.

14. Benedetti Panici P., Greggi S. et al. A combination of platinum and tamoxifen in advanced ovarian cancer failing platinum-based chemotherapy: results of a Phase II study // Int J Gynecol Cancer. 2001. - Vol. 11, N6. - 438-44.

15. Biedler J.L., Riehm H. Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro: cross-resistance, radioautographic and cytogenetic studies // Cancer Res. 1970. - Vol. 30, N4. -P. 1174-1184.

16. Blackwell K.L., Haroon Z.A., Shan S. et al. Tamoxifen inhibits angiogenesis in estrogen receptor-negative animal models // Clin Cancer Res. 2000. - Vol. 6, N11. - P. 4359-64.

17. Bunting, K.D. ABC transporters as phenotypic markers and functional regulators of stem cells / Bunting K.D. // Stem. Cells. 2002. - Vol. 20, N1. - P. 11-20.

18. Calabresi F., Di Lauro L., Marolla P. et al. Fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide versus fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide plus lonidamine for the treatment of

19. Campling B.G., Haworth A.C., Baker H.M. et al. Establishment and characterization of a panel of human lung cancer cell lines // Cancer. 1992. - Vol. 69, N8. - P. 2064-2074.

20. Campling B.G., Young L.C., Baer K.A. et al. Expression of the MRP and MDR1 multidrug resistance genes in small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. 2001. - Vol. 7, N6. - P. 17981804.

21. Chamberlain M.C., Kormanik P.A. Salvag e chemotherapy with tamoxifen for recurrent anaplastic astrocytomas // Arch Neurol. 1999. - Vol. 56, N6. -703-8.

22. Chen Y., Perng R.P., Yang K.Y. et al. Phase II study of tamoxifen, ifosfamide, epirubicin and cisplatin combination chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer failing previous chemotherapy // Am J Clin Oncol. 2000. - Vol. 23, N1. -13-7.

23. Cheng A.L., Yeh K.H., Fine R.L. et al. Biochemical modulation of doxorubicin by high-dose tamoxifen in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma // Hepatogastroenterology. -1998. Vol. 45, N24. - P. 1955-60.

24. Chiarion Sileni V., Nortilli R., Aversa S.M. et ah Phase II randomized study of dacarbazine, carmustine, cisplatin and tamoxifen versus dacarbazine alone in advanced melanoma patients // Melanoma Res.-2001.-Vol. 11, N2. 189-96.

25. Clarke R., Leonessa F., Welch J.N. et al. Cellular and molecular pharmacology of antiestrogen action and resistance // Pharmacol Rev. 2001. - Vol. 53, N1. - 25-71.

26. Cole M.P., Jones C.T., Todd I.D. A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI46474 // Br J Cancer. 1971. - Vol. 25, N2. - 270-5.

27. Cole S.P., Bhardwaj G., Gerlach J.H. et al. Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line // Science. 1992. - Vol. 258, N5088. - 1650-4.

28. Cordon Cardo C., O'Brien J.P., Casals D. et al. Mulfidrug resistance gene (P glycoprotein) is expressed by endothelial cells at blood brain barrier sites // PNAS. 1989. - Vol. 86, N2. - P. 695-8.

29. Cordon Cardo C., O'Brien J.P., Boccia J. et al. Expression of the multidrug resistance gene product (P glycoprotein) in human normal and tumor tissues // J. Histochem. and Cytochem. -1990. Vol. 38, N9. - P. 1277 1287.

30. Couldwell W.T., Hinton D.R., Surnock А.Л et al. Treatment of recurrent malignant gliomas with chronic oral high-dose tamoxifen // Clin Cancer Res. 1996. - Vol. 2, N4. - 619-22.

31. Croop J.M., Raymond M., Ilaber D. et al. The three mouse multidrug resistance (mdr) genes are expressed in a tissue specitic manner in normal mouse tissues // Mol. and Cell. Biol. 1989.-Vol. 9,N3.- 1346 1350.

32. Damiani D., Michieli M., Ermacora A. et al. P-glycoprotein (PGP), and not lung resistance-related protein (LRP), is a negative prognostic factor in secondary leukemias // Haematologica. -1998.-Vol. 83, N4.-290-7.

33. Dane, K. Cross resistance between vinca alkaloids and anthracyclines in Ehrlich ascites tumor in vivo /К. Dane // Cancer Chemother. Rep. 1972. - Vol. 56, N6. - 701-708.

34. De Boer A.C., van der Sandt I.C.J, and Gaillard P.J. The role of drug transporters at the blood brain barrier. Ann. Rev // Pharmacol, and Toxicol. 2003. - Vol. 43. - P. 629-56.

35. Doyle L.A., Yang W., Abruzzo L.V. et al. A multidrug resistance transporter from human MCF-7 breast cancer cells // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1998. - Vol. 95, N26. - P. 15665-70.

36. Fisher G.A., Lum B.L., Hausdorff J. et al. Pharmacological considerations in the modulation of multidrug resistance // European J. Cancer. 1996. - Vol. 32, N6. - P. 1082-88.

37. Fojo А.Т., Ueda K., Slamon D.J. et al. Expression of a multidrug resistance gene in human tumors and tissues // PNAS. 1987. - Vol. 84, N1. - P. 265 269.

38. Fracasso P.M., Brady M.F., Moore D.H. et al. Phase II study of paclitaxel and valspodar (PSC 833) in refractory ovarian carcinoma: a gynecologic oncology group study // J Clin Oncol. -2001.-Vol. 19, N12.-P. 2975-82.

39. Giaccone G., van Ark-Otte J., Rubio G.J. et al. MRP is frequently expressed in human lung-cancer cell lines, in non-small-cell lung cancer and in normal lungs // Int. J. Cancer. 1996. -Vol. 66, N6. - P. 760-767.

40. Gagliardi A.R., Hennig В., Collins D.C. Antiestrogens inhibit endothelial cell growth stimulated by angiogenic growth factors // Anticancer Res. 1996. - Vol. 16, N3. -1101-6.

41. Galluzzi L., Maiuri M.C., Vitale I. et al. Cell death modalities: classification and pathophysiological implications // Cell Death Differ. -2007. Vol. 14, N7. - P. 1237-43.

42. Gonzalez V.M., Fuertes M.A., Alonso C. et al. Is cisplatin-induced cell death always produced by apoptosis?//Mol. Pharmacol.-2001.-Vol. 59, N4.-P. 657-663.

43. Gruvberger-Saal S.K., Bendahl P.O., Saal L.H. et al. Estrogen receptor beta expression is associated with tamoxifen response in ERalpha-negative breast carcinoma // Clin Cancer Res. — 2007. Vol. 13, N7. -1987-94.

44. Honjo Y., Hrycyna C.A., Yan Q.W. et al. Acquired mutations in the MXR/BCRP/ABCP gene alter substrate specificity in MXR/BCRP/ABCP-overexpressing cells // Cancer Res. -2000. Vol. 61, N18. - P. 6635 - 6639.

45. Hsu C.H., Chen J., Wu C.Y. et al. Combination chemotherapy of cisplatin, methotrexate, vinblastine, and high-dose tamoxifen for transitional cell carcinoma // Anticancer Res. 2001. -Vol. 21, N1.-711-5.

46. Hui A.M., Zhang W., Chen W., Xi D. et al. Agents with selective estrogen receptor (ER) modulator activity induce apoptosis in vitro and in vivo in ER-negative glioma cells // Cancer Res. 2004. - Vol. 64, N24. - P. 9115-23.

47. Izquierdo M.A., van der Zee A.G., Vermorken J.B. et al. Drug resistance-associated marker Lrp for prediction of response to chemotherapy and prognoses in advanced ovarian carcinoma // J Natl Cancer Inst. 1995. - Vol. 87, N16. -1230-7.

48. Jensen E.V., Jordan V.C. The estrogen receptor: a model for molecular medicine // Clin Cancer Res. 2003. - Vol. 9, N6. - 1980-9.

49. Jordan, V.C. Effect of tamoxifen (ICI 46,474) on initiation and growth of DMB A-induced rat mammary carcinomata / V.C. Jordan // Eur J Cancer. 1976. - Vol. 12, N6. - P. 419-24.

50. Jordan V.C., Dix C.J., Allen K.E. The effectiveness of long term tamoxifen treatment in a laboratory model for adjuvant hormone therapy of breast cancer // Adjuvant Therapy of Cancer. 1979.-Vol. 2.-P. 19-26.

51. Jordan V.C., Allen K.E. Evaluation of the antitumour activity of the non-steroidal antioestrogen monohydroxytamoxifen in the DMBA-induced rat mammary carcinoma model. . Eur J Cancer. 1980. - Vol. 16, N2. - 239-51.

52. Jordan, V.C. Tamoxifen (ICI46,474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer / V.C. Jordan // Br J Pharmacol. 2006. - Vol. 147, Suppl 1. - P. 269-76.

53. Jordan, V.C. Tamoxifen: catalyst for the change to targeted therapy / V.C. Jordan // Eur J Cancer. 2008. - Vol. 44, N1. - 30-8.

54. Juliano R.L., Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants // Biochim. Biophys. Acta. 1976. - Vol. 455, N1. - 152-162.

55. Kickhoefer V.A., Vasu S.K., Rome L.H. Vaults are the answer, what is the question? // Trends Cell Biol. 1996. - Vol. 6, N5. - 174-8.

56. Kolli S., Zito C.I., Mossink M.H. et al. The major vault protein is a novel substrate for the tyrosine phosphatase SHP-2 and scaffold protein in epidermal growth factor signaling // J Biol Chem. 2004. - Vol. 279, N28. - P. 29374-85.

57. Labialle S., Gayet L., Marthinet E. et al. Transcriptional regulators of the human multidrug resistance 1 gene: recent views // Biochem Pharmacol. 2002. - Vol. 64, N5-6. - P. 943-8.

58. Lawn R.M., Wade D.P., Couse T.L. et al. Localization of human ATP-binding cassette transporter 1 (ABC1) in normal and atherosclerotic tissues // Arterioscler Thromb Vase. Biol. -2001. Vol. 21, N3. - P. 378-385.

59. Ling, V. Multidrug resistance: molecular mechanisms and clinical relevance / V. Ling // Cancer Chemother. Pharmacol. 1997. - Vol. 40, Suppl. - P. 3-8.

60. Litman Т., Brangi M., Hudson E. et al. The multidrug-resistant phenotype associated with overexpression of the new ABC half-transporter, MXR (ABCG2) // J. Cell. Sci. 2000. - Vol. 113,N11.-P. 2011 -21.

61. Maliepaa rd M., van Gastelen M.A., de Jong L.A. et al. Overexpression of the BCRP/MXR/ABCP gene in a topotecan-selected ovarian tumor cell line // Cancer Res. 1999. -Vol. 59,N18.-P. 4559-4563.

62. Maliepaard M., Scheffer G.L., Faneyte I.F. et al. Subcellular localization and distribution of the breast cancer resistance protein transporter in normal human tissues // Cancer Res. 2001. -Vol. 61,N8.-P. 3458-3464.

63. Mao Q., Unadkat J.D. Role of the breast cancer resisnance protein (ABCG2) in drug transport // A APS J. 2005. - Vol 07, N 01. - P. 118-133.

64. Matsui Y., Kobayashi N., Nishikawa M., Takakura Y. Sequence-specific suppression of mdrla/lb expression in mice via RNA interference // Pharm Res. 2005. - Vol. 22, N12. -2091-8.

65. McClay E.F., McClay M.E., Monroe L. et al. The effect of tamoxifen and cisplatin on the disease-free and overall survival of patients with high risk malignant melanoma // Br J Cancer. -2000.-Vol. 83, N1/-P. 16-21.

66. Mechetner E.B., Roninson I.В. Efficient inhibition of Pglycoprotein-mediated multidrug resistance with a monoclonal antibody 11 Proc Natl Acad Sci USA. 1992. - Vol. 89, N13. -5824-8.

67. Mechetner E.B., Schott В., Morse B.S. et al. P-glycoprotein function involves conformational transitions detectable by differential immunoreactivity // Proc Natl Acad Sci U S A. 1997.-Vol. 94, N24.-12908-13.

68. Miyake K., Mickley L., Litman T. et al. Molecular cloning of cDNAs which are highly overexpressed in mitoxantrone-resistant cells: demonstration of homology to ABC transport genes//Cancer Res. 1999. - Vol. 59, N1.-P. 8-13.

69. Nagarkatti N., Davis B.A. Tamoxifen induces apoptosis in Fas+ tumor cells by upregulating the expression of Fas ligand // Cancer Chemother Pharmacol. 2003. - Vol. 51, N4. -284-90.

70. Nagashima S. BCRP/ABCG2 levels account for the resistance to topoisomerase linhibitors and reversal effects by gefitinib in non-small celllung cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. -2006. Vol. 58, N5. - P. 594-600.

71. Nakanishi T. Complex interaction of BCRP/ABCG2 and imatinib inBCR-ABL-expressing cells: BCRP-mediated resistance to imatinibis attenuated by imatinib-induced reduction of BCRP expression // Blood. 2006. - Vol. 108, N2. - 678-684.

72. Oguri Т., Isobe Т., Suzuki T. et al. Increased expression of the MRP5 gene is associated with exposure to platinum drugs in lung cancer // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 86, N1. - P. 95-100.

73. Ozols R.F., Cunnion R.E., Klecker R.W.J, et al. Verapamil and adriamycin in the treatment of drug-resistant ovarian cancer patients // J Clin Oncol. 1987. - Vol. 5, N4. - P. 641-7.

74. Paredes Lario A., Blanco Garcia C., Echenique Elizondo M., Lobo C. Expression of proteins associated with multidrug resistance and resistance to chemotherapy in lung cancer // Arch Bronconeumol. 2007. - Vol. 43, N9. - P. 479-84.

75. Pearce S.T., Jordan V.C. The biological role of estrogen receptors alpha and beta in cancer // Crit Rev Oncol Hematol. 2004. - Vol. 50, N1. - P. 3-22.

76. Perry R.R., Kang Y., Greaves B. Effects of tamoxifen on growth and apoptosis of estrogen-dependent and -independent human breast cancer cells // Ann Surg Oncol. 1995. - Vol. 2, N3. -P. 238-45.

77. Radujkovic A. Synergistic activity of imatinib and 17-AAG in imatinib-resistant CML cells overexpressing BCR-ABL-Inhibition of P-glycoprotein function by 17-AAG // Leukemia. -2005.-Vol. 19, N7.-P. 1198-1206.

78. Robbiani D.F., Finch R.A., Jager D. et al. The leukotriene C(4) transporter MRP1 regulates CCL19 (MIP-3beta, ELC)-dependent mobilization of dendritic cells to lymph nodes // Cell. -2000. Vol. 103, N5. - P. 757-768.

79. Robey R.W., Medina-Perez W.Y., Nishiyama K. et al. Overexpression of the ATP-binding cassette half-transporter, ABCG2 (MXP/BCRP/ABCP1), in flavopiridol-resistant human breast cancer cells. Clin // Cancer Res. 2001. - Vol. 7, N1. - P. 145-152.

80. Rohlff C., Blagosklonny M.V., Kyle E. et al. Prostate cancer cell growth inhibition by tamoxifen is associated with inhibition of protein kinase С and induction of p21(wafl/cipl) // Prostate. 1998. - Vol. 37, N1. - P. 51-9.

81. Roninson I.B., Abelson H.T., Housman D.E. et al. Amplification of specific DNA sequences correlates with multi drug resistance in Chinese hamster cells // Nature. 1984'. - Vol. 309, N 5969. - P. 626-8.

82. Ros J.E., Libbrecht L., Geuken M. et al. High expression of MDR1, MRP1, and MRP3 in the hepatic progenitor cell compartment and hepatocytes in severe human liver disease // J. Pathol. -2003. Vol. 200, N5. - P. 547-550.

83. Russell P.L., Sharom F.J. Conformational and functional characterization of trapped complexes of the P-glycoprotein multidrug transporter // Biochem J. 2006 Oct 15;399(2):315-23.

84. Safa AR, Roberts S, Agresti M, Fine RL. Tamoxifen aziridine, a novel affinity probe for P-glycoprotein in multidrug resistant cells. Biochem Biophys Res Commun. 1994. - Vol. 202, Nl.-P. 606-12.

85. Sampath J., Adachi M., Hatse S., et al. Role of MRP4 and MRP5 in biology and chemotherapy // AAPS Pharm.Sci. 2002. - Vol. 4, N3. - P. 14.

86. Scheffer G.L., Schroeijers A.B., Izquierdo M.A. et al. Lung resistance-related protein/major vault protein and vaults in multidrug-resistant cancer // Curr Opin Oncol. 2000. - Vol. 12, N6. -550-6.

87. Scheffer G.L., Pijnenborg A.C., Smit E.F. et al. Multidrug resistance related molecules in human and murine lung // J. Clin: Pathol. 2002. - Vol. 55, N5. - P. 332-339.

88. Scheffer G.L., Kool M., de Haas M. et al. Tissue distribution and induction of human multidrug resistant protein 3 // Lab. Invest. 2002. - Vol. 82, N2. - P. 193-201.

89. Sharif T.R., Sharif M. A novel approach for examining the anti-proliferative effect of protein kinase С inhibitors against human astrocytoma cells // Int J Oncol. 1998. - Vol. 13, N4. -P. 685-92.

90. Scheffer G.L., Schroeijers А.В., Izquierdo M.A., Wiemer E.A., Scheper R.J. Lung resistance-related protein/major vault protein and vaults in multidrug-resistant cancer // Сип-Орт Oncol. 2000. - Vol. 12, N6. - P 550-6.

91. Shen L.Z., Hua Y.B., Yu X.M., et al. Tamoxifen can reverse multidrug resistance of colorectal carcinoma in vivo // World J Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, N7. - P. 1060-1064

92. Sugawara, I. Expression and functions of P glycoprotein (mdrl gene product) in normal and malignant tissues /1. Sugawara // Acta Pathol. Japonica. 1990. - Vol. 40, N8. - 545-553.

93. Suprenant, K.A. Vault ribonucleoprotein particles: sarcophagi, gondolas, or safety deposit boxes? / K.A. Suprenant // Biochemistry. 2002. - Dec Vol. 41, N49. - P. 14447-54.

94. Tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer / edited by Jordan V.C. NY.: PRR, 1999.-309 P.

95. Tavassoli M., Soltaninia J., Rudnicka J. et al. Tamoxifen inhibits the growth of head and neck cancer cells and sensitizes these cells to cisplatin induced-apoptosis: role of TGF-betal // Carcinogenesis. 2002. - Vol. 23, N10. - P. 1569-75.

96. Thiebaut F., Tsuruo Т., Hamada H. et al. Cellular localization of the multidrug resistance gene product P glycoprotein in normal human tissues // PNAS. 1987. - Vol. 84, N21. - P. 7735 7738.

97. Trump D.L., Smith D.C., Ellis P.G., et al. High-dose oral tamoxifen, a potential multidrug-resistance-reversal agent: phase I trial in combination with vinblastine // J Natl Cancer Inst. -1992.-Vol. 84,N23.-P. 1811-6.

98. Tsuruo Т., Iida H., Tsukagoshi S., Sakurai Y. Overcoming of vincristine resistance in P388 leukemia in vivo and in vitro through enhanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by verapamil // Cancer Res. 1981. - Vol. 41, N5. -1967-72.

99. Van Zon A., Mossink M.H., Schoester M., et al. The formation of vault-tubes: a dynamic interaction between vaults and vault PARP // J Cell Sci. 2003. - Vol. 116, N21. - P. 4391-400.

100. Van Zon A., Mossink M.H., Schoester M., et al. Efflux kinetics and intracellular distribution of daunorubicin are not affected by major vault protein/lung resistance-related protein (vault) expression // Cancer Res. 2004. - Vol. 64, N14. - P. 4887-92.

101. Volk E.L., Rohde K., Rhee M. et al. Methotrexate cross-resistance in a mitoxantrone-selected multidrug-resistant MCF7 breast cancer cell line is attributable to enhanced energy-dependent drug efflux // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 3514-3521.

102. Widmer, N. Functional consequence of MDR1 expression on imatinib intracellular concentrations / N. Widmer//Blood.-2003.-Vol. 102, N3,-P. 1142-1144.

103. Winer E., Gralow J., Diller L., et al. Clinical cancer advances 2008: major research advances in cancer treatment, prevention, and screening-a report from the American, Society of Clinical Oncology // J Clin Oncol. 2009. - Vol. 27, N5. - P. 812-26.

104. Yang C.H., Cheng A.L., Yeh K.H. et al. High dose tamoxifen plus cisplatin and etoposide in the treatment of patients with advanced, inoperable nonsmall cell lung carcinoma // Cancer. -1999. Vol. 86, N3. - P. 415-20.

105. Yang Ch-H., Huang Ch-Ju., Yang Ch-Sh. et al. Gefitinib Reverses Chemotherapy Resistance in Gefitinib-Insensitive Multidrug Resistant Cancer Cells Expressing ATP-Binding Cassette Family Protein // Cancer Res. 2005. - Vol. 65, N15. - 6943-6949.

106. Young L.C., Campling B.G., Cole S.P. et al. Multidrug resistance proteins MRP3, MRP1, and MRP2 in lung cancer: correlation of protein levels with drug response and messenger RNA levels // Clin. Cancer Res. 1999. - Vol. 5, N3. - P. 673-680.

107. Young L.C., Campling B.G., Voskoglou-Nomikos T. et al. Expression of multidrug resistance protein-related genes in lung cancer: correlation with drug response // Cancer Res. -2002. Vol. 62, N21. - P. 6172-6177.

108. Yu Z., Fotouhi-Ardakani N., Wu L., Maoui M., et al. PTEN associates with the vault particles in HeLa cells // J Biol Chem. 2002. - Vol. 277, N43. - 40247-52.