Сывороточные биомаркеры воспаления и липидвысвобождающая способность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью различных функ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Бурцева, Татьяна Владимировна

• Бурцева, Татьяна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бурцева, Татьяна Владимировна

Список сокращений

Введение

ГЛАВА I Обзор литературы

1.1 Современное представление об атеросклерозе. Воспалительные 15 механизмы атерогенеза

1.2 Липидвысвобождающая способность лейкоцитов как новый 21 фактор атерогенеза

1.3 Взаимосвязь атеросклероза и артериальной гипертензии

1.4 Современные представления о патогенезе хронической сердечной недостаточности: роль воспаления

ГЛАВА II Материал и методы исследования

2.1 Экспериментальное исследование in vitro

2.2 Общая характеристика больных. Дизайн исследования 39 2.2.1 Клиническая характеристика пациентов

2.3 Методики исследования

2.3.1 Холтеровское мониторирование

2.3.2 Эхокардиография

2.3.3 Велоэргометрия

2.3.4 Лабораторные исследования

2.4 Программы лечения

2.5 Статистическая обработка

ГЛАВА III Результаты исследования

3.1 Экспериментальное исследование влияния ФНО-а на липидвысвобождающую способность лейкоцитов (in vitro) у больных ишемической болезнью сердца

3.2 Изучение липидвысвобождающей способности лейкоцитов, 68 ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, pro-BNP в группе больных с изолированным течением артериальной гипертензии в зависимости от функционального класса хронической сердечной недостаточности

3.3 Изучение липидвысвобождающей способности лейкоцитов, 75 ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и pro-BNP у больных с сочетанным течением артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в зависимости от функционального класса хронической сердечной недостаточности

3.4 Взаимосвязь липидвысвобождающей способности лейкоцитов, 87 критериев воспаления и структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных с сочетанным течением артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца

3.5 Прогнозирование возникновения атеросклероза и ишемической 97 болезни сердца у пациентов с артериальной гипертензией

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сывороточные биомаркеры воспаления и липидвысвобождающая способность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью различных функ»

Актуальность

Медико-социальная значимость ССЗ, в частности ИБС и АГ остается предельно весомой, несмотря на успехи, достигнутые в последние годы в их лечении, так они до настоящего времени остаются основной причиной смерти населения России [27].

Изучение иммунопатогенеза ССЗ является актуальной проблемой кардиологии. В последние годы появились новые данные о связи выявляемых в крови маркеров воспалительного процесса с риском возникновения осложнений атеросклероза [4, 21, 41, 68, 79, 90]. Полученные на современном этапе клинические исследования показали, что повышенное содержание в плазме крови молекул адгезии (бУСАМ-!, з1САМ-1), провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а и др.), белков острой фазы (фибриногена, СРБ и др.), неоптерина, а также увеличение общего количества лейкоцитов и ряда субстанций (гомоцистеина, ЛП(а), аполипопротеина В, окисленных липидов, и др.) свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе ССЗ [9, 18, 40, 53, 66, 70, 73, 75, 83, 84, 85, 86, 88, 93, 101, 105, 112, 134, 138, 142, 143, 144, 148].

Опубликованы данные о повышенной способности лейкоцитов венозной крови больных ИБС к высвобождению белково-липидных комплексов в условиях культивирования в неполной питательной среде при условии тесного межклеточного контакта [52]. Этот показатель функции лейкоцитов

JIB С JI отражает результат изучения индивидуальной модели атеросклероза в эксперименте in vitro, имеет прямую взаимозависимость с белоксинтезирую-щей способностью нейтрофилов и коррелирует с некоторыми клиническими проявлениями ИБС. Данный показатель рассматривается авторами как независимый фактор риска развития атеросклероза и маркер активности атеро-склеротического процесса [29].

ИБС и АГ сосуществуют, как правило, вместе, при этом механизмы их формирования могут быть как общими, так и раздельными. Очевидно, что наличие устойчивой АГ тесно взаимосвязано с усугублением структурных изменений сосудистой стенки - атерогенезом. При АГ гемодинамическое воздействие повышенного АД на сосудистую стенку активирует такие клеточные реакции, как воспаление, пролиферация и апоптоз [7, 54].

Развитие АГ в первую очередь связано с изменениями в сердечнососудистой системе (снижение эластичности аорты и крупных артерий, потеря эластичности волокон стенки артерий с отложением коллагена, эластина, гликозаминогликанов и кальция). Снижение растяжимости артерий может ослабить барорецепторную функцию, что сопровождается повышением уровня норадреналина в плазме. Существенно меняется регуляция целого ряда других гормонов (ренина, ангиотензина, альдостерона, вазопрессина), что также способствует формированию АГ. Все это приводит к потере сосудами способности реагировать на изменение АД в систолу и диастолу. Изменения со стороны сердца в ответ на избыточную нагрузку вследствие высокого системного давления заключаются в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка, характеризуемой увеличением толщины его стенки. Отрицательное влияние гипертрофии миокарда на выживаемость связывают с уменьшением коронарного резерва, развитием диастолической дисфункции левого желудочка, возникновением аритмий и нарушением функции эндотелия [136]. Результатом ремоделирования левого желудочка является появление признаков сердечной недостаточности.

АГ способствует развитию атеросклероза в связи со следующими причинами:

1. повышением проницаемости сосудистой стенки;

2. гиперплазией внутренней оболочки артерий;

3. склонностью к спастическим их сокращениям;

4. тенденцией к активации свертывающих и угнетению противо-свертывающих компонентов крови, что дает основание предположить у больных с гипертонической болезнью вероятность скрыто протекающего атеросклероза.

Связь АГ и ИБС очень четко иллюстрируется результатами многоцентрового исследования Буз^Еиг [137], в котором продемонстрировано отчетливое снижение частоты возникновения фатального и нефатального острого инфаркта миокарда на фоне снижения АД.

Однако известно, что даже в старческом возрасте при глубоких и множественных осложнениях атеросклероза (неоднократные инфаркты миокарда, инсульты, а также их сочетания) АД у пациентов может оставаться совершенно нормальным и прослеживаться полное отсутствие синдромов ги-пертензии. По-видимому, АГ также самостоятельно не может привести к атеросклеротическому процессу [31, 56].

Таким образом, остается актуальной проблема ранней диагностики атеросклероза, в том числе у больных АГ. До настоящего времени изучение роли JTBCJI как фактора риска атеросклероза не проводилось в группе больных с изолированным течением АГ. Ранее не проводилась комплексная оценка ЛВСЛ и сывороточных биомаркеров воспаления у больных с изолированным течением АГ и при ассоциированном течении АГ и ИБС, не определялась взаимосвязь ЛВСЛ, сывороточных биомаркеров воспаления и структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных АГ и ИБС. До настоящего времени не проводилась оценка динамики ЛВСЛ в зависимости от функционального класса ХСН у пациентов с ассоциированным течением АГ и ИБС. Все это определяет необходимость нашего исследования.

Цель исследования

На основе экспериментальных и клинико-лабораторных данных определить патогенетическое значение некоторых воспалительных факторов атерогенеза и липидвысвобождающей способности лейкоцитов у больных с изолированным течением артериальной гипертензии и с сочетанным течением артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в зависимости от функционального класса хронической сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Выполнить экспериментальное исследование участия ФНО-а в регуляции липидвысвобождающей способности лейкоцитов как нового фактора атерогенеза у больных ишемической болезнью сердца.

2. Изучить особенности липидвысвобождающей способности лейкоцитов у больных с изолированным течением артериальной гипертензии.

3. Изучить особенности липидвысвобождающей способности лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца в форме стенокардии напряжения II-III функциональных классов в сочетании с артериальной гипертензией.

4. Методом корреляционного анализа изучить взаимовлияние липидвысвобождающей способности лейкоцитов, pro-BNP и сывороточных биомаркеров воспаления (ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ) в зависимости от функционального класса хронической сердечной недостаточности у больных с изолированным течением артериальной гипертензией и с ассоциированным течением артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.

5. Проанализировать взаимосвязи липидвысвобождающей способности лейкоцитов, критериев воспаления и параметров структурно-функционального состояния сердца (с использованием данных эхокардиографии) у больных с сочетанным течением ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии с различными функциональными классами хронической сердечной недостаточности.

Научная новизна

На основании проведенного экспериментального исследования (in vitro) сделан вывод об участии ФНО-а в регуляции JTBCJI при сочетанном течении ИБС и АГ. Впервые изучена JIBCJ1 у больных с изолированным течением АГ, доказано, что у данной категории больных этот показатель не отличается от группы практически здоровых лиц. Впервые проводилась комплексная оценка и установление взаимосвязи между показателями JIBCJ1, провоспалительными сывороточными биомаркерами (ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ) и pro-BNP у пациентов с изолированным течением АГ и у пациентов с ассоциированным течением АГ и ИБС в зависимости от функционального класса ХСН. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью выявлены высокие величины ЛВС Л, pro-BNP и провоспалительных сывороточных биомаркеров (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а). Получена прямая корреляционная взаимосвязь провоспалительных цитокинов сыворотки крови с pro-BNP и ЛВСЛ.

В проведенной работе впервые определялась взаимосвязь ЛВСЛ, критериев воспаления и структурно-функционального состояния сердца (с использованием данных ЭхоКГ) у больных с изолированным течением АГ и при сочетанном течении ИБС и АГ с различными функциональными классами ХСН. Выявлена взаимосвязь J1BCJ1 и провоспалительных сывороточных биомаркеров с показателями хронической систолической сердечной недостаточности, что доказывает участие воспаления в патогенезе хронической систолической сердечной недостаточности.

Практическая ценность

В проведенной научной работе продолжилось изучение описанной в 2002 г. оригинальной модели атеросклероза in vitro - ЛВСJI. Изучались механизмы регуляции ЛВС Л. Изучено состояние ЛВС Л при изолированном течении АГ и при сочетанном течении АГ и ИБС с различными функциональными классами ХСН. Выдвинута научная гипотеза о нарушении белоксинтезирующей способности нейтрофилов у больных ИБС и ХСН. Открыты перспективы для дальнейших научных исследований, в том числе поиске специфических маркерных пептидов, синтезируемых нейтрофилами при различной соматической патологии. В результате проведенной работы предложено в дополнение к стандартному объему диагностических обследований больных АГ использование оценки функциональной активности нейтрофилов для ранней диагностики атеросклероза. Результаты работы позволяют считать изучение ЛВСЛ важным дополнительным методом обследования больных с изолированным течением АГ который позволяет повысить точность ранней диагностики атеросклероза. При выявлении повышенных показателей ЛВСЛ (более 0,147 ммоль/л) и/или ультрасонографических признаков атеросклеротических бляшек показано раннее профилактическое лечение атеросклероза в рамках первичной профилактики ИБС и нарушения мозгового кровообращения. Результаты проведенной научной работы указывают на целесообразность оценки ЛВСЛ и провоспалительных цитокинов у больных с сочетанным течением ИБС и АГ с целью уточнения категории риска ССЗ и определения ранних мер их профилактики.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологического (гериатрического) отделения МУЗ ГКБ №4 г. Перми. Теоретические положения используются в программах обучения на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России.

Личный вклад соискателя

Автором самостоятельно проведен анализ литературы по теме диссертации, разработан дизайн работы и комплекс диагностических методов для реализации его задач. Выполнены: общеклиническое обследование, составление банка первичной документации, исследование липидвысвобождающей способности лейкоцитов, создание компьютерной базы данных, статистическая обработка данных, анализ полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ФНО-а, оказывающий провоспалительное действие, стимулирует липидвысвобождающую способность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца.

2. Больные с изолированным течением артериальной гипертензии имеют нормальные величины липидвысвобождающей способности лейкоцитов, так же как и практически здоровые лица в отличие от больных с сочетанным течением артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.

3. Развитие хронической систолической сердечной недостаточности сопряжено с увеличением маркеров системной воспалительной реакции (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8), ЛВСЛ и рго-ВМ\

Апробация диссертации

Основные положения и результаты исследования доложены на I съезде терапевтов Приволжского Федерального Округа. Всего по теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 4 - в рекомендуемых ВАК изданиях. Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедр госпитальной терапии № 1, кафедры эндокринологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (протокол № 2 от 11 октября 2011 г.).

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР

ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России. Номер регистрации 01.2.00305520.

Диссертация представляет рукопись на русском языке объёмом 133 страницы машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 150 источников, в том числе 63 отечественных и 87 иностранных. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей, 24 рисунками и 2 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Бурцева, Татьяна Владимировна

Результаты исследования указывают на целесообразность определения ЛВСЛ, факторов ее регуляции (цитокинов) у больных АГ наряду с традиционными факторами риска с целью диагностики дополнительных факторов атерогенеза. Больным АГ рекомендовано скрининговое определение ЛВСЛ в дополнение к стандартному объему диагностических обследований. При выявлении повышенных показателей ЛВСЛ (более 0,147 ммоль/л) и/или ультрасонографических признаков атеросклеротических бляшек показано раннее профилактическое лечение атеросклероза в рамках первичной профилактики ИБС и нарушения мозгового кровообращения. Результаты проведенной научной работы указывают на целесообразность оценки ЛВСЛ и провоспалительных цитокинов у больных с сочетанным течением ИБС и АГ с целью уточнения прогноза развития заболевания и таких осложнений как ХСН.

Практические рекомендации

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бурцева, Татьяна Владимировна, 2011 год

1. Байдина Т.В. Воспалительные механизмы атеросклеротического поражения магистральных артерий головы в развитии атеротромботического инсульта и возможности их терапевтической коррекции статинами: дис. док. мед. наук. / Т. В. Байдина. Пермь, 2006. - 267 с.

2. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность. / Ю.Н. Белен-ков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев // Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 - 432 с.

3. Белоусова Е.А. Биологическая стратегия в лечении воспалительных заболеваний кишечника / Е.А. Белоусова // Ревматология, Иммунология, Гастроэнтерология «Фарматека».- 2006.- № 6.- С. 10-18

4. Братусь В.В. Воспаление как патогенетическая основа атеросклероза / В.В. Братусь, Т.В. Талаева // Укр.кардюл. журн. 2007. - № 1. - С. 90-96.

5. Визир В.А. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Терапевтический архив. 2000. № 4. С. 77-80.

6. Власов В.В. Введение в доказательную медицину / В.В.Власов. М.: Медиа Сфера, 2001.- 392 с.

7. Власов В.В. Эпидемиология: Учеб. Пособие. / В. В. Власов. М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2005. -464 с.

8. Готто A.M. Развитие концепции дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. / A.M. Готто // РМЖ.-2006.-№3- С. 14-18

9. Гуревич B.C. Современные представления о патогенезе атеросклероза / В. С. Гуревич // Болезни сердца и сосудов. 2006. Т. 1, № 4. - С. 1-4.

10. Дзяк Г.В. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы как краеугольный камень лечения хронической сердечной недостаточности / Г.В. Дзяк, Л.И. Васильева // Серцева недостатнють. -2009. № 2. - С. 18-30.

11. Заика М.В. Иммуновоспалительные изменения при формированиии хронической сердечной недостаточности / М.В. Заика // Врачеб. практика. -2006.-№4.-С. 39-43.

12. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца. / Н.Э. Закирова, Н.Х. Хафизов, И.М. Карамова и др. // Рац. фармакотерапия в кардиологии. 2007; 2: 16-9.

13. Иммунодефицитные состояния: диагностика и лечение в клинике внутренних болезней: учебное пособие. / И.П.Корюкина., А.В.Туев, В.Ю.Мишланов и др. Пермь: ГОУ ВПО ПГМА им. Ак. Е.А. Вагнера Росзд-рава, 2008. -168 с.

14. Иммунные механизмы воспалительных процессов при заболеваниях внутренних органов: учебное пособие. / И.П.Корюкина, А.В.Туев, В.Ю.Мишланов и др. Пермь: ГОУ ВПО ПГМА им. Ак. Е.А. Вагнера Росзд-рава, 2008. -150 с.

15. Карпов P.C. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. / Р.С.Карпов, В.А.Дудко. Томск: SST, 1998. - 656с.

16. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. / А. Н.Климов, Н.Г. Никуличева. Спб: Питер Ком, 1999.- 512с.

17. Клиническое и диагностическое значение уровня неоптерина у больных с ишемической болезнью сердца. / JI.B. Доржиева, Д.Х. Кушхова, О.В. Орлова и др. // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2007; 6 (5): 88-9.

18. Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений ли-пидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6 (6), Приложение.

19. Комитет экспертов ВНОК. Проект рекомендаций по диагностике и лечению стабильной стенокардии (II пересмотр) 2008г. Электронный ресурс // Дocтyп:http.7/www.cardiosite.ru/recommendations/articIe.asp?Pr=l&id=5ó43#l.

20. Кухарчук В.В. Итоги XIV Международного конгресса по атеросклерозу / В.В.Кухарчук // Кардиологический вестник. 2006. Т. 1, № 2. - С. 1-6.

21. Лупанов В.П. Комбинированная терапия ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии / В.П.Лупанов // Лечащий врач. 2007. № 1. — С. 82-85.)

22. Лутай М.И. Роль дисфункции эндотелия, воспаления и дислипидемии в атерогенезе / М.И. Лутай, И.П. Голикова, В.А. Слободской // Укр. кардиол. журн. 2007. - № 5 - С. 37-47

23. Маколкин В.И. Сходство патогенеза артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца одно из условий единого подхода к терапии / В.И. Маколкин // Артериальная гипертензия: Научно-практический рецензируемый журнал. - 2005. - Том 11,N 2 . - С. 90-94.

24. Маколкин В.И. Нормализация обмена липидов: влияние на течение ишемической болезни сердца / В.И. Маколкин // Русский медицинский журнал. 2006. - N 4 . - С. 188-191

25. Мареев В.Ю. Новые идеи в лечении сердечной недостаточности. Ино-тропная стимуляция в эру ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов / В. Ю. Мареев // Кардиология. 2001. № 12. С. 4-13.

26. Медико-демографические показатели РФ 2009г. Статистические материалы. Официальное издание Минздравсоцразвития РФ. Москва, 2010г.

27. Мехашзми розвитку дисфункцп ендотел1ю та TT роль у патогенез! iineMi4Ho'T хвороби серця / О.О. Абрагамович, А.Ф. Файник, О.В. Нечай и др. // Укр. кардюл. журн. 2007. — № 4. - С. 81-87.

28. Молекулы адгезии sVCAM-1 и sICAM-1 при различных формах ишемической болезни сердца. / Д.Е. Гусев, Е.М. Пальцева, Б.Г. Потиевский и др. // Kardiol serde no-sosud hir 2009; 2:11-4.

29. Мясников A.JI. Гипертоническая болезнь и атеросклероз / А.Л. Мясников М., Медицина, 1965.

30. Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр) // Сердечная недостаточность Том 11, №1 (57), 2010

31. Обухова O.B. Клинико-патогенетическая значимость липидвысвобож-дающей способности лейкоцитов в комплексной оценке течения атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца, автореферат дисс. канд. мед. наук / О.В. Обухова. Пермь, 2008 - 26 стр.

32. Ольбинская Л.И. Спорные и нерешенные вопросы современной фармакотерапии хронической сердечной недостаточности / Л. И. Ольбинская // Вестник семейной медицины: для врачей первичного звена здравоохранения. -2008.-N3 .-С. 32-36.

33. Орехов А.Н. Инфекционно-аутоиммунно-воспалительная гипотеза патогенеза атеросклероза. / А.Н.Орехов, С.А.Писаревский // Всероссийское научное общество кардиологов. Лекции. 2008г. http://www.cardiosite.ru/clinical-lectures/article.asp?id=2594# 18

34. Остроумова О.Д. Дисфункция эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях (по материалам 10 Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О.Д.Остроумова, Р.Э.Дубинская // Кардиология. 2005. № 2. -С. 59-62.

35. Персистентная микоплазменная инфекция и инфаркт миокарда / И.П. Арлеевский, О.А.Чернова, H.H. Сафин и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006. Т. 5, № 6 (приложение). - С. 28.

36. Плоткин В.Я. Энтеровирус и ИБС: дискуссионные вопросы / В.Я.Плоткин, В.Ф.Павловский, Е.А.Мурина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006.- Т. 5, № 6 (приложение).- С. 289.

37. Показатели неспецифичного воспаления у больных гипертонической болезнью. / Е.В. Ощепкова, В.А. Дмитриев, В.Н. Титов и др. // Тер. арх. 2007; 12.

38. Поляков А.Е. С-реактивный белок как прогностический фактор у больных с ишемической болезнью сердца / А.Е. Поляков, В.В. Шишкин // Укр. кардюл. журн. 2006. -№1. - С. 36-41.

39. Помогалова О.Г. Концентрация маркеров воспаления при Q-инфарктах миокарда у пациентов с метаболическим синдромом и без него / О.Г.Помогалова, В.А.Невзорова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2006.- Т. 5, № 6 (приложение). С. 291.

40. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / Под ред. Е.И. Чазова. М.: Литтерра, 2004. 972 с.

41. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва // М.: Медиа-Сфера.2006. -312 с.

42. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010г.

43. Серкова В.К. Инструментальные и биохимические показатели функции сосудистого эндотелия у пациентов с различными вариантами течения ишемической болезни сердца / В.К. Серкова, A.B. Побережная // Kp0B006ir та гемостаз. 2010. - № 3. - С.42-46

44. Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска / М.И. Лу-тай, С.И. Голикова, В.А. Деяк и др. // Укр. мед. журн. 2006; 52: 280-3.

45. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) / В.Н. Титов // Биохимия. 2000. -№ 4. - С. 3-10.

46. Титов В.Н. Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот. Биологические основы теории атерогенеза. / В.Н. Титов. М.: Фонд "Клиника XXI века", 2002. - 495 с.

47. Топчий Н.В. Возможные решения проблемы полиморбидности при артериальной гипертензии путем применения ингибиторов АПФ / Н. В. Топчий // Русский медицинский журнал 2010.-N 22.-С.1372-1378)

48. Уровень неоптерина в крови у больных ишемической болезнью. / О.П. Шевченко, JI.B. Харламова, Д.Х. Кушхова и др. //Якутский мед. журн. 2008; 1: 12-5.

49. Фармакогенетика, фармакогеномика в свете проблем, связанных с эс-сенциальной артериальной гипертонией / Карпов Ю.А., Бибилашвили Р.Ш., Булкина О.С. и др. // Кардиологический вестник, 2007.-N 1.-С.5-12

50. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р.Флетчер, С.Флетчер, Э.Вагнер. Пер. с англ. - М.:Изд-во Медиа Сфера, 1998.-352 с.

51. Шалънова С.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача кардиолога / С.А.Шалънова, А.Д.Деев, Ю.А.Карпов. // Кардиоваскулярная терапия профилактика. 2006. № 2. — С. 73-80.

52. Шапошникова А.И. Хламидийная инфекция и показатели воспаления при фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца, их прогностическая значимость: автореф. Дис. Канд. Мед. Наук. / А.И.Шапошникова. Пермь, 2005. 22 с.

53. Шахнович P.M. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST. / Р.М.Шахнович // Библиотека врача-специалиста. Практическое руководство Издательство «ГЭОТАР-Медиа». Москва, 2010, 376 стр.

54. Шрейдер Е.В. Сравнительная динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения пациентов с ОКС. / Е.В. Шрейдер, P.M. Шахнович, М.Я. Руда // Кардиология 2008, 8, 20-27.

55. Шутов А.А. Способ диагностики атеротромботического подтипа ише-мического инсульта. / А.А.Шутов, В.Ю.Мишланов, Т.В.Байдина. Патент на изобретение № 2266545 от 20.12.2005 г.

56. Энтеровирус и ИБС: дискуссионные вопросы / В.Я. Плоткин, В.Ф.Павловский, Е.А.Мурина и др. / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006.- Т. 5, № 6 (приложение).- С. 289.

57. Acute Chlamydia pneumoniae infection with heart shock protein 60-related response in patients with acute coronary syndrome/ Sh. Hoshida, M. Nishino, J. Tanouchi et al. // Atherosclerosis.-2005.-Vol. 183.-N.1.-P. 109-112.

58. Acute neutrophil activation in direct stenting: Comparison of stable and unstable angina patients/ O. Gach, M. Nys, G. Deby-Dupont et al. // International J. Cardiol. -2006. -Vol. 112. -N.l. -P. 59-65.

59. Association of C-reactive protein with markers of prevalent atherosclerotic disease / A.R. Folsom, J.S. Pankow, R.P. Tracy et al. // Am. J. Cardiol. -2001.-Vol. 88.-N.2. P. 112-117.

60. Associations between novel oxidative stress markers and C-reactive protein among adults without clinical coronary heart disease / J.L. Abramson, W.C. Hooper, D.P. Jones et al. // Atherosclerosis. 2005. Vol. 178(1).-P. 115-121.

61. Association of Multiple Inflammatory Markers with Carotid Intimai Medial Thickness and Stenosis (from the Framingham Heart Study) / A.H. Thakore, Ch-Y. Guo, M.G. Larson et al. // Am. J. Cardiol. 2007. - Vol. 99. -N.ll.-P. 1598-1602.

62. Association of neutrophils and future cardiovascular events in patients with peripheral artery disease / M. Haumer, J. Amighi, M. Exner et al. // J. Vase. Surg. -2005. Vol. 41. N. 4. - P. 610-617.

63. Auer J. Genetic polymorphisms in cytokine and adhesion molecule genes in coronary artery disease / J. Auer, T. Weber, R. Berent // Am. J. Pharmacogenom-ics. 2003. Vol. 3. -N. 5. - P. 317-328.

64. Avanzas P. Multiple complex stenoses, high neutrophil count and C-reactive protein levels in patients with chronic stable anginai / P. Avanzas, R. Arroyo, T. Espliguero, et al. // Atherosclerosis. 2004. Vol. 175(1). - P. 151-157.

65. Bals R. Alpha-1-Antitrypsin Deficiency: Pathophysiology, Diagnosis and Treatment / R. Bals, T. Kohnlein // Georg Thieme Verlag Stattgart New York, 2009.-c.83.

66. Blankenberg S. Adhesion molecules and atherosclerosis / S. Blankenberg, S. Bar-baux, L. Tiret//Atherosclerosis. -2003. -Vol. 170. -N.2. -P. 191-203.

67. Both cyclooxygenase- and cytokine-mediated inflammation are associated with carotid intima-media thickness/ M. Wohlin, J. Helmersson, J. Sundstrom et al. // Cytokine. -2007. -Vol. 38. -N.3. -P. 130-136.

68. Cassatella M.A. Never underestimate the power of a neutrophil. // M.A. Cassatella, M. Locati, A. Mantovani. // Immunity 2009;31:698-700.

69. Chlamydial lipopolysaccharide is present in serum during acute coronary syndrome and correlates with CRP levels / T. Tiirola, J. Sinisalo, M.S. Nieminen et al. // Atherosclerosis. -2007. -Vol. 194. -N.2. -P. 403-407.

70. Chlamidia pneumoniae in an ex vivo human artery culture model / S. Pop-pert, K. Schlaupitz, R. Marre et al. // Atherosclerosis. 2006. -Vol. 187. -N.l. -P. 50-56.

71. Circulating markers of inflammation are related to carotid artery atherosclerosis / P.T. Larsson, S. Hallerstam, S. Rosfors et al. // Int. Angiol. 2005.-Vol. 24.-N. L.-P. 43-51.

72. Concentrations of interleukins, interferon, and C-reactive protein in stable and unstable angina pectoris / H. Yamashita, K. Shimada, E. Seki et al. // Am. J. Cardiol. -2003. -Vol. 91. -N.2. -P. 133-136.

73. C-reactive protein, interleukine-6, and fibrogenes as predictors of coronary heart disease: the PRIME Study / G. Luc, J.M. Bard, I. Juhan-Vague et al. // Athe-rioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. Vol. 23. -N. 7. P. 1255-1261.

74. Decreased number of circulating CD34+KDR+ cells in asymptomic subjects with preclinical atherosclerosis / G. Chironi, L. Walch, MG. Pernollet et al. // Atherosclerosis. 2007. Vol. 191(1).-P. 115-120.

75. De Ferranti S.D. C-reactive protein: a nontraditional serum marker of cardiovascular risk / S.D. de Ferranti, N. Rifai // Cardiovasc. Pathology -2007. -Vol. 16. N.l.-P. 14-21.

76. Diverse associations of microalbuminuria with C-reactive protein, interleu-kin-18 and soluble CD 40 ligand in male essential hypertensive subjects. /C.Tsioufis, Dimitriadis, D.Taxiarchou et al. // Am JHypertension 2006; 19: 462-6.

77. Early effects of simvastatin versus atorvastatin on oxidative stress and proinflammatory cytokines in hyperlipidemic subjects / M.E. Marcetou, E.A. Zacharis,D.Nokitovich et al. // Angiology. 2006. — Vol. 57. - P. 211-218.

78. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Thl7 cells. / M. Pelletier, L. Maggi, A. Micheletti. et all. // Blood 2010; 115:335-43.

79. Endothelial and leukocyte adhesion molecules in primary hypertriglyceridemia / M.B. Benitez, L. Cuniberti, M.C. Fornari et al. // Atherosclerosis. 2008. -Vol. 197(2). P. 679-687.

80. Florea V.G. Classifying systolic and diastolic heart failure / V.G.Florea // JAMA. 2007. V. 297. P. 1058-1059.

81. Force T.L. Heart failure: molecules, mechanisms and therapeutic targets / T.L.Force // Circulation. 2007. V. 115. P. E347.

82. Gavras H. Role of angiotensin and its inhibition in hypertension, ischemic heart disease, and heart failure / H.Gavras, H.R.Brunner // Hypertension.2001. V. 37. P. 342-345.

83. Gawaz M. Platelets in inflammation and atherogenesis / M. Gawaz, H. Langer, A. May // J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 115, № 12. - P. 3378-3384

84. Glovinska B. Selected cytokines (IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1, TNF-alfa) in children with atherosclerosis risk factors: obesity, hypertension, diabetes / B. Glovinska, M. Urban // Wiad. Lek.-2003.-Vol. 56.-N. 3-4.-P. 109-116.

85. Henriksen P.A. Therapeutic inhibition of tumour necrosis factor-a in patients with heart failure: cooling an inflamed heart / P.A.Henriksen, D.E.Newby // Heart. 2003. V. 89. P. 14—18.

86. Human neutrophils interact with both slanDC and NK cells to amplify NK-derived IFNg: role of CD18, ICAM-1, and ICAM-3. / C. Costantini, F. Calzetti, O. Perbellini et all. // Blood 2011;117:1677-86.

87. Hyperlipidemias and serum cytokines in patients with coronary artery disease / K. Misia-Stek, B. Zahorska-Markiewicz, T. Mandeski et al.// Acta. Cardiol.-2003.-Vol. 58.-N. l.-P. 9-15.

88. IL-6 and IL-1 receptor antagonist in stable angina pectoris and relation of IL-6 to clinical findings in acute myocardial infarction / A. S. Gabriel, S. Ahnve, B. Wretlind at all. // Journal of Internal Medicine 2000; 248: 61-66

89. Increased circulating interleukin-18 in patients with congestive heart failure / Y.Naito, T.Tsujino, Y.Fujioka Et al. // Heart. 2002.V. 88. P. 296—297.

90. Increased interleukin-6 receptor expression in the paraventricular nucleus of rats with heart failure / B.G.Helwig, T.I.Musch et al. // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2007. V. 292.P. R1165—R1173.

91. Increase in serum adiponectin concentration in patients with heart failure and cachexia: relationship with leptin, other cytokines, and B-type natriuretic peptide / M.B.Mcentegart, B.Awede, M.C.Petrie et al. // Eur. Heart J. 2007. V. 28. P. 829—835.

92. Inflammatory markers and long-term risk of ischemic heart disease in men. A 13-year follow-up of the Quebec Cardiovascular Study / A.C. St-Pierre, B. Can-tin, J. Bergeron et al. // Atherosclerosis. -2005. -Vol. 182. -N.2. -P. 315-321.

93. Interaction between monocytes and vascular smooth muscle cells induces expression of hepatocyte growth factor / M.Okada, Y.Hojo, U.Ikeda et al. // J. Hypertens.- 2000.- V. 18.- P. 1825-1831.

94. Interaction of antibodies against cytomegalovirus with heat-shock protein 60 in pathogenesis of atherosclerosis// C. Bason, R. Corrocher, C. Lunardi et al. // The Lancet. -2003. Vol. 362(9400). 1971-1977.

95. Interleukin-8 as an independent predictor of long-term clinical outcome in patients with coronary artery disease / T. Inoue, H. Komoda, M. Nonaka et al. // International Journal of Cardiology. 2008. Vol. 124(3). - P. 319-325.

96. Interleukine-2 levels are associated with carotid artery intima-media thickness / M.S.V. Elkind, T. Rundek, R.R. Sciacca et al. // Atherosclerosis. -2005. -Vol. 180. -N.l. -P. 181-187.

97. Interleukin-18:Interleukin-10 ratio and in-hospital events in patients with acute coronary syndrome / G.K. Chalikias, D.N. Tziakas, J.C. Kaski et al. // Atherosclerosis. -2005. -Vol. 182. -N.l. -P. 153-143.

98. Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis / U. Guray, A.R. Erbay, Y.Guray et al. // International J. Of Card. -2004. -Vol. 96. -N.2. -P. 235-240.

99. Libe L. Neutrophilia and congestive heart failure after acute myocardial infarction / L.Libe, J.M.Hausdorff, E.Knight. // Am. Heart J. 2000. V. 139. P. 94100.

100. Libby P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P.M. Ridker, A.Maseri // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1135-1143.

101. Link between inflammation and atherosclerosis / H. Nassar, E. Lavi, S. Ak-kawi et al. // Atherosclerosis. 2007. Vol. 194(2). - P. 452457.

102. Lipoprotein(a) and coronary heart disease among women: Beyong a cholesterol carrier? / I. Shai, E.B. Rimm, S.E. Hankinson et al. // Europ. Heart J. -2005. -Vol. 26.-N.16. -P. 1633-1639.

103. Lipoprotein(a) down regulates lysosomal acid lipase and induces interleu-kine-6 in human blood monocytes / C. Buechler, H. Vilrich, C. Aslanidis et al. // Biochim. Biophys. Acta. -2003. Vol. 1642. -N. 1-2. P. 25-31.

104. MacMahon S. The effect of antihypertensive treatment on vascular disease: reappraisl of the evidence in 1994. / S. MacMahon, A. Rodberg // J.Vasc.Med.Biol.,1993,4,265-271.

105. Mahmoudi M. Atherogenesis: the role of inflammation and infection / M.Mahmoudi, N. Curzen, P.J. Gallagher // Histopathology. 2007. - Vol. 50 (5). -P. 535-546.

106. Mehta P.K. Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system. / P.K. Mehta, K.K. Griendling // Am J Physiol Cell Physiol 2007, 292(l):C82-97.

107. Mildly oxidazed low-debsity lipoprotein acts synergistically with angioten-sine II in inducing vascular smooth muscle cell proliferation / T.Watanabe, R.Pakala, T.Katagiri, C.R.Benedict//J. Hypertens.- 2001.- V. 19.- P. 1065-1073.

108. Multiple inflammatory markers in patients with significant coronary artery disease / V. Videm, R. Wiseth, S. Giinnes et al. II International // J. of Card. -2007.- Vol. 118.-N.1.-P. 81-87.

109. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. / A. Mantovani, M.A. Cassatella, C. Costantini, S. Jaillon. // Nat Rev Immunol. 2011;11:519-31.

110. Nishimura R.A.Understanding «diastolic heart failure» :the tip of the iceberg / R.A.Nishimura W.Jaber // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. V. 49. P. 695-697.

111. Osterud B. Role monocytes in atherogenesis / B. Ostreud, E. Bjorklid // Physiol. Rew. 2003. Vol. 83. - P. 341-390.

112. Paramsothy P. Management of dyslipidaemias / P. Paramsothy, R. Knopp. // Heart. 2006. - Vol. 92. - P. 1529-1534.

113. Parmley W.W. Surviving heart failure: Robert L. Frye lecture / W.W. Parm-ley // Mayo Clin. Proc. 2000. V. 75. P. 111-118.

114. Proliferating cell nuclear antigen acts as a cytoplasmic platform controlling human neutrophil survival. / V.Witko-Sarsat, J. Mocek, D. Bouayad et all. // J Exp Med. 2010 Nov 22;207(12):2631-45.

115. Regulating neutrophil apoptosis: new players enter the game. / V. Witko-Sarsat, M. Pederzoli-Ribeil, E. Hirsch et all. // Trends Immunol. 2011 Mar;32(3): 117-24.

116. Ridker P.M. Inflammatory biomarkers and risks of myocardial infarction, stroke, diabetes, and total mortality: implications for longevity. / P.M. Ridker // Nutr Rev 2007, 65(12 Pt 2):S253-259

117. Salaices M. Nitric oxide synthase induction by ouabain in smooth mucle cells from normotensive and hyper tensive rats / M.Salaices, J.Redondo / J. Hyper-tens.- 2000.- V. 18.- P. 877-884.

118. Sanderson J.E. Heart failure with a normal ejection fraction / J.E.Sanderson //Heart.2007. V. 93. P. 155—158.

119. Savoia C. Inhibition of the renin angiotensin system: implications for the endothelium. / C. Savoia, E.L. Schiffrin // Curr Diab Rep. 2006;6:274 -278

120. Scapini P. Myeloid cells, BAFF, and IFNgamma establish an inflammatory loop that exacerbates autoimmunity in Lyn-deficient mice. / P. Scapini, Y Hu, A.L. Defranco. // J.Exp.Med 2010;207:1757-73.

121. Serum levels of interleukin-18 in patients with stable and anstable angina pectoris / R. Rosso, A. Roth, I. Herz et al. // Intern. J. Card. 2005. Vol. 98(1 ).-P. 45-48.

122. Systolic and diastolic dyssynchrony in patients with diastolic heart failu-reand the effect of medical therapy / J.Wang, K.M.Kurrelmeyer, G.Torre-Amione, S.F.Nagueh S.F. // J. Am. Coll. Cardiol. 2007.V. 49. P. 88-96.

123. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. / Pepys M.B. et al. //Nature 2006;440(7088): 1217-1221.

124. The humoral pattern recognition receptor PTX3 is stored in neutrophil granules and localizes in extracellular traps. / S. Jaillon, G. Peri, Y. J. Delneste et all. // Exp Med. 2007;204:793-804.

125. The relationship between serum cytokine levels with obesity and obstructive sleep apnea syndrome / T.U. Ciftci, O. Kokturk, N. Bukan et al. // Cytokine. -2004. -Vol. 28.-N.2. -P. 87-91.

126. The role of inflammation markers in triggering acute coronary events / M. Tokac, A. Ozeren, M. Aktan et al. // Heart Vessels. 2003. Vol. 18. - N. 4. -P. 171176.

127. Tsimikas S. Oxidized Low-density Lipoprotein Biomarkers in Atherosclerosis. / S. Tsimikas // Curr Atheroscler Rep. 2006; 8 (1):55-61

128. Unstable atherosclerosis plaques contain T-cells that respond to Chlamidia pneumonia / O. De Boer, A.C. van der Wal, M.A. Houtkamp et al. // Cardiovasc. Research. -2000. -Vol. 48. -N.3. -P. 402-408.

129. Weiss D. Angiotensin II and Atherosclerosis / D. Weiss, D. Sorescu, W.R. Taylor // II Am. J. Card. -2001. -Vol. 87. -N.8. -P. 25-32.

130. Wich white blood cell subtypes predict increased cardiovascular risk? / B.D. Hörne, J.L. Anderson, J.M. John et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2005.-Vol. 45.-N. 10.-P. 1638-1643.

131. Widespread vascular production of C-reactive protein (CRP) and a relationship between serum CRP, plaque CRP and intimal hypertrophy / A.M. Wilson, J.D. Swan, Y. Zhang et al. //Atherosclerosis. -2007. -Vol. 191. -N.l. -P. 175-181.

132. Zile M.R. Left ventricular end-diastolic volume is normal in patients with heart failure and a normal ejection fraction: a renewed consensus in diastolic heart failure / M.R.Zile, M.M.Lewinter // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. V. 49. P. 982— 985.