Связь полиморфизма C1473G гена TPH2 с активностью триптофангидроксилазы-2 в мозге и поведением мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Осипова, Дарья Вениаминовна

• Осипова, Дарья Вениаминовна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Осипова, Дарья Вениаминовна

Список используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Триптофангидроксилаза (ТПГ)- ключевой фермент синтеза серотонина в мозге.

1.1 ТПГ и синтез серотонина.

1.2 Изоформы ТПГ.

1.3 Структура молекулы ТПГ.

1.4 Регуляция активности ТПГ2.

1.4.1 Транскрипционная регуляция.

1.4.2 Посттранскрипционная регуляция.

1.4.3 Посттрансляционная регуляция.

1.5 Полиморфизм гена ТПГ2 человека.

1.5.1 Структура гена ТПГ2 человека.

1.5.2 Ассоциация вариантов гена ТПГ2 с психическими функциями человека.

1.5.3 Функционально значимые варианты гена ТПГ2.

1.6 Моделирование наследуемых изменений функции ТПГ2 на животных.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Животные.

2.1.1 Лабораторные мыши.

2.1.2 Дикие мыши.

2.2 Гибридологический эксперимент.

2.3 Генотипирование мышей на полиморфизм С14730 гена ТрИ2.

2.4 Определение активности ТПГ2.

2.5 Тестирование поведения.

2.5.1 Тест открытого поля.

2.5.2 Тест принудительного плавания (Порсолта).

2.5.3 Агрессивное поведение.

2.6 Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Распределение аллелей полиморфизма С1473 О у мышей инбредных линий.

3.2 Распределение аллелей полиморфизма С1473О в природных популяциях мышей

3.3 Ассоциация полиморфизма С1473С с активностью ТПГ2 и агрессивностью мышей инбредных линий.

3.4 Гибридологический эксперимент. Характеристики родительских линий С57ВЬ/6.Т (В6), СС57ВК/Му (ВЯ) и гибридов

3.4.1 Активность фермента ТПГ2.

3.4.2 Агрессивное поведение.

3.4.3 Тест принудительного плавания.

3.4.4 Тест открытого поля.

3.5 Характеристики гибридов Рг.

3.5.1 Распределение генотипов.

3.5.2 Активность фермента ТПГ2.

3.5.3 Поведение гибридов ¥2.

3.6 Характеристики линий В6-1473С и В6-1473С.

3.6.1 Активность фермента ТПГ2.

3.6.2 Межсамцовая агрессия.

3.6.3 Тест принудительного плавания.

3.6.4 Тест открытого поля.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Связь полиморфизма C1473G гена TPH2 с активностью триптофангидроксилазы-2 в мозге и поведением мышей»

Актуальность проблемы

Одной из главных задач генетики поведения является изучение полиморфизма генов, которые кодируют белки, участвующие в нейробиологических процессах. Большой интерес вызывает исследование роли функционально значимых полиморфных вариантов таких генов в реализации конкретных поведенческих признаков, а также выявление молекулярных механизмов, из которых состоит путь от гена к признаку.

Серотониновая система мозга вовлечена в регуляцию множества физиологических функций и видов поведения (Попова и др., 1978; Lucki, 1998). Имеется много данных об участии серотониновой системы мозга в механизмах возникновения клинической депрессии (Lesch, 2004), биполярного аффективного расстройства (Serretti, Mandelli, 2008), патологической тревожности (Arnold et al., 2004) и агрессии (Craig, Haiton, 2009). Были показаны ассоциации с психическими патологиями человека полиморфных вариантов генов основных компонентов серотониновой системы мозга: серотониновых рецепторов (Lemonde et al., 2003; Rothe et al2004), переносчика серотонина, осуществляющего обратный захват нейромедиатора из синаптической щели (Murphy et al, 2004; Cho et al, 2005; Kiyohara, Yoshimasu, 2009), фермента катаболизма серотонина -моноаминоксидазы А (Brunner et al, 1993; Caspi et al., 2002; Kim-Cohen et al., 2006).

Триптофангидроксилаза (ТПГ) является ключевым ферментом синтеза серотонина, определяющим скорость обмена медиатора (Fitzpatrick, 1999). До недавнего времени считалось, что ТПГ кодируется единственным геном, расположенным у человека на хромосоме 11 (Ledley et al, 1987). Множество рабог было направлено на поиск ассоциаций между полиморфными вариантами этого гена и различными психическими патологиями человека, однако результаты таких исследований были противоречивыми (Nielsen et al., 1994; Abbar et al., 1995; Mann et al., 1997; Bellivier et al, 1998; Furlong et al., 1998; Du et al., 2000; Ono et al, 2000; Souery et al, 2001).

В 2003 г. выяснилось, что существует ещё один ген, кодирующий ТПГ, и именно он отвечает за синтез серотонина в мозге (Walther et al., 2003); .Новый ген, находящийся на хромосоме 10 мыши и хромосоме 12 человека, был1 назван Tph2,,а соответствующий ему фермент - триптофангидроксилаза-2' (ТПГ2). Ранее же известный;; ген; который, каш оказалось, экспрессируется; в только в периферических органах и эпифизе, стали обозначать Tphl (Walther, Bader, 2003). Разными: авторами1 были, обнаружены ассоциации1, полиморфных вариантов YQ\Yd Tph2 человека с клинической депрессией (Zill et al., 2004а: Zhou et al., 2005b; Van Den Bogaert et al., 2006; Haghighi et al.,, 2008), биполярным аффективным расстройством (Harvey et al., 200.4; Harvey et al., 2007; Lin et al., 2007: Lopez et al., 2007; dehornet al., 2008; Roche,' McKeon, 2009); .суицидом (Zill е/ ah , 2004b; Ke et al., 2006; Lopez de Lara et al., 2007; Zhang et al., 2007), тревожностью- (Lin et al., 2009; Serretti et.al., 2009) marpeccHe№(Oades ef;a/., 2008); ■ Среди множества описанных полиморфных вариантов гена Tph2 человека, известно 9 мутаций, приводящих к замене аминокислоты в; молекуле фермента^ и показано^ что некоторые из них ведут к уменьшению стабильности,, растворимости и активности;ТПГ2 (McKinney et al., 2009). Были обнаружены ассоциации S41Y и P206S с биполярным аффективным психозом (Lin et al., 2007; Cichon ef al., 2008), R441H с клинической« депрессией; (Zhang et: al, 2005), R303W с синдромом, дефицита вниманияи гиперактивности'(McKinney et al., 2008): Несмотря; на обилие данных об« ассоциации полиморфных вариантов генов серотониновой системы с психическими функциями- человека, механизмы, влияния, этих генетических изменений на поведение во многом остаются неизвестными. Для детального изучения биологического пути, ведущего от гена, к поведенческому признаку, целесообразно использовать в качестве модели лабораторных животных.

В гене Tph2 мыши был обнаружен однонуклеотидный полиморфизм C1473G, приводящий к замене остатка пролина-447 на остаток аргинина в молекуле ТПГ2 (Zhang et al., 2004). Этот полиморфизм функционально аналогичен замене R441H в аминокислотной последовательности ТПГ2 человека, которая приходится на тот же участок молекулы фермента и приводит к снижению синтеза серотонина в культуре клеток; на 80% (Zhang et al. , 2005). Замена C1473G в гене Tph2 мыши уменьшает на 55% уровень серотонина в культуре клеток, экспрессирующей Tph2 (Zhang et al, 2004). Были обнаружены различия в скорости синтеза и концентрации серотонина в мозге между инбредными линиями мышей, несущих 1473С- и 14730-аллели (Zhang et al., 2004). Однако эта работа была выполнена лишь на нескольких линиях, и оставалось непонятным, является ли данный полиморфизм главным фактором, определяющим существующие различия в активности ТПГ2 между инбредными линиями (Kulikov, Popova, 1996).

Пролин-447 является консервативным: он присутствует в соответствующих позициях в последовательностях ТПГ2 других видов, а также в последовательностях гидроксилаз ароматических аминокислот, принадлежащих к этому же семейству белков (Zhang et al., 2004). Поэтому возникал вопрос, является ли замена пролина-447 на аргинин, которая приводит к снижению скорости синтеза серотонина^ в мозге, эволюционно значимой. Косвенно об этом можно судить по распространённости соответствующего аллеля, 1473G, в природных популяциях домовой мыши. До сих пор таких данных не имелось.

Полиморфизм C1473G в гене Tph2 мыши представляет перспективную модель, для изучения наследственно-обусловленного снижения функции серотониновой системы мозга, однако до начала настоящей работы не имелось сведений о влиянии этой замены на поведение мышей.

Целью данного исследования было изучение влияния полиморфизма C1473G гена Tph2 на активность фермента ТПГ2 и поведение. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1) Определение генотипов по полиморфизму C1473G у мышей инбредных линий и исследование его ассоциации с активностью ТПГ2 в мозге.

2) Изучение распределения аллелей полиморфизма C1473G в природных популяциях мышей.

3) Исследование связи активности ТПГ2 и поведенческих характеристик на контрастных по полиморфизму C1473G линиях мышей C57BL/6 и CC57BR/Mv, а также их гибридах Fi и F2.

4) Получение линий В6-1473С и B6-1473G, гомозиготных соответственно по 1473С- и 1473G аллелям гена Tph2 и обладающих существенно однородным генетическим фоном, близким к геному линии C57BL/6.

5) Изучение влияния полиморфизма C1473G на активность ТПГ2, а также агрессивное, депрессивно-подобное и тревожное поведение на мышах линий В6-1473С и B6-1473G.

Поскольку у человека серотониновая система мозга участвует в регуляции тревожности и агрессии, а также механизмах возникновения депрессии, при исследовании поведения мышей были использованы тест принудительного плавания (Порсолта) для изучения депрессивно-подобного поведения (Willner, 1990; Petit-Demouliere et al., 2005), тест открытого поля для оценки тревожности и общей двигательной активности (Prut, Belzung, 2003; Sousa et al., 2006) и тесг «резидент-интрудер» для определения агрессивности мышей (Куликов, Попова, 1980; Olivier, Young, 2002).

Научная новизна

Выявлена ассоциация между полиморфизмом C1473G и межсамцовой агрессией у мышей инбредных линий.

Впервые изучено распределение аллелей полиморфизма C1473G в естественных популяциях мышей и показано, что аллель 1473G в природе встречается крайне редко.

Показано, что введение аллеля 1473G гена Tph2 в геном линии C57BL/6 приводит к снижению активности ТПГ2, а также уменьшению показателей агрессивного и депрессивно-подобного поведения мышей.

Научно-практическая ценность

Результаты данной работы углубляют представления о влиянии сниженной активности ТПГ2 в мозге на агрессивное и депрессивно-подобное поведение мышей, что в перспективе может помочь в выявлении механизмов возникновения повышенной агрессивности и депрессии у людей.

Полученные данные о вариантах гена Tph2 у лабораторных мышей могут быть использованы при планировании этологических и фармакологических экспериментов, проводимых на инбредных линиях.

Созданная в ходе данной работы линия мышей B6-1473G будет в дальнейшем использована для получения конгенной линии на основе C57BL/6, несущей аллель 1473G гена Tph2 и обладающей полностью однородным геномом, что, в свою очередь, позволит более полно и детально изучить влияние сниженной активности ТПГ2 на поведение мышей.

Положения, выносимые на защиту В инбредных линиях мышей преобладает аллель 1473С гена Tph2: линии СВА, РТ, C57BL/6, СЗН/Не, AKR, YT и DD гомозиготны по аллелю 1473С, а линии BALB/c, А/Не, CC57BR и DBA/2 гомозиготны по аллелю 1473G. В природных популяциях мышей аллель 1473G гена Tph2 встречается крайне редко Существует ассоциация между полиморфизмом C1473G гена Tph2, активностью ТПГ2 и интенсивностью межсамцовой агрессии у .мышей инбредных линий. Аллель 1473 G гена Tph2 наследуется совместно с низкой активностью ТПГ2, сниженной интенсивностью межсамцовой агрессии и малой неподвижностью в тесте принудительного плавания у мышей.

Апробация работы

Результаты данной работы были представлены и обсуждены: на отчётных сессиях ИЦиГ СО РАН в 2007 и 2010 гг., на XLI1I международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 2005), Международной школе по нейрогенетике поведения (Москва, 2005), Всероссийской конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005), Международной конференции «Генетика в России и мире» (Москва, 2006), XXI международной междисциплинарной конференции "Stress and Behavior" (Санкт-Петербург, 2008), VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008), Международной конференции «EHRLICH II -2nd World Conference on Magic Bullets» (Нюрнберг, 2008) и V съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009).

Публикации

Материал диссертации представлен в 13 публикациях, в том числе в 5 статьях в отечественных (2) и зарубежных (3) реферируемых журналах.

Структура и объём работы

Заключение диссертации по теме «Генетика», Осипова, Дарья Вениаминовна

выводы

1) Обнаружена ассоциация между полиморфизмом C1473G гена Tph2 и активностью ТПГ2 в мозге мышей 10 инбредных линий.

2) На интеркроссах F2 линий C57BL/6 (генотип С/С) и CC57BR7Mv (генотип G/G) показано, что полиморфизм C1473G гена Tph2 является главным фактором, определяющим различия в активности ТПГ2 между этими линиями.

3) Выявлена ассоциация между полиморфизмом C1473G гена Tph2 и интенсивностью межсамцовой агрессии у мышей 8 инбредных линий.

4) При переносе аллеля 1473G гена Tph2 из генома линии CC57BR/Mv в геном линии C57BL/6 показано, что аллель 1473G наследуется совместно со сниженной межсамцовой агрессией и меньшей выраженностью депрессивно-подобного поведения в тесте принудительного плавания; в то же время двигательная активность и тревожность в тесте открытого поля сегрегируют независимо от полиморфизма C1473G гена Tph2.

5) Установлено, что в природных популяциях мышей подвида Mus mus cuius musculus частота аллеля 1473G гена Tph2 не превышает 0.7%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Осипова, Дарья Вениаминовна, 2010 год

1. Гинзбург Э.Х., Куликов А.В. Проверка моногенных гипотез в гибридологическом анализе количественных признаков // Генетика, 1983. Т. 19. С. 571-576.

2. Корниш-Боуден Э. 1979. Основы ферментативной кинетики. М: Мир. 280 с.

3. Куликов А.В., Попова Н.К. Изучение генетического контроля «спонтанной» агрессивности мышей // Генетика, 1980. Т. 16. С. 526-531.

4. Куликов А.В., Воронова И.П., Жанаева Е.Ю. Чувствительный флюориметрический метод определения активности триптофангидроксилазы в структурах мозга // Вопр. Мед. Химии, 1988. № 2. С. 120-123.

5. Куликов А.В., Осипова Д.В., Попова Н.К. Полиморфизм C1473G в гене tph2-основной фактор, определяющий генетическую изменчивость активности триптофангидроксилазы-2 в головном мозге мышей // Генетика, 2007. Т. 43. № 12. С. 1676-1682.

6. Медведев Н.Н. Происхождение и сравнительно-онкологическая характеристика мышей CC57W и CC57BR// Вопр. Онкол., 1961. Т. 7. С. 23-37.

7. Науменко Е.В., Попова Н.К. 1975. Серотонин и мелатонин в регуляции эндокринной системы. Новосибирск: Наука. 178 с.

8. Осадчук А.В., Науменко Е.В. Генетико-этологические механизмы дифференциального размножения у самцов лабораторных мышей // Докл. Акад. Наук, 1981. Т. 261. № 5. С. 1238-1241.

9. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. 1978. Серотонин и поведение. Новосибирск: Наука. 304 с.

10. Abbar М., Courtet P., Amadeo S., Caer Y., Mallet J., Baldy-Moulinier М., Castelnau D., Malafosse A. Suicidal behaviors and the tryptophan hydroxylase gene // Arch. Gen. Psychiatry, 1995. V. 52. № 10. P. 846-849.

11. AbumariaN., Ribic A., Anacker C., Fuchs E., Flugge G. Stress upregulates TPFI1 but not TPH2 mRNA in the rat dorsal raphe nucleus: identification of two TPH2 mRNA splice variants // Cell. Mol. Neurobiol., 2008. V. 28. № 3. P. 331-342.

12. Anttila S:, Viikki M., Huuhka K., Huulika M., Huhtala H., Rontu R., Lehtimaki T., Leinonen E. TPH2 polymorphisms may modify clinical picture in treatment-resistant depression //Neurosci. Lett., 2009. V. 464. № 1. P. 43-46.

13. Arnold P.D., Zai G., Richter M:A. Genetics of anxiety disorders // Curr. Psychiatry Rep., 2004. V. 6. № 4. P. 243-254.

14. Audet M.A., Descarries L., Doucet G. Quantified regional and laminar distribution of the serotonin innervation in the anterior half of the adult cerebral cortex // J. Chem. Neuroanat., 1989. V. 2. P. 29-44.

15. Badawy A.A. Mechanisms of elevation of rat brain tryptophan concentration by various doses of salicylate // Br. J. Pharmacol., 1982. V. 76. № 1. P. 211-213.

16. Baehne C.G., Ehlis A.C., Plichta M.M., Conzelmann A., Pauli P., Jacob C., Gutknecht L., Lesch K.P., Fallgatter A.J. Tph2 gene variants modulate response control processes in adult ADHD patients and healthy individuals // Mol. Psychiatry, 2008.

17. Barassin S., Raison S., Saboiireau M., Bienvenu C., Maitre M., Malan A., Pevet P.•j

18. Circadian tryptophan hydroxylase levels and serotonin release in the suprachiasmatic nucleus of the rat // Eur. J. Neurosci., 2002. V. 15. № 5. P. 833-840.

19. Barnes N.M., Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function // Neuropharmacology, 1999. V. 38. № 8. P. 1083-1152.

20. Bayona-Bafaluy M.P., Acin-Perez R., Mullikin J.C., Park J.S., Moreno-Loshuertos R., Hu P., Perez-Martos A., Fernandez-Silva P., Bai Y., Enriquez J.A. Revisiting the mouse mitochondrial DNA sequence //Nucleic Acids Res., 2003. V. 31. № 18. P. 5349-5355.

21. Beck J.A., Lloyd S., Hafezparast M., Lennon-Pieice M., Eppig J.T., Festing M.F., Fisher E.M. Genealogies of mouse inbred strains //Nat. Genet., 2000. V. 24. № 1. P. 23-25.

22. Bender D.A. Regulation of 5-hydroxytryptamine synthesis // Proc. Nutr. Soc., 1978. V. 37. №2. P. 159-165.

23. Bergdoll M., Remy M.H., Cagnon C., Masson J.M., Dumas P. Proline-dependent oligomerization with arm exchange // Structure, 1997. V. 5. № 3. P. 391-401.

24. Berger M., Gray J.A., Roth B.L. The expanded biology of serotonin // Annu. Rev. Med., 2009. V. 60. P. 355-366.

25. Bibancos T., Jardim D.L., Aneas I., Chiavegatto S. Social isolation and expression of serotonergic neurotransmission-related genes in several brain areas of male mice // Genes Brain Behav., 2007. V. 6. № 6. P. 529-539.

26. Boadle-Biber M.C. Biosynthesis of serotonin // Biology of Serotonergic Transmisión / Osborne N.N. (ed.). N.Y.: John Wiley & Sons Ltd., 1982. P.63-94.

27. Bonkale W.L., Turecki G., Austin M.C. Increased tryptophan, hydroxylase immunoreactivity in the dorsal raphe nucleus of alcohol-dependent, depressed suicide subjects is restricted to the dorsal subnucleus // Synapse, 2006. V. 60. № 1. P. 81-85.

28. Boston P.F., Jackson P., Kynoch P.A., Thompson R.J. Purification, properties, and immunohistochemical localisation of human brain 14-3-3 protein // J. Neurochem., 1982. V. 38. № 5: P. 1466-1474.

29. Breidenthal S.E., White D.J., Glatt C.E. Identification of genetic variants m the neuronal form of tryptophan hydroxylase (TPH2) // Psychiatr. Genet., 2004. V. 14. № 2. P. 69-72.

30. Biodkin E.S., Goforth S.A., Keene A.H., Fossella J.A., Silver L.M. Identification of quantitative trait Loci that affect aggressive behavior in mice // J. Neurosci., 2002. V. 22. № 3. P.1165-1170.

31. Brown S.M., Peet E., Manuck S.B., Williamson D.E., Dahl R.E., Ferrell R.E., Hariri A.R. A regulatory variant of the human tryptophan hydroxylase-2 gene biases amygdala reactivity // Mol. Psychiatry, 2005. V. 10. № 9. P. 884-888, 805.

32. Brunner H.G., Nelen M., Breakefield X.O., Ropers H.H., van Oost B.A. Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A// Science, 1993. V. 262. № 5133. P. 578-580.

33. Bulayeva K.B., Glatt S.J., Bulayev O.A., Pavlova T.A., Tsuang M.T. Genome-wide linkage scan of schizophrenia: a cross-isolate study // Genomics, 2007. V. 89. № 2. P. 167-177.

34. Canli T., Congdon E., Gutknecht L., Constable R.T., Lesch K.P. Amygdala responsiveness is modulated by tryptophan hydroxylase-2 gene variation // J. Neural Transm., 2005. V. 112. № 11. P. 1479-1485.

35. Canli T., Congdon E., Todd Constable R, Lesch K.P. Additive effects of serotonin transporter and tryptophan hydroxylase-2 gene variation on neural correlates of affective processing // Biol. Psychol., 2008. V. 79. № 1. P. 118-125.

36. Caramaschi D., de Boer S.F., Koolhaas J.M. Differential role of the 5-HT1A receptor in aggressive and non-aggressive mice: an across-strain comparison // Physiol. Behav., 2007. V. 90. №4. P. 590-601.

37. Carkaci-Salli N., Flanagan J.M., Martz M.K., Salli U., Walther D.J., Bader M., Vrana K.E. Functional domains of human tryptophan hydroxylase 2 (hTPH2) // J. Biol. Chem., 2006. V. 281. № 38. P. 28105-28112.

38. Cash C.D., Vayer P., Mandel P., Maitre M., 239-245. E.J.B.-V.-P. Tryptophan 5-hydroxylase. Rapid puiification from whole brain and production of a specific antiserum // Eur. J. Biochem., 1985. V. 149. P. 239-245:

39. Caspi A., McClay J., Moffitt T.E., Mill J., Martin J., Craig I.W., Taylor A., Poulton R. Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children // Science, 2002. V. 297. №5582. P. 851-854.

40. Chen G.L., Miller G.M. Rhesus monkey tryptophan hydroxylase-2 coding region haplotypes affect mRNA stability //Neuroscience, 2008. V. 155. № 2. P. 485-491.

41. Chen G.L., Vallender E.J., Miller G.M. Functional characterization of the human TPH2 5' regulatory region: untranslated region and polymorphisms modulate gene expression in vitro // Hum. Genet., 2008. V. 122. № 6. P. 645-657.

42. Chen G.L., Miller G.M. 5'-Untranslated region of the tryptophan hydioxylase-2 gene harbors an asymmetric bidirectional promoter but not internal ribosome entry site in vitro //Gene, 2009. V. 435. № 1-2. P. 53-62.

43. Chen G.L., Novak M.A., Meyer J.S., Kelly B.J., Vallender E.J., Miller G.M. TPH2 5'-and 3'-regulatory polymorphisms are differentially associated with HPA axis function and self-injurious behavior in rhesus monkeys // Genes Brain Behav., 2010b.

44. Christenson J.G, Dairman W., Udenfriend S. Pxeparation and properties of a homogenous aromatic L-amino acid decarboxylase from hog kidney // Arch. Biochem. Biophys., 1970. V. 141. P. 356-367.

45. Claik J.A., Pai L.Y., Flick R.B., Rohrer S.P. Differential hormonal regulation of tryptophan hydroxylase-2 mRNA in the murine dorsal raphe nucleus // Biol. Psychiatry, 2005. V. 57. № 8. P. 943-946.

46. Craig I.W., Halton K.E. Genetics of human aggressive behaviour // Hum. Genet., 2009. V. 126.№ l.P. 101-113.

47. Ciowley J.J, Blendy J.A., Lucki I. Strain-dependent antidepressant-like effects of citaiopram in the mouse tail suspension test // Psychopharmacology (Berl.), 2005. V. 183. № 2. P. 257-264.

48. Crowley J J., Lucki I. Opportunities to discover genes regulating depression and antidepressant lesponse fiom rodent behavioral genetics // Curr. Pharm. Des., 2005. V. 11. №2. P. 157-169.

49. Cryan J.F., Mombereau C. In search of a depressed mouse: utility of models for studying depression-related behavior in genetically modified mice // Mol. Psychiatry, 2004. V. 9. № 4. P. 326-357.

50. Daubner S.C., Moran G.R., Fitzpatrick P.F. Role of tryptophan hydroxylase phe313 in determining substrate specificity // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002. V. 292. №* 3.P. 639-641.

51. Daubner S.C., McGinnis J.T., Gardner M., Kroboth S.L., Morris A.R., Fitzpatrick P.F. A flexible loop an tyrosine hydroxylase controls coupling of amino acidi hydroxylation to tetrahydropterin oxidation // J. Mol. Biol., 2006. V. 359. № 2. P. 299-307.

52. De Luca V., Mueller D.J., Tharmalingam S., King N., Kennedy J.L. Analysis of the novel TPH2 gene in bipolar disoider and suicidality // Mol. Psychiatry, 2004. V. 9. № 10. P. 896-897.

53. De Luca V., Likhodi O., Van Tol H.H., Kennedy J.L., Wong A.H. Tryptophan hydroxylase 2 gene expression and promoter polymorphisms in bipolar disorder and schizophrenia// Psychopharmacology (Berl.), 2005a. V. 183. № 3. P. 378-382.

54. De Luca V., Voineskos D., Wong G.W., Shinkai T., Rothe C., Strauss J., Kennedy J.L Promoter polymorphism of second tryptophan hydroxylase isoform (TPH2) in schizophrenia and suicidality // Psychiatry Res., 2005b. V. 134. № 2. P. 195-198.

55. De Luca V., Hlousek D., Likhodi O., Van Tol H.H., Kennedy J.L., Wong A.H. The interaction between TPH2 promoter haplotypes and clinical-demographic risk factors in suicide victims with major psychoses // Genes Brain Behav., 2006a. V. 5. № 1. P. 107110.

56. De Luca V., Likhodi O., Van Tol H.H., Kennedy J.L., Wong A.H. Gene expression of tryptophan hydroxylase 2 in post-mortem brain of suicide subjects // Int. J. Neuiopsychopharmacol., 2006b. V. 9. № 1. P. 21-25.

57. Donner N., Handa R.J. Estrogen receptor beta regulates the expression of tryptophan-hydroxylase 2 mRNA within serotonergic neurons of the rat dorsal raphe nuclei // Neuroscience, 2009. V. 163. № 2. P. 705-718.

58. Du L., Faludi G., Palkovits M., Bakish D., Hrdina P.D. Tryptophan hydroxylase gene 218A/C polymorphism is not associated with depressed suicide // Int. J. Neuropsychopharmacol., 2000. V. 3. № 3. P. 215-220.

59. Dumas S., Darmon M.C., Delort J., Mallet J. Differential control of tiyptophan hydroxylase expression in raphe and pineal gland: evidence for a role of translational efficiency II J. Neuiosci. Res., 1989. V. 24. P. 537-547.

60. Erlandsen H., Fusetti F, Martinez A., Hough E., Flatmaik T., Stevens R.C. Crystal structure of the catalytic domain of human phenylalanine hydroxylase reveals the structural basis for phenylketonuria//Nat. Struct. Biol., 1997. V. 4. № 12. P. 995-1000.

61. Fernstrom J.D. Role of precursor availability in control of monoamine biosynthesis in brain // Physiol. Rev., 1983. V. 63. № 2. P. 484-546.

62. Ferris S.D., Sage R.D., Prager E.M., Ritte U., Wilson A.C. Mitochondrial DNA evolution in mice // Genetics, 1983. V. 105. № 3. P. 681-721.

63. Fitzpatrick P.F. Tetrahydropterin-dependent amino acid hydroxylases // Annu. Rev. Biochem., 1999. V. 68. P. 355-381.

64. Friedman P. A., Kappelman A.H., Kaufman S. Partial purification and characterization of tryptophan hydroxylase from rabbit hindbrain // J. Biol. Chem., 1972. V. 247. P. 41654173.

65. Fukushima T., Nixon J.C. Analysis of reduced forms of biopterin in biological tissuesand fluids // Anal. Biochem., 1980. V. 102. P. 176-188.i

66. Fusetti F:, Erlandsen H., Flatmark T., Stevens R.C. Structure of tetrameric human phenylalanine hydroxylase and its implications for phenylketonuria // J. Biol. Chem., 1998: V. 273. № 27. P. 16962-16967.

67. Gacek P., Conner T.S., Tennen H., Kranzler H.R., Covault J. Tryptophan hydroxylase 2 gene and alcohol use among college students I! Addict. Biol., 2008.' V. 13. № 3-4. P. 440448.

68. Gaspar P., Cases O., Maroteaux L. The developmental role of serotonin: news from mouse molecular genetics //Nat. Rev. Neurosci., 2003. V. 4. № 12. P. 1002-1012.

69. Gizatullin R., Zaboli G., Jonsson E.G., Asberg M., Leopardi R. The tryptophan hydroxylase (TPH) 2 gene unlike TPH-1 exhibits no association with stress-induced depression//J. Affect. Disord., 2008. V. 107. № 1-3. P. 175-179.

70. Goodwill K.E., Sabatier C., Marks C., Raag R, Fitzpatrick P.F., Stevens R.C. Crystal structure of tyrosine hydroxylase at 2.3 A and its implications for inherited neurodegenerative diseases //Nat. Struct. Biol., 1997. V. 4. № 7. P. 578-585.

71. Grohmann M., Hammer P., Walther MI, Paulmann N., Buttner A., Eisenmenger W., Baghai T.C.,.Schule C., Rupprecht R., Bader M. and others. Alternative splicing andextensive RNA editing of human TPH2 transcripts // PLoS ONE, 2010. V. 5. № 1. P. e8956.

72. Gutknecht L., Waider J., Kraft S., Kriegebaum C., Holtmann B., Reif A., Schmitt A., Lesch K.P. Deficiency of brain 5-HT synthesis but serotonergic neuron formation in Tph2 knockout mice // J. Neural Transm., 2008. V. 115. № 8. P. 1127-1132.

73. Hamon M., Bourgoin S., Artaud F., Fiery F. Rat brain stem tryptophan hydroxylase: mechanism of activation by calcium// J. Neurochem., 1977. V. 28:№4. P. 811-818.

74. Hart R.P., Yang R., Riley L.A., Green T.L. Post-transcriptional control of tryptophan hydroxylase gene expression in rat brain stem and pineal gland // Mol. Cell. Neurosci., 1991. V. 2. P. 71-77.

75. Harvey M., Shink E., Tremblay M., Gagne B., Raymond C., Labbe M. Walther D.J., Bader M., Barden N. Support for the involvement of TPH2 gene in affective disorders // Mol. Psychiatry, 2004. V. 9. № 11. P. 980-981.

76. Harvey M., Gagne B., Labbe M., Barden N. Polymorphisms in the neuronal isoform of tryptophan hydroxylase 2 are associated with bipolar disorder in French Canadian pedigrees // Psychiatr. Genet, 2007. V. 17. № 1. p. 17-22.

77. Hasegawa H., Yanagisawa M., Inoue F., Yanaihara N., Ichiyama A. Demonstration of non-neural tryptophan 5-mono-oxygenase in mouse intestinal mucosa // Biochem. J., 1987. V. 248. P. 501-509.

78. Heydendael W., Jacobson L. Glucocorticoid status affects antidepressant regulation of locus coeruleus tyrosine hydroxylase and dorsal raphe tryptophan hydroxylase gene expression // Brain Res., 2009. V. 1288. P. 69-78.

79. Holmes P.V. Rodent models of depression: reexamining validity* without anthropomorphic inference // Crit. Rev. Neurobiol., 2003. V. 15. № 2. P. 143-174.

80. Hubbard T., Barker D., Birney E., Cameron G., Chen Y., Clark L., Cox T., Cuff J., Curvven V., Down.T. and others. The Ensembl genome database project // Nucleic Acids Res., 2002. V. 30. № 1. P. 38-41.

81. Hufton S.E., Jennings I.G., Cotton R.G. Structure and function of the aromatic amino acid hydroxylases // Biochem. J., 1995. V. 31 l(Pt 2). P.1353-366.

82. Illi A., Setala-Soikkeli E., Viikki M., Poutanen O., Huhtala H„ Mononen N., Lehtimaki T., Leinonen E., Kampman O. 5-HTR1A, 5-HTR2A, 5-HTR6, TPH1 and TPH2 polymorphisms and major depression // Neuroreport, 2009. V. 20. № 12. P.' 1125-1128.

83. Jacobs B.L., Azmitia E.C. Structure and function of the brain serotonin system // Physiol. Rev., 1992. V. 72. № 1. P. 165-229.

84. Jequier E., Lovenberg W., Sjoerdsma A. Tryptophan hydroxylase inhibition: the . mechanism by. which p-chlorophenylalanine depletes rat brain serotonin // Mol.

85. Pharmacol., 1967. V. 3. № 3. P. 274-278.

86. Jiang G.C., Yohrling G.J.t., Schmitt J.D., Vrana K.E. Identification of substrate orienting and phosphorylation sites within tryptophan hydroxylase using homology-based molecular modeling // J. Mol. Biol., 2000. V. 302. № 4. P. 1005-1017.

87. Johansen P.A., Jennings I., Cotton R.G., Kuhn D.M. Tryptophan hydroxylase is phosphorylated by protein kinase A // J. Neurochem., 1995. V. 65. № 2. P. 882-888.

88. Johansen P.A., Jennings I., Cotton R.G., Kuhn D.M. Phosphorylation and activation of tryptophan hydroxylase by exogenous protein kinase A // J. Neurochem., 1996. V. 66. № 2. P. 817-823.

89. Kanai M., Funakoshi H., Takahashi H., Hayakawa T., Mizuno S., Matsumoto K., Nakamura T. Tryptophan 2,3-dioxygenase is a key modulator of physiological neurogenesis and anxiety-related behavior in mice // Mol. Brain, 2009. V. 2. № 1. P. 8.

90. Ke L., Qi Z. Y„ Ping Y., Ren C. Y. Effect of SNP at position 40237 in exon 7 of the TPH2 gene on susceptibility to suicide // Brain Res., 2006. V. 1122. № 1. P. 24-26.

91. Keeler C.E. The laboratory mouse; its origin, heredity, and culture. Cambridge: Harvard University Press, 1931. 81 p. •

92. Kiyohara C., Yoshimasu K. Association between major depressive disorder and a functional polymorphism of the 5-hydroxytryptamine (serotonin) transporter gene: a meta-analysis // Psychiatr. Genet., 2009.

93. Kuhn D.M., Arthur R., Jr., States J.C. Phosphorylation and activation of brain tryptophan hydroxylase: identification of serine-58 as a substrate site for protein kinase A // J. Neurochem., 1997. V. 68. № 5. P. 2220-2223.

94. Kulikov A.Y., Popova N.K. Association between intermale aggression and genetically defined tryptophan hydroxylase activity in the brain. // Aggress. Bchav., 1996. V. 22. № 2. P. 111-117.

95. Kulikov A.V., Osipova D.V., Naumenko V.S., Popova N.K. Association between Tph2 gene polymorphism, brain tryptophan hydroxylase activity and aggressiveness in mouse strains // Genes Brain Behav., 2005. V. 4. № 8. P. 482-485.

96. Kulikov A.V., Tikhonova M.A., Kulikov V.A. Automated measurement of spatial preference in the open field test with transmitted lighting // J. Neurosci. Methods, 2008. V. 170-№2. P. 345-351.

97. Lee B.T., Ham B.J. Serotonergic genes and amygdala activity in lesponse to negative affective facial stimuli in Korean women // Genes Brain Behav., 2008.

98. Lesch K.P. Gene-environment interaction and the genetics of depression // J. Psychiatry Neurosci., 2004. V. 29. № 3. P. 174-184.

99. Lim J.E., Pmsonneault J., Sadee W., Saffen D. Tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) haplotypes predict levels of TPH2 mRNA expression in human pons // Mol. Psychiatry, 2007. V. 12. №5. P. 491-501.

100. Lin Y.M., Chao S.C., Chen T.M., Lai T.J., Chen J.S., Sun H.S. Association of functional polymorphisms of the human tryptophan hydroxylase 2 gene with risk for bipolar disorder in Han Chinese // Arch Gen. Psychiatry, 2007. V. 64. № 9. P. 1015-1024.

101. Lopez de Lara C., Brezo J., Rouleau G., Lesage A., Dumont M., Alda M , Benkelfat C., Turecki' G. Effect of tryptophan hydroxylase-2 gene variants on suicide risk in major depression// Biol. Psychiatry, 2007. V. 62. № 1. P. 72-80.

102. Lopez V.A., Detera-Wadleigh S., Cardona I., Kassem L., McMahon F.J. Nested association between genetic variation in tryptophan hydroxylase II, bipolar affective disorder, and suicide attempts // Biol. Psychiatry, 2007. V. 61. № 2. P. 181-186.

103. Lowiy O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent//J. Biol. Chem., 1951. V. 193. № 1. P. 265-275.

104. Lucki I. The spectrum of behaviors influenced by serotonin // Biol. Psychiatry, 1998. V. 44. №3. P. 151-162.

105. Malek Z.S., Dardente H., Pevet P., Raison S. Tissue-specific expression of tryptophan hydroxylase mRNAs in the rat midbrain: anatomical evidence and daily profiles // Eur J. Neurosci., 2005. V. 22. № 4. P. 895-901.

106. Mandell A.J., Knapp S. Regulation of seiotonin biosynthesis in brain: role of the high affinity uptake of tryptophan into serotonergic neurons // Fed Proc., 1977. V. 36. № 8 P. 2142-2148.

107. Mann J.J., Malone K.M., Nielsen D.A., Goldman D., Erdos J., Gelernter J. Possible association of a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene with suicidal behavior in depressed patients // Am. J. Psychiatry, 1997. V. 154. № 10. P. 1451-1453.

108. Mann J.J., Brent D.A., Arango V. The neurobiology and genetics of suicide and ' attempted suicide: a focus on the serotonergic system // Neuropsychopharmacology,2001. V. 24. №5. P. 467-477.

109. Mann J.J., Currier D., Murphy L., Huang Y.Y., Galfalvy H., Brent D., Greenhill L., Oquendo M. No association between a TPH2 promoter polymorphism and mood disorders or monoamine turnover//J. Affect. Disord., 2008. V. 106. № 1-2. P. 117-121.

110. Maron E., Torn I., Must A., Tasa G., Toover E., Vasar V., Lang A., Shlik J. Association study of tryptophan hydroxylase 2 gene polymorphisms in panic disorder // Neurosci. Lett., 2007. V. 411. № 3. P. 180-184.

111. Maron E., Toru I.', Tasa G., Must A., Toover E., Lang A., Vasar V., Shlik J. Association testing of panic disorder candidate genes using CCK-4 challenge in healthy volunteers // Neurosci. Lett., 2008.

112. Maxson S.C. Searching for candidate genes with effects on an agonistic behavior, offense, in mice // Behav. Genet., 1996. Y. 26. № 5. P. 471-476.

113. McKinney J., Knappskog P.M., Haavik J. Different properties of the central and peripheral forms of human tryptophan hydroxylase // J. Neurochem., 2005. V. 92. № 2. P. 311-320.

114. McKinney J., Johansson S., Halmoy A., Dramsdahl M., Winge I., Knappskog P.M., Haavik J. A loss-of-function mutation in tryptophan hydroxylase 2 segregating with attention-deficit/hyperactivity disorder // Mol. Psychiatry, 2008. V. 13. № 4. P. 365-367.

115. McKinney J.A., Turel B., Winge I., Knappskog P.M., Haavik J. Functional properties of missense variants of human tryptophan hydroxylase 2 // Hum. Mutat., 2009. V. 30. № 5. P. 787-794.

116. Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells // Nucleic Acids Res., 1988. V. 16. № 3. P. 1215.

117. Mockus S.M., Kumer S.C., Vrana K.E. Carboxyl terminal deletion analysis of tryptophan hydroxylase // Biochim. Biophys. Acta, 1997. V. 1342. № 2. P. 132-140.

118. Murphy D.L., Lerner A., Rudnick G., Lesch K.P: Serotonin transporter: gene, genetic disorders, and pharmacogenetics // Mol. Interv., 2004. V. 4. № 2. P. 109-123.

119. Murphy K.L., Zhang X., Gainetdinov R.R., Beaulieu J.M., Caron M.G. A regulatory domain in the N terminus of tryptophan hydroxylase 2 controls enzyme expression // J. Biol. Chem., 2008. V. 283. № 19. P. 13216-13224.

120. Nagatsu T., Yamaguchi T., Kato T., Sugimoto T., Matsuura S., Akino M., Tsusima S., Nakazawa N., Ozawa H. Radioimmuno-assay for biopterin in body fluids and tissues // Anal. Biochem., 1981. V. 110. P. 182-189.

121. Nakamura K., Hasegawa H. Developmental role of tryptophan hydroxylase in the nervous system // Mol. Neurobiol:, 2007. V. 35. № 1. P. 45-54.

122. Nakata H., Fujisawa H. Purification and properties of tryptophan-5-monooxygenase from rat brain-stem // Eur. J. Biochem., 1982a. V. 122. P. 41-47.

123. Nakata H., Fujisawa H. Tryptophan-5-monooxygenase from mouse mastocytoma P815. A simple purification and general properties // Eur. J. Biochem., 1982b. V. 124. P. 595601.

124. Nielsen D.A., Goldman D., Virkkunen M., Tokola R., Rawlings R., Linnoila M. Suicidality and 5-hydroxyindoleacetic acid concentration associated with a tryptophan hydroxylase polymorphism // Arch. Gen. Psychiatry, 1994. V. 51. № 1. P. 34-38.

125. Nielsen D.A., Barral S., Proudnikov D., Kellogg S., Ho A., Ott J., Kreek M.J. TPII2 and TPH1: association of variants and interactions with heroin addiction // Behav. Genet., 2008. V. 38. №2. P. 133-150.

126. Nikulina E.M., Skrinskaya J.A., Popova N.K. Role of genotype and dopamine receptors in behaviour of inbred mice in a forced swimming test // Psychopharmacology (Berl.), 1991. V. 105. №4. P. 525-529.

127. Olivier В., Young L. Animal models of aggression // Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress / Davis K.L., Charney D. Coyle J.T., Nemeroff C. (eds.). Philadelphia: Lippineott Williams & Wilkins, 2002. P. 1699-1708.

128. Ono II., Shirakawa O., Nishiguchi N., Nishimura A., Nushida H., Ueno Y., Maeda K. Tryptophan hydroxylase gene polymorphisms are not associated with suicide // Am. J. Med. Genet., 2000. V. 96. № 6. P. 861-863.

129. Osinsky R., Schmitz A., Alexander N., Kuepper Y., Kozyra E., Hennig J. TPH2 gene variation and conflict processing in a cognitive and an emotional Stroop task // Behav Biain Res., 2009. V. 198. № 2. P. 404-410.

130. Osipova D.V., Kulikov A.V., Mekada K., Yoshiki A., Moshkin M.P., Kotenkova E.V., Popova N.K. Distribution of the C1473G polymorphism in tryptophan hydroxylase 2 gene in laboratory and wild mice // Genes Brain Behav., 2010.

131. Overstreet D.H., Commissaris R.C., De La Garza R., 2nd, File S.E., Knapp D.J., Seiden L.S. Involvement of 5-HT1A receptors in animal tests of anxiety and depression: evidence from genetic models // Stress, 2003. V. 6. № 2. P. 101-110.

132. Parent A. Comparative anatomy of the serotoninergic system // J. Physiol. (Paris), 1981. V. 77. P. 147-156.

133. Patel P.D., Pontrello C., Burke S. Robust and tissue-specific expression of TPH2 versus TPH1 in rat raphe and pineal gland // Biol. Psychiatry, 2004. V. 55. № 4. P. 428-433.

134. Peters E.J., Slager S.L., McGrath.P.'J., Knowles J.A., Hamilton S.P. Investigation of serotonin-related genes in antidepressant response // Mol. Psychiatry, 2004. V. 9. № 9. P. 879-889.

135. Petit-Demouliere B., Chenu F., Bourin M. Forced swimming test in mice: a review of antidepressant activity // Psychopharmacology (Berl.), 2005. V. 177. № 3. P. 245-255.

136. Popova N.K., Konusova A.V. Brain and peripheral effects of serotonin on thermoregulation // Biogenic Amines, 1985. V. 3. P. 125-134.

137. Popova N.K., Kulikov A.V. Genetic analysis of "spontaneous" intermale aggression in mice. //Aggress. Behav., 1986. V. 12. P. 425-431.

138. Popova N.K., Nikulina E.M., Kulikov A.V. Genetic analysis of different kinds of aggressive behavior // Behav. Genet., 1993. V. 23. № 5. P. 491-497.

139. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review // Eur. J. Pharmacol., 2003. V. 463. № 1-3. P. 3-33.

140. Raleigh M.J., McGuire M.T., Brammer G.L., Pollack D.B., Yuwiler A. Serotonergic mechanisms promote dominance acquisition in adult male vervet monkeys // Brain Res., 1991. V. 559. №2. P. 181-190.

141. Reuter M., Hennig J., Amelang M., Montag C., Korkut T., Hueweler A., Sturmer T. The role of the TPH1 and TPH2 genes for nicotine dependence: a genetic association study in two different age cohorts //Neuropsychobiology, 2007a. V. 56. № LP. 47-54.

142. Reuter M., Kuepper Y., Hennig J. Association between a polymorphism in the promoter region of the TPH2 gene and the personality trait of harm avoidance // Int. J. Neuropsychopharmacol., 2007b. V. 10. № 3. P. 401-404.

143. Reuter M., Ott U., Vaitl D., Hennig J. Impaired executive control is associated with a variation in the promoter region of the tryptophan hydroxylase 2 gene // J. Cogn. Neurosci., 2007c. V. 19. № 3. P. 401-408.

144. Reuter M., Esslinger C., Montag C., Lis S., Gallhofer B., Kirsch P. A functional variant of the tryptophan hydroxylase 2 gene impacts working memory: a genetic imaging study // Biol. Psychol., 2008. V. 79. № 1. P. 111 -117.

145. Rice C.D., Lois J.H., Kerman I.A., Yates B.J. Localization of serotoninergic neurons that participate in regulating diaphragm activity in the cat // Brain Res., 2009. V. 1279. P. 71 -81.

146. Roche S., McKeon P. Support for tryptophan hydroxyIase-2 as a susceptibility gene for bipolar affective disorder // Psychiatr. Genet., 2009. V. 19. № 3. P. 142-146.

147. Sakowski S.A., Geddes T.J., Thomas D.M., Levi E., Hatfield J.S., Kuhn D.M. Differential tissue distribution of tryptophan hydroxylase isoforms 1 and 2 as revealed with monospecific antibodies // Brain Res., 2006. V. 1085. №l.P.l 1-18.

148. Sanchez R.L., Reddy A.P., Centeno M.L., Henderson J.A., Bethea' C.L. A second tryptophan hydroxylase isoform, TPH-2 mRNA, is increased by ovarian steroids in the laphe region of macaques // Brain Res. Mol. Brain Res., 2005. V. 135. № 1-2. P. 194203.

149. Sheehan.K., Lowe Nt, Kirley A., Mullins G., Fitzgcrald M., Gill Mf, Hawi Z: Tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) gene variants associated with ADHD'// Mol; Psychiatry, 2005: V. 10. № 10. P. 944-949. ' , , , ' ' . . ; ,

150. Sousa N., Almeida O.F., Wotjak C.T. A hitchhiker's guide; to behavioral analysis in laboratory rodents//Genes Brain Behav., 2006. V. 5 Suppl 2. P: 5-24.217.218:

151. Strobel A., Dreisbach G., Muller J., Goschke T., Brocke B., Lesch K.P. Genetic variation of serotonin function and cognitive control // J. Cogn. NeuroscL, 2007. V. 19i № 12. P. 1923-1931.

152. Sugden K., Tichopad A., Khan N. Craig I.W., D'Souza U.M. Genes within the serotonergic system are differentially expressed in human brain // BMC Neurosci., 2009. V. 10. P. 50.

153. Sura G.R., Lasagna M., Gawandi V., Reinhart G.D., Fitzpatrick P.F. Effects of ligands on the mobility of an active-site loop in tyrosine hydroxylase.as monitored by fluorescence anisotropy // Biochemistry, 2006. V. 45. № 31. P. 9632-9638.

154. Tenner K., Walther D., Bader M. Influence of human tryptophan hydroxylase 2 N- and C-terminus on enzymatic activity and oligomerization // J. Neurochem., 2007. V. 102. № 6. P. 1887-1894.

155. Tenner K., Qadri F., Bert B., Voigt J.P., Bader M. The mTPFI2 C1473G single nucleotide polymorphism is not responsible for behavioural differences between mouse strains // Neurosci. Lett., 2008. V. 431. № 1. P. 21-25.

156. Tzvetkov M.V., Brockmoller J., Roots I., Kirchheiner J. Common genetic variations in human brain-specific tryptophan hydroxylase-2 and response to antidepressant treatment // Pharmacogenet. Genomics, 2008. V. 18. № 6. P. 495-506.

157. Urani A., Chourbaji S., Gass P. Mutant mouse models of depression: candidate genes and current mouse lines //Neurosci. Biobehav. Rev., 2005. V. 29. № 4-5. P. 805-828.

158. Valzelli L. The "isolation syndrome" in mice // Psychopharmacologia, 1973. V. 31. № 4. P. 305-320.

159. Veenstra-VanderWeele J., Anderson G.M., Cook E.H., Jr. Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions // Eur. J. Pharmacol. 2000. V. 410. №2-3. P. 165-181.

160. Vitalis T., Cases O., Passemard S., Callebert J., Parnavelas J.G. Embryonic depletion of serotonin affects cortical development // Eur. J. Neurosci., 2007. V. 26. № 2'. P. 331-344.

161. Vrana K.E., Walker S.J., Rucker P., Liu X. A carboxyl terminal leucine zipper is required for tyrosine hydroxylase tetramer formation // J. Neurochem., 1994. V. 63. № 6. P. 20142020.

162. Wade C.M., Kulbokas E.J., 3rd, Kirby A.W., Zody M.C., Mullikin J.C., Lander E.S., Lindblad-Toh K., Daly M.J. The mosaic structure of variation in the laboratory mouse genome //Nature, 2002. V. 420. № 6915. P. 574-578.

163. Walker S.J., Liu X., Roskoski R., Vrana K.E. Catalytic core of rat tyrosine hydroxylase: terminal deletion analysis of bacterially expressed enzyme // Biochim. Biophys. Acta, 1994. V. 1206. № l.P. 113-119.

164. Walther D.J., Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform // Biochem. Pharmacol., 2003. V. 66. № 9. P. 1673-1680.

165. Walther D.J., Peter J.U., Bashammakh S., Hortnagl H., Voits M., Fink H., Bader M. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform // Science, 2003. V. 299. № 5603. P. 76.

166. Willner P. Animal models of depiession: an overview // Pharmacol. Ther., 1990. V. 45. № 3. P. 425-455.

167. Windahl M.S., Petersen C.R., Christensen H.E., Harris P. Crystal structure of tiyptophan hydroxylase with bound amino acid substrate // Biochemistry, 2008. V. 47. № 46. P. 12087-12094.

168. Winge I., McKinney J.A., Knappskog P.M., Haavik J. Characterization of wild-type and mutant forms of human tryptophan hydroxylase 2 // J. Neurochem., 2007. V. 100. № 6. P. 1648-1657.

169. Winge I., McKinney J.A., Ying M., D'Santos C.S., Kleppe R., Knappskog P.M., Haavik J. Activation and stabilization of human tryptophan hydroxylase 2 by phosphorylation and 14-3-3 binding // Biochem J., 2008. V. 410. № 1. P. 195-204.

170. Yamauchi T., Fujisawa H. Purification and characterization of the brain calmodulin-dependent protein kinase (kinase II), which is involved in the activation of tryptophan 5-monooxygenase // Eur. J. Biochem., 1983. V. 132. № 1. P. 15-21.

171. Yang X.J., Kaufman S. High-level expression and deletion mutagenesis of human tryptophan hydroxylase // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1994. V. 91'. № 14. P. 66596663.

172. Zhang J., Rowe W.L., Clark A.G., Buetow K.H. Genomewide distribution of high-frequency, completely mismatching SNP haplotype pairs obseived to be common across human populations //Am. J. Hum. Genet., 2003. V. 73. № 5. P. 1073-1081.

173. Zhang X., Beaulieu J.M., Sotnikova T.D., Gainetdinov R.R., Caron M.G. Tryptophan hydroxylase-2 controls brain serotonin synthesis // Science, 2004. V. 305. № 5681. P. 217.

174. Zill P., Buttner A., Eisenmenger W., Moller H.J., Bondy B., Ackenheil M. Single nucleotide polymorphism and haplotype analysis of a novel tryptophan hydroxylase isoform (TPH2) gene in suicide victims // Biol. Psychiatry, 2004b. V. 56. № 8. P. 581586.

175. Zill P., Buttner A., Eisenmenger W., Moller H.J., Ackenheil M., Bondy B. Analysis of tryptophan hydroxylase I and II mRNA expression in the human brain: a post-moitem study // J. Psychiatr. Res., 2007a. V. 41. № 1-2. P. 168-173.

176. Zill P., Preuss U.W., Koller G., Bondy B., Soyka M. SNP- and haplotype analysis of the tryptophan hydroxylase 2 gene in alcohol-dependent patients and alcohol-i elated suicide // Neuropsychopharmacology, 2007b. V. 32. № 8. P. 1687-1694.

177. Zill P., Buttner A., Eisenmenger W., Muller J., Moller HJ., Bondy B. Predominant expression of tryptophan hydroxylase 1 mRNA in the pituitary: a postmortem study in human brain//Neuro science, 2009. V. 159. № 4. P. 1274-1282.

178. Zmijewski M.A., Sweatman T.W., Slominski A.T. The melatonin-producing system is fully functional in retinal pigment epithelium (ARPE-19) // Mol. Cell. Endocrinol, 2009. V. 307. № 1-2. P. 211-216.