Связь между структурой низкомолекулярных соединений и их взаимодействием с плюрониками тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат химических наук Бугрин, Владимир Сергеевич

• Бугрин, Владимир Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Бугрин, Владимир Сергеевич

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. БЛОК-СОПОЛИМЕРЫ ЭТИЛЕНОКСИДА И ПРОПИЛЕНОКСИДА (ПЛЮРОНИКИ)

2.1.1. Синтез и применение плюроников.

2.1.2. Взаимодействие плюроников с ионами металлов.

2.1.3. Взаимодействие полиалкиленоксидов с протонодонорными соединениями.

2.1.4. Самоассоциация плюроников в водных растворах.

2.1.5. Адсорбция плюроников на поверхностях раздела фаз.

2.1.6. Взаимодействие плюроников с липидными бислоями.

2.2. ЛИПИДНЫЙ БИСЛОЙ КАК МОДЕЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИХ МЕМБРАН.

2.2.1. Структура липидного бислоя.

2.2.2. Модели биологических мембран.

2.2.3. Проницаемость биологических мембран.

2.2.2.1. Проницаемость мембран для незаряженных соединений.

2.2.2.2. Транспорт слабых кислот и оснований.

2.2.2.3. Ионная проницаемость мембран.

2.3 СООТНОШЕНИЕ ЛИНЕЙНОСТИ СВОБОДНЫХ ЭНЕРГИЙ.

3. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.1. МАТЕРИАЛЫ.

4.2. МЕТОДЫ.

4.2.1. Изучение солюбилизации низкомолекулярных соединений в мицеллах плюроника Р85 и Brij 35.

4.2.1.1. Изменение интенсивности флуоресценции при фиксированной длине волны.

4.2.1.2. Изменение формы спектра флуоресценции.

4.2.1.3. Изменение анизотропии флуоресценции.

4.2.2. Расчет коэффициентов распределения соединений между водой и мицеллами ПА.

4.2.3. Получение рН-градиентных липосом.

4.2.4. Кинетика проникновения антрациклиновых антибиотиков в липосомы.

4.2.5. Получение липосом, заполненных флуоресцентным рН-индикатором пиранином.

4.2.6. Исследование кинетики транспорта слабых кислот и оснований через мембрану малых моноламеллярных липосом, заполненных раствором пиранина.

4.2.7. Расчет молекулярных дескрипторов.

5. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

5.1. ИЗУЧЕНИЕ СОЛЮБИЛИЗАЦИИ СОЕДИНЕНИЙ В МИЦЕЛЛАХ ПАВ.

5.1.1. Изучение солюбилизующей способности мицелл плюроника Р85 и Brij 35 с помощью флуоресцентной спектроскопии.

5.1.2. Определение вкладов различных межмолекулярных сил в солюбилизацию низкомолекулярных соединений в мицеллах плюроника Р85 и Brij 35 с помощью метода ЛСЭ.

5.2. ВЛИЯНИЕ ПЛЮРОНИКА НА ТРАНСПОРТ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЧЕРЕЗ МОДЕЛЬНЫЕ ЛИПИДНЫЕ МЕМБРАНЫ.

5.2.1. Влияние плюроника на мембранный транспорт антрациклиновых антибиотиков

5.2.2. Влияние плюроника на мембранный транспорт соединений, не обладающих собственной флуоресценцией.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Связь между структурой низкомолекулярных соединений и их взаимодействием с плюрониками»

Триблок-сополимеры этиленоксида (ЭО) и пропиленоксида (ПО), известные под торговой маркой Pluronics® (плюроники) или Poloxamers® (полоксамеры) [1], представляют собой семейство амфифильных сополимеров, широко востребованных в технологии добычи нефти [2], эмульсионной полимеризации [3], создании моющих средств [4] и т.д. В конце 80-х годов было обнаружено, что плюроники обладают относительно низкой токсичностью. Это открыло широкие перспективы использования этих полимеров в качестве биосовместимых ПАВ [5]. Дальнейшие исследования поведения плюроников в биологическом окружении показали, что они способны усиливать иммунный ответ [6], влиять на метаболизм холестерина [7], ингибировать белковые насосы, обусловливающие множественную лекарственную устойчивость раковых клеток [8-9].

Физиологические эффекты плюроников в основном определяются их взаимодействием с липидными компонентами биологических мембран [9]. Поэтому в настоящей работе было исследовано взаимодействие сополимеров этого класса с модельными липидными структурами. Ранее было показано, что встраивание плюроников в липидные мембраны вызывает уменьшение микровязкости бислоя [10], увеличивает скорость трансбислойной миграции липидов [11] и ускоряет мембранный транспорт противоопухолевого антибиотика доксорубицина [11-13]. Оказалось, что эффект полимеров на перенос лекарств через биологические мембраны зависит как от структуры самого полимера [11, 13], так и от липидного состава мембран [14].

Однако до настоящего времени совершенно не исследованным остается вопрос о том, в какой степени химическая структура переносимого через мембрану вещества влияет на его взаимодействие с плюрониками. Для ответа на этот вопрос на первом этапе настоящей работы была исследована солюбилизация низкомолекулярных соединений в мицеллах плюроника, что позволило получить информацию о силах, участвующих в этом взаимодействии. На втором этапе работы было исследовано влияние плюроника на проникновение слабых кислот и оснований через модельные липидные мембраны, и была проанализирована связь между структурой низкомолекулярных соединений и ускорением их транспорта через липидную мембрану под действием сополимера.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Бугрин, Владимир Сергеевич

6. выводы

1. Впервые получено корреляционное уравнение, позволяющее предсказывать коэффициенты распределения низкомолекулярных соединений между водой и мицеллами блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида (плюроника Р85) на основании площади его гидрофобной поверхности, протонодонорных и протоноакцепторных свойств.

2. Показано, что протонодонорные свойства соединений способствуют их солюбилизации в мицеллах плюроника, но не влияют на солюбилизацию в мицеллах монолаурилового эфира полиэтиленоксида (Brij 35).

3. Впервые исследована взаимосвязь между структурой слабых кислот и оснований и скоростью их проникновения через мембрану липосом. Обнаружено, что в наибольшей степени плюроник ускоряет проникновение соединений, характеризующихся низкой скоростью мембранного транспорта.

4. Получено корреляционное уравнение, позволяющее предсказывать влияние плюроника на транспорт соединений через липидный бислой на основании их объема, протонодонорной способности и ориентации в мембране. Показано, что в наибольшей степени плюроник ускоряет проникновение крупных соединений, содержащих значительное количество протонодонорных групп и ориентирующихся в мембране таким образом, что вектор их дипольного момента своим положительным концом направлен к центру бислоя.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Бугрин, Владимир Сергеевич, 2007 год

1. Schmolka I.R., Lundsted l.G. The Synthesis and Properties of Block Copolymer Polyol Surfactants. Block and Graft Copolymerization. New York: Wiley. 1986.

2. Mansur C.R.E., Barboza S.P., Gonzalez G., Lucas E.F. Pluronic * Tetronic polyols: study of their properties and performance in the destabilization of emulsions formed in the petroleum industry. // J. Colloid. Interface Sci. 2004. V. 271. №1. P. 232.

3. Грицкова И. А., Панич P. M., Воющий С. С. Физико-химические свойства оксиэтилированных неионных поверхностноактивных веществ// Усп. химию 1965. т. 34, № 11. С. 1989.

4. Talmage S.S. Environmental and human safety of major surfactants: Alcohol ethoxylates and alkylphenol ethoxylates. Boca Raton, Lewis Publishers. 1994. P. 51.

5. Moghimi S.M., Hunter A.C. Poloxamers and poloxamines in nanoparticle engineering and experimental medicine. // Trends Biotechnol. 2000. V. 18. №10. P. 412.

6. Anthony P., Lowe K.C., Davey M.R., Power J.B. Enhanced post-thaw viability of cryopreserved cells by oxygenated perfluorocarbon or Pluronic F-68.// Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 1998. V. 26. № 1. P. 27.

7. Pool С., Nutting D.F., Simmonds W.J., Tso P. Effect of Pluronic L81, a hydrophobic surfactant, on intestinal mucosal cholesterol homeostasis.// Am. J. Physiol. 1991. V. 261. №2. Pt 1. P. 256.

8. Kabanov A. V., Okano T. Challenges in polymer therapeutics: state of the art and prospects of polymer drugs.//Adv. Exp. Med. Biol. 2003. V. 519. P. 1.

9. Kabanov A. V., Batrakova E. V., Alakhov V.Yu. Pluronic block copolymers for overcoming drug resistance in cance//Adv. Drug Del. Rev. 2002. V. 54. №5. P. 759.i

10. Demina Т., Grozdova I., Krylova O., Zhirnov A., Istratov V., Frey #., Kautz H., Melik-Nubarov N. Relationship between structure of amphiphilic copolymers and their ability to disturb lipid bilayers. // Biochemistry. 2005. V. 44. № 10. P. 4042.

11. Жирное A.E., Павлов Д.Н., Демина T.B., Бадун Г.А., Гроздова И.Д., Мелик-НубаровН.С. Влияние строения блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида на их взаимодействие с биологическими мембранами. //Высокомолек. соед. А. 2006. Т. 48. № 11. С.2023.

12. Zhirnov А.Е., Demina T.V., Krylova О.О., Grozdova I.D., Melik-Nubarov N.S. Lipid composition determines interaction of liposome membranes with Pluronic L61. //Biochim. Biophys. Acta. 2005. V. 1720. № 1-2. P. 73.

13. Zhu S.X. Ring-Opening Polymerization. Chemical Industry Press, Beijing. 1987. P. 47.

14. Chu B. Structure and dynamics of block copolymer colloids. // Langmuir. 1996. V. 11. P. 414.

15. Pappas T.J., Gayton-Ely M., Holland L.A. Recent advances in micellar electrokinetic chromatography. // Electrophoresis. 2005. V. 26. № 4-5. P. 719.

16. Иваницкий Г.Р., Белоярцев Ф.Ф. / Медико-биологические аспекты применения эмульсий перфорированных углеводородов. // Пущино. 1983. С.1-350.

17. Allison А.С., Byars N.E. An adjuvant formulation that selectively elicits the formation of antibodies of protective isotypes and of cell-mediated immunity.

18. J. Immunol. Methods. 1986. V. 95. № 2. P. 157.124

19. Hunter R., Strickland F., Kezdy F. The adjuvant activity of nonionic block polymer surfactants. I. The role of hydrophile-lipophile balance. // J. Immunol. 1981. V. 127. № 3. P. 1244.

20. Liu K-J. Nuclear magnetic resonance studies of polymer solutions. V. Cooperative effects in the ion-dipole interaction between potassium iodide and poly(ethylene oxide). // Macromolecules. 1968. V. 1. №4. P. 308.

21. Cacace M.G., Landau E.M., Ramsden J.J. The Hofmeister series: salt and solvent effects on interfacial phenomena. // Q. Rev. Biophys. 1997. V. 30. № 3.P. 241.

22. Annis В. K, Badyal Y. S., Simonson J.M. Neutron-scattering determination of the Li+ environment in an aqueous poly(ethylene oxide) solution. // J. Phys. Chem. B. 2004. V. 108. P. 2554.

23. Lin J., Cates E., Bianconi P.A. A synthetic analog of the biomineralization process: controlled crystallization of an inorganic phase by a polymer matrix. // J. Am. Chem. Soc. 1994. V. 116. № 11. P. 4738.

24. Liu L.-Z., Wan Q., Liu Т., Hsiao B.S., Chu B. Salt-induced polymer gelation and formation of nanocrystals in a polymer-salt system. // Langmuir. 2002. V. 18. P. 10402

25. Sims G.E.C., Snape T.J. A method for the estimation of polyethylene glycol in plasma protein fractions. // Anal. Biochem. 1980. V. 107. № 1. P. 60.

26. Levins R.M., Ikeda R.M. Direct potentiometric titration of polyethylene glycols and their derivatives with sodium tetraphenylboron. // Anal. Chem. 1967. V. 37. №6. P. 671.

27. Parsegian A. Energy of an ion crossing a low dielectric membrane: solutions125to four relevant electrostatic problems. // Nature. 1969. V. 221. № 5183. P. 844.

28. Atkinson T.P., Bullock J.O., Smith T.F., Mullins R.E., Hunter R.L. Ion transport mediated by copolymers composed of polyoxyethylene and polyoxypropylene. // Am. J. Physiol. 1988. V. 254 Pt. 1. P. 20

29. Krylova O.O, Pohl P. Ionophoric activity of pluronic block copolymers. // Biochemistry. 2004. V. 43. P. 3696.

30. Антипина А.Д., Барановский В.Ю., Паписов ИМ., Кабанов В.А. Особенности равновесий при образовании комплексов поликислот и полиэтиленгликолей. //Высокомол. соед. А. 1972. Т. 14. №4. С. 941.

31. Оуата Н, Tang W., Frank С. Complex formation between poly(acrylic acid) and pyrene-labeled polyethylene glycol in aqueous solution. // Macromolecules. 1987. V. 20. P. 1839.

32. Baranovsky V., Shemkov S., Rashkov I., Borisov G. Nonspecific interactions in polymer-polymer reactions—4. Complex formation between polyacrylic acid and monosubstituted poly(ethylene glycol)s // Eur. Polym. J. 1992. V. 28. P. 475.

33. Robb I.D., Stevenson P. Interaction between Poly(acrylic acid) and an Ethoxylated Nonionic Surfactant. // Langmuir. 2000. V. 16. №18. P. 7168.

34. Jiang M., Lie M., Xiang M., Zhou H. Interpolymer complexation and miscibility enhancement by hydrogen bonding. // Adv. Polymer Sci. 1999. V.146. P. 121.

35. Sukhishvili S.A., Granick S. Layered, Erasable Polymer Multilayers Formed by Hydrogen-Bonded Sequential Self-Assembly. // J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122. №. 39. P. 9550.

36. DeLongchamp D.V., Hammond P.Т. Highly Ion Conductive Poly(ethylene oxide)-Based Solid Polymer Electrolytes from Hydrogen Bonding Layer-by-Layer Assembly. // Langmuir. 2004. V. 20. №13. P. 5403.

37. Aray K, Marquez M., Rodryguez J., Vega D., Simon-Manso Y, Coll S., Gonzalez С., Weitz D.A. Electrostatics for exploring the nature of the hydrogen bonding in polyethylene oxide hydration. // J. Phys. Chem. B. 2004. V. 108. P. 2418.

38. Tirosh O., Barenholz Y, Katzhendler J., Priev A. Hydration of Polyethylene Glycol-Grafted Liposomes //Biophys. J. 1998. V. 74. P. 1371.

39. Garbuzenko O., Zalipsky S., Qazen M., Barenholz Y. Electrostatics of PEGylated micelles and liposomes containing charged and neutral lipopolymers. // Langmuir. 2005. V. 21. P. 2560.

40. Saeki S., Kuwahara N., Nakata M., Kaneko M. Upper and lower critical solution temperatures in poly(ethylene glycol) solutions. // Polymer. 1976. V. 17. P. 685.

41. Brackman J.C., van Os N.M., Engberts J.B.F.N. Polymer-nonionic micelle complexation. Formation of poly(propylene oxide)-complexed n-octyl thioglucoside micelles // Langmuir. 1988. V. 4. P. 1266.

42. Sackmann E. / Biological Membranes Architecture and Function. //In.: Handbook of Biological Physics. Ed. by R. Lipowsky and E. Sackmann. V. 1. Elsevier. 1995. P. 1-64.

43. Bahadur P. Block copolymers their microdomain formation (in solid state) and surfactant behavior (in solution). // Cur. Sci. 2001. V. 80. P. 1002.

44. Lopes J.R., Loh W. Investigation of self-assembly and micelle polarity for a wide range of ethylene oxide-propylene oxide-ethylene oxide block copolymers in water. // Langmuir. 1998. V. 14. P. 750.

45. Batrakova E.V., Lee S., Li S., Venne A., Alakhov V.Y., Kabanov A.V. Fundamental relationships between the compositionof Pluronic block copolymers and their hypersensitisation effect in MDR cancer cells. // Pharmaceutical Research. 1999. V. 16. P. 1373.

46. Alexandridis P., Holzwarth J.F., Hatton T.A. Micellization of poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolymer in aqueous solutions: thermodynamics of copolymer association. // Macromolecules. 1994. V. 27. P. 2414.

47. Alexandridis P., Athanassiou V., Fukuda S., Hatton T.A. Surface Activity of Poly(ethylene oxide)-block-Poly(propylene oxide)-block-Poly(ethylene oxide) Copolymers. // Langmuir. 1994. V. 10. P. 2604.

48. Wanka G., Hoffman H., Ulbricht W. Phase diagrams and aggregation behavior of poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene)-poly(oxyethylene) triblock copolymers in aqueous solutions. // Macromolecules. 1994. V. 27. P. 4145.

49. Mortensen K., Brown W. Poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolymers in aqueous solution. The influence of relative block size. // Macromolecules. 1993. V. 26. P. 4128.

50. Mortensen K., Pedersen J.S. Structural study on the micelle formation of poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolymer in aqueous solution. // Macromolecules. 1993. V. 26. P. 805.

51. Alexandridis P., Nivaggioli Т., Hatton T.A. Temperature effects on structural properties of Pluronic® P104 and F108 PEO-PPO-PEO block copolymer solutions. // Langmuir. 1995. V. 11. P. 1468.

52. Nagarajan R. Solubilization of hydrocarbons and resulting aggregate shape transitions in aqueous solutions of Pluronic® (PEO-PPO-PEO) block copolymers. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 1999. V. 16. P. 55.

53. Hurter P.N., Scheutjens J.M.H.M., Hatton T.A. Molecular modeling of micelle formation and solubilization in block copolymer micelles. 1. A Self-consistent Mean-field Lattice Theory. // Macromolecules. 1993. V. 26. P. 5592.

54. Hurter P.N., Scheutjens J.M.H.M., Hatton T.A. Molecular modeling of micelle formation and solubilization in block copolymer micelles. 2. Lattice Theory for monomers with internal degrees of freedom. // Macromolecules. 1993. V. 26. P. 5030.

55. Su Y.-L., Wang J., Liu H.-Z. Melt, hydration, and micellization of the PEO128

56. PPO-PEO block copolymer studied by FTIR spectroscopy. // J. Colloid. Interface Sci. 2002. V. 251. P. 417.

57. Liu Y., Chen S.-H., Huang J.S. Light-Scattering Studies of Concentrated Copolymer Micellar Solutions. // Macromolecules. 1998. V. 31. P. 6226.

58. Zipfel J., Lindner P., Tsianou M., Alexandridis P., Richtering W. Shear-induced formation of multilamellar vesicles ("onions") in block copolymers. // Langmuir. 1999. V. 15. P. 2599.

59. Bryskhe K., Schillen K., Lofroth J.-E., Olsson U. Lipid-block copolymer immiscibility // Phys. Chem. Chem. Phys. 2001. V. 3. P. 1303.

60. Mel'nikova Y.S. Vesicles formed from a poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolymer in dilute aqueous solution. // Macromolecules. 1999. V. 32. P. 6885.

61. Bryskhe K., Jansson J., Topgaard D., Schillen K., Olsson U. Spontaneous Vesicle Formation in a Block Copolymer System. // J. Phys. Chem. B. 2004. V. 108. P. 9710.

62. Aliinok Я, Yu G.-E., Nixon S.K., Gorry P.A., Attwood D„ Booth C. Effect of block architecture on the self-assembly of copolymers of ethylene oxide and propylene oxide in aqueous solution. // Langmuir. 1997. V. 13. P. 5837.

63. Nivagiolli Т., Tsao В., Alexandridis P., Hatton T.A. Microviscosity in Pluronic and Tetronic poly(ethylene oxide) -poly(propylene oxide) block copolymer micelles. //Langmuir. 1995. V. 11. №. 1. P. 119.

64. Kozlov M.Yu., Melik-Nubarov N.S., Batrakova E.V., Kabanov A.V.

65. Relationship between pluronic Block Copolymer Structure, criticalmicellization concentration and partitioning coefficients of low molecular129mass solutes. // Macromolecules. 2000. V. 33. № 9. P. 3305.

66. Gadelle F., Koros W.J., Schechter R.S. Solubilization of aromatic solutes in block copolymers. // Macromolecules. 1995. V. 28. P. 4883.

67. Лакович Дж. Основы флуоресцентной спектроскопии. М.: Мир. 1986. Гл.7.

68. Auger R., Jacobson A., Domach М. Aqueous Phase Fluorescence Quenching Technique for Measuring Naphthalene Partition Coefficients in Nonionic Surfactant Micelles. //Environ. Sci. Technol. 1995. V. 29. P. 1273.

69. Fujiwora H., Kanzaki К., Капо T. An NMR shift reagent method for the determination of micelle/water partition coefficients. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992. V. 10. P. 736.

70. Teng Y., Morrison M.E., Munk P., Webber S.E. Release kinetics studies of aromatic molecules into water from block polymer micelles. // Macromolecules. 1998. V. 31. P. 3578.

71. Morteza G. Khaledi. High-performance capillary electrophoresis: theory, techniques, and applications. New York: Wiley. 1998. P. 1-1014.

72. Hurter P.N., Hatton T.A. Solubilization of polycyclic aromatic hydrocarbons by poly( ethylene oxide-propylene oxide) block copolymer micelles: effects of polymer structure. // Langmuir. 1992. V. 8. P. 1291.

73. Melik-Nubarov N.S., Kozlov M.Yu. Investigation of polyalkylene oxides block copolymers micelles structure with fluorscent probes. // Rus. Polym. News. 1998. V. 4. №3. P. 30.

74. Sedev R., Exerowa D., Findenegg G.H. Poly(ethylene oxide)-b-poly(propylene oxide)-b-poly(ethylene)oxide triblock copolymers at the water/air interface and in foam films. // Colloid. Polym. Sci. 2000. V. 278. P. 119.

75. Vieira J.В., Li Z.X., Thomas R.K. II Adsorption of triblock copolymers ofethylene oxide and propylene oxide at the air/water interface: the surface130excess. // J. Phys. Chem. B. 2002. V. 106. №.21. P. 5400.

76. Noskov B.A., Lin S.-Y., Loglio G., Rubio R.G., Miller R. Dilational viscoelasticity of PEO-PPO-PEO triblock copolymer films at the air-water interface in the range of high surface pressures. // Langmuir. 2006. V. 22. №. 6. P. 2647.

77. Chang L.-C., Lin C. Y., Km M.-W., Gau C.-S. Interactions of Pluronics with phospholipid monolayers at the air-water interface. // J. Colloid. Interface Sci. 2005. V. 285. P. 640.

78. Bohner M., Ring T.A., Caldwell K.D. Studies on the effect of particle size and copolymer polydispersity on the adsorption of a PEO/PPO/PEO copolymer on PS latex particles. // Macromolecules. 2002. V. 35. №17. P. 6724.

79. Higuchi A., Sugiyama K, Yoon B.O., Sakurai M., Нага M., Sumita M, Sugawara S., Shirai T. Serum protein adsorption and platelet adhesion on pluronic-adsorbed polysulfone membranes. // Biomaterials. 2003. V. 24. P. 3235.

80. Kidane A., McPherson Т., Shim H.S., Park K. Surface modification of polyethylene terephthalate using PEO-polybutadiene-PEO triblock copolymers. // Colloids. Surf. B. Biointerfaces. 2000. V. 18. P. 347.

81. Freij-Larsson C., Jannasch P., Wesslen B. Polyurethane surfaces modified by amphiphilic polymers: effects on protein adsorption. // Biomaterials.2000. V.21.P. 307.

82. Alaerts J.A., De Cupere V.M., Moser S., Van den Bosh de Aguilar P., Rouxhet P.G. Surface characterization of poly(methyl methacrylate) microgrooved for contact guidance of mammalian cells. // Biomaterials.2001. V. 22. P. 1635.

83. Dale P.J., Kijlstra J. Vincent B. Adsorption of non-ionic surfactants on hydrophobic silica particles and the stability of the corresponding aqueous dispersions. //Langmuir. 2005. V. 21. №26. P. 12250.

84. Hoffman T.L., Canziani G., Jia L., Rucker J., Doms R. W. A biosensor assay for studying ligand-membrane receptor interactions: binding of antibodies and HIV-1 Env to chemokine receptors. // Proc. Natl. Acad. Sci. US. 2000. V. 97. РЛ1215.

85. Eskilsson K, Tiberg F. Interfacial behavior of triblock copolymers at131hydrophilic surfaces. // Macromolecules. 1998. V. 31. №. 15. P. 5075.

86. Johnsson M., Bergstrand N. Edwards K, Stalgren J.J.R. Adsorption of a PEO-PPO-PEO Triblock Copolymer on Small Unilamellar Vesicles: Equilibrium and Kinetic Properties and Correlation with Membrane Permeability. //Langmuir. 2001. V. 17. №. 13. P. 3902.

87. Топчиева И.Н., Остова C.B., Банацкая М.И., Валькова JI.A. Мембранотропные свойства блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена. // ДАН СССР. 1989. Т. 308. С. 910.

88. Firestone М.А., Wolf А.С., Seifert S. Small-angle X-ray scattering study of the interaction of poly(ethyleneoxide)-b-poly(propylene oxide)-b-poly(ethylene oxide) triblock copolymers with lipid bilayers. // Biomacromolecules. 2003. V. 4. P. 1539.

89. Firestone M.A., Seifert S. Interaction of nonionic PEO-PPO diblock copolymers with lipid bilayers. // Biomacromolecules. 2005. V. 6. P. 2678.

90. Johnsson M., Silvander M., Karlsson G., Edwards K. Effect of PEO-PPO-PEO triblock copolymers on structure and stability of phosphatidylcholine liposomes. //Langmuir. 1999. V. 15. P. 6314.

91. Kostarelos K, Tadros Th.F., Lusckham P.F. Physical conjugation of (tri-)block copolymers to liposomes toward the constration of sterically stabilized vesicle systems. // Langmuir. 1999. V. 15. P. 369.

92. Kostarelos K, Luckham P.F., Tadros Th.F. Steric stabilization of phospholipid vesicles by block copolymers. Vesicle flocculation and osmotic swelling caused by monovalent and divalent cations. // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1998. V. 94. P. 2159.

93. Krylova O.O., Melik-Nubarov N.S., Badun G.A., Ksenofontov A.L., Menger F.M., Yaroslavov A.A. Pluronic L61 accelerates flip-flop and transbilayer doxorubicin permeation. // Chemistry. A European J. 2003. V. 9 №16. P. 3930.

94. Крылова О.О., Демина Т.В., Мелик-Нубаров Н.С. Влияние блок132сополимеров алкилеиоксидов на проницаемость липидных мембран: возможные причины биологической активности. // ДАН. Т. 380. №3. 2001. С. 355.

95. Chapman D., Williams R.M., Ladbrooke B.D. Physical studies of i phospholipids: thermotropic and lyotropic mesomorphism of some 1,2-diacylphosphatidylcholines (lecithins). // Chem. and Phys. Lipids. 1967. V. 1.1. P. 445.

96. Buldt G., Wohlgemuth R. The headgroup conformation of phospholipida in membranes. //J. Membrane Biol. 1981. V. 58. P. 81.

97. Marsh D. Molecular motion in phospholipid bilayers in the gel phase: Long axis rotation. //Biochemistry. 1980. V. 19. P. 1632.

98. Hubbell W.L., McConne.il H.M. Orientation and motion of amphiphilic spin lables in membrane. // Proc. Nat. Acad. Sci. US. 1969. V. 64 P. 20.

99. Флори П. Статистическая механика цепных молекул. Москва: Мир. 1971.

100. Bemporad D., Luttmann С., Essex J.W. Computer simulation of small molecule permeation across a lipid bilayer: dependence on bilayer properties and solute volume, size, and cross-sectional area// Biophys. J. 2004. V. 87. P. 1.

101. Brockman H. Dipole potential of lipid membranes // Chem. Phys. Lipids. 1994. V. 73. P. 57.

102. Либерман Ю.А., Топалы В.П. Проницаемость бимолекулярных фосфолипидных мембран для жирорастворимых ионов. // Биофизика. 1969. Т. 14. С. 452.

103. Haydon D.A., Myers V.B. Surface charge, surface dipoles and membrane conductance. // Biochim. Biophys. Acta. 1973. V. 307. P. 429.

104. Lamarche F., Techy F„ Aghion J., Leblank R.M. Surface pressure, surface potential and ellipsometric study of Cytochrome с binding to dioleoylphosphatidylcholine monolayer at the air-water interface. // Colloids. Surf. 1988. V. 30. P. 209.

105. Henckl W.M., Thompson M, Mohwald H. Fluorescence and electronmicroscopic study lectinpolysaccharide and immunochemical aggregation atphospholipids Langmuir-Blodgett monolayers. // Langmuir. 1989. V. 5. P.133

106. Трубецкая М.В., Антоненко Ю.Н., Тропила А.Е., Ягужинский JI.C. Иод-содержащие гормоны как днпольные модификаторы липидных мембран.//Биофизика. 1984. Т. 29. С. 801.

107. Antonenko Y.N., Rokitskaya T.I., Kotova Е.А. Effect of dipole modifiers on the kinetics of sensitized photoinactivation of gramicidin channels in bilayer lipid membranes. // Membr. Cell Biol. 1999. V. 13. P. 111.

108. New R.R.C. Liposomes: a practical approach. Oxford-New York-Tokyo: IRL Press. 1990. P. 95.

109. Eytan G.D. Use of liposomes for reconstitution of biological function. // Biochim. Biophys. Acta. 1982. V. 694. P. 185.

110. Andreoli Т.Е. Planar lipid bilayer membranes. // Methods Enzymol. 1974. V. 32. Pt. B. P. 513.

111. Coronado R. Recent advances in planar phospholipid bilayer techniques for monitoring ion channels. // Annu. Rev. Biophys. Chem. 1986. V. 15. P. 259.

112. Mirzabekov T.A., Silberstein A.Y., Kagan B.L. Use of planar lipid bilayer membranes for rapid screening of membrane active compounds. // Methods Enzymol. 1999. V. 294. P. 661.

113. ChernomordikL.V., Melikyan G.B., Chizmadzhev Y.A. Biomembrane fusion: a new concept derived from model studies using two interacting planar lipid bilayers. // Biochim. Biophys. Acta. 1987. V. 906. P. 309.

114. Perkins W.R., Minchey S.R., Ahl P.L., Janoff A.S. The determination of liposome captured volume. Chem. Phys. Lipids. 1993. V. 64. №9. P. 197.

115. КотыкА., ЯначекК. Мембранный транспорт. М.:Мир. 1980. С. 188.

116. Walter A., Gutknecht J. Permeability of small nonelectrolytes through lipid bilayer membranes. // J. Membr. Biol. 1986. V.90. P. 207.

117. Геннис P. Биомембраны. Молекулярная структура и функции. М.: Мир. 1997. С. 1-627.

118. Overton Е. Ueber die allgemeinen osmotischen Eigenschaften der Zelle, ihre vermutlichen Ursachen und ihre Bedeutung fur die Physiologie. // Vjschr. Naturforsch. Ges. Zurich. 1899. В. V. 44. S. 88.

119. Harrigan P.R., Wong K.F., Redelmeier Т.Е., Wheeler J.J., Cullis P.R.

120. Accumulation of doxorubicin and other lipophilic amines into large134unilamellar vesicles in response to transmembrane pH gradients. // Biochim Biophys Acta. 1993. V. 1149. P. 329.

121. Tarasiuk J., Garnier-Suillerot A. Kinetic parameters for the uptake of anthracycline by drug-resistant and drug-sensitive K562 cells. // Eur. J. Biochem. 1992. V. 204. P. 693.

122. Bordi F., Cametti C., Motta A. Ion Permeation Across Model Lipid , Membranes: A Kinetic Approach. // J. Phys. Chem. B. 2000. V. 104. P. 5318.

123. Parascandola J. Structure-Activity Relationships: The Early Mirage.// Pharmacy in History. 1971. V. 13. P. 3.

124. Richet C., Comptes Rendus des Seances de la Societe de Biologie et de ses

125. Filiales, 1893.V. 9. P. 775.

126. Meyer H. Zur Theorie der Alkoholnarkose Erste Mittheilung. Welche Eigenschaft der Anasthetica bedingt ihre narkotische Wirkung? Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 1899. V. 42. № (2-4). P. 109118.

127. Ferguson J. The use of chemical potentials as indices of toxicity. // Proc. R. Soc. London. B. 1939. V. 127. P. 387.

128. Hammett L.P. Some Relations between Reaction Rates and Equilibrium Constants. // Chem. Rev. 1935. V. 17. P. 125.

129. Hammett L.P. J. The Effect of Structure upon the Reactions of Organic Compounds. Benzene Derivatives // Am. Chem. Soc. 1937. V. 59. № 1. P. 96.

130. Hammett L.P. Physical Organic Chemistry. 2nd ed. New York: McGraw-Hill. 1970.

131. Todeschini R., Consonni V. Handbook of Molecular Descriptors. Weinheim: „ Wiley-VCH. 1993.

132. Selassie C. D. History of Quantitative Structure-Activity Relationships.

133. Edited by Donald J. Abraham. Burger's Medicinal Chemistry and Drug

134. Discovery Sixth Edition. V. 1: Drug Discovery. P. 1-48.135

135. Abraham M.H.; McGowan, J.C. The use of characteristic volumes to measure cavity terms in reversed phase liquid chromatography. // Chromatographia. 1987. V. 23. P. 243.

136. Leahy D. Intrinsic molecular volume as a measure of the cavity term in linear solvation energy relationships: octanol-water partition coefficients and aqueous solubilities. // J. Pharm. Sci. 1986. V. 75. P. 629.

137. Pearlman R.S. In Partition Coefficient Determination and Estimation. New York: Pergamon. 1986.

138. McGowan J.C. Estimates of the Properties of liquids. // J. Appl. Chem. Biotechnol. 1978. V. 28. P. 599.

139. Charton M. Steric Effects in Drug Design. Ed. by Motoc I. Berlin: Springer. 1983. P. 57.

140. Tute M.S. Comprehensive medicinal chemistry. The rational design, mechanistic study and therapeutic application of chemical compounds. V. 4. Quantitative Drug Design Ed. by Ramsden C. A. Elmsfold: Pergamon. 1990. P. 18.

141. Hansch C., Klein T. Molecular graphics and QSAR in the study of enzyme-ligand interactions. On the definition of bioreceptors // Acc. Chem. Res. 1986. № 12. V. 19. P. 392.

142. Lien E.J., Lien L.L., Gao H. QSAR and Molecular Modelling: Concepts, Computational Tools and Biological Applications. Ed. by Sanz F., Guiraldo J., Manaut F. Barcelona-Philadelphia: Prous Science. 1995. P. 94.

143. Xiang T.X., Anderson B.D. Influence of chain ordering on the selectivity of dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer membranes for permeant size and shape. // Biophys. J. 1998. V. 75. №6. P. 2658.

144. Радченко КВ. Молекулярная физика. M.: Наука. 1965.

145. Kamlet M.J., Abboud J.L., Taft R.W. The solvatochromic comparisonmethod. 6. The n* scale of solvent polarities //J. Am. Chem. Soc. 1977. V.13699. P. 6027.

146. Laurence С., Nicolet P., Dalati M.T., Abboud J.L.M. Notario R. The Empirical Treatment of Solvent-Solute Interactions: 15 Years of .pi.* // M. J. Phys. Chem. 1994. V. 98. № 23. P. 5807.

147. Helburn R., Dijiba Y., Mansour G., Maxka J. New hydrophobic n*-indicators. Solvatochromic properties and interactions in micellar solutions. // Langmuir. 1998. V. 14. P. 7147.

148. Carrozzinoa J.M., Fuguetb E., Helburnc R., Khaledi M.G. Characterization of small unilamellar vesicles using solvatochromic n* -indicators and particle sizing. // J. Biochem. and Biophys. Methods. 2004. V. 60. № 2. P. 97.

149. Abraham M.H., Whiting G.S., Doherty R.M., Shuely W.J. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2.1990. V. 8. P. 1451.

150. Abraham M. H. Hydrogen bonding : XXVII. Solvation parameters for functionally substituted aromatic compounds and heterocyclic compounds, from gas—liquid chromatographic data // J. Chromatogr. 1993. V. 644. № 1. P. 95.

151. Turabekova MA., Rasulev B.F. A QSAR Toxicity Study of a Series of Alkaloids with the Lycoctonine Skeleton. // Molecules. 2004. V. 9. P. 11941207.

152. Kamlet M.J., Taft R.W. The solvatochromic comparison method. I. The p-scale of solvent hydrogen-bond acceptor (HBA) basicities // J. Am. Chem. Soc. 1976. V. 98. P. 377.

153. Taft R.W., Kamlet M.J. The solvatochromic comparison method. 2. The .alpha.-scale of solvent hydrogen-bond donor (HBD) acidities // J. Am. Chem. Soc. 1976. V. 98. P. 2886.

154. Gurka D., Taft R. W. Studies of hydrogen-bonded complex formation with p-fluorophenol. IV. Fluorine nuclear magnetic resonance method // J. Am. Chem. Soc. 1969. V. 91. № 17. P. 4794.

155. Taft R.W., Abraham M.H., Doherty R.M., Kamlet M.J. The molecular properties governing solubilities of organic nonelectrolytes in water // Nature. 1985. V. 313. P. 384.

156. Park J.H., Jang M.D., Kim D.S., Carr P. W. Solvatochromic hydrogen bonddonor acidity of aqueous binary solvent mixtures for reversed-phase liquid // J. Chromatogr. 1990. V. 513. № 1. P. 107.

157. Lagalante A.F., Jacobson R.J., Bruno T.J. UV/Vis spectroscopic evaluation of 4-nitropyridine N-oxide as a solvatochromic indicator for the Hydrogen-Bond donor ability of solvents. // J. Org. Chem. 1996. V. 61. P. 6404.

158. Pavlat P., Frysovd I., Bekarek V. Another look at basicity effects interpretation in the HBD-HBA concept of acids and bases. // Acta Universitatis Palackianae Olomucensis. Facultas Rerum Naturalium. 2004. Chemica. V. 43. P. 98.

159. Abraham M.H., Grellier P.L., Prior D. V., Duce P.P., Moms J.J., Taylor P.J. Hydrogen bonding. Part 7. A scale of solute hydrogen-bond acidity based on log К values for complexation in tetrachloromethane // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2.1989. P. 699.

160. Abraham M.H., Grellier P.L., Prior D. V., Moms J.J., Taylor P.J. Hydrogen bonding. Part 10. A scale of solute hydrogen-bond basicity using log К values for complexation in tetrachloromethane // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2.1990. P. 521.

161. Abraham M.H., Whiting G.S., Doherty R.M., Shuely W.J. Hydrogen bonding : XVI. A new solute salvation parameter, я2н, from gas chromatographic data // J. Chromatogr. 1991. V. 587. P. 213.

162. Abraham M.H., Ibrahim A., Zissimos A.M. Determination of sets of solute descriptors from chromatographic measurements // J. Chomatogr. A. 2004. V. 1037. P. 29.

163. Abraham M.H., Platts J.A. Hydrogen Bond Structural Group Constants // J. Org. Chem. 2001. V. 66. P. 3484.

164. Kcrstcn B.R., Poole S.K., Poole C.F. Thermodynamic approach to the practical characterization of solvent strength and selectivity of commonly used stationary phases in gas chromatography // J.Chromatogr. 1989. V. 468. P. 235.

165. Kollie Т.О., Poole C.F., Abraham M.H., Whiting G.S. Comparison of two free energy of solvation models for characterizing selectivity of stationary phases used in gas-liquid chromatography // Anal. Chim. Acta. 1992. V. 259. P. 1.

166. Saunders R.A., Platts J.A. Correlation and prediction of critical micelle concentration using polar surface area and LFER methods. // J. Phys. Org. Chem. 2004. V. 17. № 5. P. 431.

167. Platts J.A., Abraham M.H., Zhao Y.H., Hersey A., Ijaz L., Butina D. Correlation and prediction of a large blood-brain distribution data set~an LFER study. // Eur. J. Med. Chem. 2001. V. 36. №9. P. 719.

168. Abraham M.H., Martins F. Human skin permeation and partition: general linear free-energy relationship analyses. // J. Pharm. Sci. 2004. V. 93. №6 P. 1508.

169. Raevsky O.A. Physicochemical Descriptors in Property-Based Drug Design. // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 200. V. 4. P. 1041.

170. Deretey E., Feher M., Schmidt J.M. Rapid Prediction of Human Intestinal Absorption// Quant. Struct. -Act. Relat. 1992. V. 21. P. 493.

171. Hildebrand J.H. Is there a "Hydrophobic Effect"? // Proc. Natl. Acad. Sci. US. 1979. V. 76 P. 194.

172. Rose G.D., Geselowitz A.R., Lesser G.J., Lee R.H., Zehfus M.H. Hydrophobicity of amino acid residues in globular proteins // Science. 1985. V. 229. P. 834.

173. Schneider H.J. Mechanisms of Molecular Recognition: Investigations of Organic Host-Guest Complexes// Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991. V. 30. P. 1417.

174. Israelachvili J.N., Wennerstroem H. Entropic forces between amphiphilic surfaces in liquids // J. Phys. Chem. 1992. V. 96. № 2. P. 520.

175. Nusselder J.J.H., Engberts J.B.F.N. Relation between surfactant structure139and properties of spherical micelles. l-Alkyl-4-alkylpyridinium halide surfactants//Langmuir. 1991. V. 7. P. 2089.

176. Taylor P.J. Comprehensive medicinal chemistry. The rational design, mechanistic study and therapeutic application of chemical compounds. V. 4. Quantitative Drug Design Ed. by Ramsden C. A. Elmsfold: Pergamon. 1990. P. 241.

177. Hildebrand J.H. A criticism of the term "hydrophobic bond" // J. Phys. Chem. 1969. V. 72. P. 1841.

178. Frank H.S., Evans M.W. Free Volume and Entropy in Condensed Systems III. Entropy in Binary Liquid Mixtures; Partial Molal Entropy in Dilute Solutions; Structure and Thermodynamics in Aqueous Electrolytes// J. Chem. Phys. 1945. V. 13. P. 507.

179. Nemethy G., Scheraga H.A. Structure of Water and Hydrophobic Bonding in Proteins. I. A Model for the Thermodynamic Properties of Liquid Water// J. Chem. Phys. 1962. V. 36. P. 3382.

180. Leo A., Hansch C. Linear free energy relations between partitioning solvent systems // J. Org. Chem. 1971. V. 36. P. 1539.

181. Lippold B.C., Adel M.S. Molecular association in n-octanol-water mixtures// Arch. Pharm. 1972. V. 305. P. 417.

182. Debolt S.E., Kollman P.A. Investigation of Structure, Dynamics, and Solvation in 1-Octanol and Its Water-Saturated Solution: Molecular Dynamics and Free-Energy Perturbation Studies // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117. P. 5316.

183. Leo A. Some advantages of calculating octanol-water partition coefficients. // J. Pharm. Sci. 1987. V. 76. № 2. P. 166.

184. Leo A. Hydrophobic parameter: measurement and calculation.// Methods Enzymol. 1991. V. 202. P. 544.

185. Hansch C., Leo A., Hoebnan D. Exploring QSAR: Hydrophobic, Electronic and Steric Constants. V. 2. Professional Reference Book. Ed. by Heller S.R. Washington: American Chemical Society. 1995.

186. Abraham M.H., Chadha H.S., Whiting G.S., Mitchell R.C. Hydrogenbonding. 33. Factors that influence the distribution of solutes between bloodand brain// J.Pharm. Sci. 1994. V. 83. P. 1085.140

187. Griffin E.A., Vanderkooi J.M., Maniara G., Erecinska M. Anthracycline binding to synthetic and natural membranes. A study using resonance energy transfer// Biochemistry. 1986. V. 25. P. 7875.

188. Kamp F., Hamilton J.A. pH gradients across phospholipid membranes caused by fast flip-flop of un-ionized fatty acids.// Proc. Natl. Acad. Sci. US. 1992. V. 89. №23. P. 11367.

189. Досон P., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир. 1991. С. 478.

190. Abraham М.Н., Ibrahim A., Zissimos A.M., Zhao Y.H., Comer J., Reynolds D.P. Application of hydrogen bonding calculations in property based drug design.// Drug Discovery Today. 2002. V. 7. № 20. P. 1056.

191. Scheer H. II The Porphyrins / Ed. by Dolphin D. New York: Academic, 1978.

192. Komagoe K, Tamagake K, Katsu T. The influence of aggregation of porphyrins on the efficiency of photogeneration of hydrogen peroxide in aqueous solution. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2006 V. 54. № 7. P. 1004.

193. Quina F.H., Alonso E.O., Farah J.P.S. Incorporation of Nonionic Solutes into Aqueous Micelles: A Linear Solvation Free Energy Relationship Analysis. // J. Phys. Chem. 1995. V. 99. № 30. P. 11708.

194. Borbely S. Aggregate Structure in Aqueous Solutions of Brij-35 Nonionic Surfactant Studied by Small-Angle Neutron Scattering. // Langmuir. 2000. V. 16. № 13. P. 5540.

195. Baranovsky V.Yu., Litmanovich A.A., Papisov I.M., Kabanov V.A. Quantitative studies of interaction between complementary polymers and oligomers in solutions // Eur. Polym. J. 1981. V. 17. № 9. P. 969.

196. Fullera C.S., MacRaeb R.J., Waltherb M., Cameron R.E. Interactions in poly(ethylene oxide)-hydroxypropyl methylcellulose blends // Polymer. 2001. V. 42. №23. P. 9583.

197. Aray Y., Marquez M., Rodriguez J., Vega D., Manso Y.S., Coll S., Gonzalez

198. C., Weitz D.A. Electrostatics for Exploring the Nature of the Hydrogen141

199. Bonding in Polyethylene Oxide Hydration. // J. Phys. Chem. B. 2004. V. 108. <7. P. 2418.

200. Bresseleers G.J.M., Goderis H.L., Tobback P.P. Measurement of the glucose permeation rate across phospholipid bilayers using small unilamellar vesicles. Effect of membrane composition and temperature. // Biochim. Biophys. Acta. 1984. V. 772. P. 374.

201. Jain A.K., Panchagnula R. Effect of temperature on imipramine hydrochloride permeation: role of lipid bilayer arrangement and chemical composition of rat skin. // Int. J. Pharm. 2003. V. 250. P. 287.

202. Frezard F., Garnier-Suillerot A. Permeability of lipid bilayer to anthracycline derivatives. Role of the bilayer composition and of the temperature. //Biochim. Biophys. Acta. 1998. V. 1389. P. 13.

203. Hou T.J., Zhang W., Xia K., Qiao X.B., Xu X.J. ADME evaluation in drug discovery. 5. Correlation of Caco-2 permeation with simple molecular properties. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. V. 44. P. 1585.

204. Heywang C., Chazalet S.-P.M., Masson C.M., Bolard J. Orientation of anthracyclines in lipid monolayers and planar asymmetrical bilayers: a surface-enhanced resonance Raman scattering study. // Biophys. J. 1998. V. 75. №5. P. 2368.