Свободнорадикальные процессы в крови крыс при умеренной гипотермии и введении даларгина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Омарова, Лейла Таджибовна

• Омарова, Лейла Таджибовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Омарова, Лейла Таджибовна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Влияние холода и гипотермии на интенсивность свободнорадикальных процессов в тканях гомойотермных животных

1.2. Биохимические и физиологические механизмы действия даларгина

1.2.1 Опиоидные пептиды

1.2.2. Опиоидные рецепторы

1.2.3. Фармакокинетика даларгина

1.2.4. Физиологические эффекты даларгина

1.2.5.Антистрессорные эффекты даларгина

1.2.6. Мембраностабилизирующее действие даларгина

1.2.7. Участие даларгина в регуляции свободнорадикальных

процесов

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Постановка экспериментов

2.2.1. Искусственная гипотермия

2.3. Методика инъекций животным

2.4. Препаративные методы исследования

2.4.1. Получение сыворотки, плазмы крови, эритроцитов и их гемолизатов

2.4.2. Выделение мембран эритроцитов

2.4.3. Приготовление гомогенатов тканей

2.5. Биохимические методы исследования

2.5.1. Определение содержания гормонов в плазме крови

2.5.2. Определение содержания мочевой кислоты в плазме

крови

2.5.3. Определение нитритов и нитратов в плазме крови

2.5.4. Определение интенсивности перекисного окисления липидов тканей

2.5.5. Определение содержания малонового диальдегида в плазме крови и эритроцитах

2.5.6. Определение содержания диеновых конъюгатов в

крови

2.5.7. Определение окислительной модификации белков

плазмы крови

2.5.8. Определение окислительной модификации белков мембран эритроцитов

2.5.9. Количественное определение 8Н-групп в белках и низкомолекулярных тиолах

2.5.10. Определение содержания дисульфидных связей в

белках и низкомолекулярных тиоловых соединениях

2.5.11. Определение общего содержания среднемолекулярных пептидов в плазме крови

2.5.12. Определение содержания железа в сыворотке крови

2.5.13. Определение содержания восстановленного глутатиона

в эритроцитах

2.5.14. Определение антиокислительной активности

гидрофильных компонентов плазмы крови

2.5.15. Определение активности супероксиддисмутазы в эритроцитах

2.5.16. Определение активности каталазы в эритроцитах

2.5.17. Определение гемоглобина в крови аммиачным методом

2.5.18. Определение перекисной резистентности эритроцитов. 5

2.5.19. Исследование кинетики кислотного гемолиза

2.5.20. Определение интенсивности внутрисосудистого гемолиза

2.5.21. Определение содержания белка в плазме крови биуретовым методом

2.5.22. Количественное определение белка по Лоури

2.6. Статистическая обработка данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТА И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Влияние даларгина на содержание стрессорных гормонов

в плазме крови при гипотермии

3.2. Влияние даларгина на интенсивность процессов перекисного окисления липидов тканей в норме

3.3. Влияние гипотермии и даларгина на интенсивность генерации активных форм кислорода

3.4. Влияние гипотермии и введения даларгина на интенсивность процессов перекисного окисления

липидов крови

3.5. Влияние гипотермии и даларгина на интенсивность окислительной модификации белков и содержание среднемолекулярных пептидов в плазме крови крыс

3.6. Влияние гипотермии и введения даларгина на активность компонентов антиоксидантной защиты крови

3.7. Влияние даларгина на степень перекисного гемолиза эритроцитов при гипотермии

3.8. Динамика кислотного и внутрисосудистого гемолиза эритроцитов крыс при гипотермии и введении даларгина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон АОА - антиокислительная активность АОС - антиоксидантная система АФК - активные формы кислорода ГЭБ - гематоэнцефалический барьер 2,4-ДНФГ - 2,4-динитрофенилгидразин 2,6-ДХФИФ - 2,6-дихлорфенолиндофенол МДА - малоновый диальдегид

НАДН - никотинамидадениндинуклеотид восстановленный

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

НАДФН - никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СМП - среднемолекулярные пептиды

СОД - супероксиддисмутаза

СРП - свободнорадикальные процессы

ТБК - тиобарбитуровая кислота

99мТс-ПФ - радиоактивный пирофосфат технеция

ТНС - тетразолиевого нитросиний

ТХУ - трихлоруксусная кислота

цАМФ - циклический аденозин монофосфат

цГМФ - циклический гуанозин монофосфат

ЦНС - центральная нервная система

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

вЭН - восстановленный глутатион

N0 - оксид азота

ОИЕ1 - опиоидподобный рецептор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Свободнорадикальные процессы в крови крыс при умеренной гипотермии и введении даларгина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Процессы метаболизма кислорода в организме связаны с образованием активных форм кислорода (АФК), обладающих выраженной реакционной способностью. АФК образуются в результате нормально протекающих процессов в организме и выполняют определенную биологическую функцию. Действие АФК в организме фактически направлено на 3 типа клеточных мишеней: белки, нуклеиновые кислоты и липиды. В норме они активно участвуют в их метаболизме, а при патологических состояниях - в их окислительной деструкции (Меныцикова и др., 2006; ]У^ёег, 2006).

В настоящее время общую и локальную гипотермию используют в медицинской практике главным образом в целях снижения кислородных запросов тканей и устранения ишемических и гипоксических явлений (РоМегшап, 2009). В то же время для ненаркотизированных животных гипотермия представляет определенную опасность, связанную с активацией свободнорадикальных процессов (СРП) в тканях (Дорохина, Зинчук, 2000; Львова и др., 1993; Кличханов и др., 2001; Егестзка е1 а1., 2003; Ахалая и др., 2006). Свободнорадикальный гомеостаз клеток и тканей обеспечивается согласованием между ферментативными и неферментативными системами генерации АФК с одной стороны, и системами их элиминации - с другой. Гипотермия может смещать баланс в сторону избыточной генерации свободных радикалов и приводить к дефициту антиоксидантов ^тсЬик е1 а1., 2002), что в свою очередь окажет существенное влияние на химический состав биологических мембран, их ультраструктурную организацию, проницаемость, активность мембранных ферментов. В связи с этим вопрос о возможности регуляторного влияния на СРП в тканях при гипотермических состояниях остается актуальным.

Антистрессорные вещества понижают интенсивность СРП и оказывают протекторное действие на мембраны. К таким веществам

относится ряд пептидов, в частности, синтетический гексапептид даларгин. Даларгин (Тир-Э-Ала-Гли-Фен-Лей-Арг) - синтетический аналог нейропептида лей-энкефалина, содержащий ключевую последовательность аминокислот всех опиоидов (Тир-Гли-Гли-Фен) (Лишманов, Маслов, 1994). Показано, что предварительное внутрибрюшинное введение даларгина снижает степень активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) в миокарде крыс при ишемии и стрессовых воздействиях, а также в печени при холестазе (Короткина и др., 1992; Лишманов и др., 1997а; Реброва и др., 2005). Внутривенно введенный даларгин (100 мкг/кг) предотвращал стимулируемую оксидантами (Бе -аскорбат) активацию процессов ПОЛ в изолированном сердце (Лишманов и др., 1992). Использование даларгина в комплексе общей анестезии ограничивало активацию ПОЛ в крови в реперфузионном периоде после аортокоронарного шунтирования (Князькова и др., 2007). Предварительное введение даларгина (100 мкг/кг) предотвращало активацию ПОЛ в крови и нарушение структурно-функциональных свойств эритроцитов при гипотермии (Эмирбеков и др., 2005). Таким образом, при стрессорных и патологических состояниях введение даларгина предотвращает активацию СРП в тканях. Однако механизмы антиоксидантного действия даларгина пока еще полностью не установлены.

Цель исследования — изучить пути активации свободнорадикальных процессов в крови крыс при острой

кратковременной умеренной гипотермии, а также механизмы их

(

коррекции даларгином.

Задачи исследования:

1. Определить уровень гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем в крови в условиях раздельного и сочетанного применения гипотермии и даларгина.

2. Провести сравнительный анализ интенсивности процессов ПОЛ в различных тканях до и после введения даларгина.

3. Изучить изменение уровня мочевой кислоты и метаболитов оксида азота в плазме крови при гипотермии на фоне введения даларгина.

4. Выявить действие даларгина на интенсивность окислительной модификации липидов и белков плазмы крови и мембран эритроцитов при умеренной гипотермии.

5. Оценить уровень прооксидантов и активности компонентов антиоксидантной защиты плазмы крови и эритроцитов при гипотермии и введении даларгина.

6. Изучить степень перекисного, кислотного и внутрисосудистого гемолиза эритроцитов при гипотермии до и после введения даларгина.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Умеренная гипотермия сопровождается развитием холодового стресса, что приводит к стимуляции процессов образования АФК, окислительной модификации липидов и белков плазмы крови и мембран эритроцитов. Окислительные повреждения мембран эритроцитов при гипотермии приводят к их гемолизу.

2. Введение животным перед охлаждением даларгина предупреждает развитие холодового стресса, снижает стимулирующее действие гипотермии на интенсивность свободнорадикальных процессов в крови, защищает эритроциты от окислительного повреждения.

Научная новизна. Показано, что умеренная гипотермия приводит к гиперстимуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Впервые установлено, что умеренная гипотермия стимулирует образование активных форм кислорода, повышение уровня прооксидантов в плазме, снижение содержания восстановленного глутатиона (ОБН) в эритроцитах, что способствует развитию окислительного стресса в крови. Окислительные повреждения белков и липидов мембран эритроцитов при гипотермии приводят к ускорению внутрисосудистого гемолиза эритроцитов.

Установлено, что даларгин снижает интенсивность ПОЛ в различных тканях и этот эффект зависит от времени внутрибрюшинного введения пептида. Впервые установлено, что при низких концентрациях (100 мкг/кг) даларгин не проявляет непосредственное антиоксидантное действие. Впервые показано, что введение даларгина предотвращает развитие холодового стресса у крыс при умеренной гипотермии. Даларгин в условиях гипотермии предотвращает рост уровня АФК в крови, степень окислительной модификации липидов и белков плазмы крови и мембран эритроцитов, падение уровня в8Н в эритроцитах. Впервые показано, что даларгин предотвращает повышение уровня прооксидантов в крови при гипотермии. Защита мембран от окислительного повреждения даларгином предотвращает внутрисосудистый гемолиз эритроцитов при гипотермии.

Теоретическая и практическая значимость. Обнаруженные в работе закономерности развития свободнорадикальных процессов при умеренной гипотермии могут быть использованы для построения моделей взаимосвязи между интенсивностью энергетического обмена и генерацией свободных радикалов, а также для построения теории эволюции адаптивных механизмов, контролирующих СРП в клетках. Решение указанных теоретических проблем позволит разработать меры по предотвращению вспышек СРП при существенных изменениях интенсивности метаболических процессов в организме.

Результаты исследования расширяют представления о клеточных механизмах регуляции лигандами опиоидных рецепторов СРП. Полученные в данной работе факты, раскрывающие механизмы реализации антистрессорного, «антиоксидантного» и

мембранностабилизирующего свойств даларгина (выпускаемого рядом фармацевтических фирм в качестве лекарственного препарата) в условиях гипотермии, открывают новые перспективы его практического применения в медицине с целью управления адаптационными реакциями организма.

Внедрение результатов работы в практику. Основные результаты работы внедрены в учебный процесс в виде методических разработок для проведения практических и семинарских занятий на кафедре биохимии и биофизики Дагестанского государственного университета и включены в спецкурс «Свободнорадикальные процессы в биологических системах».

Апробация работы. Результаты настоящего исследования были представлены и обсуждены на II Международной конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологии и медицины» (г. Ростов-на-Дону, 2008), XXIX и XXX итоговых научно-технических конференциях преподавателей, сотрудников, аспирантов и студентов ДГТУ (Махачкала, 2008, 2009), 12-й, 14-й Международных школах-конференциях молодых ученых «Биология - наука XXI века» (г. Пущино, 2008, 2010), Всероссийской конференции «Закономерности распространения, воспроизведения и адаптаций растений и животных» (г. Махачкала, 2010), XXI съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга, 2010), на расширенном заседании кафедры технологии приготовления пищи ДГТУ и кафедры биохимии и биофизики ДГУ (2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Влияние холода и гипотермии на интенсивность свободнорадикальных процессов в тканях гомойотермных животных

Гомойотермные животные для поддержания постоянства температуры тела отвечают на холодовое воздействие увеличением теплопродукции за счет интенсификации окислительных процессов, частичного разобщения процессов окисления и фосфорилирования (Эмирбеков, Львова, 1985; Кулинский, Ольховский, 1992; Егестзка е1 а1., 2003). Активация окислительных процессов, являясь важнейшим звеном в биохимической терморегуляции у теплокровных животных, может включать интенсификацию не только реакций окисления субстратов дыхания в дыхательной цепи, но и реакций свободнорадикального окисления.

Воздействие на животных холода (0...+4°С) как экстремального фактора среды в течение 3-х суток характеризуется развитием стрессорной реакции, что выявляется по гормональным сдвигам и усилению катаболических процессов (Бондаренко и др., 1990). Л.В. Ломакина (1980) обнаружила стимулирующее действие положительной низкой температуры на ПОЛ в мозгу и печени крыс.

Более детальные исследования, выполненные недавно Т.А. Шустановой и коллегами (2004), позволили установить, что развитие холодового стресса (3-е суток при 0...+4°С) характеризуется резкой активацией липопереокисления, сопровождающейся существенным повышением уровня диеновых конъюгатов и шиффовых оснований в тканях мозга, печени и в ещё большей степени в эритроцитах. Происходит смещение прооксидантно-антиоксидантного равновесия организма в сторону усиления активности прооксидантного фермента ксантиноксидазы в мозгу и печени и снижения активности миелопероксидазы в нейтрофилах

крови крыс. Истощение при холодовом стрессе главным образом ферментативной внутриклеточной антиоксидантной системы в результате ингибирования активности супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и глутатионзависимых ферментов в мозгу, печени и эритроцитах компенсируется активацией неферментативных антиоксидантных механизмов (Бондаренко и др., 1999; Шустанова и др., 2004). По данным авторов, в условиях холодового стресса отмечается дестабилизация структуры мембран эритроцитов крыс, характеризующаяся снижением микровязкости зон белок-липидных контактов и уменьшением степени погружения белков в липидный бислой вследствие экспонирования белков из гидрофобной зоны мембран, либо их агрегации, увеличением полярности липидной фазы и отрицательного поверхностного заряда.

В отличие от острого холодового стресса, длительное действие низкой температуры окружающей среды (0...+4°С) приводит к постепенному переходу от стресса к адаптации, что обеспечивается рядом специфических и неспецифических реакций (Барабаш, 1996).

Имеются данные, свидетельствующие о том, что при тренирующих воздействиях низкой температуры (+4-5°С в течение нескольких недель) происходит стабилизация перекисных реакций. По данным С.П. Львовой (Эмирбеков и др., 1998), адаптация животных к холодовому стрессу снижает интенсивность ПОЛ в тканях. Так, при адаптации крыс к многократным (20-25 сеансов) умеренным Холодовым воздействиям (ежедневное выдерживание при 3^-5°С в течение 3 часов) наблюдается существенное (в 2-5 раз) снижение интенсивности ПОЛ в печени, почках, миокарде, скелетных мышцах. Только в больших полушариях мозга активность пероксидации липидов не менялась. Дальнейшие исследования показали, что многократное действие холода на крыс вызывает повышение суммарной антиокислительной активности (АОА) и активности каталазы на фоне снижения активности СОД в больших полушариях, гипоталамусе,

печени, почках, миокарде, скелетных мышцах и сыворотке крови (Гасангаджиева, 1999; Львова и др., 2002;)

В отличие от положительных низких температур, длительное воздействие глубокой низкой температуры способствует стимуляции свободнорадикальных процессов в тканях. Повышение содержания гидроперекисей, а также конечных продуктов ПОЛ - флуоресцирующих соединений, обнаружено В.Ю. Куликовым с сотр. (1988) при исследовании интенсивности перекисных процессов в крови, гомогенате ткани легких и печени кроликов, подвергшихся действию низких температур (-25^27°С) в течение 25 суток по 4 часа ежедневно.

Длительное воздействие холода на крыс (ежедневно 3 ч при - 15°С от 7 дней до 3-х месяцев) приводило к активации ПОЛ и накоплению его продуктов в крови и тканях (Бородин и др., 1992). В микросомах печени животных, подвергнутых действию холода, возрастает содержание малонового диальдегида (МДА), активируется неферментативное ПОЛ и возрастает содержание НАДФН-специфических флавопротеидов. Активация ПОЛ при холодовом воздействии на крыс развивается на фоне напряжения и истощения антиокислительной системы (АОС) тканей, характерные изменения которой включают активацию пентозного цикла окисления глюкозы, снижение активности каталазы, уменьшение содержания аскорбиновой кислоты и витамина Е.

Первые работы по исследованию ПОЛ при гипотермии были выполнены А.П. Шепелевым (Шепелев, Юфит, 1974). Он показал, что первичная реакция на охлаждение (без снижения температуры тела) характеризуется повышением содержания гидроперекисей и диеновых конъюгатов в липидах миокарда, скелетных мышц, головного мозга и снижением их уровня в печени. При температуре тела 28°С у собак и 18°С у крыс интенсивность ПОЛ снижалась в исследованных тканях, кроме головного мозга. При атональной гипотермии у собак (15-18°С) и крыс (9-11°С) активность ПОЛ возрастала во всех исследованных тканях. По

данным автора, сдвиги антиокислительной активности липидов тканей на перечисленных этапах гипотермии имели противоположную направленность.

Изменение интенсивности ПОЛ в зависимости от глубины гипотермии были обнаружены позже и Э.З. Эмирбековым с сотр. (1991). По их данным, повышение содержания МДА в больших полушариях головного мозга крыс начинается уже на начальном этапе (33-35°С) снижения температуры тела, его содержание еще больше возрастает при умеренной (30°С) и возвращается к исходному уровню при глубокой гипотермии. Однако спонтанная интенсивность ПОЛ (инкубация проб в течение 30 минут при 37°С) увеличивается на всех исследованных этапах гипотермии, причем интенсивность образования МДА нарастает по мере углубления гипотермии.

Подобная динамика изменения интенсивности ПОЛ под действием низкой температуры была обнаружена и в бурой жировой ткани (Шепелев, 1978): повышение содержания гидроперекисей липидов после кратковременного охлаждения крыс без снижения температуры тела и значительный их рост при умеренной (27°С) гипотермии.

Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о существовании видовых и органных особенностей реакций ПОЛ при гипотермии. Так, в печени собак содержание продуктов ПОЛ нарастает уже в начальный период охлаждения, когда температура тела ещё не снижена (Шепелев, Юфит, 1974). У крыс этот показатель уменьшается при гипотермии и действие холода не приводит к ускорению свободнорадикального окисления липидов в скелетных мышцах.

При умеренной (30°С) гипотермии С. П. Львова с сотр. (1993) обнаружила только небольшое повышение содержание МДА в мозге и печени и снижение в миокарде крыс. Достоверно снижалось содержание МДА при этом лишь в икроножной мышце. Вместе с тем по данным авторов, инкубация в течение 30 минут гомогенатов тканей животных,

охлажденных до 30°С, выявила достоверное усиление их способности к образованию МДА по сравнению с контролем. Дальнейшие исследования этой лаборатории позволили установить, что сдерживание процессов ПОЛ при гипотермии 30°С в исследованных тканях, за исключением больших полушарий мозга, связано с возрастанием суммарной АО А (Львова и др., 2002). Но активность СОД в больших полушариях и гипоталамусе существенно не изменялась, а в почках, миокарде и скелетных мышцах снижалась почти в 2 раза. При этом активность каталазы возрастала в гипоталамусе и миокарде, снижалась в больших полушариях мозга, а в печени, почках, скелетных мышцах, сыворотке крови не изменялась.

Ингибирующее влияние умеренной гипотермии на процессы ПОЛ в миокарде было обнаружено также А. П. Шкестерс с сотр. (1991). По их данным содержание МДА в миокарде крыс при гипотермии 30°С снижается более чем на 30%. Одновременно снижается и содержание липофильного антиоксиданта а-токоферола в ткани. При дальнейшем снижении температуры тела (20°С) содержание МДА и а-токоферола повышалось до исходного контрольного уровня.

Следует отметить, что в миокарде, в отличие от других тканей, при гипотермии 30°С и 20°С активность СОД снижается на 53% и 58% соответственно, а активность каталазы, наоборот, возрастает на 27% и 39% соответственно (Гасангаджиева, 1999).

Для выяснения причин снижения интенсивности ПОЛ в печени при глубокой (19-20°С) гипотермии была исследована активность основных антиоксидантных ферментов (Шепелев, Костромина, 1979). Оказалось, что в печени крыс, подвергнутых острому охлаждению, существенно возрастала активность глутатионпероксидазы и каталазы, активность глутатионредуктазы увеличивалась в меньшей степени. Активность СОД крови при этом практически не отличалась от показателей у контрольных животных. По мнению авторов, в условиях гипотермии процессы ПОЛ

ингибируются не на стадии генерации активных форм кислорода, а путём ферментативного разрушения гидроперекисей липидов.

Подобные же результаты были получены при исследовании активности цитохром-Р45о-пероксидазы, глутатион-8-трасферазы, глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы (Никитченко и др., 1989) печени крыс, охлажденных до ректальной температуры 21-20°С. Следует отметить, в этом случае температура тела животных была снижена за очень короткое время (6 мин).

Однако с этими данными не совсем согласуются результаты, полученные С.Е. Овсянниковым (1995). По данным автора, у крыс подвергшихся охлаждению в водяной бане до ректальной температуры 19-20°С, в ткани печени на фоне возрастания концентрации МДА обнаружено снижение содержания восстановленного глутатиона на 26-27% , снижение активности глутатионпероксидазы, а активность глутатионредуктазы и глутатион-8-трансферазы не изменялась. Эти результаты указывают на важную роль глутатиона в формировании молекулярных механизмов неспецифической устойчивости при гипотермии. Глутатион является связующим звеном между обменом белков через глутатион-трансферазные ферментные системы и обменом энергетических биосубстратов (глюкозы и липидов) через глутатионредуктазу посредством НАДФ-НАДФН с восстановительными превращениями кислорода в процессе биологического окисления (Кулинский, Колесниченко, 1990). При этом восстановленный глутатион, функционируя сопряженно с СОД, каталазой и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой, защищает структурно-метаболические комплексы клетки от эндогенных токсических метаболитов и АФК, образование которых стимулируется стресс ситуациями.

Выяснилось, что интенсивность ПОЛ тканей зависит от длительности гипотермического воздействия. По данным С. П. Львовой и сотр. (1993) при пролонгированной (1-3 ч) умеренной (30°С) гипотермии значительно интенсифицируются процессы ПОЛ в мозге, печени,

миокарде и скелетных мышцах крыс. Однако авторы не обнаружили усиления ПОЛ тканей при пролонгировании (3 ч) глубокой (20°С) гипотермии, что связывают с «выгоранием» легкоокисляемых липидов на предыдущих этапах гипотермии.

В то же время хемолюминесцентным методом была обнаружена активация процессов ПОЛ при пролонгировании (40 мин) глубокой гипотермии (20°С) в плазме крови (Утно и др., 1989), но уровень МДА при этом не менялся как в плазме крови, так и в эритроцитах. Позже в этой лаборатории было установлено существенное возрастание содержания МДА и а-токоферола, а также снижение активности СОД в миокарде и митохондриях миокарда при пролонгированной (40 мин) глубокой (20°С) гипотермии (Утно, 1991; Шкестерс и др., 1991).

Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на низкий исходный уровень продуктов ПОЛ в тканях при глубокой гипотермии, в инкубируемых пробах обнаруживается существенное усиление способности к образованию МДА (Эмирбеков и др., 1991). Это подтверждают исследования Ю.В. Никитченко и сотр. (1989). Они обнаружили, что снижение температуры тела крыс до 21-20°С приводит к интенсификации как спонтанного (в 1,9 раза), так и индуцированного Бе2+-аскорбатом (в 1,3 раза) и НАДФН (в 2,7 раза) ПОЛ в гомогенатах печени. Эти данные свидетельствуют о том, что гипотермия способствует модификации структуры мембран, в результате чего жирные кислоты фосфолипидов становятся доступны прооксидантам.

Достаточно большое влияние было уделено исследованию процессов ПОЛ в крови при гипотермии. По данным Т.У. Васильковой (Василькова, 1988; Василькова, Кухта, 1988 а, б; Василькова и др., 1990), в эритроцитах крыс содержание диеновых конъюгатов возрастает на начальном этапе гипотермии (33-34°С), резко увеличивается (в 2,9 раза) при дальнейшем снижении температуры тела (24-25°С) и возвращается к исходному уровню при глубокой (15-16°С) гипотермии. При этом содержание МДА в

эритроцитах на всех этапах гипотермии оставалось без изменения. Анализ компонентов антиокислительной системы показал, что содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах достоверно снижается при гипотермии. Были изучены активность таких ключевых антиоксидантных ферментов, как СОД, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах. Оказалось, что их активность достоверно возрастает при гипотермии 33-34°С, значительно снижается при гипотермии 24-25°С и частично возрастает к контрольному уровню при глубокой (15-16°С) гипотермии.

Исследование интенсивности ПОЛ на уровне мембран эритроцитов крыс показало, что при гипотермии (к сожалению, авторы не указали температуру тела животных) содержание диеновых конъюгатов возрастает в среднем на 27% (Линчевская, Кондратьева, 1989). При этом увеличивалась также интенсивность накопления МДА в мембранах эритроцитов как при спонтанном (35%), так и при Бе -индуцированном (47%) ПОЛ. По данным авторов, показатели интенсификации ПОЛ в мембранах эритроцитов четко коррелировали с перекисной резистентностью эритроцитов. У животных, подвергшихся воздействию гипотермии, отмечалось значительное (почти в 2 раза) увеличение гемолиза эритроцитов по сравнению с контролем, что, видимо, отражает изменение липидного состава мембран и их перекисную модификацию.

Таким образом, вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что на начальных этапах гипотермии происходит интенсификация СРП в тканях гомойотермного организма. Однако нет четкого представления о том, как меняется интенсивность процессов ПОЛ при глубокой гипотермии и пролонгировании гипотермических состояний. Кроме того, недостаточно известно, в какой мере изменения интенсивности реакций перекисного окисления могут быть обусловлены изменениями АОС.

Известно, что в протекании свободнорадикальных реакций в клетках вовлечено большое число различных веществ, еще большее число

компонентов клетки участвует в регуляции их интенсивности. Поэтому изолированное изучение отдельных компонентов АОС или содержания одного-двух продуктов ПОЛ для целей исследования механизма развития и регуляции свободнорадикального окисления представляется нецелесообразным из-за недостаточной информативности. Считают целесообразным (Зайцев, Закревский, 1998) ,при исследовании защиты клеток и тканей от повреждающего действия АФК в качестве основного теста использовать одновременное определение содержания гидропероксидов, карбонильных продуктов ПОЛ и окислительной модификации белков, а также неферментативные и ферментативные звенья АОС. Только такой комплексный подход к изучению позволит, на наш взгляд, получить адекватную оценку функционального состояния АОС при гипотермических состояниях.

1.2. Биохимические и физиологические механизмы действия даларгина

1.2.1. Опиоидные пептиды

Опиоидная система включает опиатные рецепторы, опиоидные пептиды, а также ферменты, осуществляющие синтез и расщепление опиоидных пептидов. К последним относятся энкефалины, динорфины, ß-эндорфин, эндоморфины. Они синтезируются из высокомолекулярных предшественников: проопиомеланокортина, проэнкефалина,

продинорфина (Панченко и др., 1999; McDonald, Lambert, 2005).

При энзиматическом гидролизе проэнкефалина А образуется четыре молекулы мет-энкефалина, а также по одной пептидной цепочке лей-

6 7 6 7 8

энкефалина, мет-энкефалина-Арг -Фен и мет-энкефалина-Арг -Гли -Лей (McDonald, Lambert, 2005). Проэнкефалин В (продинорфин) является предшественником динорфина А и В (риморфин), а- и ß-неоэндорфина и трех молекул лей-энкефалина. Энзиматический гидролиз

проопиомеланокортина завершается образованием адренокортикотропного гормона (АКТГ), меланоцитстимулирующего гормона и ß-липотропина. Последний расщепляется до ß-эндорфина, который в свою очередь является предшественником а- и у-эндорфинов. Следует отметить, что на последующих этапах процессинга динорфинов и неоэндорфинов дополнительно образуются молекулы лей-энкефалина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Омарова, Лейла Таджибовна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Александрович А.Г., Жданова Т.Ф., Тимошин С.С., Учакина Р.В. Влияние лигандов опиоидных рецепторов на синтез ДНК и содержание гистамина в слизистой желудка и крови белых крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1989. - № 8. - С. 209-211.

2. Алексеенко С.А., Тимошин С.С. Влияние блокаторов Р2-рецепторов гистамина и даларгина на репаративные процессы в слизистой оболочке гастродуоденальной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Клинич. медицина. - 1996. - № 9. - С. 52-53.

3. Алексинская A.A., Лишманов Ю.В., Слепушкин В.Д., Титов М.И. Энкефалины и состояние симпатико-адреналовой системы при острой ишемии миокарда // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1985. - № 5. - С. 535-537.

4. Аляутдин Р.Н., Петров В.Е., Шаменков Д.А. Влияние аполипопротеинов на транспорт даларгина через гематоэнцефалический барьер // Бюллетень эксперимент, биол. и мед.. -2006.-N 12.-С. 659-662.

5. Андреева Л.И., Кожемякин A.A., Кишкун A.A. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Лаб. дело. - 1988.-№ 11.-С. 41-43.

6. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. Методические рекомендации. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000.- 104 с.

7. Ахалая М.Я., Платонов А.Г., Байжуманов A.A. Кратковременное охлаждение повышает антиоксидантный статус и общую устойчивость животных // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2006. - Т. 141, № 1.-С. 31-34.

8. Балачевский Б.В. Курзанов А.Н., Славинский A.A. Даларгин-индуцируемая модуляция функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов // Фундаментальные исследования. -2008.-№5.-С. 75-77.

9. Барабаш H.A. Периодическое действие холода и устойчивость организма // Успехи физиол. наук. - 1996. - Т. 27, №4. - С. 116-132.

10. Бебякова H.A., Левицкий С.Н., Шабалина И.А. Влияние структурной модификации молекулы даларгина на вазоактивный эффект пептида при остром стрессе // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 12. -С. 704-707.

11. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов - М.: Медицина, 1989. - 368 с.

12. Бондаренко Т.И., Кричевская A.A., Шейкина И.В., Кирюхина Е.В. Влияние пептида дельта-сон на содержание адреналина в тканях крыс в норме и при действии холодового стресса // Укр. биохим. журн. -1990.-Т. 62, №5.-С. 34-38.

13. Бондаренко Т.И., Милютина Н.П., Шустанова Т.А., Михалева И.И. Регуляторное влияние дельта-сон индуцирующего пептида на активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах и тканях крыс при холодовом стрессе // Российский физиол. журн. Им И.М.Сеченова. - 1999. - Т. 85, №5. - С. 671-679.

14. Бородин Е.А., Бородина Г.П., Доровский В.А., Дорошенко Г.К., Заражевская Е.В., Киндеева С.Г. Перекисное окисление липидов в мембранах эритроцитов и микросом печени и активность антиокислительной системы тканей крыс при длительном действии холода // Биол. мембр. - 1992. - Т. 9, № 6. - С. 622-627.

15. Булаев В.М., Раевский К.С. Взаимодействия опиатов и опиоидных пептидов с медиаторными системами мозга // Успехи физиол. наук. -1982.-№2.-С. 65-92.

16. Вальдман Б.М., Вольчегорский И.А., Пужевский A.C., Яровинский Б.Г., Лифшиц Р.И. Среднемолекулярные пептиды крови как эндогенные регуляторы перекисного окисления липидов в норме и при термических ожогах // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37, № 1. - С. 23-25.

17. Васшькова Т.У., Кухта В.К. Колькасць прадуктау пераюснага оюслення лшщау i стан антыаюсляльной ахоунай сютэмы эритрацытау ва умовах ахаладжэння аргашзма // Весщ АН БССР. Сер. б1ал. наук. - 1988а. - № 5. - С. 64-67.

18. Василькова Т.В. Состояние окислительно-восстановительной системы глутатион-глутатионредуктазы, активность глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы и мембранносвязанных ферментов эритроцитов при общей гипотермии организма // Здравоохр. Белоруссии. - 1988. - № 1. - С. 40-42.

19. Василькова Т.В., Кухта В.К. Применение а-токоферола ацетата для коррекции процесса перекисного окисления липидов эритроцитов при общей гипотермии организма // Здравоохр. Белоруссии. - 19886. - № 8.-С. 45-48.

20. Василькова Т.В., Кухта В.К., Королёв А.Р. Сезонные различия в антиоксидантной защите эритроцитов при общей перфузионной гипотермии организма // Здравоохр. Белоруссии. - 1990. - № 7. - С. 26-29.

21. Виноградов В.А., Полонский В.М. Даларгин наиболее активный синтетический аналог эндогенных опиоидов для лечения язвенной болезни (итоги пятилетнего поиска) // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. -1986.-Т. 9, №2.-С. 62-63.

22. Виноградов И.А., Булгаков С.А., Полонский В.М. Создание, даларгина, история и этапы исследований // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. -М., 1991. - С. 9-14.

23. Виноградов И.А., Каленикова Е.И., Соколов A.C. Биодоступность даларгина и его метаболизм при интраназальном введении крысам // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1988. -№ 7. - С. 48-50.

24. Волчегорский И.А., Вальдман Б.М., Скобелева H.A., Яровинский В.Г., Лифшиц Р.И., Зурочка A.B. О патогенетическом значении антиоксидантных свойств среднемолекулярных пептидов при термических ожогах // Вопр. мед. хим. - 1994 б. - № 2. - С. 28-32.

25. Волчегорский И.А., Налимов А.Г., Яровинский Б.Г., Лифшиц Р.И. Сопоставление различных подходов к определению продуктов ПОЛ в гептан-изопропанольных экстрактах крови // Вопр. мед. хим. - 1989. -Т. 35, № 1.-С. 127-181.

26. Волчегорский И.А., Скоблева H.A., Костин Ю.К., Власов A.B., Ахкямов Э.М., Лившиц Р.И. Неспецифическая система регуляции адаптивных процессов // Усп. физиол. наук. - 1994 а. - № 1. - С. 8990.

27. Галактионов С.Г., Николайчик В.В., Юрин В.М., Михнеева Л.М., Бригер П.С., Козловская Е.В., Мазур Л.И., Цейтин В.М. Исследование протекторов, моделирующих повреждающее действие пептидов группы «средних молекул» на клетки крови // Хим. фарм. журнал. -1991.-Т. 25, № 11.-С. 8-10.

28. Гармаева Д.В., Васильева Л.С., Макарова Н.Г., Носкова М.К. Коррекция даларгином процессов липопероксидации у не стрессированных и стрессированных животных с гипотериозом // Бюлл. восточ.-сибир. науч. центра СО РАМН. - 2011. - № 6. - С. 160163.

29. Гасангаджиева А.Г. Антиоксидантная активность тканей адаптированных к холоду крыс при гипотермии и самосогревании: Дисс. ... канд. биол. наук. - Махачкала, 1999. - 145 с.

30. Гольдберг Е.Д., Захарова О.Ю., Дыгай А.М. Моделирующее влияние опиоидных пептидов на гемопоэз при стрессе // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1988. - № 7. - С. 23-26.

31. Грибанов Г.А. Особенности структуры и биологическая роль лизофосфолипидов // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37, № 4. - С. 2-10.

32. Турин В.Н. Синаптическая нервная система и регуляция температуры тела у эндотермных животных // Усп. фзиол. наук. - 1989. - Т. 20, № 2.-С. 3-19.

33. Дворцин Г.Ф., Шаталов В.Н. Антистрессорный эффект даларгина при иммобилизационном стрессе у крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -1991.-Т. 61, №6.-С. 617-619.

34. Демидов В.М., Циповяз C.B. Эффективность аналогов липосомальных форм нейропептидов в отношении изменения липидного состава мембран эритроцитов у крыс при остром экспериментальном панкреатите // Вюник морсько'1 медицини. - 2001. - №2(14). - С. 113117.

35. Дорохина JI. В., Зинчук В. В. Прооксидантно-антиоксидантное равновесие у крыс при гипотермии в условиях коррекции L-аргинин-NO системы // Весщ HAH РБ. Сер. б1ял. нав. - 2000. - № 4. - С. 87-90.

36. Дорохина JI.B., Зинчук В.В. эффект карнитина и L-аргинина на свободнорадикальное окисление липидов тканей при глубокой гипотермии // Вестн. Смоленского госуд. медицин, акад. - 2004. -№.3. - С. 12-15.

37. Дубинина Е. Е., Пустыгина А. В.Окислительная модификация протеинов, ее роль при патологических состояниях // Укр. биохим. журн. - 2008. - Т. 80, № 6. - С. 5-18.

38. Дубинина Е.Е. Активность и свойства супероксиддисмутазы эритроцитов и плазмы крови человека в онтогенезе // Укр. биохим. журн. - 1988. - Т. 60, № 3. - С. 20-24.

39. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток. Жизнь и смерть, созидание и разрушение. - С.Петербург, 2006. - 400 с.

40. Дудко В.А., Соколов А.А.Моделирование гипоксии в клинической практике. - Томск. - 2000. - 352 с.

41. Емченко Е.А., Цыганенко О.И., Ковалевская Т.В. Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма // Клин. лаб. диагностика. - 1994. - №6. - С. 19-20.

42. Заболотских И.Б., Чуприн C.B., Курзанов А.Н. Дозозависимые эффекты даларгина в анестезиологии и интенсивной терапии // Вестн. интенсивн. терапии. - 2002. - № 4. - С. 1-4.

43. Заводник И.Б., Пилецкая Т.П., Степуро И.И. Влияние температуры на лизис эритроцитов человека пальмитиновой кислотой // Биофизика. -1991.-Т. 36, вып. 6.-С. 1056-1060.

44. Зайцев В.Г., Закревский В.И. Защита клеток от экзогенных и эндогенных активных форм кислорода: методологические подходы к изучению // Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии. Труды конф. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1998. - Т.2. - С. 401-405.

45. Зайцев C.B., Виноградов В.А., Сергеева М.Г.,Дмитриева О.Ф., Иваников И.О., Варфоломеев С.Д., Титов М.И. Радиоиммунное и радиорецепторное изучение фармакокинетики аналога энкефалинов даларгина у человека // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1986. - № 6. - С. 702-704.

46. Золоев Г.К., Боброва И.В., Хабарова Н.И., Абиссова H.A. Некоторые механизмы участия опиоидных пептидов в регуляции углеводного обмена // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1992. - Т. 113, № 3. - С. 257259.

47. Золоев Г.К., Слепушкин В.Д., Аргинтаев Е.С. Влияние даларгина на течение стресса и шока в эксперименте // Бюл. Всесоюзн. кардиол. науч. центра АМН СССР. - 1986. Т. 9. - №2. - С. 60-62.

48. Золоев Г.К., Слепушкин В.Д., Аргинтаев Е.С. Прум И.А., Соколович Г.Е. Использование синтетических аналогов энкефалинов в качестве антиатерогенных средств // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1989. - № 10.-С. 468-470.

49. Казенов A.M., Маслова М.Н., Шалабодов А.Д. Исследование активности Na, К-АТФазы в эритроцитах млекопитающих // Биохимия. - 1984. - Т. 49, № 7. - С. 1089-1095.

50. Каленикова Е.И., Дмитриева О.Ф., Нагорная J1.B. Метаболизм даларгина в сыворотке крови человека в опытах «in vitro» // Нейропептиды: их роль в физиологии патологии. - Томск, 1985. - С. 77-78.

• 51. Клебанов Г.И., Владимиров Ю. А. Клеточные механизмы праиминга и активации фагоцитов // Успехи современной биологии. - 1999. - Т. 119, N5.-С. 462-475.

52. Кличханов Н.К., Исмаилова Ж.Г., Эмирбеков Э.З. Интенсивность окислительной модификации белков плазмы крови при гипотермии на фоне введения даларгина // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2001. -Т. 131, № З.-С. 281-284.

53. Князькова Л.Г., Патрушев Л.Б., Могутнова Т.А., Ломиворотов В.В. Влияние даларгина на показатели окислительного стресса при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2007.-№ 4.-С. 21-26.

54. Козлова Н.М., Слобожанина Е.И., Черницкий Е.А. Окисление мембранных белков и изменение поверхностных свойств эритроцитов // Биофизика. - 1998. - Т. 43, вып. З.-С. 480-483.

55. Козырева Т.В., Ткаченко Е.Я., Козарук В.П., Латышева Т.В., Гилинский М.Н. Особенности реакции симпато-адреналовой системы крыс при разных типах охлаждения // Российский, физиол. журн. -1999.-Т. 85, № 11.-С. 1434-1439.

56. Командерсова Т.М. Роль оксида азота в опиодергической модуляции стрессобусловленной возоконстрикции. Автореф...канд. биол. наук. -Архангельск, 2006. - 19 с.

57. Коробов Н.В. Даларгин - опиоидный пептид периферического действия // Фармакол и токсикол. - 1988. - № 4. - С. 35-38.

58. Королюк М.А., Иванова Л.Н., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. - 1988. - № 1. - С. 1619.

59. Коростелев С.А., Исакова К.Л., Щеголев А.И., Утешев Б.С. Влияние эндогенных опиоидных пептидов и их синтетических аналогов на Т-клеточный иммунитет // Эксперим. клинич. фармакол. - 1994. - Т. 57, №1,-с. 57-61.

60. Короткина Р.Н., Фомченков Е.П., Андреев В.И., Смирнова В.И., Карелин A.A. К вопросу о некоторых молекулярных механизмах антиоксидантного действия даларгина на печень в условиях холестаза в эксперименте // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1992. - Т. 64, № 1. - С. 38-40.

61. Короткина Р.Н., Шлозников Б.М., Донич С.Г., Гребенчиков O.A., Ситников A.B., Карелин A.A. Изучение активности ксантиноксидазы в ткани головного мозга на фоне миоплегии // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1990. - Т. 59, № 2. - С. 145-146.

62. Корытов Л.И., Макарова Н.Г., Иванова Л.А., Украинская Л.А., Васильева Л.С. Влияние энкефалтнов на тиреоидный статус и процессы липопероксидации у крыс с гипотиреозом // Материалы междунар. заоч. науч.-практич. конф. «Науч. достиж. биол., хим., физ.» .-2012. -С. 14-18.

63. Куликов В.Н., Семенюк A.B., Колесникова J1.H. Перекисное окисление липидов и холодовой фактор. - Новосибирск: Наука, 1988. - 190 с.

64. Кулинский В.И., Колесниченко J1.C. Биологическая роль глутатиона // Успехи соврем, биол. - 1990. - Т. 110, вып. 4. - С. 20-33.

65. Кулинский В.И., Ольховский И.А. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях - резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов // Усп. совр. биол. - 1992. - Т. 112, № 5-6. - С. 697-714.

66. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Осис Ю. Г. Моделирование каскада ферментативных реакций в липосомах, включающих последовательное свободнорадикальное окисление, восстановление и гидролиз полиеновых ацилов фосфолипидов для исследования влияния этих процессов на структурно-динамические параметры мембраны // Биохимия. - 2002. - Т. 67, вып. 5. - С. 679-689.

67. Левина Л.Д., Безуглова И. А., Безуглов Д.А. Клиническое значение исследования свободного гемоглобина в сыворотке крови при вирусном гепатите // Клинич. лаб. диагн. - 1993. - № 3. - С. 23-25.

68. Лемешко В.В., Никитченко Ю.В., Свич И.В., Овсянников С.Е. Перекисное окисление липидов биомембран и его ферментативная регуляция при старении крыс // Укр. биохим. журн. - 1987. - Т. 59, № 2.-С. 50-57.

69. Леонова В.Г. Анализ эритроцитарных популяций в онтогенезе человека. - Новосибирск: Наука, 1987. - 242 с.

70. Линчевская A.A., Кондратьева Л.А. Влияние гипотермии на структурно-функциональные свойства эритроцитов белых крыс // Вопр. мед. химии - 1989. - № 6. - С. 36-39.

71. Липина О.В., Луговой В.И. Изменение вязкости крови и гематокрита при охлаждении животных // Биофизика. - 1996. - Т.41, вып. 3. - С. 678-679.

72. Лишманов Ю.Б., Кондратьев Б.Ю., Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В. Влияние лигандов опиатных рецепторов на морфофункциональное состояние симпатико-адреналовой системы и электрическую стабильность сердца при остром холодовом воздействии // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1997 б. - Т. 123, № 2. - С. 154-157.

73. Лишманов Ю.Б., Ласукова Т.В., Алекминская Л.А. Энкефалины и гормонально-метаболические реакции при различных видах стресса в эксперименте // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1985. - №3. - С. 269-271.

74. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 1994. - 352 с.

75. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Ласукова Т.В. Роль опиоидной системы в адаптации организма и защите сердца при стрессе // Успехи физиол. наук.- 1997 а.-Т. 28, № 1.-С. 75-96.

76. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Райе К. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для лигандов опиоидных рецепторов // Экспер. клин, фармакол. - 2002. - Т. 65, №4. - С. 71-77.

77. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Пей Ж.-М., Колар Ф., Жанг П., Портниченко А.Г., Ванг X. Эндогенная опиоидная система как звено срочной и долговременной адаптации организма к экстремальным воздействиям. Перспективы клинического применения опиоидных пептидов // Вестник РАМН. - 2012. - № 6. -С. 73-82.

78. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Крылатов A.B., Маслов Л.Н., Богомаз С.А., Угдыжекова Д.С., Гросс Г.Дж., Стефано Дж.Б. Роль опиатных рецепторов и АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий в формировании адаптационной устойчивости миокарда к аритмогенному действию ишемии и реперфузии // Изв. РАН. Серия биологическая. - 2003. - № 6. - С. 720-727.

79. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Влияние энкефалинов на биосинтез миокардиальных белков при остром холодовом воздействии // Вопр. мед. химии. - 1999. - Т. 45, вып. 3. - С. 227-231.

80. Лишманов Ю.Б., Реброва Т.Ю., Афанасьева С.А., Кравченко А.И. Влияние синтетических энкефалинов на синтез простагландинов и перекисное окисление липидов в изолированном сердце при активации свободнорадикальных процессов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1992. - Т. 64, № 11. - С. 468-470.

81. Лишманов Ю.Б., Травков Ю.А., Федотов Г.В., Реброва Т.Ю. Влияние опиоидных нейропептидов на систему простагландинов и процессы ПОЛ в миокарде при его стрессорном повреждении // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1991. - Т. CXI, № 6. - С. 619-621.

82. Ломакина Л.В. Действие низкой температуры на перекисное окисление и интенсивность протеолиза в мозгу и печени крыс // Укр. биохим. журн. - 1980. - Т. 52, № 3. - с. 305-308.

83. Лопатина Н.И., Геронимус А.Л., Треместова Е.П. Определение фетального гемоглобина с помощью ФЭКа // Лаб. дело. - 1976. - № 6. -С. 328-331.

84. Львова С.П., Абаева Е.М., Гасангаджиева А.Г., Михайленко И.К. Антиоксидантная система тканей крыс при гипотермии и введении даларгина // Вопр. мед. хим. - 2002. - Т. 48. - С. 189-195.

85. Львова С.П., Горбунова Т.Ф., Абаева Е.М. Влияние гипотермии и даларгина на перекисное окисление липидов в тканях крыс // Вопр. мед. химии. - 1993. - Т. 39, вып. 3. - С. 21-24.

86. Марачев А.Г, Корнев A.B. Морфологические изменения эритроцитов при воздействии холода на организм // Арх. патологии. - 1983. - Т. 45, вып. 9.-С. 11-18.

87. Маслов Л.В. Лишманов Ю.Б., Лопотухин Э.Ю. Даларгин - это пептидный агонист ц- и 5-опиоидных рецепторов // Клинич. фармакол. и терапия. - 2004а. - №4. - С. 47-52.

88. Маслов J1.M., Лишманов Ю.Б., Кало Дж., Ма Л. Центральные эффекты лигандов ORL1 рецепторов // Экперим. и клинич. фармакол.

- 2003а. - Т. 56, №5. - С. 59-68.

89. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Максимов И.В., Ворожцова И.Н., Буховец И.Л., Минин С.М., Орлова Е.Б., Лавров А.Г., Барзах Е.И., Беспалова Ж.Д., Карпов P.C. Влияние агониста ц- и 5-опиоидных рецепторов далагрина на сократимость миокарда и коронарную перфузию у больных, перенесших инфаркт миокарда // Клинич. фармакол. и терапия. - 20046. - Т. 13, № 4. - С. 47-51.

90. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Смагин Г.Н. Опиоидные рецепторы. Состояние проблемы и перспективы // Эксперим. и клинич. фармакол.

- 2002а. - Т. 65, №2. - С. 70-75.

91. Маслов Л.Н., Федорова H.A., Дудко ВА., Карпов P.C. Антиангинальный и антиатерогенный эффект D-Ala2-Leu5-Arg6-энкефалина (даларгина) // Клинич. фармакол. и терап. - 20036. - Т. 12, №4.-С. 80-83.

92. Маслов Л.Н., Федорова H.A., Дудко ВА., Карпов P.C. Влияние агониста опиатных периферических рецепторов даларгина на толерантность к физической нагрузке пациентов с атеросклерозом коронарных и периферических артерий // Физиол. человека. - 20026. -Т. 28, №4.-С. 1-7.

93. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б., Смагин Г.Н. Участие опиоидных пептидов в регуляции биосинтеза миокардного белка при стрессе и адаптации // Вопр. мед. хим. - 1991. - № 1. - С. 63-65.

94. Маслова М.Н. Активность мембранных ферментов эритроцитов при различных стрессорных воздействиях // Физиол. журн. - 1994. - Т. 80, №7.-С. 76-80.

95. Медведева И.А., Маслова М.Н., Панов A.A. Влияние гипотермического стресса на активность Na, К-АТФазы в

эритроцитах крыс // Физиол. журн. им. Сеченова. - 1992. - Т. 78, № 11.-С. 119-124.

96. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс: Прооксиданты и антиоксиданты. - М.: Фирма «Слово», 2006. - 554 с.

97. Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. - Новосибирск: APTA, 2008. - 284 с.

98. Миху И.Я., Изачик Ю.А., Ружицкая Е.А., Капустин A.B. Эффект воздействия различных концентраций даларгина на иммунокомпетентные клетки in vitro и возможности его использования в качестве иммуномодулирующего средства // Клинич. лаб. диагн. - 1994.-№ 1.-С. 9-10.

99. Могильная В.Л. О характере влияния даларгина на секреторные эпителоциты двенадцатиперстной кишки // Успехи соврем, естествознания. -2007. -№12.-С. 33-36.

100. Морозов В.И. Участие активных форм кислорода в регуляторных процессах // Фундам. и приклад, асп. соврем, биохим. - СПб, 1998. -С. 398-400.

101. Морозова Т.Ф., Липина О.В., Шраго М.И., Бредихина Л.П. Динамика кислотного и осмотического гемолиза эритроцитов при различных воздействиях // Криобиология. - 1990. - № 4. - С. 14-18.

102. Муравлева Л.Е., Молотов-Лучанский В.Б., Клюев Д.А., Бакенова P.A., Култанов Б.Ж., Танкибаева H.A., Койков В.В., Омарова Г.А. Окислительная модификация белков: проблемы и перспективы исследования // Фундамент, исследования. - 2010. - №1. - С. 74-78.

103. Никитченко Ю.В., Овсянников С.Е., Мазалов В.К., Липина О.В. Интенсивность перекисного окисления липидов в печени крыс при остром охлаждении // Патофизиол. аспекты действия холода на организм. Сб. науч. трудов. - Харьков, 1989. - С. 98-101.

104. Новицкий В.В., Чумакова С.П., Уразова О.И., Шипулин В.М., Емельянова Т.В. Роль нейтрофилов в деструкции сосудистого эндотелия при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения // Бюлл. сибирской медицины. -2005.-№4.-С. 49-53.

105. Нурмагомедова П.М. Метаболизм белков мозга при гипотермии // Науч. мысль Кавказа. Приложение. Спец. вып. - 2001. - С. 96-118.

106. Овсянников С. Е. Активность ферментативной окислительной системы печени крыс после острого охлаждения организма // Проблемы криобиол. - 1995. - №4. - С. 54-55.

107. Орлова Е.А., Комаревцева И.А. Роль NO-синтазы в стимуляции опиатных рецепторов и устойчивости почек к оксидативному стрессу // Укр. 6ioxiM. журн. - 2004. - Т. 76, №1. - С. 97-102.

108. Осипович B.C., Туликова З.А. Сравнительная оценка экспресс-методов определения средних молекул // Лаб. дело. - 1987. - № 3. - С. 221-223.

109. Панченко Л.Ф., Митюшина Н.В. , Фирстова Н.В., Генгин М.Т. Метаболизм энкефалинов при различных функциональных и патологических состояниях организма // Вопр. мед. химии. - 1999. -№4. - С. 277-289.

110. Пастухов Ю.Ф., Максимов А.Л., Хаскин В.В. Адаптация к холоду и условиям субарктики: проблемы термофизиологии. - Магадан: СВНЦ ДВО РАН, 2003.-Т.1.-373 с.

111. Плохов P.A., Астраханцева И.В., Орлов A.B. Влияние синтетического аналога 1еи-энкефалина даларгина на поведение мышей в тесте открытое поле // Биология - наука 21 века. 6-ая Пушинская школа-конф. молодых ученых. Сб. тезисов. - Пущино, 2002. - С. 124.

112. Полонский В.М., Коробов Н.В. Противоязвенное действие и периферическая опиоидная активность продуктов деградации даларгина // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. - 1986. - Т. 9, №2. - С. 83-86.

113. Полонский В.М., Ярыгин К.Н., Кривошеев И.Г. Место приложения (центральное или периферическое) противоязвенного действия синтетического аналога эндогенных опиоидов даларгина в экспериментальной модели цистеаминовых дуоденальных язв у крыс // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1987. - №4. - С. 433-434.

114. Радивоз М., Замараев В., Мельник Е., Вдовенко С. Теоретические основы и практические перспективы использования опиоидных пептидов в спортивной реабилитации // Человек в мире спорта: Новые идеи, технологии, перспективы: Тез. докл. Междунар. конгр. - М.: 1998.-T. 1.-С. 179-180.

115.Реброва Т.Ю., Маслов JÏ.M., Там C.B. Вклад системы антиокислительных ферментов в реализацию кардиопротекторного эффекта опиоидов при окислительном стрессе // Вопр. мед. химии. -2001а. - Т. 47, № 3. - С. 338-345.

116. Реброва Т.Ю., Маслов Л.Н., Лишманов А.Ю., Там C.B. Стимуляция ц-и ô-опиатных рецепторов и устойчивость изолированного сердца к окислительному стрессу: роль NO-синтазы // Биохимия. - 20016. - Т. 66, №4. - С. 520-528.

117. Реброва Т.Ю., Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Регуляторное влияние опиоидных пептидов на активность антиоксидантных ферментов и системы простаноидов миокарда при стрессе // Биомедицинская химия-2005.-Т. 51, вып. №2. - С. 177-184.

118. Ройтман Е.Р., Дементьева И.И., Азизова O.A., Никитина H.A., Гагаева Е.В., Лопухин Ю.М. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов // Клинич. лаб. диагн. - 2001. - № 3. -С. 42-43.

119. Рудин И.В. Влияние даларгина на желчевыделительную функцию печени // Бюлл. сибирской медицины. - 2006. - №1. - С. 21-25.

120. Рудин И.В., Медведев M.А. Роль опиоидных пептидов в регуляции желчеотделения при интактной и изолированной печени // Бюллетень сибирской мед. - 2006. - №3. - С. 125-127.

121. Семёнов В.Л., Ярош A.M. Метод определения антиокислительной активности биологического материала // Укр. биохим. журн. - 1985. -Т. 57, №3.-С. 50-52.

122. Серая И.П., Нарциссов Я.Р. Современные представления о биологической роли оксида азота // Успехи соврем, биол. - 2002. - Т. 122, №3.-С. 249-258.

123. Сергеева М.Г., Дмитриева О.Ф., Беспалова Ж.Д., Зайцев C.B. Сравнительное изучение радиорецепторным методом фармакокинетики опиатных лигандов морфина и даларгина // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. - 1989. - № 2. - С.86-89.

124. Скоупс Р. Методы очистки белков. - М.: Мир, 1985. - 358 с.

125. Слепушкин В.Д., Золоев Г.К., Аргинтаев Е.С. Влияние даларгина на течение стресса и шока в эксперименте // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. -1986,-№2.-С. 60-61.

126. Слепушкин В.Д., Золоев Г.К., Виноградов В.А., Титов М.И. Влияние опиоидных пептидов на метаболические процессы. Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии. - Томск, 1988. - 144 с.

127. Слепушкин В.Д., Лишманов Ю.Б., Золоев Т.К., Прум И.А. Современные представления о некоторых нетрадиционных нейроэндокринных механизмах стресса // Успехи физиол. наук. -1985.-Т. 16, №4.-С. 106-118.

128. Соколовский В.В. Определение содержания сульфгидрильных групп в крови амперометрическим титрованием // Лаб. дело. - 1962. - № 8. -С. 3-6.

129. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальное воздействие // Вопр. мед. химии. - 1988. - № 6. - С. 2-11.

130. Соколовский В.В., Белозёрова JI.A., Огурцова P.E. Метод количественного определения дисульфидных групп крови обратным амперометрическим титрованием // Лаб. дело. - 1977. - № 1. - С. 2628.

131.Спевак С.Е., Соловьева А.И., Шахтер А.Б. Даларгин регулятор репаративной регуляции тканей // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. - 1989. -Т. 9, №2. - С. 78-80.

132. Степуро И.И., Заводник И.Б., Пилецкая Т.П., Арцукевич А.Н. Лизис эритроцитов человека, индуцированный алифатическими альдегидами // Биол. мембраны. - 1990. - Т. 7, № 7. - С. 742-749.

133. Стефано Д., Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Гросс Г.Д. Феномен повышенной устойчивости сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии при активации периферических опиатных рецепторов // Вестник аритмологии. - 2002. - С. 77-90.

134. Терсков И.А., Гительзон И.И. Метод химических (кислотных) эритрограмм // Биофизика. - 1957. - № 2. - С. 259-265.

135. Тимофеев H.H., Прокопьева Л.П. Нейрохимия гипобиоза и пределы криорезистентности организма. - М.: Медицина, 1997. - 208 с.

136. Тимошин С.С. Участие нейропептидов в поддержании тканевого гомеостаза слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Приложение 14. - 2001. -Т. XI, №4.-С. 38-43

137. Тимошин С.С., Алексеенко С.А., Штука A.A. Влияние даларгина на реперативную способность гастродуоденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Клинич. медицина. - 1991.-№3,-С. 75-77.

138. Ткаченко С.И., Юрченко Т.Н., Козлова В.Ф. Динамика морфологических и функциональных характеристик сердца при общей гипотермии // Криобиология. - 1990. - № 3. - С. 27-32.

139. Турбина Н.С., Соболева Ю.Г., Орлова Г.Г. Определение свободного гемоглобина в плазме // Лаб. дело. - 1970. - № 2. - С. 259-265.

140. Тюлина О.В., Хантельман М.Дж., Прокопьева В.Д., Джонсон П., Болдырев A.A. Влияние этанола на гемолитическую устойчивость эритроцитов // Биохимия. - 2000. - Т. 65, вып. 2. - С. 218-224.

141. Утешев Б.С., Коростелев С.А., Исакова К.Л., Щеголев А.И. Влияние эндогенных опиоидных пептидов и их синтетических аналогов на активность естественных киллерных клеток // Экперим. клинич. фармакол. - 1994. - Т. 57, № 1. - С. 55-57.

142. Утно Л.Я. Действие пантетина на метаболизм в митохондриях миокарда в условиях глубокой гипотермии // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1991.-Т. CXI, № 6. - С. 577-578.

143. Утно Л.Я., Липсберга Э.Э., Силова A.A., Гиргенсоне H.A., Бисениекс Э.А., Дубур Г.Я. Кардиопротекторные свойства производного 1, 4-дигидропиридина глутапирона в условиях глубокой гипотермии // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1989. - Т. 108, № 11. - С. 558-561

144. Черницкий Е.А., Воробей А.Б. Структура и функции эритроцитарных мембран. - Минск: Наука и техника, 1981.-216с.

145. Чернышова М.П. Гормоны животных. Введение в физиологическую эндокринологию. - СПб.: Глаголь, 1995. - 296 с.

146. Шепелев А.П. Перекисное окисление липидов в бурой жировой ткани крыс при остром охлаждении // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. - 1978. - № 1. - С. 108-112.

147. Шепелев А.П., Костромина А.И. Активность ферментативной системы регуляции перекисного окисления липидов теплокровных животных в условиях гипотермии // Цитохим. и биохим. исслед. в эксперим. - Нальчик: Изд-во КБГУ. - 1979. - Вып. 8. - С. 81.

148. Шепелев А.П., Юфит П.М. Состояние процессов переокисления липидов и система антиокислителей в динамике острой

экспериментальной гипотермии // Изв. СКНЦ ВШ. Естеств. науки. -1974.-№3.-С. 34-37.

149. Шкестерс А.П., Утно Л.Я., Гиргенсоне Н.Я. Регуляция активности СОД во время глубокой гипотермии с одновременным применением водо- и жирорастворимых антиоксидантов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1991. - Т. 64, № 6. - С. 593-595.

150. Шустанова Т.А., Бондаренко Т.И., Милютина Н.П. Свободнорадикальные механизмы развития холодового стресса у крыс // Российский физиол. журн. им И.М.Сеченова. - 2004. - Т. 90, №1. - С. 73-82.

151. Эмирбеков Э.З., Кличханов Н.К., Саидов М.Б., Эмирбекова A.A. Интенсивность перекисного окисления липидов и структурно-динамические параметры мембран эритроцитов при гипотермии и введении даларгина // Изв. вузов Сев.-Кав. per. Естеств. науки. Спецвыпуск. - 2005. - С. 63-66.

152. Эмирбеков Э.З., Львова С.П. Механизмы биохимических изменений при низких температурах тела. - Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ, 1985. -80 с.

153. Эмирбеков Э.З., Львова С.П., Гасангаджиева А. Влияние многократного холодового стресса на интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему тканей // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1998. - Т. 125, № 4. - С. 385-387.

154. Эмирбеков Э.З., Львова С.П., Мусаев Б.С., Мейланов И.С., Симмалавонг Сантисук, Бутаева П.Ш., Абдулаева М.З. Роль липидов мозга при гипотермии и самосогревании гомойотермных и зимоспящих животных // Биохимич. аспекты холодовых адаптаций. -Харьков, 1991.-С. 166-177.

155. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. - СПб.: ВМедА, 2002. - 266 с.

156. Юрков Ю.Н., Байкова В.В., Хамидова М.М., Прицепова Н.В., Тамбовцева В.И. Свободнорадикальное окисление липидов и устойчивость к гемолизу эритроцитов здоровых и больных детей // Вопр. мед. химии. - 1984. - Т. 30, № 4. - С. 101-106.

157. Antunes F., Salvador A., Marinho H.S., Pynto R.E. A mathematical model for lipid peroxidation in inner mitochondrial membranes // Travaux de Laboratoire (Institute Rocha Cabral). - 1994. - V. 34, sup. T-l. - P. 1-55.

158. Aruoma O.I., Halliwell B. Inactivation of al-antiproteinase by hydroxyl radicals // FEBS Lett. - 1989. - V. 244. - P. 76-80.

159. Bailey S.R., Mitra S., Flavahan S., Flavahan N.A. Reactive oxygen species from smooth muscle mitochondria initiate cold-induced constriction of cutaneous arteries // Am. J. Physiol. Heart Circ. - 2005. - Vol. 289. - P. H243-H250.

160. Berry C.E., Hare J.M. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications // J. Physiol. -2004. - V. 555(3). - P. 589-606.

161. Cadenas E., Davies K.J.A. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging // Free Radic. Biol. Med. - 2000. - V. 29. - P. 222-230.

162. Cadet P., Bilfmger T.V., Fimiani C., Peter D., Stefano G.B. Human vascular and cardiac endothelia express mu opiate receptor transcripts // Endothelium. - 2000. - V. 7. - P. 185-191.

163. Champion H., Kadowitz P. D-[Ala2]endorphin 2 and endomorphin 2 have nitric oxide-dependent vasodilator activity in rats // Am. J. Physiol. - 1998. -V. 274. - H1690-1697.

164. Chen Min-Jia, Soretti M.P., Chin D. T.-Y. Pregemolytic effects of hydrogen peroxide and t-butylhydroperoxide on selected red cell properties // Biochim. et Biophys. Acta. Biomembranes. - 1991. - V. 1066(2). - P. 193-200.

165. Chen R.Y.Z., Chen S. Hemodynamic functions and blood viscosity in surface hypothermia // Am. J. Physiol. - 1978. - V. 235(2). - P. HI 36-H143.

166. Comporti M., Signorini C., Buonocore G., Ciccoli L. Iron release, oxidative stress and erythrocyte ageing // Free Rad. Biol. Med. - 2002. -Vol. 32(7).-P. 568-576.

167. Condorelli P., George S. C. In vivo control of soluble guanylate cyclase activation by nitric oxide: a kinetic analysis // Biophysical J. - 2001. - Vol. 80.-P. 2110-2119.

168. Crawford J. H., Isbell T. S., Huang Z., Shiva S., Chacko B. K., Schechter A. N., Darley-Usmar V. M., Kerby J. D.,. Lang Jr J. D, Kraus D., Ho C., Gladwin M.T., Patel R. P. Hypoxia, red blood cells, and nitrite regulate NO-dependent hypoxic vasodilation // Blood. - 2006. - V. 107, N 2. - P. 556-574.

169. Dalle-Donne I., Rossi R., Giustarini D., Milzani A., Colombo R. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress // Clinica Chimica Acta. -2003. - V. 329.-P. 23-38.

170. Davies K.J., Goldberg A.L. Oxygen radicals stimulate intracellular proteolysis and lipid peroxidation by independent mechanisms in erythrocytes //J. Biol. Chem. - 1987. -V. 262(17). - P. 8220-8226.

171. Davies K.J.A. Degradation of oxidized proteins by the 20S proteasome // Biochimie. - 2001. - V. 83, N. 314.-P. 301-310.

172. Davies K.J.A. Protein damage and degradation by oxygen radicals.I. General aspects // J. Biol. Chem. - 1987. - V. 262, N. 20. - P. 9895-9901.

173. Dean R.T., Fu S., Stocker R., Davies M.J. Biochemistry and pathology of radical mediated protein oxidation // Biochem. J. - 1997. - V. 324. - P. 118.

174. Dumaswala U.J., Zhuo L., Jacobsen D.W., Jain S.K., Sukalski K.A. Protein and lipid oxidation of banked human erythrocytes: role of glutathione // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - V. 27(9-10). - P. 1041 -1049.

175.Dumont M., Lemaire S. Alterations of heart dynorphyn-A in the development of spontaneously hypertensive rats // Neuropeptides. - 1990. -V. 15.-P. 43-50.

176. Erecinska M., Thoresen M., Silver I.A. Effects of hypothermia on energy metabolism in mammalian central nervous system // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2003. - V. 23. - P.513-550.

177. Evans J.R., Bielefeldt K. Regulation of sodium currents through oxidation and reduction of thiol residues // Neuroscience. - 2000. - V. 101, N. 1. - P. 229-236.

178. Ferrali M., Signorini C., Ciccoli L., Comporti M. Iron release and membrane damage in erythrocytes exposed to oxidizing agents, phenylhydrazine, divicine and isouramil // Biochem. J. - 1992. - V. 285(Pt 1).-P. 295-301.

179. Fridovich I. Oxygen toxicity: a radical explanation // J. Exp. Biol. - 1998. -V. 201.-P. 1203-1209.

180. Gaetani G.F., Galiano S., Canepa L., Ferraris A.M., Kirkman H.N. Catalase and glutathione peroxidase are equally active in detoxification of hydrogen peroxide in human erythrocytes // Blood. - 1989. - V. 73. - P. 334-339.

181. Giulivi C., Davies K.J. Mechanism of the formation and proteolytic release of H202-induced dityrosine and tyrosine oxidation products in hemoglobin and red blood cells // J. Biol. Chem. - 2001. - V. 276(26). - P. 2412924136.

182. Granger D.L., Taintor R.R., Boockvar K.S., Hibbs J.B. Jr. Measurement of nitrate and nitrite in biological samples using nitrate reductase and Griess reaction // Methods Enzymol. - 1996. - V. 268. - P. 142-151.

183. Halliwell B. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now? // J. Neurochem. - 2006. - V. 97. - P. 1634-1658.

184. Halliwell B., Clement M.V., Long L.H. Hydrogen peroxide in the human body // FEBS Letters. - 2000. - V. 486. - P. 10-13.

185. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. 3rd edn. - Oxford: Clarendon Press, 1999. - 936.p.

186. Harrison R.R. Structure and function of xanthine oxidereductase: where are we now? // Free Radic. Biol. Med. - 2002. - V. 33. - P. 774-797

187. Heales S. J.R., Bolanos J. P., Stewart V. C., Brookes P.S., Land J. M., Clark J. B. Nitric oxide, mitochondria and neurological disease // Biochim. et Biophys. Acta. - 1999. - V. 1410. - P. 215-228.

188.Helle K. Pre- and postsynaptic effects of peptides in peripheral effector system // Acta Neurol. Scand. - 1984. - V. 69, N. 5. - P. 334-336.

189. Himms-Hagen J. Neural and hormonal responses to prolonged cold exposure // Hadbook of Physiology - Environmental Physiology. - Chap. 20.- 1995.-P. 439-480.

190. Hiramoto K., Ohkawa T., Oikawa N., Kikugawa K. Is nitric oxide (NO) an antioxidant or a prooxidant for lipid peroxidation? // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo).-2003.-V. 51.-P. 1046-1050.

191. Hochachka H.W., Somero G.N. Biochemical adaptation: mechanism and process in physiological evolution. - Oxford: Oxford University Press, 2002.-480 p.

192. Hoffmeyer M.R., Scalia R, Ross C.R., Jones S.P., Lefer D.J. PR-39, a potent neutrophil inhibitor, attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury in mice // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2000. - V. 279(6). -P. H2824-2828.

193. Kehrer J.P. The Haber-Weiss reaction and mechanisms of toxicity // Toxicology. - 2000. - V. 149(1). - P. 43-50.

194. Klichkhanov N.K., Khalilov R.A., Meilanov I.S. Effect of dalargin on products of lipid peroxidation content and free radicals metabolism enzymes activity in rat brain during hypothermia // Adv. in Gerontology. -2001.-Vol. 6.-P. 97.

195. Kreuter J., Shamenkov D., Petrov V., Ramge P., Cychutek, K., KochBrandt C., Alyautdin R. Apolipoprotein-mediated ransport of nanoparticle-

bound drugs across the blood-brain barrier // J. of Drug Targeting. - 2002. -Vol. 10 (4).-P. 317-325.

196. Kvetnansky R., Sabban E. L., Palkovits M. Catecholaminergic systems in stress: structural and molecular genetic approaches // Physiol. Rev. - 2009. -V. 89.-P. 535-606.

197. Lauer T., Preik M., Rassaf T., Strauer B.E., Deussen A., Feelisch M., Kelm M. Plasma nitrite rather than nitrate reflects regional endothelial nitric oxide synthase activity but lacks intrinsic vasodilator action // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-V. 98.-P. 12814-12819.

198. Lee T.F., Westly J., Wang L.C.H. Effects of hetastarch and manitol on prolonging survivial in stable hypothermia in rats // Am. J. Phys. Regul. Integ. Comp. Physiol. - 2000. - V. 278. - P. 1040-1047.

199. Liu Y., Zhao H., Li H., Kalyanaraman B., Nicolosi A.C., Gutterman D.D. Mitochondrial sources of H202 generation play a key role in flow-mediated dilation in human coronary resistence arteries // Circ. Res. - 2003. - V. 93. -P. 576-580.

200. Lowry D.H., Rosebrough H.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin-phenol reagent // J. Biol. Chem. - 1951. - V. 193(1).-P. 265-275.

201. Lynch R.E., Thomas J.E., Lee G.R. Inhibition of methemoglobin formation from purified oxyhemoglobin by superoxide dismutase // Biochemistry. -1977. -V. 16(21). - P. 4563-4567.

202. Magder S. Reactive oxygen species: toxic molecules or spark of life? // Critical Care. - 2006. - V. 10, N. 1. - P. 208-216.

203. McDonald J., Lambert D.G. Opioid receptors // Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain. - 2005. - V. 5(1). - P. 22-25.

204. McEwen B. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain // Physiol. Rev. - 2007. - V. 87. - P. 873-904.

205. McNally G. P., Akil H. Opioid peptides and their receptors: overview and function in pain modulation / Neuropsychopharmacology: The Fifth

Generation of Progress (eds. K. Davis, et al.). - New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. - Chap. 3. - P. 35-46.

206. Mellon RD, Bayer BM. Evidence for central opioid receptors in the immunomodulatory effects of morphine: review of potential mechanism(s) of action // J. Neuroimmunol. - 1998. - V. 83(1-2). - P. 19-28.

207. Mogil J.S., Pasternak G.W. The molecular and behavioral pharmacology of the orphanin FQ/nociceptin peptide and receptor family // Pharmacol. Rev. -2001.-V. 53.-P. 381-415.

208. Mukherjee B., Chattarjee A., Bhatia G., MukherjeeS.K. Effect of epinephrine and norepinephrine on immune-reactive insulin secretion from isolated islets of Langerhans // Biochem. Pharm. - 1985. - V. 34, N. 7. - P. 985-987.

209. Murphy M. P. How mitochondria produce reactive oxygen species // Biochem. J. - 2009. - V. 417. - P. 1-13.

210. Nicoloff J., Fisher D., Appleman M. The role of glucocorticoids in the regulation of thyreoid function in man // J. Clin. Invest. - 1970. - V. 49. -P. 1922-1929.

211. Pechnick R.N. Effects of opioids on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1993. - V. 33. - P. 353-882.

212. Peskin A. V. Cu, Zn-superoxide dismutase gene dosage and cell resistance to oxidative stress: a review // Biosci. Rep. - 1997. - V. 17, N. 1. - P. 8589.

213. Polderman K.H. Mechanisms of action, physiological effects, and complications of hypothermia // Crit. care Med. - 2009. - V. 37(7). - P. S186-S202.

214. Reinisch N., Schratzberger P., Finkenstedt G., Kahler C.M., Wiedemann C.J. Superoxide anion release from neutrophils in growth hormone deficient adults before and after replacement therapy with recombinant human growth hormone.// Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. -1996.-V. 354(3).-P. 369-73.

215. Rogers S. C., Khalatbari A., Datta B. N., Ellery S., Paul V., Frenneaux M. P, James P. E. NO metabolite flux across the human coronary circulation // Cardiovascular Research. - 2007. - 15. - P. 434- 441.

216. Sayre L.M., Perry G., Smith M.A. Oxidative stress and neurotoxicity // Chem. Res. Toxicol. -2008. - V. 21.-P. 172-188.

217. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase H., Gross G.J. TAN-67, a 51-opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of Gi/o proteins and KATP channels // Am. J. Physiol. - 1998. - V. 274. - H909-H914.

218. Scott M.D., Lubin B.H., Zuo L., Kuypers F.A. Erythrocyte defense against hydrogen peroxide: preeminent importance of catalase // J. Lab. Clin. Med. - 1991a. - V. 118(1). - P. 7-16.

219. Scott M.D., Zuo L., Lubin B.H., Chiu D.T. NADPH, not glutathione, status modulates oxidant sensitivity in normal and glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient erythrocytes // Blood. - 1991b. - V. 77(9). - P. 2059-64.

220. Sevanian A., Ursini F. Lipid peroxidation in membranes and low-density lipoproteins: similarities and differences // Free Radic. Biol. Med. - 2000. -V. 29.-P. 306-311.

221. Soszynski M., Bartosz G. Decrease in accessible thiols as an index of oxidative damdge to membrane proteins // Free Radic. Biol. Med. - 1997. -V. 23, N. 3.-P 463-469.

222. Spolarics Z., Wu J.X. Role of glutathione and catalase in H202 detoxification in LPS-activated hepatic endothelial and Kupffer cells // Am. J. Physiol. - 1997.-V. 273(6, Pt 1).-P. G1304-1311.

223. Stadtman E.R. Metal ion-catalyzed oxidation of proteins: biochemical mechanism and biological consequences // Free Radic. Biol. Med. - 1990. -V. 9.-P. 315-325.

224. Stefano G.B., Hartman A., Bilfinger T.V., Magazine H.I., Liu Y., Casares F., Goligorsky M.S. Presence of the mu3 opiate receptor in endothelial

cells. Coupling to nitric oxide production and vasodilation // J. Biol. Chem.

- 1995. - V. 270(51). - P. 30290-30293.

225. Stefano G.B., Salzet M., Bilfmger T.V. Long-term exposure of human blood vessels to HIV gpl20, morphine, and anandamide increses endothelial adhesion of monocytes: uncoupling of nitric oxide release // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998b. - V. 31. - P. 862-868.

226. Stefano G.B., Salzet M., Magazine H.I., Bilfmger T.V. Antagonism of LPS and IFN-g induction of iNOS in human saphenous vein endothelium by morphine and anandamide by nitric oxide inhibition of adenylate cyclase // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998a. -V. 31. - P. 813-820.

227. Swan J.A., Darley-Usmar V., Gutteridge J.M.C. Peroxynitrite releases copper from caeruloplasmin: implications for atherosclerosis // FEBS Lett.

- 1994.-V. 342.-P. 49-52.

228. Szabo C., Ischiropoulos H., Radi R. Peroxynitrite: biochemistry, pathophysiology and development of therapeutics // Drug Discovery. -2007.-V. 6.-P. 662-680.

229. Szweda-Lewandowska Z., Krokosz A., Gociarz M., Zajeczkowska W., Puchala M. Damage to human erythrocytes by radiation-generated HO* radicals: molecular changes in erythrocyte membranes // Free Radic. Res. -2003.-V. 7.-P. 1137-1143.

230. Tarpey M.M., Wink D.A., Grisham M.B. Methods for detection of reactive metabolites of oxygen and nitrogen: in vitro and in vivo considerations // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2004. - V. 286(3). - P. R431-444.

231. Trescot A. M., Datta S., Lee M., Hansen H. Opioid pharmacology // Pain Physician. - 2008. - Opioid Special Issue. 11. - S133-S153.

232. Vaccarino A. L., Kastin A. J. Endogenous opiates: 1999 // Peptides. -2000. - V. 21. - P. 1975-2034.

233. Vandervliet A., Smith D., CTNeilr C.A et al. Interaction of peroxynitrite with human plasma and its constituents: oxidative damage and antioxidant depletion // Biochem. J. - 1994. - Vol. 303. - P. 295-301.

234. Venditti P., Rosa R.D., Meo S.D. Effect of cold-induced hyperthyriodism on H2O2 production and susceptibility of stress conditions of rat liver mitochondria // Free Rad. Biol. Med. - 2004. - V. 36, № 3. - P. 348-358.

235. Wang X., Wu Z., Song G., Wang H., Long M., Cai S. Effects of oxidative damage of membrane protein thiol groups on erythrocyte membrane viscoelasticities // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 1999. - V. 21. - P. 137146.

236. Yen P. M. Physiological and molecular basis of thyroid hormone action // Physiological Reviews. -2001. -V. 81, N. 3. - P. 1097-1142.

237. Ying W., Han S.K., Miller J.W. Swanson R.A. Acidosis potentiates oxidative neuronal death by multiple mechanisms // J. Neurochem. - 1999. -V. 73.-P. 1549-1556.

238. Zadina J.E., Hackler L., Ge L.-J., Kastin A.J. A potent and selective endogenous agonist for the (i-opiate receptor // Nature. - 1997 - V. 386. -P. 499-502.

239. Zinchuk V. V., Dorokhina L. V., Maltsev A. N. Prooxidant-antioxidant balance in rats under hypothermia combined with modified hemoglobin-oxygen affinity // J. Thermal Biology. - 2002. - V. 27. - P. 345-352.