Свободно-радикальные реакции и супрамолекулярное комплексообразование билирубина и других биомолекул тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Соломонов, Алексей Владимирович

• Соломонов, Алексей Владимирович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Соломонов, Алексей Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Линейные олигопирролы, желчные пигменты и их аналоги: строение, биохимические и физико-химические аспекты

2.1.1. Структурное разнообразие желчных пигментов и их аналогов

2.1.2. Особенности биосинтеза и биохимические функции желчных пигментов млекопитающих

2.1.3. Физико-химические свойства билирубина и родственных желчных пигментов

2.1.4. Билирубин и желчные пигменты в аспекте патогенеза желтух

2.1.5. Синтетические аналоги олигопирролов и перспективы в исследованиях желчных пигментов

2.2. Билирубин и его производные как природные антирадикалы

2.3. Некоторые аспекты супрамолекулярного комплекообразования биолигандов и биополимеров

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Подготовка материалов и реактивов

3.2. Исследование кинетики реакций окисления с использованием спектрофотометрии

3.3. Исследование процессов супрамолекулярного комплекообразования с использованием флуоресцентной спектроскопии

3.4.Квантовохимические вычисления и молекулярный докинг

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Реакции индивидуального окисления и его альбуминового комплекса неорганическими окислителями в водных растворах

4.2. Кинетика реакций совместного окисления билирубина с аскорбиновой кислотой и гидрохиноном в водных растворах

4.3. Закономерности окислительных процессов билирубина и его альбуминового комплекса органическими окислителями в водных и неводных растворах

4.4. Квантовохимический анализ окислительных процессов с участием билирубина

4.5. Особенности влияния билирубина на процессы супрамолекулярного комплексообразования альбумина и биомолекул

5. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

6. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Свободно-радикальные реакции и супрамолекулярное комплексообразование билирубина и других биомолекул»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Желчные пигменты, их производные и синтетические аналоги составляют интересное семейство соединений, мультифункцио-нальных по физико-химическим свойствам, что определяет их биохимические функции и практически полезные характеристики. Среди всех желчных пигментов наиболее ярким представителем является билирубин (ВЯ). Ранее рассматривавшийся исключительно как балластный и токсический продукт метаболизма, в настоящее время он считается одним из важнейших биологически активных соединений.

Усиление интереса к исследованию свойств желчных пигментов обусловлено способностью ВЯ к подавлению окисления липидов клеточных мембран. Клинически доказано, что нормальные физиологические концентрации этого пигмента являются жизненно необходимыми. Однако вследствие наличия в молекуле В11 нескольких реакционных центров для взаимодействия с активными частицами и значительного влияния природы окислителей и растворителей на процессы, в которых он принимает участие, детальный механизм антирадикального действия ВЯ в настоящее время остается во многом неизвестным. В связи с этим, исследование превращений ВЯ и, в особенности, кинетики его окисления в различных условиях является важной и актуальной задачей современной физической химии.

Основная транспортная форма билирубина в организме - макромолеку-лярные комплексы с альбуминами. Недавно обнаруженная способность ВЯ выступать в качестве хромофора в лиганд-активируемых флуоресцентных белках ипав, является значимым открытием в химии желчных пигментов. В этой связи актуальным является исследование влияния его присутствия в составе транспортного белка-носителя на физико-химические параметры процессов су-прамолекулярного комплексообразования различных биомолекул и лекарственных препаратов. Такой подход является основой для разработки современных тест-систем по определению типа и способности низкомолекулярных

соединений к взаимодействию с белками, что, в свою очередь, будет полезным для дизайна новых лекарственных препаратов и развития теории молекулярного распознавания.

Таким образом, обозначенный круг проблем актуален для современной химии билирубина и его аналогов в аспекте исследований слабых межчастичных взаимодействий, установления механизмов сложных химических процессов во взаимосвязи с реакционной способностью и строением исследуемых соединений.

Работа выполнена при поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (ГК № 14.740.11.0617), грантов РФФИ (проекты № 12-03-31309 и 13-03-90743) и стипендии Президента РФ молодым ученым и аспирантам по приоритетным направлениям модернизации российской экономики (2013-2015 гг.) № СП-6898.2013.4. Доклады, сделанные по результатам работы, были отмечены грамотами, дипломами и премиями на Всероссийской конференции молодых ученых и III школы «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» им. Академика Н.М. Эмануэля (Москва, 2008), XII Всероссийской конференция по химии органических и элементоорганических пероксидов «Пероксиды» (Уфа, 2009), на конкурсе работ молодых ученых в рамках XVI Международной специализированной выставки «Химия» (Москва, 2011).

Цель работы заключалась в установлении закономерностей окислительных реакций BR, а также выяснении его роли в процессах нековалентного взаимодействия биомолекул с белковыми носителями. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследование процессов окисления BR и его комплекса с альбумином (BRBSA) в различных модельных системах, инициирующих свободные радикалы.

2. Выявление закономерностей в реакциях окисления тетрапиррольного пигмента, а также сравнение кинетических параметров реакций окисления в зави-

симости от природы и концентрации хромофоров и окислителей, белкового окружения, природы растворителя.

3. Квантово-химическое моделирование реакций окисления ВЯ в газовой и жидкой фазах, определение энергетически предпочтительных маршрутов реакций.

4. Изучение влияния присутствия ВЫ в молекуле альбумина на кинетические и термодинамические параметры связывания низкомолекулярных лигандов -аскорбиновой кислоты (АА), гидрохинона (Н2(3), урацила (и), 5-гидрокси-6-метилурацила (511), л<езо-тетракис-«-сульфофенилпорфина (Т8РР), борфторид-ного комплекса л1езо-метил-3,3',5,5'-тетраметил-4,4'-дисульфо-2,2'-дипирролилметена (ВСЮ1РУ) с белками.

Научная новизна. Впервые получены кинетические характеристики окислительных реакций билирубина в водных и неводных растворах под действием инициаторов неорганической и органической природы. Совокупность спектральных и кинетических данных, а также результатов квантово-химических расчетов, позволила установить, что в водных растворах образование биливер-дина и дипирролилметенов, как продуктов окислительной деструкции, энергетически менее предпочтительно, чем образование монопиррольных производных. Установлено влияние макромолекулярного комплексообразования билирубина с альбумином на кинетику реакций окисления - обнаруживается эффект «белковой защиты». Показано, что в реакциях совместного окисления билирубин ингибирует окисление аскорбиновой кислоты, в то время как замена витамина С на гидрохинон приводит к обратному эффекту.

Впервые установлена роль билирубина в составе альбуминового конъюга-та в процессах нековалентного взаимодействия биомолекул с белковыми носителями. Показано его влияние на кинетические и термодинамические параметры образования макромолекулярных комплексов биологически активных молекул (антиоксидантов, оснований РНК, олигопирролов) и белков. Установлено, что взаимодействие белков с низкомолекулярными лигандами носит неспецифический характер.

Практическая значимость. Полученные результаты вносят вклад в развитие химии олигопирролов в целом и химии билирубина и его аналогов. Понимание механизмов антиоксидантного и антирадикального действия билирубина позволит развить существующие и создать новые представления о биохимических функциях соединений на основе тетрапиррольной структуры. Полученные данные по окислению билирубина активными формами кислорода в водных и неводных растворах смогут найти применение при моделировании мембранных структур клетки, в особенности при условиях окислительного стресса, позволяя глубже понять процессы старения. Практическая значимость работы также во многом связана с необходимостью поиска новых технологий удаления избыточных количеств билирубина из биологических сред при гипер-билирубинемиях. Конкурирующие реакции окисления билирубина и других фоточувствительных пигментов во многом позволяют понять молекулярные механизмы фотодинамической терапии опухолевых заболеваний и лечения желтух. Выявленные закономерности в области влияния билирубина на физико-химические параметры связывания низкомолекулярных веществ с белками вносят вклад в формирование базы, необходимой для медицинской и супрамо-лекулярной химии. Полученные результаты используются в образовательном процессе при преподавании дисциплин «Основы координационной и супрамо-лекулярной химии», «Основы молекулярной биологии», «Химические основы жизни» студентам Ивановского отделения ВХК РАН.

Основные положения, выносимые на защиту. Кинетика индивидуального окисления билирубина и его альбуминового комплекса в водных растворах пероксида водорода, 2,2-а?о*шс(2-амидинопропан)а, системе Фентона. Кинетика совместного окисления ВЯ с АА и Н2С). Кинетика окисления ВЯ перок-сидом бензоила в органических растворителях. Квантовохимические моделирование процессов окисления В11 в части описания энергетики реакций. Результаты исследования влияния присутствия ВЯ в молекуле альбумина на кинетические и термодинамические параметры связывания низкомолекулярных лиган-дов - АА, Н2С>, и, 5и, ТБРР и В001РУ с белками.

Вклад автора. Подбор и анализ научной литературы по теме диссертации, экспериментальная часть работы, проведение компьютерного моделирования и обработка полученных результатов и их обсуждение выполнены лично автором. Стратегическое планирование исследований и методологии выполнения эксперимента, обсуждение результатов выполнены под руководством к.х.н., доцента Румянцева Е.В.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на V Международной конференции по порфиринам и фталоцианинам «ICPP-5» (Москва, 2008); X Международной конференции по физической химии порфи-ринов и их аналогов «ICPC-10» (Иваново, 2009); XII Молодежной конференции по органической химии (Суздаль, 2009); VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина, ОРХИМЕД» (Уфа, 2010); VIII Школе-конференции молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений (Абхазия, Гагра, 2009); VIII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2010); II Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железно-водск, 2011); XIX Международном Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); XVI Международной выставке химической промышленности и науки «Химия» (Москва, 2011); Международной молодёжной научной школе «Химия порфиринов и родственных соединений» в рамках фестиваля науки (Иваново, 2012); XIX Международном научном форуме студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2012), XXX Всероссийском симпозиуме по химической кинетике (Москва, 2012), II Всероссийской молодежной конференции «Успехи химической физики» (Черноголовка, 2013), XVth Conference on Heterocycles in Bioorganic Chemistry (Рига, 2013).

Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 9 статьях (8 статей в журналах из Перечня ВАК), а также в тезисах 14 докладов, опубликованных в трудах научных конференций различного уровня.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 140 страницах, содержит 24 таблицы, 60 рисунков, 3 схемы и состоит из введе-

ния, обзора литературы, экспериментальной части, основных результатов и выводов, списка цитируемой литературы, включающего 220 наименований цитируемых литературных источников.

Список сокращений и условных обозначений

АВАР — 2,2-азобмс(2-амидинопропан) Ala - аланин Arg — аргинин

Asp - аспарагиновая кислота BP - пероксид бензоила BR - билирубин

BRBSA — комплекс билирубина с бычьим сывороточным альбумином BS А - бычий сывороточный альбумин BV - биливердин

CQ — 2,3-дихлоро-5,6-дицианобензохинон DFT — теория функционала плотности Et — этил

Glu - глутаминовая кислота Gly — глицин

GSH, GSSG - восстановленная и окисленная димеризованная формы

глутатиона Hb - гемоглобин His - гистидин Ile - изолейцин Leu - лейцин Me - метил Р - пропил Pc - фикоцианин Phe - фенилаланин RISM - reference interaction site model Ser - серин ТРМ - трипиррол Тгр - триптофан Туг - тирозин Val - валин Vn - винил

АА - аскорбиновая кислота ГК (GA) - гематиновая кислота

ГЭБИ - 2-(2-гидрокси-3-этоксибензилиден)-1,3-индендион

ДГА - дегидроаскорбат

ДМСО - диметилсульфоксид

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОФА - дигидрооксифенилаланин

ДПМ - дипирролилметен

ДФП (йРР) - диформилпиррол

МВМ (МУМ) - метилвинилмалеимид

НАДФ+ и НАДФН (ТЧАВР+, NADPH) - окисленный и восстановленный

никотинамидадениндинуклеотидфосфат РСА - рентгено-структурный анализ СР - свободные радикалы ФДТ - фотодинамическая терапия ЭСП - электронный спектр поглощения ЯМР — ядерно-магнитный резонанс

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Линейные олигопирролы, желчные пигменты и их аналоги: строение, биохимические и физико-химические аспекты

2.1.1. Структурное разнообразие желчных пигментов и их аналогов

Билирубин (от лат. bilis — желчь и ruber - красный) и его аналоги относятся к представителям семейства природных и синтетических соединений, большинство из которых имеют яркую окраску. Билирубин и его природные производные объединяют в группу «желчных пигментов» («bile pigments») — красящих веществ желчи - продуктов распада гемоглобина и других гемсодержащих белков животных организмов. К настоящему времени синтезировано и выделено из организма большое число соединений - структурных аналогов билирубина, объединяемых под общим названием «линейные олигопирролы». Этим указывается отсутствие циклизации в молекулах (в отличие от порфиринов, фта-лоцианинов и других макроциклических соединений на основе пиррольных циклов) и наличие в них преимущественно не более 4-6 пиррольных фрагментов. Наиболее распространенными представителями таких соединений являются дипирролилметаны, дипирролилметены, биладиены и билатриены, молекулы которых построены из двух или четырех пиррольных колец, соединенных, как правило, при помощи метинового и/или метиленового спейсеров, в отличие от структурно родственной группы соединений - полипирролов, в молекулах которых пиррольные циклы соединены напрямую [1] (рис. 2.1).

Переход от моно- и ди- к три- и тетрапиррольным структурам сопровождается усложнением их строения, а, следовательно, номенклатуры и функционала. Главными причинами столь широкого структурного разнообразия являются изомерия положения метиленовых (метановых) связей и изомерия расположения периферийных заместителей. Однако в природе реализуются не все возможные варианты, что обусловлено высокой структурной и стереоселектив-ностыо ферментативных реакций, лежащих в основе биосинтеза линейных тет-рапирролов. Кроме того, большое влияние на физико-химические свойства и биохимические функции линейных тетрапирролов оказывает конформационная изомерия.

Ме

НООС СООН

I I

Уп Ме (СН2)2 (СН2)2 ме Ме Уп

О N^1

I \

ЫН NH

Билирубин

'Ш О

-СН2-< У~СН2-1 сн2-

ЫН КН N11 N11

Билан

^ у=СН—(1 >—сн2-1 >—сн2-N ЫН N11

Билен-а

ЫН

1ГЫ

2,2 '-Дипирролипметен

-СН2-< >—СН=< Л СН ЫН КН N N4

Билен-Ь

СН2-< >—СН2^ > Ч Ь=СН-<. >—СН=Л ^У- СН2-N4 N11 Ш N N11 ]М' ЫН

Трипирран

Бшадиен-а,Ь

-СН2^ >=СН—> ^)=сн—< ^сн2-< >—сн

N11 N N14 Х>Г ЫН N11

Трипиррен

N

N

Трипиррин

=сн—< > Ч >=сн

N11 N

Биладиен-а,с СН

СП-

NH N

Билатриен-а,Ь,с

Рис. 2.1. Структурные формулы билирубина и его аналогов - семейства линейных оли-гопирролов.

Из линейных олигопирролов наибольшее значение у животных имеют тетрапиррольные желчные пигменты, которые являются основными компонентами желчи и, вследствие чего, обусловливают ее окраску. У млекопитающих они бывают двух видов - биливердины и билирубины, среди изомеров которых преобладают билирубин 1Ха и биливердин 1Ха (рис. 2.2 а, б):

Н2С = СН _ сн3 Н3С—#

Н3С

Н2С=СН СН3

'00 '

Н3С—(- [ у у-сн=сн2

-N4 1ПЧ-// \\

N NN

ноос-сн2—Н2С сн2—СН2—СООП НООС-Н2С-Н2С СН2—СН2—СООН

а б

Рис. 2.2. Структурные формулы билирубина 1Ха (а) и биливердина IХа (б).

Таким образом, желчные пигменты формально являются производными билана (билиногена) с окисленными терминальными пиррольными ядрами. Помимо изомеров 1Ха, для биливердина и билирубина возможно существование большего числа изомеров и производных, различающихся природой периферии (табл. 2.1):

Таблица 2.1. Изомеры биливердина:

NH

и билирубина:

Rx

R3 RI

R8 R12

R13 R17

R

18

)=СН—I }—СН-,—^ 3—сн=с СГ NH N11 NH NH о

Соединение R2 R7 R8 Ru Ru R R

Мезобиливердин 1Ха / Мезобилирубин 1Ха Ме Et Me P P Me Me Et

Биливердин IX/? / Билирубин IX/? Ме P P Me Me Vn Me Vn

Биливердин DCy / Билирубин 1Ху Р Me Me Vn Me Vn Me P

Биливердин IX¿) / Билирубин 1Х<5 Ме P P Me Vn Me Vn Me

Биливердин IIIа / Билирубин IIIа Vn Me Me P P Me Me Vn

Биливердин ХШа / Билирубин ХШа Me Vn Me P P Me Vn Me

Октаэтилбилиндион (Для билирубина отсутствует) Et Et Et Et Et Et Et Et

Желчные пигменты являются продуктами окислительного расщепления гема крови [2, 3], при этом в биохимической литературе продукты превращений билирубина называют желчными пигментами независимо от того, имеют они окраску или нет. Все они в тех или иных количествах обнаруживаются в желчи. Интенсивность цвета желчных пигментов в растворе и в кристаллическом состоянии коррелирует с числом метиновых групп в соединении (табл. 2.2).

Вследствие значительного структурного подобия растительных и животных линейных тетрапирролов, как это будет показано далее, все они был объединены в единый класс желчных пигментов.

Таблица 2.2. Основные представители семейства желчных пигментов и соотношение их окраски в зависимости от строения тетрапиррольного остова

Родоначальник Число метиновых групп Пигмент Цвет

Билан 0 Мезобшшрубиноген (Уробилиноген I) Стеркобилиноген Уробплиногеи D (Мезобилирубиноген D) Бесцветны

Билен 1 Стсркобилнн Уробилин D (Мезобилин D) Уробилин (Мезобилин 1) От желтого до оранжевого

Бшгадиены 2 Билирубин Мезобилирубин Оранжево-красный

Билин (билатрисн) 3 Биливердин От зелёного до сине-зелёного

Это связано также и с тем, что биосинтез линейных олигопирролов в растениях и животных организмах непосредственно связан с анаболическими и ка-таболическими путями порфиринов и корринов, участвующих в жизненно необходимых процессах: дыхании, фотосинтезе, ферментативном катализе и др. К наиболее распространенным циклическим тетрапирролам можно отнести гем крови (железопротопорфирин 1Ха), цитохромы, витамин В12 и хлорофилл.

Несмотря на то, что образование желчных пигментов из молекул гема наиболее интенсивно изучалось у млекопитающих, этот процесс широко распространён у всех представителей животного царства. Они служат пигментами покровов тела многих беспозвоночных, особенно червей (например, Nereis di-versicolor) и насекомых. Хорошо известна окраска крови и покровов тела многих кузнечиков, гусениц и т.п., обусловленная билинами биливердинового типа, а не хлорофиллом, как предполагалось изначально.

Желчные пигменты встречаются практически во всех живых организмах, начиная с бактерий и заканчивая млекопитающими [4]. Биологическая роль желчных пигментов показана в таких биохимических процессах, как фотоморфогенез, фотосинтез, клеточное дыхание, перенос кислорода кровью и многих других [5-12].

Среди структурных аналогов желчных пигментов следует выделить фи-тохром и его производные. В структурном отношении фитохром представляет собой хромопротеин, функции простетической группы которого выполняет линейный тетрапиррол - фитохромобилин (рис. 2.3 а). Молекулярная масса фито-

хрома составляет до 250 ООО Да. Белок состоит из двух субъединиц, соединенных дисульфидным мостиком, к каждой субъединице ковалентно присоединен фитохромобилин (рис. 2.3 б):

о

VWAWW ( у ^ ^WAWAVMWW^A^AWW

Полипептидная цепь белка

S

i ЛЛЛЛЛЛЛЛЛЛЛАЛАЛЛЛАЛЛЛЛЛЛЛЛЛЛЛ

а

б

Рис. 2.3. Структурная формула фитохромобилина (о) и трехмерная модель хромофор-связывающего домена бактериофитохрома, содержащего фитохромобилин, по данным РСА

В 1990-х гг. были обнаружены гены ядерной ДНК, отвечающие за биосинтез белкового компонента фитохрома [13, 14]. Экспрессия генов фитохрома происходит в ядре, а синтез бежов - на цитоплазматических рибосомах. Тетра-пиррольный хромофор синтезируется сначала в пластидах, а потом поступает в цитоплазму, где осуществляется ковалентное присоединение хромофора к бел-

У большинства растительных объектов преобладают две формы фитохрома: фитохром А и фитохром В, имеющие разные ЭСП, что обусловлено влиянием различного белкового окружения [16, 17]. Одна форма поглощает ближний красный свет (форма Р^ А.-660 нм), другая - дальний красный (форма Ряк; 1-730 нм). Эти две формы функционируют как переключающий механизм. Кроме того, существуют минорные формы: фитохромы С, О и Е. Роль минорных форм фитохрома в регуляции ответа на свет пока изучена недостаточно. Фитохром присутствует и участвует в регуляции световых физиологических процессов у зеленых водорослей, мхов, папоротников, голосеменных и покрытосеменных растений, включая одно- и двудольные. Отмечается его участие в

(б).

ку [15].

процессах инициации цветения, прорастания семян, регулирует размер, форму, количество листьев и синтез хлорофилла. В последнее время аналоги фитохро-ма обнаружены также у цианобактерий, хромофорные группы которых - фико-билины ковалентно связаны с водорастворимыми белками типа глобулинов, у мхов и папоротников [18, 19].

Фикобилипротеины найдены у двух групп эукариот - красных и крипто-фитовых водорослей. Молекулы фикобилипротеинов состоят из двух некова-лентно связанных субъединиц - а и Д к каждой из которых ковалентно присоединены тетрапиррольные хромофоры - фикоцианобилин и фикоэритробилин:

Фоторецепторная функция фикобилипротеинов заключается в поглощении света в области 450-700 нм и его высокоэффективной передаче на хлорофилл, при этом основное количество энергии передается на хлорофилл, связанный со фотосистемой II.

Помимо фоторецепторной функции, все перечисленные билины выполняют пигментарную роль. В частности, биливердин - краситель кожи и покровов гусениц, бабочек и т. п. Благодаря связывающим белкам (рис. 2.4 а), пигменты теряют фоторецепторную и токсическую активность, превращаясь в красящее вещество, приобретая высокую терм о- и фотостабильность, по сравнению со свободными формами. В фотосинтетических сине-зелёных бактериях, водорослях и высших растениях биливердин служит промежуточным продуктом в биосинтезе фикобилинов, которые за счёт ковалентной связи присоеди-

Фикоцианобилин

Фикоэритробилин

няются к фикобилипротеинам - кислым водорастворимым глобулярным хро-мопротеинам [20, 21] (рис. 2.4 б).

а 6

Рис. 2.4. Структуры биливердин-связывающего белка (а) и сенсорный модуль фитохрома цианобактерий СРН1 с фикоцианобилином в активном центре (б).

2.1.2. Особенности биосинтеза и биохимические функции желчных пигментов млекопитающих

Основной путь образования природных желчных пигментов — биливер-дина, билирубина и его производных достаточно хорошо изучен: он протекает через стадию окисления гема крови в клетках макрофагов, в частности, в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, а также в гистиоцитах соединительной ткани любого органа [22]. Кроме того, ферментативное окисление цитохромов, ката-лазы, триптофанпирролазы и др. также проходит через стадии образования желчных пигментов, но их роль в пигментном обмене печени невелика [23]. Весь метаболический путь, источники желчных пигментов и фазы их последующего метаболизма и выведения представлен на рис. 2.5:

Рис. 2.5. Механизм генерации желчных пигментов, а также фазы их последующего метаболизма и экскреции.

Первичным продуктом катаболизма гема является биливердин, который затем ферментативным путем, благодаря биливердинредуктазе (рис. 2.6), восстанавливается до билирубина.

а б

Рис. 2.6. Третичные структуры биливердинредуктазы А (а) и биливердинредуктазы Б (б, с билшердинам в «helical»-конформации в активном центре) по данным рентгеноструктурно-го анализа. Кофактор - НАДФ.

- СО, Ре

Биливердин

I. НАДФН

УДФ

УДФ-глюку-ронат

с=о

Вследствие крайне низкой растворимости В Я в воде и слабощелочных растворах, создаваемых буферными системами крови, пигмент конъюгируется с транспортным белком альбумином и в виде гидрофильного комплекса попадает в печень, где переводится в другую водорастворимую форму путем реакции с глюкуроновой кислотой (рис. 2.7). Известно, что первая стадия окисления гема катализируется гем-оксигеназой -ферментом эндоплазматического ретикулума [24, 25]. При участии НАДФН один из метеновых мостиков тетрапиррольной структуры гема окисляется кислородом, при этом углерод метеновой связи превращается в монооксид углерода СО. В общем случае, продуктом реакции является биливердин -желчный пигмент зеленого цвета.

Известны два пути [26, 27] (рис. 2.8 и 2.9), согласно которым протекает окисление гема до биливердина, причем до конца не ясно, какой именно из этих механизмов реализуется в ходе окислительной деструкции:

Билирубин Моноыюкуронид билирубина

Рис. 2.7. Путь окислительного расщепления гема КрОЕИ.

Рис. 2.8. Последовательность стадий окисления гема до биливердина согласно [26].

Рис. 2.9. Последовательность окисления тема до биливердина согласно [27].

В кишечнике моно- и диглюкурониды билирубина гидролизуются под действием бактериальных ферментов, и вновь образовавшийся билирубин восстанавливается по некоторым двойным связям, образуя две группы тетрапир-рольных продуктов - уробилиногенов и стеркобилиногенов (рис. 2.10):

Рис. 2.10. Продукты метаболизма билирубина в кишечнике. Звездочкой помечены реакционные центры присоединения или элиминирования атома водорода (включая внутримолекулярный перенос протонов).

Основная масса этих веществ (около 95 %) выводится с калом. Остальная часть уробилиногенов и стеркобилиногенов всасывается из кишечника в кровь и затем вновь попадает в желчь, а также частично выводится через почки. Уро-билиногены и стеркобилиногены - бесцветные соединения; в кале и выпущенной моче они окисляются кислородом воздуха с образованием уробилинов и стеркобилинов, имеющих желтую окраску. Около 10 % билирубина восстанавливается до уробилиногенов на пути в тонкую кишку, т. е. уже во внепеченоч-ных желчных путях и желчном пузыре. Из тонкой кишки часть образовавшихся уробилиногенов реабсорбируются через кишечную стенку и током крови переносится в печень, где линейная тетрапиррольная структура далее подвергается окислению до дипиррольных продуктов [28, 29].

2.1.3. Физико-химические свойства билирубина и родственных желчных пигментов

Физико-химические свойства желчных пигментов, несмотря на уже более чем вековую химическую практику, к настоящему времени недостаточно изучены, поскольку их применение, вследствие сложности синтеза и выделения, достаточно ограничено. Началом академических исследований функционала соединений данного класса и, в особенности ВЯ, фактически, считается момент, когда Фишером (1933 г.) была предложена структурная формула пигмента после выделения двух веществ - изонеоксантобилирубиновой кислоты и не-оксантобилирубиновой кислоты - продуктов сплавления диэтилового эфира ВЯ (мезобилирубин) с резорцином [30]. Восстановление ВЯ в мягких условиях (Н1 в АсОН) приводит к образованию бесцветных дипиррольных продуктов, которые при окислении КМпО.1 дают оранжево-желтые изоксантобилирубиновую и ксантобилирубиновую кислоты. Эти соединения получены в результате гидролиза а-бромпирролилметенов и непосредственно при конденсации бромметил-пирролинов с а-незамещенными пирролами с последующим окислением. Позднее эти вещества были получены из пирролальдегидов и пирролинонов [31].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соломонов, Алексей Владимирович, 2013 год

6. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антина, Е.В. Химия билирубина и его аналогов / Е.В. Антина, Е.В. Румянцев; М.: Красанд, 2009.-352 с.

2. Falk, Н. The Chemistry of Linear Oligopyrroles and Bile Pigments / II. Falk; N.-Y.: Wien, 1989.-567 p.

3. Patricia, D. Pyrroles as antioxidants: solvent effects and the nature of the attacking radical on antioxidant activities and mechanisms of pyrroles, dipyrrinones, and bile pigments / D. Patricia, P. MacLean, E. Chapman, et. al. // J. Org. Chem. - 2008. - V. 73. No 17. - P. 6623-6635.

4. McDonagh, A.F. Bile pigments: Bilatrienes and 5,15-biladienes, in: The Porphyrins / A.F. McDonagh; ed. D. Dolphin - Academic Press, New York., 1979. - V. 6. - P. 293.

5. Фишер, Г. Химия пиррола / Г. Фишер, Г. Орт; Пер. с нем. - JL: ОНТИ-Химтеорет, 1937.-Т. 1.-494 с.

6. Бриттон, Г. Биохимия природных пигментов / Г. Бриттон; Пер. с англ. В. Д. Цы-дендамбаева. - М.: Мир, 1986. - 422 с.

7. Семенов, А.А. Очерки химии природных соединений / А.А. Семенов. - Новосибирск: Наука, 2000. - 664 с.

8. Gossauer, A. Synthesis of Bilins / A. Gossauer. // The Porphyrins Handbook. - 2003. -Y. 13.-P. 237-271.

9. Frankerberg, N. Biosynthesis and Biological Functions of Bilins / N. Frankerberg, C. Lagarias // The Porphyrins Handbook. - 2003. - V. 13. - P. 211-233.

10. Shcldrick, W.S. Molecular Structures of Polypyrrolic Pigments / W.S. Sheldrick // Israel Journal of Chemistry. - 1983. - V. 23. - P. 155-166.

11. Миронов, А.Ф. Биосинтез тетрапиррольных пигментов / А. Ф. Миронов // Соро-совский образовательный журнал. - 1998. -№ 7. - С. 32-42.

12. Kadish, К.М. Chlorophylls and Bilines: Biosynthesis, Synthesys and Degradation / K.M. Kadish., K.M. Smith, R. Guiland // The Porphyrin Handbook. - 2003. - V. 13. - P. 275.

13. Lippitsch, M. Picosecond absorption and fluorescence studies on large phytochrome from rye / M. Lippitsch, H. Riegler, F. Aussenegg, et. al. // Biochcm. Physiol. Pflanz. - 1988. - V. 183.-P. 1-6.

14. Hermann, G. Picosecond dynamics of the excited state relaxations in phytochrome / G. Hermann, M. Lippitsch, H. Brunner, et. al. // Photochern. Photobiol. - 1990. - V. 52. No 1. - P. 1318.

15. Teuchner, К. Excited state properties of bili-proteins: I. Phytochrome Pr. / K. Teuch-ner, M. Schulz-Evers, II. Stiel, et. al. // J. Photochem. Photobiol. B: Biol., - 1999. - V. 53. - P. 115-120.

16. Lippitsch, M. Picosecond events in the phototransformation of phytochrome - a time-resolved absorption study / M. Lippitsch, G. Hermann, H. Brunner, et. al. // J. Photochem. Photobiol. B: Biol.-1993.-V. 18.-P. 17-25.

17. Schulz-Evers, M. Low temperature fluorescence kinetics of phytochrome: new hints concerning the unknown mechanism of the early photocycle / M. Schulz-Evers, K. Teuchner, G. Hermann, et. al. // J. Luminescence. - 1997. - Y. 72-74. - P. 603-604.

18. Rentsch, S. Femtosecond spectroscopic studies on the red light-absorbing form of oat phytochrome and 2,3-dihydro biliverdin / S. Rentsch, G. Hermann, M. Bischoff, et. al. // Photochem. Photobiol. - 1997. - V. 66. - P. 585-590.

19. Peterson, O.G. Organic dye laser threshold / O.G. Peterson, J.P. Webb, W.C. McColgin, et. al. // J. Appl. Phys. - 1971. - V. 42. No 5. - P. 1917-1928.

20. Glazer, A.N. Comparative biochemistry of photosynthetic light-harvesting systems / A.N. Glazer//Annual Review of Biochemistry. - 1983,-V. 52.-P. 125-127.

21. Stocker, R. Antioxidant activities of bile pigments: biliverdin and bilirubin / R. Stacker, A.F. McDonagh, A. Glazer, et. al. // Methods in enzymology. - 1990. - V. 186. - P. 301-309.

22. Brown, S. Bilirubin Metabolism / S. Brown, R. Troxler; CRC Press., Boca Raton, Florida, 1982. - V. 2.-288 p.

23. Уайт, А. Основы биохимии: в 3 т. / А. Уайт,'Ф. Хендлер, Э. Смит [и др.]; Пер. с англ. - М.: Мир, 1981.- 1878 с.

24. Maines, M.D. The heme oxygenase system: a regulator of second messenger gases / M.D. Maines // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1997. - V. 37. - P. 517-554.

25. Baranano, D.E. Neural roles for heme oxygenase: contrasts to nitric oxide synthase / D.E. Baranano, S.H. Snyder // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - V. 98. No 20. - P. 1099611002.

26. Liu, Y. Reaction intermediates and single turnover rate constants for the oxidation of heme by human heme oxygenase-1 / Y. Liu, P. Ortiz de Montellano // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 275. No 8. - P. 5297-5307.

27. Tenhunen, R. Microsomal heme oxygenase. Characterization of the enzyme / R. Tenhunen, H.S. Marver, R. Schmid // J. Biol Chem. - 1969. - V. 244. No 23. - P. 6388-6394.

28. Быховский, В.Я. Биогенез тетрапиррольных соединений (порфиринов и корри-ноидов) и их регуляция / В.Я. Быховский // В мат. 34-х Баховских чтений. - М.: Наука, 1979. -С. 30.

29. Falk, J. Porphyrins and metalloporphyrins / J. Falk; Amserdam: Elsevier Publishing. Co., 1964.-266 p.

30. Siedcl, W. Uber die konstitution des bilimbins / W. Siedel, II. Fischer // Z. physiol. Chem. - 1933. -V. 214. - P. 145-146.

31. Fischer, H. Oppenheimcr's handbuch der biochemie / Fischer H. - 1933. - V. 1. No 1. - P. 247.

32. Person, R.V. Bilirubin Conformational Analysis and Circular Dichroism / R. V. Person, B. R. Peterson, D. A. Lightner//./. Am. Chem. Soc. - 1994. -V. 116. No 1. - P. 42-59.

33. Hissi, E.G.V. A full conformational space analysis of bilirubin / E.G.V. Hissi, J.C.G. Martinez, G.N. Zamarbide, et. al. // Journal of Molecular Structure: THEOCIIEM. - 2009. - V. 911. No l.-P. 24-29.

34. Alagona, G. Continuum solvent effects on various isomers of bilirubin / G. Alagona, C. Ghi, S. Monti // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2000. - V.2. No 21. - P. 4884^1890.

35. LeBas, G. The structure of triclinic bilirubin chloroform - methanol solvate / G. LeBas,

A. Allegret, Y. Mauguen, et. al. //Acta Cryst. - 1980. -V. 36. No 12. - P. 3007-3011.

36. Brown, S. P. Advanced Solid-State NMR Methods for the elucidation of structure and dynamics of molecular, macromolecular, and supramolecular systems / S. P. Brown, H.W. Spiess // Chem. Rev.-2001.-V. 101. No 12. - P. 4125^1155.

37. Pirone, C. Animal Pigment bilirubin discovered in plants / C. Pirone, M.E. Quirke, H.A. Pricstap, D.W. Lee // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - V. 131. No 8. - P. 2830.

38. Hsich, Y.Z. Resonance Raman spectroscopic study of bilirubin hydrogen bonding in solutions and in the albumin complex / Y.Z. Hsich, M.D. Morris // J. Am. Chem. Soc. - 1988. - V. 110. No l.-P. 62-67.

39. Person, R.V. Bilirubin conformational analysis and circular dichroism / R.V. Person,

B.R. Peterson, D.A. Lightner // J. Am. Chem. Soc. - 1994. -V. 116. No 1. - P. 42-59.

40. Shelver, W.N. Molecular conformation of bilirubin from semiempirical molecular orbital calculation / W.N. Shelver, I I. Rosenberg, W.I I. Shelver // Intl. Quantum Chem. - 1992. - V. 44. No l.-P. 141-163.

41. Pu, Y.-M. Intramolecular exciton coupling and induced circular dichroism from biliru-bin-ephedrine heteroassociation complexes. Stereochemical models for protein binding / Y.-M. Pu, D.A. Lightner //Groat. Chem. Acta. - 1989. -V. 62. No 2B. - P. 301-324.

42. Комаров, Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И. Комаров, Б.Ф. Ко-ровкин, В.В. Меньшиков; М.: Элиста. АПП "Джангар", 2001.-216 с.

43. Kirkby, К.А. Products of Heme Oxygenase and their Potential Therapeutic Applications / K.A. Kirkby, C.A. Adin // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2006. - V. 290. No 3. - P. 563571.

44. Byun, Y.-S. Exciton coupling from dipyrrinone chromophores / Y.-S. Byun, D.A. Lightner // J. Org. Chem. -1991.-V.56.-P. 6027-6033.

45. Patra, S. K. State of Aggregation of Bilirubin in Aqueous Solution: Principal Component Analysis Approach / S.K. Patra, A.K. Mandal, K.P. Medini // Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry. - 1999. - V. 122. - P. 23-31.

46. Nittler, M.P. Bile Salt Micellar Electrokinetic Chromatography of Bilirubin and Related Compounds / M.P. Nittler, R.A. Desa, D.A. Salikof, et. al. // Journal of Chromatography A. -1997.-V. 779.-P. 205-214.

47. Jamaat, P.R. Noninnocent effect of axial ligand on the heme degradation process: a theoretical approach to hydrolysis pathway of verdoheme to biliverdin / P.R. Jamaat, N. Safari, M. Ghiasi, et. al. //J. Biol. Inorg. Chem. - 2008.-V. 13. No l.-P. 121-132.

48. Boiadjiev, S. E. Optical ativity and stereochemistry of linear oligopyrrolcs and bile pigments / S.E. Boiadjiev, D.A. Lightner // Tetrahedron: Asymmetry. -1999. - V. 10. No 4. - P. 607-655.

49. Zahedi, M. An ab initio/hybrid (ONIOM) Investigation of Biliverdin Isomers and Metal - Biliverdin Analogue Complexes / M. Zahedi, H. Bahrami, S. Shahbazian, et. al. // Journal of Molecular Structure (Theochem). -2003. - V. 633. No 1. - P. 21-33.

50. Silbernagl, S. Color atlas of physiology (Basic Sciences (Thieme)) / S. Silbernagl, A. Despopoulos; Stuttgart-New York: Thieme, 2009. - 456 p.

51. Khorov, O. Test of modified ultra-high molecular weight. Polyethylene for prosthetid repair of the ossicular chain / O. Khorov, V. Struk, U. Novasialetski // Journal of Hearing Science. -2013. — V. 3. No l.-P. 27-34.

52. Jcndrassik, L. Vereinfachte, Photometrische Methoden zur Bestimmung des Blutbili-rubins / L. Jcndrassik, P. Grof// Biochcm. Z. - 1938. - V. 297. - P. 81-89.

53. Lightner, D.A. Photobilirubin: an early bilirubin photoproduct detected by absorbance difference spectroscopy / D.A. Lightner, T.A. Wooldridge, A.F. McDonagh // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1979. - V. 76. No 1. - P. 29-32.

54. Wang, Л. Adsorptive stripping voltammetry of riboflavin and other flavin analogues at the static mercury drop elcctrode / J. Wang, D.B. Luo, P.A.M. Farias, et. al. // Anal. Chem. - 1985. -V. 57.-P. 158-162.

55. Willy, T. Bilirubin Brain Toxicity / T. Willy, R. Hansen // J. of Perinatology. - 2001. -V. 21. — Suppl. 1. - S48-S51.

56. Hansen, T.W. Bilirubin brain toxicity/ T.W. Hansen // Journal of Perinatology : Official Journal of the California Perinatal Association. -2001. - V. 21. - P. S48- S51, discussion P. S59-S62

57. Mvvakwari, C. ¿-Bilene to я.с-biladiene transformation during syntheses of isoporphy-rins and porphyrins / C. Mwakwari, F.R. Fronczek, K.M. Smith // Chem. Commun. -2007. - V. 22. - P.2258-2260.

58. Plavskii, V.Y. Sensibilizing action of Z,Z-bilirubin IXa and its photoproducts on enzymes in model solutions / V. Y. Plavskii , V. A. Mostovnikov, A. I. Tretjakova, and G. R. Mos-tovnikova // J. of Applied Spectroscopy. - 1985. -V. 75.No.3.-P. 383-394.

59. Бенсассон, P. Флеш-фотолиз и импульсный радиолиз. Применение в биохимии и медицинской химии / Р. Бенсассон; Пер. с англ. - М: Мир, 1987. -398 с.

60. Мышкин, А.Е. Фотохимия билирубина / А.Е. Мышкин, В.Н. Сахаров // Успехи химии. - 1982. - В. 51. - С. 72-91.

61. Landen, G.L. On the role of singlet oxygen in the self-sensitized photo-oxygenation of bilirubin and its pyrromethenone models / G.L. Landen, Y.T. Park, D.A. Lightner // Tetrahedron. -1983.-V. 39.-P. 1893-1907.

62. Rubaltelli, F.F. Visible light irradiation of human and bovine serum albumin-bilirubin complex / F.F. Rubaltelli, G. Jori. // Photochem. Photobiol. - 1979. - V. 29. No 5. - P. 991-1000.

63. Hulea, S.A. Bilirubin sensitized photooxidation of human plasma low-density-lipoprotein / S.A. Hulea, T.L. Smith, E. Wasowicz, et. al. // Biochim. Biophys. Acta. - 1996. - V. 1304.-P. 197-209.

64. Tu, B. A New Class of Linear Tetrapyrroles: Acetylenic 10,10a-didehydro-10a-homobilirubins / B. Tu, B. Ghosh, D.A. Lightner // J. Org. Chem. - 2003. - V. 68. No 23. - P. 8950-8963.

65. Chen, Q. Synthesis and Self-Assembly of Novel Tetra- and Hexapyrroles Containing Dipyrrins Linked by a Sulfur Bridge at the /^-position / Q. Chen, Y. Zhang, D. Dolphin // Tetrahedron Letters. - 2002. - No 43. - P. 8413-8416.

66. Коростова, C.E. Бипирролы, фурил- и тиенилпирролы / С.Е. Коростова, А.И. Михалева, Б.А. Трофимов // Успехи химии. - 1999. - Т. 68. № 6. - С. 506-531.

67. Salami, S. Synthesis of water-soluble bile pigments bound to amine-ended monomethoxypolyethyleneglycol: thiol addition and attempted enzymatic reduction of a bilindione derivative / S. Salami, A. Mazo, D. Lightner, F. Trull // Cell. Mol. Life. Sci. - 1997. - V. 53. No. 3 - P. 248-256.

68. Kogan, M. Exploring the conformation of bilirubins with natural and unnatural analogues: use of positional and bridged isomers of bilirubin IXa / M. Kogan, M. Mora, S. Bari et. al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 1999. - V. 7. No 7.-P. 1309-1319.

69. Boiadjicv, S. Novel benzoic acid congeners of bilirubin / S. Boiadjiev, D. Lightner // J. Org. Chem. -2003. - V. 68. No 20. - P. 7591-7604.

70. Boiadjiev, S. Synthesis of the First Fluorinated Bilirubin / S. Boiadjicv, D. Lightner // J. Org. Chem. - 1997. - V. 62. No 2 -P. 399-404.

71. Painter, L. Synthesis and interaction with human serum albumin of the first 3,18-disubstituted derivative of bilirubin / L. Painter, M. Harding, P. Bceby // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 - 1998.-No. 18. - P. 3041-3044.

72. Drummen, G CI l-BODIPY(581/591), an oxidation-sensitive fluorescent lipid peroxidation probe: (micro)spectroscopic characterization and validation of methodology / G. Drummen, L. van Liebergen, J. Op den Kamp, J. Post // Free Radie Biol Med.- 2002 - V. 33. No 4 - P. 473490.

73. Cha, N. New ON-OFF type Ca2f-selective fluoroionophore having boron-dipyrromethene fluorophores / N. Cha, S. Moon, S. Chang // Tetrahedron Letters. - 2003. -V. 44. -P. 8265-8368.

74. Pagano, R. Use of N-[5-(5,7-dimethyl borondipyrromethene difluoride)]-sphingomyelin to Study Membrane Traffic along the Eudocytic Pathway / R. Pagano, R. Watanabe, C. Wheatley, C.-Sh. Chen // Chemistry and Physics of Lipids. - 1999. - V. 102. No 1-2. - P. 5563.

75. Ганжа, B.A. Первичные фотопроцессы в дипирролилметенах / В.А. Ганжа, Г.П. Гуринович, Б.М. Джагаров и др. // Журнал прикл. спектроскопии. - 1987. - Т. 47. № 1. - С. 84-88.

76. Killoran, J. Synthesis of BF2 chelates tetraarylazadipyrromethenes and evidence for their photodynamic behavior / J. Killoran, L. Allen, J. Gallagher, W. Gallagher, D. O'Shea // Chem. Commun. - 2002. - P. 1862-1863.

77. García-Moreno, I. 8-Phenyl-substituted dipyrromethene BFt complexes as highly efficient and photostable laser dyes / I. García-Moreno, A. Costela, L. Campo // J. Phys. Chem. -2004.-V. 108. No 16.-P. 3315-3323.

78. Wada, M. Synthesis and optical properties of a new class of pyrromethene-BF2 complexes fused with rigid bicyclo rings and benzo derivatives / M. Wada, S. Ito, II. Uno, T. Murashi-ma, et. al. // Tetrahedron Letters. - 2001. - V. 42. - P. 6711-6713.

79. Разумовский, С.Д. Кислород - элементарные формы и свойства / С.Д. Разумовский; М.: Химия, 1979. - 304 с.

80. Bast, A. Oxidants and antioxidants: state of the art [Review] / A. Bast, G.R.M.M. I-Iae-nen, C.J.A. Doelman // Am. J. Med. - 1991. - V. 91. - P. S2 - SI 3.

81. Билеико, M.B. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Би-ленко; М.: Медицина, 1989. - 368 с.

82. Zhao, B.L. Lymphocytes can produce respirator}' burst and oxygen radicals as polymorphonuclear leukocytes / B.L. Zhao, S.J. Duan, W.J. Xin // Cell Biophys. 1991. - V. 17. - P. 205-212.

83. Harris, M.L. Free radicals and other reactive oxygen metabolites in inflammatory bowel disease: cause, consequence or epiphenomenon? / M.L. Harris, II.J. Schiller, P.M.P. Reilly, et. al. // Pharmacol. Ther. - 1992. - V. 53. No 3. - P. 375 - 408.

84. Маянский, A.H. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маян-ский; Новосибирск: Наука, 1989. - 344 с.

85. Rosen, P. Vascular damage due to oxidative stress: A pathogenic concept for diabetic macro- and microangiopathy? / P. Rosen, S. Zink, D. Tschope // Structural and Functional Abnormalities in Subclinical Diabetic Angiopathy. - 1992. -V. 23. - P. 23-31.

86. Сидорик, Е.П. Биохемилюминесценция клеток при опухолевом процессе / Е.П. Сидорик, Е.А. Баглей, М.И. Данко; Киев: Наукова Думка, 1989.-218 с.

87. Stcinbrechcr, U.P. Role of oxidatively modified LDL in atherosclerosis / U.P. Steinbrecher, H.F. Zang, M. Lougheed // Free Radic. Biol. Med. - 1990. - V. 9. No 2. - P. 155168.

88. Nordman, R. Implication of free radical mechanisms in ethanol-induced cellular injury / R. Nordman, C. Rivcire, H. Rouach // Free Radic. Biol. Med. - 1992. - V. 12. - P. 219-240.

89. Harman, D. Free radical theory of aging / D. Harman // Mutat. Res. - 1992. - V. 275. -P. 257-266.

90. Петрович, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса / Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1986. - № 5. - С. 85-92.

91. Клебанов, Г.И. Антиоксидантны. Антиоксидантная активность. Методы исследования / Лекция на XVI школе-семинаре «Современные проблемы физиологии и патологии

пищеварения, Пущино-на-Оке, 14-17 мая 2001, опубликовано в Приложении №14 к Российскому журналу гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии «Материалы XVI сессии Академической школы-семинара имени A.M. Уголева «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения». - 2001. - Т. 11. - № 4. - С. 109-118.

92. Нагиев, Т.М. Химическое сопряжение: Сопряженные реакции окисления перекисью водорода / Т.М. Нагиев; М.: Наука. 1989. - 216 с.

93. Девис, М. Витамин С: Химия и биохимия / М. Девис, Дж. Остин, Д. Патридж; М.: Мир., 1999.-С.176.

94. Buettner, G.R. Catalytic metals, ascorbate and free radicals: Combinations to avoid / G.R. Buettner, B.A. Jurkiewicz // Radiat. Res. - 1996. - V. 145. No 5. - P. 532-541.

95. Hallivvell, B. The antioxidant paradox/ B. Ilalliwell // Lancet. - 2000. - V. 355. No 9210.-P. 1179-1180.

96. Yamaguchi, T. Bilirubin Oxidation Provoked by Endotoxin Treatment is Suppressed by Feeding Ascorbic Acid in a Rat Mutant Unable to Synthesize Ascorbic Acid / T. Yamaguchi, T. Hashizume, M. Tanaka, et. al. // European J. of Biochemistry. - 1997. - V. 245. - No 2. - P. 233240.

97. Дудник, Л.Б. Исследование ингибирующей активности билирубина в реакциях свободнорадикального окисления / Л.Б. Дудник, Н.Г. Храпова // Биол. мембраны. — 1998. - Т. 15. № 2. - С. 184-190.

98. Wu, T.W. Antioxidation of human low density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubins / T.W. Wu, K.P. Fung, J. Wu // Biochem. Pharmacol. - 1996. -V. 51. No 6. - P. 859-862.

99. McDonagh, A.F. Bile pigments: bilatrienes and 5,15-biladienes in the porphyrins / A.F. McDonagh, ed. D. Dolphin // Academic Press, New York. - 1979. - V.6. - P. 293-491.

100. Bernhard, К. On a biological significance of bile pigments: bilirubin and biliverdin as antioxidants for vitamin A and essential fatty acids [in German] / K. Bernhard, G. Ritzel, K.U. Steiner// Helv Chim Acta. - 1954. -V. 37. - P. 306-313.

101. Beer, H. The effect of bilirubin and vitamin E on the oxidation of unsaturated fatty acids by ultraviolet irradiation [in German] / II. Beer, K. Bernhard // Chimia - 1959. - V. 13. - P. 291-292.

102. Kaufmann, H.P. Pro- and antioxidants in lipid research II: on naturally occurring antioxidants [in German] / H.P. Kaufmann, II. Garloff// Fette Seifen Anstrichmittel. - 1961. - V. 63. - P. 334-344.

103. Wishingrad, L. Studies of nonhemolytic hyperbilirubinemia in premature infants. I. Prospective randomized selection for exchange transfusion with observations on the levels of serum bilirubin with and without exchange transfusion and neurologic evaluations one year after birth / L. Wishingrad, M. Cornblath, T. Takakuwa, et. al. //Pediatrics. - 1965. - V. 36. - P. 162-172.

104. Maurer, H.M. Non-hemolytic hyperbilirubinemia / П.M. Maurer, L. Wishingrad // Pediatrics. - 1965. - V. 36. - P. 807-808.

105. Gollan, J.L. Prolonged survival in three brothers with severe type 2 Crigler-Najjar syndrome. Ultrastructural and metabolic studies / J.L. Gollan, S.N. Huang, B. Billing, S. Sherlock // Gastroenterology. - 1975. - V. 68. - P. 1543-1555.

106. Lester, R. Transfer of bilirubin-C 14 across monkey placenta / R. Lester, R.E. Beh-rman, J.F. Lucey // Pediatrics. - 1963. - V. 32. - P. 416-419.

107. Schenker, S. Bilirubin metabolism in the fetus / S. Schenker, N.H. Dawber, R. Schmid // J. Clin. Invest. - 1964. V. 43. - P. 32-39.

108. Schmid, R. The distinguished lccture: pyrrolic victories / R. Schmid // Trans. Assoc. Am. Physicians. - 1976. - V. 89. - P. 64-76.

109. Blumcnthal, S.G. Changes in bilirubins in human prenatal development / S.G. Blu-mcnthal, T. Stucker, R.D. Rasmussen, et. al. // Biochem. J. - 1980. -V. 186. - P. 693-700.

110. Yamaguchi, T. Changes in the composition of bilirubin-IX isomers during human prenatal development // T. Yamaguchi, II. Nakajima // Eur. J. Biochem. - 1995. - V. 233. - P. 467472.

111. Stocker, R. Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin / R. Stocker, A.N. Glazer, B.N. Ames// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. -V. 84. - P. 5918-5922.

112. Stocker, R. Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance / R. Stocker, Y. Yamamoto, A.F. McDonagh, et. al // Science. 1987. -V. 235. - P. 1043-1046.

113. Frankerberg, N. Biosynthesis and Biological Functions of Bilins / n. Frankerberg, C. Lagarias // The Porphyrins Handbook. - 2003. - V. 13. - P. 211-233.

114. Блюгер, А.Ф. Роль билирубина как природного антиоксиданта в регуляции интенсивности перекисного окисления липидов при остром вирусном гепатите / А.Ф. Блюгер, Л.Б. Дудник, А.Я. Майоре, И.Э. Миезе // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 1985. - Т. 99. № 2. - С. 166-169.

115. Stocker, R. Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin / R. Stocker, A.N. Glazer, B.N. Ames // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1987. - V. 84. - P. 5918-5922.

116. De Flora, S. Structural basis of antimutagenicity of chemicals towards 4-nitroquinoline 1-oxide in Salmonella typhimurium. / S. De Flora, II. Rosenkranz, G. Klopman // Mutagenesis. - 1994. - V. 9. - P. 39.

117. Yamaguchi, T. Role of bilirubin as an antioxidant in an ischemia reperfusion of rat liver and induction of heme oxygenase / T. Yamaguchi, M. Terakado, F. I lorio, et. al. // Biochem. Biophys. Res. Comm. - 1996. - V. 223. - P. 129-135.

118. Dorc, S. Bilirubin, formed by activation of heme oxygenase-2, protects neurons against oxidative stress injury / S. Dore, M. Takahashi, C.D. Ferris // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1999. - V. 96. No 5. - P. 2445-2450.

119. Hensley, K. Reactive oxygen species, cell signaling, and cell injury / K. Hensley, K.A. Robinson, S.P. Gabbita, ct. al // Free Rad. Biol. Med. - 2000. - V. 28. - P. 1456-1462.

120. Shackclford, R.E. Oxidative stress and cell cycle checkpoint function / R.E. Shackelford, W.K. Kaufmann, RS. Paules // Free Rad. Biol. Med. -2000. - V. 28. - P. 1387-1404.

121. Dudnik, L.B. Characterization of bilirubin inhibitory properties in free radical oxidation reactions / L.B. Dudnik, N.G. Khrapova // Membr. Cell. Biol. - 1998. - V. 12. - P. 233-240.

122. Дудник, Л.Б. Антиоксидантное и антиапоптотическое действие билирубина при патологии печени и желчевыводящих путей: дис. доктора биол. наук / Дудник Людмила Борисовна. ИБХФ РАН, Москва, 2004. - 335 с.

123. Дудник, Л.Б. Перекисное окисление липидов при внутрипеченочном холестазе, вызванном анафтилизотиоцианатом / Л.Б. Дудник, А.Я. Майоре, Д.Л. Элерте [и др.] // Лабораторные животные. - 1992. - Т. 2. № 3. - С. 12-18.

124. Дудник, Л.Б. Биологические мембраны и патология клетки. / Л.Б. Дудник, АЛ. Майоре // Рига: Зинатне. - 1986. - С. 32-38.

125. Galbraith, R. Heme oxygenase: who needs it? / R. Galbraith // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1999. - V. 222. - No 3. - P. 299-305.

126. Cuypersa, H. Microsomal conjugation and oxidation of bilirubin / II. Cuypcrsa, E. Ter Haara, P. Jansen // Biochem. Biophys. Acta. - 1983. - V. 758. No 2. - P. 135-143.

127. Stockcr, R. Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance / R. Stocker, Y. Yamamoto, A. McDonagh et. al. // Scicnce. - 1987. - V. 235. - P. 1043-1046.

128. Friel, J. Antioxidant status and oxidant stress may be associated with vitamin E intakes in very low birth weight infants during the first month of life / J. Friel, J. Widness, T. Jiang // Nutr. Res. - 2002. - V. 22. - P. 55-64.

129. Dennery, P. Hyperbilirubinemia results in reduced oxidative injury in neonatal Gunn rats exposed to hypcroxia / P. Dennery, A. McDonagh, D. Spitz, et. al. // Free Radic. Biol. Med. -V. 19.-P. 395-404.

130. Дудник, Л.Б. Влияние билирубина на перекисное окисление липидов, активность сфингомиелиназы и апоптоз, индуцированный сфингозином и УФ-облучением / Л.Б. Дудник, А.Н. Цюпко, А.В. Хренов [и др.] // Биохимия. - 2001. - Т. 66. № 9. - С. 1252-1262.

131. Nicolaus, R. The chromatographic study of pyrrolic acids arising from oxidative degradation of natural pigments / R. Nicolaus // Rass. Med. sper. - 1960. - V. 7. Suppl. 2. - P. 1-23

132. McDonagh, A. The ready isomerization of bilirubin IXa in aqueous solution / A. McDonagh, F. Assisi // Biochem J. - 1972. - V. 129. - No 3. - P. 797-800.

133. McDonagh, A. Preparation and properties of crystalline biliverdin IX alpha. Simple methods for preparing isomerically homogeneous biliverdin and [14C]biliverdin by using 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone / A. McDonagh, L. Palma// Biochem. J. - 1980. - V. 189. No 2. -P. 193-208.

134. Murao, S. A new enzyme «bilirubin oxidase» produced by Myrothecium verrucaria MT-1. / S. Murao, T. Tanaka // Agric. Biol. Chem. - 1981. - V. 45. - P. 2383-2384.

135. Scki, Y. / Y. Seki, M. Takeguchi, S. Murao, et. al. // J. Mol. Catal., A: Chemical. -1995.-V. 96.No l.-P. L11-L13.

136. Takeguchi, M. / M. Takeguchi, S. Murao, Y. Seki, et. al. // J. Mol. Catal. A: Chemical. - 1995. - V. 97. No 1. -P. L3-L5.

137. Hatfield, G. Bilirubin as an antioxidant: kinctic studies of the reaction of bilirubin with peroxyl radicals in solution, micelles and lipid bilayers / G. Hatfield, L. Barclay // Organic Letters. - 2004. - V. 6. No 10. - P. 1539-1542.

138. Sedlak, T.W. Bilirubin benefits: cellular protection by a biliverdin reductase antioxidant cycle / T.W. Sedlak, S.H. Snyder // Pediatrics. - 2004. - V. 113. No. 6. - P. 1776-1782.

139. Lissi, E. Kinetics of phycocyanine bilin groups destruction by peroxyl radicals / E. Lissi, M. Pizarro, A. Aspee, et. al. // Free Radical Biology & Medicine. - 2000. - Y. 28. -No 7. - P. 1051-1055.

140. Romay, C. Kinetics of c-phycocyanin reaction with hypochlorite / C. Romay, R. Gonsalez, M. Pizarro, et al. // J. Protein Chem. - 2000. - V. 19. No 2. - P. 151-155.

141. Chepelcv, L. Polypyrroles as antioxidants: kinetic studies on reactions of bilirubin and biliverdin dimethyl Esters and Synthetic model compounds with peroxyl radicals in solution, chemical calculations on selected typical structures / L. Chepelev, C. Beshara, P. MacLcan, et. al. //-J. Org. Chem. - 2006. - V. 71. No 1. - P. 22-30.

142. Chao, L. Determination of total bilirubin in human serum by chemiluminescence from the reaction of bilirubin and peroxynitrite / L. Chao, L. Jin-Ming, C. I luie // Talanta. - 2004. - V. 63. No 2.-P. 333-337.

143. Жирное, Г.Ф. Моделирование окислительной детоксикационной функции печени с помощью реакций электрохимического окисления / Г.Ф. Жирнов, М.В.Изотов, Н.Н. Карузина и др. // Вопр. мед. Химии. - 1979. - Т. 25. -№ 2. - С. 218-222.

144. Васильев, Ю.Б. Эффект белковый защиты при электрохимическом воздействии на кровь и другие биологические жидкости / Ю.Б. Васильев, В.А. Гринберг, В.И. Сергиенко и др. // Электрохимия. - 1988. - Т. 24. - С. 295-299.

145. Попов, Е.М. Проблема белка. В 2 т. т.1. Химическое строение белка / Попов, П.Д. Решетов, В.М. Липкин и др.; М.: Наука, 1995. - 496 с.

146. Васильев, Ю.Б. Непрямое электрохимическое окисление с использованием переносчиков кислорода в моделировании функции монооксигеназ печени / Ю.Б. Васильев, В.Н. Сергиенко, В.А. Гринберг, А.К. Мартынов // Электрохимия. - 1987. - Т. 23. - С. 661 -662.

147. Ястребова, Т.Н. Адсорбция и электроокисление на гладком платиновом электроде / Т.Н. Ястребова, Ю.Б. Васильев // Электрохимия. - 1990. - Т. 26. - С. 1109-1114.

148. Сергиенко, В.П. Цитохром Р-450 и охрана внутренней среды человека / В.П. Сергиенко, Ю.Б. Васильев; Пущино: Науч. центр, биол. исслед. AIT СССР, 1985. - С. 13.

149. Lightner, D. Photochemistry of pyrroles, bile pigments and porphyrins / D. Lightner // Photochem. Photobiol. - 1974. - V. 19. - P. 457^159.

150. Lightner, D. Dye-sensitized photooxygenation of oxopyrromethenes related to bilirubin / D. Lightner, Y. Park // Tetrahedron Letters. - 1976. - V. 17. No 6. - P. 2209-2212.

151. McDonagh, A. The role of singlet oxygen in bilirubin photo-oxidation / A. McDonagh // Biochem. Biophys. Res. Comm. - 1971. - V. 44. No 6. - P. 1306-1311.

152. Hagenbuchner, K. Concerning the Hypericin Sensitized Photooxidation of Bilirubin IX«/K. Hagenbuchner, II. Falk//Monatshefte fur Chemie. - 1999.-V. 130.-P. 1075-1081.

153. Immitzer, B. Fringelite D a model of the protist photosensory pigments of the sten-torinand blepharismin types: the hypericinand fringelite D photosensitized destruction of bilirubin / B. Immitzer, H. Falk // Monatshefte fur Chemie. - 2000. - V. 131. No 11. - P. 1167-1171.

154. Кутепов, A.M. Растворы и плазма / A.M. Кутепов, А.Г. Захаров, А.И. Максимов //Наука в России, - 1998.-Т. 107. №5.-С. 11-13.

155. Кутепов, A.M. Проблемы и перспективы исследований активируемых плазмой технологических процессов в растворах / A.M. Кутепов, А.Г. Захаров, А.И. Максимов // Доклады Академии Наук. - 1997. - Т. 357. № 6. - С. 782.

156. Макаров, Н.Н. / Н.Н. Макаров, Е.В. Румянцев, Е.В. Антона, А.И. Максимов // Environment. Development. Engineering. Modelling: Fifth international young scientists conference: тез.докл. — Польша, Краков, 2004. - С. 33.

157. Krysteva, М.А. Covalent binding of enzymes to synthetic membrane containing acrylamide units, using formaldehyde / M.A. Krysteva, B.I. Shopova, L.Y. Yotova, M.I. Ka-rasavova// Biotechnol Appl. Biochem. - 1991. -V. 13. No l.-P. 106-111.

158. Pandey, P.C. Amperometric enzyme sensor for glucosc based on graphite paste-modified electrodes/ P.C. Pandey, A.M. Kayastha, V. Pandey // Appl. Biochem. Biotechnol. -1992.-V. 33. No 2.-P. 139-144.

159. Datta, S. Enzyme immobilization: an overview on techniques and support materials S. Datta, L.R. Christena, Y.R.S. Rajaram //3 Biotech. -2013. -V. 3. No 1. - P. 1-9.

160. Carter, D.C. Structure of serum albumin / D.C. Carter, J.X. Ho // Adv. Protein Chem. - 1994. - V. 45.- 153-203.

161. Никитин, H.A. Использование поликатионного спейсера для нековалентной иммобилизации альбумина на термически модифицированных вирусных частицах Н.А. Никитин, А.С. Малинин, А.А. Рахнянская, Е.А. Трифонова [и др.] // Высокомолекулярные соединения.-2011.-Т. 53. № 11.-С. 1885-1891.

162. Rccd, R.G. Kinetics of Bilirubin Binding to Bovine Serum Albumin and the Effects of Palmitate / R.G. Rccd // J. Biol. Chem. - 1977. V. - 252. No 21. - P. 7483-7487.

163. Varlan, A. Study on the interaction of 2-carboxyphenoxathiin with bovine serum albumin and human serum albuminby fluorescence spectroscopy and circular dichroism / A. Varlan, M. Hillebrand // Rev. Roum. Chim. -2010. - V. 55. No l.-P. 69-77.

164. Roy, A.S. A spectroscopic study of the interaction of the antioxidant naringin with bovine serum albumin / A.S. Roy, D.R. Tripathy, A. Chatterjee, S. Dasgupta // J. of Biophys. Chem. -2010.-V. 1. No 3. — P. 141-152.

165. Kamat, B. P. Spectoscopic studies on the interaction of fiboflavin with bovine serum albumin / B.P. Kamat, J. Seetharamappa, M.B. Melwanki // Indian J. of Biochemistry and Biophysics. - 2004. - V. 41. No 4. - P. 173-179.

166. Bcckford, G. The solvatochromic effects of side chain substitution on the binding interaction of novel tricarbocyanine dyes with human serum albumin / G. Beckford, E. Owens, M. I lenary, G. Patonay // Talanta. - 2012. - V. 92. - P. 45-52.

167. Barbero, N. A study of the interaction between fluorescein sodium salt and bovine serum albumin by steady-state fluorescence / N. Barbero, E. Barni, C. Barolo, P. Quagliotto, et. al. // Dyes and Pigments. - 2009. - V. 80. - No 3. - P. 307-313.

168. Nia, Y. Spectrometric studies on the interaction of fluoroquinolones and bovine serum Albumin / Y.Nia, S. Su, S.Kokot // Spectrochimica Acta Part A. - 2010. - V. 75. No 2. - P. 547552.

169. Tarushi, A. Zinc(II) complexes of the second-generation quinolone antibacterial drug enrofloxacin: Structure and DNA or albumin interaction / A. Tarushi, C.P. Raplopoulou, V. Psycha-ris, A. Terzis, et. al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2010. - V. 18. No 7. - P. 2678-2685.

170. Пшенкина, H.H. Предиктивные технологии в исследовании новых лекарственных веществ / Н.Н. Пшенкина // Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2011. - Т.12. - С. 1067-1091.

171. Lakowicz, J. Principles of fluorescence spectroscopy, third edition / J. Lakowicz; US.: Springer, 2007.

172. Rasoulzadeh, F. Spectroscopic studies on the interaction between erlotinib hydrochloride and bovine serum albumin / F. Rasoulzadeh, D. Asgari, A. Naseri, M. R. Rashidi // DARU. -2010.-V. 18. No 3.-P. 179-184.

173. Trnkova, L. Antioxidants and environmental stress: Spectroscopic study on stability of natural compounds and their interaction with a molecule of protein in an in vitro model / L. Trnkova, I. Bousova, L. Rysankova, et. al. // Proceeding of ECOpole. - 2009 - V. 3. No 1. - P. 27-34.

174. Stan, D. Spectroscopic Investigations of the Binding Interaction of a New Indanedi-one Derivative with Human and Bovine Serum Albumins / D. Stan, I. Matei, C. Mihailescu, M. Savin, M. Matache, M. Hillebrand, I. Baciu // Molecules - 2009. - V. 14. No 4. - P. 1614-1626.

175. Wang, N. Spectroscopic studies on the interaction of efonidipine with bovine serum albumin / N. Wang, L. Ye, B. Q. Zhao, J. X. Yu Brazilian // Journal of Medical and Biological Research - 2008. - V. 41. No. - P. 589-596.

176. Zhang, H. Interaction of Sinomenine with Bovine Serum Albumin / H. Zhang, II. Bi-an, Q. Yu, et. al. // International Journal of Integrative Biology. - 2008. - V. 4. No 1. - P. 21-27.

177. Taylor, R.D. A review of protein-small molecule docking methods / R. D. Taylor, P. J. Jewsbury, J. W. Essex // Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 2002. - V. 16. - P. 151-166.

178. Al-Mutairi, M.S. Synthesis, Molecular Docking and Preliminary in-Vitro Cytotoxic Evaluation of Some Substituted Tetrahydronaphthalene (2',3',4',6'-Tetra-0-Acetyl-y9-D-Gluco-

/Galactopyranosyl) Derivatives / M.S. Al-Mutairi, E.S. AI-Abdullah, M.E. Haiba, et. al. // Molecules. - 2012. - V. 17. - P. 4717-4732.

179. Fani, N. Spectroscopic, docking and molecular dynamics simulation studies on the interaction of two Schiff base complexes with human scrum albumin / N. Fani, A.K. Bordbar, Y. Ghaycb//Journal ofLuminescence.-2013.-V. 141.-P. 166-172

180. Kumagai, A. A Bilirubin-Inducible Fluorescent Protein from Eel Muscle / A. Kumagai, R. Ando, H. Miyatake H. // Cell. -2013. - V. 153. No 7. - P. 1602-1611.

181. Щенников, E. П. Гомеостаз в цифрах, формулах и таблицах: справочное пособие / Е.П. Щенников. - Иваново, 1992. - 100 с.

182. Шамб, У. Перекись водорода / У. Шамб, Ч. Сеттрерфилд, Р. Вентворс; Пер, с англ. Г. Д. Вигдоровича, под ред. А.И. Горбанева — М.: Изд. Иностр. лит., 1958. - 578 с.

183. Шугалей, И. В. Некоторые закономерности инактивации ацетилхолинэстеразы системой фентона / И. В. Шугалей, С. А. Лукогорская, И. В. Целинский // Журнал общей химии. - 2002. - Т. 72. №. 1. - С. 153 - 155.

184. Grabovskiy, S. A. 5-Hydroxy-6-methyIuracil, an Efficient Scavenger of Peroxyl Radical in Water / S. A. Grabovskiy, A. R. Abdrakhmanova, У. I. Murinov, N. N. Kabal'nova // Current Organic Chemistry. - V. 13. No 17.-P. 1733-1736

185. Гордон, А. Спутник химика/ А. Гордон, P. Форд; M.: Мир, 1976.-447 с.

186. Вайсберг, А. Органические растворитли.Физические свойства и методы очистки / А. Вайсберг, Э. Проскауэр, Дж. Риддик и др.; Изд. Иностр. лит., 1958. - 505 с.

187. Marcus, Y. Ion Solvation / Y. Marcus; New-York: Willis, 1985. - 308 p.

188. Досон, P. Справочник биохимика / P. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К. М. Джонс; Пер. с англ. - М.: Мир., 1991. - 544 с.

189. Förster, Th. Delocalized excitation and excitation transfer Part II.B.l in Modern Quantum Chemistry: Istanbul Lectures. Part III, Action of Light and Organic Crystals. ,0. Sinanoglu ; New York: Academic Press Inc., 1965. - P. 93-137.

190. Gaussian W09, Revision A.l / M.J. Frisch, G.W. Trucks, H.B. Schlegel, G.E. Scuseria, M.A. Robb, et.al.; Gaussian Inc. Wallingford CT., 2009.

191. FlyperChem. Computational Chemistry // Ilypercube Inc., Publication HC50-00-03-00, 1996.

192. Shcldrick, W.S. Molecular structures of linear polypyrrolic pigments / W.S. Sheldrick // Israel Journal of Chemistry. - 1983. -V. 23. - P. 155-166.

193. Korkin, A. Theoretical Ab Initio and Semi-Empirical Studies of Biologically Important Di- and Oligopyrrolic Compounds. Pyrromethene and Protonated Pyrromethene. / A.

Korkin, F. Mark, K. Schaffner, L. Gorb, J. Leszczynski // Journal of Molecular Structure (The-ochem).- 1996.-V. 388.-P. 121-137.

194. Goze, C. Unusual fluorescent monomeric and dimeric dialkynyl dipyrromethene-borane complexes / C. Goze, G. Ulrich, R. Ziessel // Org. Letters. - 2006. - V. 8. No 20. - P. 44454448.

195. Bikadi, Z. Application of the PM6 semi-empirical method to modeling proteins enhances docking accuracy of AutoDock / Z. Bikadi, E. Hazai // J Cheminf. -2009. V. 1. - P. 15.

196. Huey, R A Semiempirical Free Energy Force Field with Charge-Based Desolvation/ R. Iluey, G. M., A.J. Olson, D.S. Goodsell // J. Comput. Chem. - 2007. - V. 28. - P. 1145-1152.

197. Morris, G.M. Automated Docking Using a Lamarckian Genetic Algorithm and and Empirical Binding Free Energy Function / G.M. Morris, D.S. Goodsell, R.S. Halliday, et.al. // J. of Comput. Chem. - 1998. - V. 19. - P. 1639-1662.

198. Solis, F.J. Minimization by random search techniques / F.J. Solis , R.J.B. Wets // Mathematics of Operations Research. -1981. -V. 6. - P. 19-30.

199. Соломонов, A.B. Формальная кинетика окисления билирубина и его комплекса с альбумином пероксидом водорода / А.В. Соломонов, Е.В. Румянцев, Е.В. Антина // Журн. физ. Химии.-2010.-Т. 84. № 12.-С. 2255-2259.

200. Нагиев, Т.М. Сопряженные реакции окисления перекисью водорода Т.М. Наги-ев //Успехи химии. - 1985. -Т. 54. № Ю.-С. 1654-1673.

201. Васильев, Ю.Б. Адсорбция и окисление производных барбитуровой кислоты на платиновом электроде / Ю.Б. Васильев, В.А. Гринберг, Е.К. Тусеева, Н.А. Чечков // Электрохимия. - 1986.-Т. 22.-С. 1146.

202. Salvador, A. Kinetic modelling of in vitro lipid peroxidation experiments-'low level' validation of a model of in vivo lipid peroxidation / A. Salvador, F. Antunes, R.E. Pinto // Free Radic Res. - 1995. - V. 23. No2 - P. 151-172.

203. Луйк, А.И. Сывороточный альбумин и биотранспорт ядов / А.И. Луйк, В.Д. Лу-кьянчук; М.: Медицина, 1984. - 224 с.

204. Lighter, D. Photobilirubin: an early bilirubin photoproduct detected by absorbance difference spectroscopy / D. Lighter, T. Wooldridge, A. McDonagh // PNAS. - V. 76. No 1. - P. 29-32.

205. Davies, R. Some aspects of the photochemistry of bilirubin / R. Davies, S. Keohane // Boll. Chim. Farm. - 1990. - V. 109. - P. 589-598.

206. Davies, R. Early changes in light-irradiated solutions of bilirubin: A spectrophotomet-ric analysis / R. Davies, S. Keohane // Photochem. Photobiol. - 1973. - V. 17. - P. 303-312.

207. Bonnctt, R. The structure of bilirubin / R. Bonnett, J. Davies , M. Hursthouse, G. Sheldrick // Proc. R. Soc. Lond. Ser. B. - 1978. - V. 202. - P. 249-268.

208. Lightncr, D. The photoreactivity of bilirubin and related pyrroles / D. Lightner // Pho-tochem. Photobiol. - 1977. - V. 26. - P. 427^36.

209. Соломонов, A.B. Кинетика окисления билирубина и аскорбиновой кислоты при совместном присутствии / А.В. Соломонов, Е.В. Румянцев, Е.В. Антина, Б.А. Кочергин // Журн. физ. химии. - 2012. - Т. 85. № 7. - С. 1162-1167.

210. Зимин, Ю.С. Кинетика окислительных превращений цитрусового пектина в водной среде / Ю.С. Зимин, Г.Р. Тимербаева, И.М. Борисов [и др.] // Известия Вузов. Химия и химическая технология. - 2009. - Т. 52. № 4. - С. 79-84.

211. Wcissberger, A. Organic Solvents. Phisical Properties and Methods of Purification / A. Weissberger, E.S. Proskaucr, J.A. Ridick [et al.] // New York: Intersience Publishers, Inc. 1955. 505 p.

212. Niu, J. Investigation on mechanisms for the electrooxidation of some bile pigments by spectroelectrochemistry / J. Niu, S. Dong // Electroanalysis. - 1994. - No 6. - P. 437-443.

213. Denisov, E.T. Oxidation and Antioxidants in Organic Chemistry and Biology / Den-isov E.T., Afanasev I.B. // USA: Taylor & Francis Group. 2005. 992 p.

214. Zahedi, M. Theoretical studies of biliverdin: energetics of the reduction pathways to bilirubin / M.Zahedi, M. Kamalipour N. Safari // J. Mol. Model. - 2002. - V. 8. - P. 113-118.

215. Kaplan, D. Studies of the conformation of bilirubin and its dimethyl ester in dimethyl sulphoxide solutions by nuclear magnetic resonance / D. Kaplan , G. Navon II Biochem. J. - 1982. -V. 201. No 3,-P. 605-613.

216. Соломонов, A.B. Теоретическое и экспериментальное исследование окислительных превращений билирубина в различных модельных системах / А.В. Соломонов, Е.В. Румянцев, А.С. Тимин, М.К. Серебрякова // VI Всероссийская молодежная школа-конференция «Квантово-химические расчеты»: мат. конф. (сб. стат.) - Иваново, 2013. - С. 351-355.

217. Zahedi, М. An ab initio/hybrid (ONIOM) investigation of biliverdin isomers and met-al-biliverdin analogue complexes / M. Zahedi, II. Bahrami, S. Shahbazian, N. Safari N., Seik Weng Ng // Journal of Molecular Structure (Theochem). - 2003. - V. 633. No 1. - P. 21-33.

218. Kuz'mitskii, V.A. Quantum-chemical calculations of the spatial structure of bilirubin molecule fragments / V.A. Kuz'mitskii // Journal of Applied Spectroscopy. - 2001. - V. 68. No 1. -P. 45-54.

219. Антоновский, В.Л. Физическая химия органических пероксидов / В.Л. Антоновский, С.Л. Хурсан; М.: ИКЦ «Академкнига», 2003. - 391 с.

220. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова; М.: Наука, Интерпериодика, 2001. — 340 с.