Свободно-радикальное окисление при гипокинезии в условиях экспериментального перитонита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат медицинских наук Попов, Cергей Владимирович

• Попов, Cергей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попов, Cергей Владимирович

Содержание

Список использованных сокращений

Введение

Актуальность темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическое значение и практическое значение

Положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Публикации

Структура и объем диссертации

Глава 1. Роль стресса и процесса свободнорадикального окисления в

патогенезе перитонита

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.2. Общая характеристика экспериментальных моделей

2.3.Методы анализа изучаемых явлений

Определение биохимических параметров

Гематологические методы

Статистический анализ результатов

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Реакция системы крови при ложной операции

3.2. Соотношение между ПОЛ и карбонизированием белков во внутренних органах у ложноперированных животных

3.3. Реакция системы крови при CLP - перитоните

3.4 Состояние свободнорадикального окисления внутренних органов при

CLP - перитоните

3.5 Особенности реакции системы крови при гипокинезии

3.6 Влияние процедуры ложной операции на реакцию системы крови у стрессированных животных

3.7 Влияние процедуры ложной операции на свободнорадикальное окисление внутренних органов у стрессированных животных

3.8 Влияние дополнительной процедуры ложной операции на вызванные 30 - суточной гипокинезией изменения свободнорадикального окисления в брюшине, крови и во внутренних органов у стрессированных животных

3.9 Влияние предварительных стрессорных воздействий на реакцию лейкоцитарного звена системы крови при септическом перитоните

3.10 Влияние предварительных стрессорных воздействий на состояние

свободно-радикального окисления в условиях CLP — перитонита

Обсуждение

Заключение

Выводы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ - антиоксидантная защита

ГГАС - гипотоламо-гипофизарно-адреналовая система ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа ГК-гипокинезия

ДБФ - дибензилфлюоресцеиндебензилазная активность

ОМБ-окислительно-модифицированные белки

IL-1 - интерлейкин

IL-6 - интерлейкин

TNF - туморнекротический фактор

U - критерий Манна-Уитни

X - критерий Колмогорова-Смирнова

ТКФ - точный критерий Фишера

ФНО - фактор некроза опухолей

WW - критерий Вальда-Вольфовица

ПОЛ - перекисное окисление липидов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Свободно-радикальное окисление при гипокинезии в условиях экспериментального перитонита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Патогенез перитонита включает в себя развитие воспалительного процесса в результате абдоминальной инфекции с возможной делокализацией воспалительного очага, что сопровождается интоксикацией, синдромом системного воспалительного ответа (SIRS) и полиорганной недостаточностью, развитие которой приводит к летальному исходу. По мере прогрессирования перитонита больной в течение продолжительного времени вынужден находиться в условиях ограничения двигательной активности (гипокинезии).

Дезадаптивные последствия гипокинезии как состояния с низкой двигательной активностью очевидны. Накоплен значительный фактический материал, свидетельствующий о нарушении процесса окисления и фосфорилирования в митохондриях, снижении активности ключевых ферментов цикла трикарбоновых кислот, нарушении белкового, углеводного и липидного обмена, активацией свободно-радикального окисления. Гипокинезия может выступать в качестве кондиционального фактора, способствующего развитию как самого перитонита, так и формированию его осложнений. Это связано с нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта, а также барьерной функции слизистой оболочки кишечной стенки, вызванными ограничением двигательной активности. Кроме того, в результате сопутствующего стресса, гипокинезия может способствовать развитию глюкокортикоид-зависимой бактериемии интестинального происхождения (Зурочка А.В.,1984).

Не исключено, что в результате гипокинетического стресса модифицируется функциональная активность фагоцитирующих клеток в воспалительном очаге, что может само по себе снижать антимикробную резистентность и способствовать прогрессированию перитонита. Известно, что функциональная активность полиморфноядерных лейкоцитов непосредственно зависит от свободно-радикального окисления. Вместе с тем, имеются данные о причастности процессов свободно-радикального

окисления к развитию осложнений при воспалительной патологии (Zhang R. et al., 2002). Известно, что с усилением свободно-радикального окисления внутренних органов связано развитие полиорганной недостаточности (Лейдерман И.Н., 1999). Известно, что у крыс 30 суточная гипокинезия способствует усилению липопероксидации и карбонилирования белков во внутренних органах (Тимофеева Т.Г., 2012).

Однако остаётся неизвестным как длительное ограничение двигательной активности отражается на характере свободно-радикального окисления в воспалительном очаге и внутренних органах при экспериментальном перитоните. Между тем решение этого вопроса помогло бы понять механизмы прогрессии перитонита в условиях гипокинезии.

Цель исследования: Установить особенности модифицирующего влияния 30 - суточной гипокинезии на уровень липопероксидации и карбонилирования белков в очаге воспаления, органах системы крови, печени и головном мозге при экспериментальном перитоните.

Задачи исследования:

1. Определить особенности свободно-радикального окисления, изменения клеточного состава и функциональной активности нейтрофилов в перитонеальных смывах животных, подвергнутых 30 - суточной гипокинезии и ложной операции.

2. Определить особенности свободно-радикального окисления в органах системы крови, печени и головном мозге животных, подвергнутых 30 -суточной гипокинезии и ложной операции.

3. Исследовать особенности свободно-радикального окисления, изменения клеточного состава и функциональной активности нейтрофилов в перитонеальных смывах при экспериментальном септическом перитоните.

4. Изучить особенности свободно-радикального окисления, изменения клеточного состава и функциональной активности нейтрофилов в перитонеальных смывах при септическом перитоните, воспроизводимом на фоне 30 - суточной гипокинезии.

5. Изучить состояние свободно-радикального окисления в головном мозге и печени в условиях септического перитонита, воспроизводимого на фоне 30 - суточной гипокинезии.

6. Изучить состояние свободно-радикального окисления в органах системы крови в условиях септического перитонита, воспроизводимого на фоне 30 - суточной гипокинезии.

Научная новизна. Впервые установлено, что 30 - суточная гипокинезия сопровождается увеличением содержания гептанофильных продуктов ПОЛ при неизменном уровне окислительной модификации белков в перитонеальных смывах. Установлено, что хирургический стресс, осуществляемый на фоне 30 - суточной гипокинезии, приводит к приросту содержания продуктов ПОЛ не только в перитонеальных смывах, но и в тимусе, селезенке и печени. Установлено, что при септическом перитоните угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов ассоциируется со снижением липопероксидации и усилением карбонилирования белков в перитонеальных смывах. Установлено, что предварительное воздействие 30 -суточной гипокинезии усугубляет окислительную деструкцию белков в перитонеальных смывах, вызванную септическим перитонитом. Обнаружено, что при септическом перитоните соотношение между липопероксидацией и окислением белков имеет органоспецифический характер: в тимусе усилилось ПОЛ при снижении ОМБ, в селезенке наоборот снижение ПОЛ и усиление ОМБ. В костном мозге усиление ПОЛ. Увеличение содержания карбонилированных белков в головном мозге сопряжено с увеличением активности церебральной МАО-Б. Септический перитонит на фоне

гипокинезии сопровождается приростом содержания гептан-растворимых продуктов ПОЛ в головном мозге.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты уточняют свободно-радикальные механизмы развития воспалительных осложнений в условиях длительного ограничения двигательной активности. Материалы диссертации могут быть использованы для разработки новых путей фармакологической коррекции септического перитонита, предусматривающих использование антиоксидантов. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры биохимии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России.

Положения, выносимые на защиту

1. Длительное ограничение двигательной активности приводит к усилению свободно-радикального окисления в брюшине и вызывает органо-специфичные изменения свободно-радикального окисления во внутренних органах.

2. Предварительная гипокинезия усугубляет снижение липопероксидации и повышение карбонилирования белков в брюшине, вызванные септическим перитонитом, усиливая при этом нейтрофильную инфильтрацию воспалительного очага.

3. Предварительная гипокинезия модифицирует соотношение между липопероксидацией и карбонилированием белков во внутренних органах при септическом перитоните.

Апробация работы

Основные положения работы изложены и представлены на 2nd European congress of Immunology «Immunity for life Immunology for health» (Berlin, 2009); Всероссийской конференции «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии», посвященной 80-летию со дня

рождения профессора Р.И.Лифшица (Челябинск, 2009); на XXXVI International Congress of Physiological Sciences (IUPS2009) Function of Life: Elements and Integration (Kyoto, Japan, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 5 - в рецензируемых журналах по перечню ВАК Минобразования РФ (Уральской медицинской академической науки).

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов. Библиографический указатель включает 220 источников: 102 - на русском языке и 118 - иностранных. Работа содержит 32 таблицы.

9

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Попов, Cергей Владимирович

выводы

1. У животных, подвергнутых 30 - суточной гипокинезии, как и у ложнооперированных животных, наблюдается увеличение содержания гептан-растворимых Шиффовых оснований в перитонеальных смывах, что ассоциируется с появлением в них нейтрофильных гранулоцитов.

2. Осуществляемый после завершения ГК30, операционный стресс характеризуется увеличением содержания гептан-растворимых продуктов ПОЛ во внутренних органах и органо - специфичным изменением уровня карбонилирования белков.

3. В перитонеальных смывах при септическом перитоните наблюдается усиление окислительной модификации белка, снижение содержания гептан-растворимых диеновых конъюгатов и увеличение количества нейтрофилов со сниженным фагоцитарным числом.

4. Моделирование перитонита на фоне предварительной 30 - суточной гипокинезии привело к снижению уровня гептан-растворимых Шиффовых оснований, показателей НСТ - теста нейтрофилов на фоне увеличения их количества в перитонеальных смывах.

5. В печени и в головном мозге 30 - суточная гипокинезия с септическим 2 перитонитом приводит к усилению Ре /аскорбат - индуцированного ПОЛ. При этом в печени снижается, а в головном мозге увеличивается содержание гептан-растворимых продуктов ПОЛ.

6. Сочетание 30 - суточной гипокинезии с септическим перитонитом приводит к повышению содержания гептан-растворимых продуктов ПОЛ в тимусе и селезёнке и снижению содержания изопропанол -растворимых диеновых конъюгатов в костном мозге.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основным итогом выполненного исследования можно считать обнаруженный факт усугубления воспалительного процесса в брюшине на фоне 30 суточной гипокинезии. Таким образом, мы экспериментально показали возможность развития осложнений при перитоните в результате длительного ограничения двигательной активности, что необходимо учитывать в хирургической практике. Полученные результаты в целом согласуются с данными М.И.Нусратова (2011) о способности предварительных стрессорных воздействий усиливать воспалительную инфильтрацию брюшины при экспериментальном перитоните. Однако в предыдущих иссоедованиях была использована другая модель стресса (повторные иммобилизации). Поэтому был обнаружен иной характер модифицирующего влияния стресса на воспаление. Это проявлялось в том, что повторные мобилизации сами по себе усиливали моноцитарную инфильтрацию брюшины и моделируемый на фоне стресса экспериментальный перитонит сопровождался усилением мононуклеарной инфильтрации брюшины. Напротив, как показали наши исследования, после 30 суточной гипокинезии усиливалась нейтрофильная инфильтрация брюшины и её масштабы заметно возростали при воспроизведении перитонита после длительного ограничения двигательной активности. Важно отметить, что при перитоните в независимости от наличия или отсутствия предварительной гипокинезии снижается функциональная активность нейтрофилов брюшины, что хорошо согласуется с представлениями В.Н.Галанкина (1984) о роли нейтрофилов с низкой функциональной активностью в развитии воспалительных осложнений. Исход воспаления может быть благоприятным лишь в случае включения систем репарации клеток, направленных на восстановление или удаление поврежденных макромолекул. Эффективным способом поддержания целостности мембран является удаление поврежденных фосфолипидов активированными фосфолипазами (Зенков Н.К. и соавт, 2001; Марри Р. и соавт, 2009).

Окислительно модифицированные белки становятся более уязвимыми для действия протеолитических ферментов (Дубинина Е.Е., 2006). Защитный эффект протеолиза заключается в элиминации поврежденных молекул белков путем расщепления до аминокислот, которые могут вновь включаться в процессы биосинтеза при разрешении воспаления. Однако глубокая степень окисления может снижать протеолитическую чувствительность белков из-за образования дополнительных сшивок, выраженной агрегации и снижения растворимости, что способно приводить к их внутриклеточной аккумуляции, нарушению функционирования клеток и дальнейшей активации апоптоза.

Так как предварительная гипокинезия усугубляла вызванное экспериментальном перитонитом снижение показателей НСТ-теста и фагоцитарной активности, имеются основания полагать, что длительное ограничение двигательной активности провоцирует развитие осложнений воспалительного процесса у хирургических больных. В пользу этого свидетельствует наличие гомологичных результатов у животных получавших хирургический стресс в виде «ложной операций» после 30 суточной гипокинезии. В этом случае также наблюдалась нейтрофильная инфильтрация брюшины, сопровождавшаяся снижением функциональной активности нейтрофилов.

Важно отметить, что сниженная функциональная активность нейтрофилов ассоциируется со снижением уровня перекисного окисления липидов. В связи с этим уместно отметить, что окислительный стресс играет исключительную роль в поддержании функциональной активности нейтрофилов. Нейтрофил является ключевой клеткой в развитии острого воспаления. С одной стороны, он относится к клеткам-эффекторам очага воспаления, где запускает целый каскад молекулярных механизмов, от которых зависит, перейдет ли процесс в хроническую фазу или наступит разрешение воспаления. С другой стороны, нейтрофил играет важную роль в качестве продуцента веществ, принимающих участие в развитии и поддержании воспаления, к числу которых относятся: активные формы кислорода (АФК), ферменты азурофильных и специфических гранул, провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли -ос (TNFa), интерферон-у, интерлейкины (IL) 1, 8 и др.), простагландины, лейкотриены, факторы сосудистой проницаемости и иные биологически активные вещества (Kupper R.W. et al., 1992; Yamamoto К., et al., 2003; Коваленко E. И. и соавт., 2007; Grimstad О. et al., 2011).

При остром воспалении гиперпродукция АФК нейтрофилами носит адаптивный характер; она же предполагает возможность нарушения редокс-зависимых путей регуляции клетки (Маянский H.A., 2004; Лущак В.И., 2007; Rutkowski R et al., 2007; Зенков Н.К. и соавт., 2009). Накопление АФК в нейтрофильных гранулоцитах может приводить к окислительной модификации макромолекул (белков, липидов, нуклеиновых кислот), нарушению функций и повреждению клеток, активации программированной гибели вследствие развития окислительного стресса (ОС) (Владимиров Ю.А., 2000; Peake J., 2004; Nathan С., 2006; Бурлакова Е.Б., 2006; Дубинина Е.Е., 2006; Чеснокова Н.П., 2007; Меныцикова Е.Б. и соавт., 2008; Catala А., 2009).

Нейтрофильные лейкоциты обладают значительно большим окислительным потенциалом, чем другие фагоциты, поскольку в ответ на стимуляцию генерируют очень высокий (выше, чем у моноцитов и макрофагов) уровень АФК. Эффекторный потенциал нейтрофилов целиком направлен на экстренную защиту организма от флогогенов, поэтому важным моментом в благополучном разрешении острого воспаления становится не только адекватное функционирование, но и своевременное удаление этих клеток путем апоптоза. Основным сигналом для активации программированной гибели нейтрофилов является резкое увеличение уровня внутриклеточных АФК в ходе реализации «респираторного взрыва». Данное явление не исключает запуск апоптотической программы клетки другими механизмами, основным из которых является Fas-зависимый путь. Следует отметить, что экспрессия молекул CD-95 на поверхности нейтрофилов растет по мере созревания клетки (Потапнев М.П., 2002). Активация апоптоза нейтрофилов рецепторными сигналами при OB могла привести к отсутствию снижения числа аннексин-положительных клеток до контрольных значений при культивировании с L-аргинином, подобно тому, как это было отмечено при ОС in v/iro.Лавинообразный синтез АФК важен для борьбы организма с патогеном, но именно «дыхательный взрыв» становится основной причиной формирования ОС не только в очаге OB, но и в самих нейтрофильных гранулоцитах (Klebanoff S.J., 1992; Шепелев А.П. и соавт., 2000; Рябов Г.А. и соавт., 2002; Peake J., Suzuki К, 2004). Возникновению состояния ОС способствует недостаточность системы антиоксидантной защиты (АОЗ), когда неконтролируемое производство АФК присодит к активации реакций свободнорадикального окисления (СРО) и развитию повреждений на уровне молекул, клеток и целого организма (Berieft B.S., Stadtman E.R., 1997; Владимиров Ю.А., 2000; Крыжановский Г.Н., 2002; Liu G. et al., 2010). Вместе с тем, системы, участвующие в образовании АФК, и процессы, связанные с окислительной деструкцией макромолекул и низкомолекулярных биологически активных соединений, условно объединяют в понятие «прооксидантная система». В целом, нейтрофильные гранулоциты рассматривают в настоящее время как особую популяцию клеток с большим спектром функциональных возможностей. Первыми проникая в очаг повреждения, нейтрофилы инициируют воспаление не только за счет высокого уровня генерации АФК, но и в результате высвобождения большого количества гидролитических ферментов в ходе дегрануляции, в том числе протеаз, которые, наряду с деструктивным воздействием, могут оказывать регуляторные эффекты. Так, эластаза нейтрофилов дополнительно стимулирует воспалительную реакцию, способствуя продукции интерлейкина-8 (IL-8, или NAP-белок - neutrophil-activating protein), активно влияющего на функции полиморфноядерных гранулоцитов (Vucevic D. et al., 2005).

Кроме того, нейтрофилы первыми обнаруживают и распознают антигенную структуру внедрившихся в организм патогенов и, включившись в межклеточную кооперацию, посредством синтеза цитокинов регулируют функционирование других клеток, обеспечивающих иммунные процессы (Klebanoff S.J., 1992; Peake J., Suzuki К., 2004; Nathan С., 2006). Поступающие в окружающую среду цитокины, являются эффективными модуляторами образования нейтрофилами АФК (Хаитов P.M., 2001; Yamamoto К. et al., 2003; Симбирцев A.C., 2004). Возможно, что регуляторное действие цитокинов в условиях воспаления во многом реализуется именно при участии АФК. Рядом авторов показано, что провоспалительные цитокины, в частности IL-8 и фактор некроза опухоли-а (TNIF-a), усиливают продукцию АФК нейтрофилами и моноцитами (Kupper R.W. et al., 1992; Bose M., Farnia P., 1995). Сами нейтрофильные лейкоциты также способны к синтезу и высвобождению подобных цитокинов, в том числе TNF-о; IL-1 и IL-8 (Nathan С., 2006), что позволяет им осуществлять аутокринную регуляцию при OB.

Механизмы действия цитокинов во многом до конца не ясны. Показано, что эффекты IL-8 в нейтрофилах человека реализуются через активацию G-белков (Kupper R.W. et al., 1992), в то время как TNF-се без их участия индуцирует экспрессию генов, кодирующих синтез компонентов НАДФН-оксидазной системы и индуцибельной NO-синтазы (Gupta J.W. et al., 1992).

Нейтрофильные гранулоциты в очаге воспаления являются постоянным источником повышенной генерации АФК радикальной и нерадикальной природы, среди которых особо выделяют активные формы азота. К продукции АФК способны различные ферментные системы нейтрофилов: НАДФН-оксидазная, миелопероксидазная, ксантиноксидазная, NO-синтазная и др. (Маянский А.Н., 1989; Зенков Н.К. и соавт., 2001; Сомова JIM, Плехова Н.Г., 2006). В отсутствие воспалительного процесса основным источником АФК считают НАДФН-оксидазу и энзимы дыхательной цепи митохондрий (Hampton М.В. et al., 1998; Halliwell В., 2004; Маянский H.A., 2004). Вместе с тем, сами АФК модулируют синтез фагоцитирующими клетками ряда цитокинов (Grimstad О. et al., 2011). В частности, активация эндогенных механизмов синтеза АФК или добавление экзогенных АФК приводит к увеличению продукции IL-8 нейтрофилами, а антиоксиданты, напротив, ингибируют его секрецию (Remick D.G., Villarete L., 1996). Действие АФК в фагоцитах реализуется через активацию фактора транскрипции

NF-kB, контролирующего синтез ряда иммунорегуляторных цитокинов, молекул адгезии и белков острой фазы (ЗенковНК. и соавт., 2001).

Таким образом, по способности нарабатывать АФК в ходе «респираторного взрыва» и использовать их для обеспечения и регуляции своей функциональной активности нейтрофильные лейкоциты превосходят все другие клетки организма, что обеспечивает им ключевую роль в проявлении микробицидных эффектов и развитии сопутствующих экссудативно-деструктивных процессов при реализации острого воспаления (Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. и соавт., 1991; Маянский Н.А., 2007).

Кроме того в реализации бактерицидного действия нейтрофилов существенную роль играют секреторные продукты нейтрофилов. В частности, недавно открытый секреторный продукт Нф - нейтрофилокин (Зурочка А.В., 1991; Долгушин И.И., 1986). Между тем НФ воспалительного очага могут эффективно реализовать свою фагоцитарную и секреторные функции. В связи со сниженной функциональной активностью нейтрофилов, можно предположить в данной ситуации снижение содержания секреторных продуктов Нф, в том числе и нейтрофилокина. Последствие этого могут отразиться на различных звеньях нейро-эндокринной регуляции. Известно, что секреторный продукт активированных Нф - нейтрофилокин (НК) увеличивает уровень циркулирующего кортизола при одновременном снижении ГКГ- и адренореактивности организма. С другой стороны, Нф характеризуются высокой чувствительностью к действию когнитивных и некогнитивных стрессорных агентов. В связи с этим обращает внимание способность эндогенных некогнитивных стрессоров регулировать процессы стрессорной адаптации и воспалительную реакцию.

Известно, что у Нф секреторная и фагоцитирующая функция тесно сопряжены друг с другом (Долгушин И.И., 1989; Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989). Между тем, при экспериментальном перитоните именно эта категория лейкоцитарных клеток является преобладающей в воспалительном очаге. Необходимо отметить, что НФ обладают уникальными способностями формировать внеклеточные ловушки-экстрацеллюлярные сетеподобные структуры, состоящие из нуклеиновых кислот и ферментов, секретируемых НФ в ответ на микробные и немикробные стимулы (Долгушин И.И. и соавт., 2009). Вероятно, в условиях септического перитонита этот механизм бактерицидного действия нейтрофилов активно используется. Вместе с тем формирование внеклеточных ловушек возможно после гибели нейтрофила. Вполне возможно, что низкий уровень функциональной активности нейтрофилов не ограничивается снижением показателей НСТ-теста и фагоцитарной активности, но и затрагивает его секреторную функцию, а также способность формировать «экстрацеллюлярные ловушки». Возможно, суммарное снижение функциональной активности нейтрофилов приводит к генерализации воспалительного процесса в виде SIRS синдрома. Причём снижение функциональной активности нейтрофилов вовсе не означает отсутствия гиперцитокинемии как атрибутивного признака SIRS синдрома. При этом возможно развитие поведенческих расстройств в виде «sickness behavior» (поведение болезни), а также усиление свободнорадикального окисления, которое проявляется в виде повышенного уровня карбонилированных белков на фоне повышения активности церебральной МАО-Б. Известно, что повышение активности церебральной МАО-Б может иметь цитокин-зависимый характер (Volchegorskii I.A. et al., 1997). Вместе с тем, в условиях перитонита циркулирующие цитокины могут, проникая через гемато-энцефалический барьер, вызвать вторичную активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГАС) и одновременно снижать чувствительность органов-мишеней к медиаторам стресса. Подобные изменения ранее охарактеризованы И.А.Волчегорским как проявление стресса в качестве компенсаторной реакции в условиях воспалительной патологии.

Особенностью стресс-реакции при генерализованном воспалительном процессе является транзиторное снижение потребления кислорода, преходящая гипотермия, а также гипогликемия и нарушение липидсинтезирующей функции печени (Волчегорский И.А., 1993; DeKikjh R.H. е. а., 1994).

Таким образом, стресс, сопутствующий системному тяжелому воспалению и SIRS-синдрому утрачивает свой изначальный калоригенный характер, что заметно сказывается на его функциональных последствиях. Необходимо обратить внимание на интенсификацию нейро-эндокринных проявлений стресса при одновременном усилении клинических проявлений гипокортицизма по мере нарастания тяжести воспалительного процесса. В том случае, если организм способен преодолеть негативные последствия острого воспаления, транзиторное снижение потребления кислорода и гипотермия впоследствии сменяются гипертермией, ростом кислородного запроса и нарастанием катаболических проявлений стресса (Green А. е. а., 1994).

Несостоятельность вышеприведённых компенсаторных процессов является прогностически неблагоприятным признаком и свидетельствует о высокой вероятности летального исхода. Наиболее ярко эта закономерность продемонстрирована при системном воспалении, вызванном тяжелой термической травмой (Волчегорский И. А., 1993). При этом было установлено, что снижение экскреции катехоламинов с мочой и уменьшение температуры тела у обожжённых людей свидетельствуют о высокой вероятности их гибели. Некоторые авторы отмечают идентичность сдвигов функционального состояния САС на фоне сепсиса у тяжелообожжённых людей с эффектами фармакологической блокады САС (Goodal Мс.С. е. а., 1965; Wilmore D.W. е. а., 1974). В этих условиях предварительная гипокинезия могла бы усилить антивоспалительные механизмы сцепленные со стрессом. Известно, что гипокинетический стресс характеризуется активацией ГГАС и САС (Коваленко Е.А., Туровский H.H., 1980). Тем не менее характерное для 30 суточной гипокинезии угнетение функциональной активности нейтрофилов вносит заметную лепту в снижении их бактерицидной функции, что в конечном счёте усугубляет генерализацию воспалительного ответа при экспериментальном перитоните. Стоит добавить, что накопление АКТГ и ГКГ в крови больных с фатальной воспалительной патологией трактуется как результат снижения эффективности регуляции функциональной активности ГГАС по механизму отрицательной обратной связи. Дезадаптивные последствия гипокинезии как состояния с низкой двигательной активностью очевидны. Накоплен значительный фактический материал, свидетельствующий о нарушении процесса окисления и фосфорилирования в митохондриях, снижении активности ключевых ферментов цикла трикарбоновых кислот, нарушении белкового, углеводного и липидного обмена. Эти негативные последствия вызваны сочетанием двух факторов собственно ограничение двигательной активности и хронического стресса. Эти факторы тесно взаимосвязаны друг с другом и их весьма затруднительно вычленить действие каждого в отдельности. Тем не менее, гипокинетический стресс характеризуется продолжительной активацией оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (ГГАС) и повышенной продолжительностью катаболических процессов, что приводит к активации дистрофических процессов. С современных позиций такие сдвиги соответствуют состоянию аллостатической нагрузки. К сожалению, на сегодняшний день отсутствуют данные об особенностях аллостатической перегрузки при гипокинезии. В недавно сформированном представлении об аллостазе, основной акцент сфокусирован на переходе гомеостаза с одного уровня на другой вследствие изменений содержания «медиаторов аллостаза» (МсЕуеп В., 1998). Под ними автор подразумевает классические «стрессорные гормоны», т.е. глюкокортикоиды и катехоламины, а также как провоспалительные так и антивоспалительные цитокины. Кроме того, важную роль в формировании аллостаза отводится парасимпатическим влияниям. В условиях хронического стресса в результате нарушения механизмов отрицательной обратной связи может развиваться аллостатическая нагрузка органов, под которой В. McEwen (1998) понимает нагрузку «медиаторами» стресса, производимыми в избыточном количестве. Особенно важно, что действию всех без исключения факторов аллостаза присущ нелинейный характер. Отмеченные особенности стресс-реакции, сопутствующей генерализованному воспалительному процессу, не соответствуют представлениям о стрессе как гиперкатаболической, калоригенной стратегии адаптации (Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Т., 1988; Кулинский В.И., Ольховский И.А., 1992; Jansky L., 1973; Kuroshima А. е. а., 1984). Наличие экстенсивных воспалительных очагов скорее приводит к развитию "торпидности", то есть толерантного гипобиоза. Именно избыточная выраженность толерантных механизмов адаптогенеза можно рассматривать как патогенетический механизм гибели больных от шока (Кулинский В.И., Ольховский И.А., 1992).

В таких условиях представляется правомерным ожидать генерализованное усиление свободнорадикального окисления, как это было отмечено для ожоговой болезни. Однако во всех экспериментальных группах изменение свободнорадикального окисления имеет органо-специфический характер. У ложнооперированных животных (хирургичнский стресс) в перитонеальных смывах зарегистрировано появление нейтрофильных гранулоцитов с повышенной функциональной активностью по показателям НСТ-теста и фагоцитоза. Это сопровождается усилением свободнорадикального окисления в тимусе и костном мозге и снижением в печени и селезёнки без изменения интенсивностей липопероксидации и окисления белков в головном мозге. Напротив при экспериментальном перитоните для головного мозга и печени характерно усиление свободно-радикального окисления. В печени возрастание содержания гептан-растворимых диеновых конъюгатов может отражать повышенный синтез эйкозаноидов, являющихся ранними медиаторами воспаления. Вполне возможно, что при экспериментальном перитоните формируется неспецифический реактивный гепатит в печени, который может привнести определённый вклад в генерацию воспалительного процесса с развитием энцефалопатии.

Для экспериментального перитонита характерно снижение уровня свободно-радикального окисления в тимусе и костном мозге. Это может быть связано с усиленной продукцией нейтрофилов в костном мозге и иммунокомпетентных клеток в тимусе, которые являются эффекторами воспалительного процесса в брюшине. Повышенный уровень карбонилирования белков в селезёнке может отражать повышенную секвестрацию в органе нейтрофилов. Интересно отметить, что брюшине также усиление нейтрофильной инфильтрации ассоциируется с увеличением карбонилирования белков. В то же время снижение уровня спленоцитов может быть ассоциировано не только с их миграцией но и с их апоптозом. Возможно, усиление карбонилирования белков в органе отражает усиление процессов апоптоза в селезёнке. Известно, что гипокинезия сопровождается стойкими нарушениями гомеостаза, среди которых присутствует повышенная чувствительность к глюкокортикоидам. Это даёт основание предполагать наличие противовоспалительного действия у гипокинезии.

В настоящее время показано, что продукты свободнорадикального окисления могут выступать в роли хемоаттрактантов, а значит усиливать поступление лейкоцитарных клеток в воспалительный очаг. Первоначально в качестве хемоаттрактантов рассматривались молекулярные продукты ПОЛ. Однако в последнее время появились данные о провоспалительных эффектах карбонилированных белков. Полученные нами результаты свидетельствуют о правомерности подобного взгляда. Так у животных группы «перитонит» в воспалительном очаге увеличено содержание окислительно-модифицированных белков. Причём, в экссудате наблюдалось увеличение общего содержания белка при одновременном снижении окисления белков

4-9 при Ре / Н202 индукции. Это свидетельствует об уменьшении окисляемости белков и неэффективности антиоксидантной защиты. В этих условиях увеличение окислительной деструкции белков может выступать в роли начального звена протеолиза. В свою очередь, среди продуктов протеолиза могут быть биологически активные пептиды, которые способствуют самоподдержанию воспалительного очага за счёт стимуляции грануло-моноцитпоэза и лимфопоэза, регуляции микроциркуляции в зоне воспалительного процесса и генерации хемоаттрактантов. Корреляционная связь между содержанием окислительно-модифицированных белков и уровнем лимфоцитов свидетельствует о способности этой категории продуктов свободнорадикального окисления выступать в роли хемоаттрактантов для мононуклеаров. Важно отметить, что в группе «стресс+перитонит» по сравнению с группой «перитонит» отмечено более высокое содержание карбонилированных белков и более высокое количество лейкоцитов в экссудате. Причём прирост содержания лейкоцитов осуществлялся исключительно за счёт лимфоцитов, содержание которых в воспалительном очаге заметно повысилось. Примечательно, что в этой группе также отмечена положительная корреляционная зависимость между содержанием окислительно-модифицированных белков и уровнем лимфоцитов. Поэтому можно предположить, что способность ежедневных 1 часовых иммобилизаций оказывать провоспалительное действие может быть связано с более высоким уровнем окисления белков в перитонеальном экссудате.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о способности предварительной гипокинезии усиливать нейтрофильную инфильтрации при септическом перитоните. Прежде всего, это связано с с провоспалительными эффектами ГКЗО в брюшине. Их наличие может быть связано с характерной для гипокинезии гиперцитокинемии (Сысаков Д.А., 2009). Вероятно, последствием гиперцитокинемии является формирование градиентов хемоаттрактантов. Воспалительный инфильтрат может поддерживаться лишь в случае постоянного самообновления нейтрофилов в очаге за счёт нейтрофилов в крови. В свою очередь пул нейтрофилов восстанавливается из резервов костного мозга. Скорее всего, активация нейтрофилопоэза обусловлена за счёт секретируемых макрофагами провоспалительных цитокинов, прежде всего 1Ь-1. Следует отметить, что на фоне ГК 30 усиливается характерная для экспериментального перитонита нейтрофильная инфильтрация. Скорее всего это связано с различной природой хемокинов в том и в другом случае. Выделяют два основных класса хемокинов-а (например 1Ь-8 ) и-[3 (например макрофагальный воспалительный белок-1). а -Хемокины опосредуют преимущественно хемотаксис нейтрофилов, |3-хемокины-моноцитов и лимфоцитов. Вполне возможно, что при экспериментальном перитоните усиливается продукция 1Ь-8, с последующим усилением поступления в воспалительный очаг нейтрофилов. Также вероятно, что эти же механизмы задействованы при гипокинезии. При ГК30, также как и при экспериментальном перитоните наблюдалось усиление свободнорадикального окисления. Известно, что продукты свободнорадикального окисления обладают бактерицидным действием и вносят свой вклад в элиминацию инфекционных агентов при септическом перитоните. Кроме того, они выступают в роли хемоаттрактантов для лейкоцитарных клеток. ГК30 оказывают аддитивное действие на перитонит-зависимое усиление окисления белков в воспалительном очаге. Вполне возможно, что это способствует реализации провоспалительных эффектов стресса применительно к экспериментальному перитониту.

101

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попов, Cергей Владимирович, 2013 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Адо, А.Д. Патологическая физиология / А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкий. - Москва: Триада-Х, 2000. - 574 с.

2. Арнхольд, Ю. Свойства, функции и секреция миелопероксидазы человека: Обзор / Ю. Арнхольд // Биохимия. - 2004. - Т. 69, № 1. - С. 8-15.

3. Арчаков, А.И. Микросомальное окисление / А.И. Арчаков. - Москва: Наука, 1975.-327 с.

4. Базелюк, Л.Т. Цитохимические показатели активности миелопероксидазы и содержания катехоламинов в крови родильниц, проживающих на территориях, прилегающих к семипалатинскому ядерному полигону / Л.Т. Базелюк, А.Е. Конкабаева // Вопр. медицинской химии. - 2002. - № 3. - С. 293-296.

5. Барабой, В.А. Роль перекисного окисления в механизме стресса / В.А. Барабой // Физиол. журн. - 1989. - № 5. - С. 85-97.

6. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения / М.В. Биленко. - Москва: Медицина, 1989. - 368 с.

7. Брюханов, А.И. Каталаза и супероксиддисмутаза: распространение, свойства и физиологическая роль в клетках строгих анаэробов / А.И. Брюханов, А.И. Нетрусов // Биохимия. - 2004. - Т. 69, № 9. - С. 11701186.

8. Бурлакова, Е.Б. Радиационная безопасность как исследовательская проблема / Е.Б. Бурлакова, В. И. Найдич // Вестн. Российской академии наук. - 2006. - Т. 76, № 11. - С. 1034-1037.

9.Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. - Москва: Наука, 1972. -252 с.

Ю.Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах /

Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журн. - 2000. - Т. 6, №12.-С. 13-19.

11.Волчегорский, И.А. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови / И.А. Волчегорский, А.Г.Налимов, Б.Г. Яровинский [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1989. - № 1. - С. 127-131.

12. Волчегорский, И.А. Модифицированный метод спектрофотометрического определения активности моноаминоксидазы с бензиламином в качестве субстрата / И.А. Волчегорский,

H.А.Скобелева, Р.И. Лифшиц // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37, Вып.

I.-С. 86-89.

13.Волчегорский, И.А. Неспецифическая регуляция адаптивных процессов при термических ожогах и некоторых других экстремальных состояниях: дис. ... д-ра мед. наук / И.А. Волчегорский. - Челябинск, 1993.-609 с.

14.Волчегорский, И.А. Влияние анксиогенного стресса на чувствительность к глюкокортикоидам, толерантность к глюкозе и устойчивость к диабетогенному действию аллокеана у крыс / И.А. Волчегорский, В.Э. Цейликман, С.А.Шип [и др.] // Пробл. эндокринологии. - 2002. - № 6. - С. 41-44.

15.Волчегорский, И.А. Динамика содержания продуктов ПОЛ и окислительной модификации белков на этапах постнатального развития человека / И.А. Волчегорский, Н.В. Малиновская, О.В. Шумелёва [и др.] // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. -2007. - Т. 44, № 8. - С. 159-169.

16.Вольский, H.H. Влияние супероксидного радикала на пролиферацию лимфоцитов, стимулированную митогеном / H.H. Вольский, Н.В. Кашлакова, В.А. Козлов // Цитология. - 1988. - Т. 30, № 7. - С. 898902.

17.Галанкин, В.Н. Макрофагальная система при воспалительно-

инфекционных процессах / В.Н. Галанкин, К.В. Боцманов // Арх. патологии. - 1982.-№ 7.-С. 3-11.

18.Гаркави, JI.X. Адаптационные реакции и резистентность организма / JI.X. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. - Ростов на Дону, 1977. -120 с.

19.Гольдберг, Е.Д. Методы культуры тканей в гематологии / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.П. Шахов. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 1992.-278 с.

20.Горизонтов, П.Д. Стресс. Система крови в механизме гомеостаза. Стресс и болезни / П.Д. Горизонтов // Гомеостаз / под ред. П.Д. Горизонтова. - Москва: Медицина, 1976. - С. 428-458.

27.Горизонтов, П.Д. Стресс и система крови / П.Д. Горизонтов, О.И. Белоусова, М.И. Федотова. - Москва: Медицина, 1983. - 120 с.

22.Горкин, В.З. Аминоксидазы и их значение в медицине / В.З. Горкин. -Москва: Медицина, 1981. - 336 с.

23.Горкин, В.З. Система аминоксидаз: современные достижения в исследовании природы, функции и их нарушении / В.З. Горкин, JI.H. Овчинникова // Вопр. мед. химии. - 1993. -№ 4. - С. 2-10.

24.Грек, O.P. Гипобарическая гипоксия и метаболизм ксенобиотиков / O.P. Грек, A.B. Ефремов, В.И.Шарапов.- М.: ГЭОТАР, 2007. - 117с.

25.Григорьев, И.И. Иммунотропные эффекты хронического стресса и чувствительность лейкоцитарного звена системы крови к действию интерлейкина 1 ß: дис. ... канд. биол. наук / И.И. Григорьев. -Челябинск, 2007. - 140 с.

26.Гублер, Е.В. Применение критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. - Москва: Медицина, 1969. -31 с.

27.Гуревич, К.Г. Оксид азота: биосинтез, механизмы действия, функции / К.Г. Гуревич, Н.Л. Шемановский // Вопр. биологии, медицины и фармацевтической химии. - 2000. - №. 4. - С. 16-21.

28.Дизрегуляционная патология : рук. для врачей и биологов / Г.Н. Крыжановский, И. Г. Акмаев, В. С. Репин [и др.]. - Москва: Медицина, 2002.-630 с.

29.Дубинина, Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод её определения / Е.Е. Дубинина, С.О. Бурмистров, Д.А. Ходов [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1995. - № 41. - С. 24-26.

30.Дубинина, Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина // Вопр. мед. химии. - 2001. - Т. 47, № 6. - С. 561-581.

31.Дубинина, Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты / Е.Е. Дубинина. -Санкт-Петербург: Медицинская пресса, 2006. - 397 с.

32.Ерюхин, И.А. Воспаление как общебиологическая реакция. На основе модели острого перитонита / И.А. Ерюхин, В.Я. Белый, В.К. Вагнер. -Ленинград: Наука. Ленингр. отд-ние, 1989. - 262 с.

33. Зависимость функциональных эффектов продуктов ПОЛ от их содержания в организме / Е.И. Львовская, Д.А. Дятлов, Н.М. Григогрьева [и др.]. - Челябинск, 2005. - 170 с.

34.Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. -Санкт-Петербург, 1999. - 687 с.

35.3енков, Н.К. Активированные кислородные метаболиты биологических системах / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Успехи современной биологии. - 1993. - №3. - С. 286-294.

36.Зенков, Н.К. Окислительная модификация липопротеинов низкой плотности / Н.К. Зенков, Е.Б. Меныцикова // Успехи современной биологии, - 1996. -Т.116, №6. - С. 729-748.

37.3енков, H.K. Окислительный стресс: биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. - Москва: МАИК "Наука/Интерпериодика", 2001. - 343 с.

38.Каган, В.Е. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / В.Е. Каган, С.Н. Орлов, Л.Л. Прилипко. - Москва, 1986.- 136 с.

39.Казимирко, В.К. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.К. Казимирко, В.И. Мальцев, В.Ю. Бутылин [и др.]. - Киев: Морион, 2004. - 160с.

40.Клебанов, Г.И. Изменение активности супероксиддисмутазы и содержания пероксинитрита в перитонеальных макрофагах, подвергнутых облучению HE-NE лазером / Г.И. Клебанов, Е.А. Полтанов, Т.В. Чичук [и др.] // Биохимия. - 2005. - Т. 70, № 12. - С. 1623-1630.

41.Кополадзе, P.A. Регламентация экспериментов на животных - этика, законодательство, альтернативы / P.A. Кополадзе // Успехи физиологических наук. - 1998 - № 4. - С. 74-93.

42.Корнева, Е.А. Иммунофизиология / Руководство: Основы современной физиологии / Е.А. Корнева. - Ленинград: Наука, 1993. - 684 с.

43.Кулинский, В.И. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях - резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов / В.И Кулинский, И.А. Ольховский // Успехи современной биологии. -1992.-№6.- С. 697-714.

44.Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. - Москва, 1990. - 352 с.

45.Лейдерман, И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы / И.Н. Лейдерман // Вестн. интенсивной терапии. - 1999.-№ 2.-С. 8-13.

46.Лейдерман, И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы / И.Н. Лейдерман // Вестн. интенсивной терапии. - 1999.-№3.-С. 13-17.

47.Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова //Вестн. РАМН. - 2000. - № 9. _ с. 3-12.

48.Лущак, В.И. Окислительный стресс и механизмы защиты от него у бактерий / В.И. Лущак // Биохимия. - 2001. - Т. 66, Вып. 5. - С. 592609.

49.Львовская, Е.И. Спектрофотометрическое определение конечных продуктов перекисного окисления липидов / Е.И. Львовская, И.А. Волчегорский, С.Е. Шемяков [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1991. - №4. -С. 92-94.

50.Львовская, Е.И. Нарушение процессов липидной пероксидации при термической травме и патогенетическое обоснование лечения антиоксидантами из плазмы крови: дис. ... д-ра мед. наук / Е.И. Львовская. - Челябинск, 1998. - 261 с.

51.Биохимия человека: в 2-х т. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес [и др.]. -Москва: Бином. Лаборатория знаний, 2009. - 795с.

52.Маянский, А.И. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.И. Маянский, Д.Н. Маянский. - Новосибирск: Наука, 1989. - 344 с.

53.Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский. - Москва: Медицина, 1991.-270 с.

54.Меерсон, Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. -Москва: Наука, 1983. - 278с.

55.Меерсон, Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. - Москва: Медицина, 1988.-256 с.

56.Меерсон, Ф.З. Концепция долговременной адаптации / Ф.З. Меерсон. -Москва: Дело, 1993. - 137 с.

57.Меерсон, Ф.З. Развитие суперрезистентности к гипоксической гипоксии под влиянием адаптации к кратковременным стрессорным воздействиям / Ф.З. Меерсон, Т.Г. Миняйленко, В.П. Пожаров // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1993. - № 3. - С. 45-47.

5 8. Мельникова, Е.Б. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях / Е.Б. Мельникова, Н.К. Зенков, В.П. Реутов // Биохимия. - 2000. - Т.65, №4. -С. 485-503.

59.Меныцикова, Е.Б. Окислительный стресс при воспалении / Е.Б. Меньшикова, Н.С. Зенков // Успехи современной биологии. - 1997. - Т. 117, №2. -С. 155-172.

60.Немченко, Н.С. Особенности метаболических нарушений у пострадавших в динамике травматической болезни / Н.С. Немченко // Патогенез и лечение травматической болезни. - Ленинград, 1982. -С. 68-70.

61.Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин [и др.]. - Новосибирск: APTA, 2008.-284 с.

62. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков [и др.]. - Москва: Фирма «Слово», 2006. - 553 с. бЗ.Осиков, М.В. Реактивные изменения клеточно-гуморальной системы организма как типовой патологический процесс и его регуляция реактантами острой фазы: дис. ... д-ра мед. наук / М.В. Осиков. -Челябинск, 2008. - 427 с.

64. Осипов, А.Н. Образование гидроксильных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа / А.Н. Осипов, Э.Ш. Якутова, Ю.А. Владимиров // Биофизика. - 1993. - Т. 38, № 3. - С. 390396.

65.Панасенко, О.М. Циркулирующие модифицированные ЛПНП крови человека склонны к ассоциации в условиях пониженной ионной силы / О.М. Панасенко, И.В. Супрун, A.A. Мельниченко [и др.] // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - Т. 138, № 9. - С. 280-283.

66.Панасенко, О.М. Опосредованная миелопероксидазой модификация липопротеинов крови человека. Роль в развитии атеросклероза / О.М. Панасенко // Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины: материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Астрахань; Волгоград; Москва, 2006. - С. 35-37.

67.Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин [и др.]. - Санкт-Петербург: Наука, 1992. - 148 с.

68.Плацер, 3. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени / 3. Плацер, М. Видлакова, Л. Кужела //Чехословацкое мед. обозрение. - 1970. - Т. 16, № 1.-С. 30-41.

69.Плехова, Н.Г. Бактерицидная активность фагоцитов / Н.Г. Плехова // Журн. эпидемиол., микробиол. и иммунобиол. - 2006. - № 6. - С. 8996.

70.Рябов, Г.А. Синдромы критических состояний / Г.А. Рябов. - Москва: Медицина, 1994.-368 с.

71.Рябов, Г.А. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности / Г.А. Рябов, Ю.М. Азизов // Анестезиология и реаниматология. - 2001. - №1. - С. 8-12.

72.Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г. Селье. - Москва: Медгиз, 1960.-254 с.

73.Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. - Москва: Медицина, 1987.-397 с.

74.Скулачев, В.П. О биохимических механизмах эволюции и роли кислорода / В.П. Скулачев // Биохимия. - 1998. - Т. 63, Вып. 11. -С. 1570-1579.

75.Слобожанина, Е.И. Структурная модификация мембран эритроцитов при окислительном стрессе и активность мембраносвязанной ИАОН-метгемоглобинредуктазы / Е.И. Слобожанина, Л.М. Лукьяненко, Н.М. Козлова // Биофизика. - 2000. - Т. 45, № 2. - С. 288-292.

76.Смирнов, Д.М. Патофизиология раннего воспаления при остром

перитоните и методы его коррекции в эксперименте: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.М. Смирнов. - Челябинск, 2008. - 22 с.

77.Сомова, JI.M. Сравнительная характеристика кислородзависимой и нитроксидобразующей ферментных систем макрофагов при стафилококковой и листериозной инфекциях / JT.M. Сомова, Н.Г. Плехова, Ю.Н. Гончарук [и др.] // Биомедицинская химия. - 2010. - Т. 56, Вып. З.-С. 372-380.

78.Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Теппермен, X. Теппермен. - Москва: Мир, 1989. - 656 с.

79.Терехина, H.A. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная система (теория, клиническое применение, методы) / H.A. Терехина, Ю.А. Петрович. - Пермь, 1992. - 34 с.

80.Титов, В.Ю. Ранняя диагностика соматических воспалительных заболеваний у больных с острым ишемическим инсультом / В.Ю. Титов, A.B. Иванова, В.А. Петров [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 7. - С. 4-9.

81.Хочачка, П. Биохимическая адаптация / П. Хочачка, Дж. Сомеро. -Москва: Мир, 1988. - 568 с.

82.Цейликман, В.Э. Влияние серии коротких иммобилизаций на показатели периферического отдела эритрона и эритробластические островки костного мозга крыс / В.Э. Цейликман, В.П. Пушкарев, Ю.М. Захаров [и др.] // Физиологический журн. им. И.М. Сеченова. - 1991. -Т. 77, № З.-С. 43-48.

83.Цейликман, В.Э. Влияние повторных стрессорных воздействий на чувствительность организма к глюкокортикоидам и инсулину / В.Э. Цейликман, И. А. Волчегорский, O.JI. Колесников // Пробл. эндокринологии. - 1995. - Т. 41, №1. - С. 34-36.

84. Цейликман, В.Э. Изменение стрессорной реактивности системы крови при переходе к толерантной стратегии адаптации: дис. ... д-ра биол. наук / В.Э. Цейликман. - Москва, 1998. - 332 с.

85.Цейликман, В.Э. Особенности поведенческого статуса животных при повторных стрессорных воздействиях, сопровождающихся сниженной устойчивостью к гипоксии / В.Э. Цейликман, И.А. Волчегорский, Е.И. Львовская [и др.] // 18 Съезд физиологического общества имени И.П. Павлова: тез. докл. - Казань, 2001. - С. 260-261.

86.Цейликман, О.Б. Провоспалительные и антивоспалительные гепатотропные эффекты хронического стресса и монооксигеназная система печени: дис. ... д-ра мед. наук / О.Б. Цейликман. - Челябинск, 2005.-330 с.

87.Чевари, С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах / С. Чевари, И. Чаба, Й. Секей //Лаб. дело. - 1985. - № 11. - С. 678-681.

88.Черданцев, Д.В. Диагностика и лечение окислительного стресса при остром панкреатите / Д.В. Черданцев, Ю.С. Винник, Э.В. Каспаров. -Новосибирск, 2002. - 147 с.

89.Шальков, Ю.Л. Проблема перитонита в свете мезентериальной циркуляции и регионального метаболизма / Ю.Л. Шальков // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. -2010. -№ 1. - С. 138-143.

90.Шепелев, А.П. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А.П. Шепелев, И.В. Корниенко, A.B. Шестопалов [и др.] // Вопр. мед. химии. - 2000. - №2. - С. 54-59.

91. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптационных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников [и др.]. - Челябинск, 2000. - 167 с.

92.Яковлев, М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М.Ю. Яковлев. - Москва, 1993.-55 с.

93.Яковлев, C.B. Фармакокинетическое взаимодействие между фтор-хинолонами и метилксантинами. Обзор / C.B. Яковлев, В.П. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - Т. 44, № 3. - С. 35-41.

94.Якутова, Э.Ш. Образование свободных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа / Э.Ш. Якутова, Е.С. Дремина, С.А. Евгина [и др.] // Биофизика. - 1994. - Т. 39, № 2. - С. 275-279.

95.Ястребов, А.П. Регуляция гемопоэза при взаимодействии на организм экстремальных факторов / А.П. Ястребов, Б.Г. Юшков, В.Н. Большаков. - Свердловск: Изд-во УрО АН СССР, 1988. - 155 с.

96. Abu-Zidan, L.D. Proteolysis in severe sepsis is related to oxidation of plasma protein / L.D. Abu-Zidan, J.A. Windsor // Eur. J. Surgery. - 2002. -Vol. 168, №2.-P. 119-123.

97.A1-Abrash, A.S. Catalase evaluation in different human diseases associated with oxidative stress / A.S. Al-Abrash, F.A. Al-Quobaili, G.N. Al-Akhras // Saudi Med. J. - 2000. - Vol. 21, № 9. - P. 826-830.

98.Albus, M. Anxiogenic properties of yohimbine. I. Behavioral, physiological and biochemical measures / M. Albus, T.P. Zahn, A. Breier // Eur. Arch. Psychiatry Clin Neurosci. - 1992. - Vol. 241, № 6. - P. 337-344.

99. Allen, R.C. Evidence for the generation of an electronic excitation state(s) in human polymorphonuclear leukocytes and its participation in bactericidal activity / R.C. Allen, R.L. Stjernholm, R.H. Steele // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1972. - Vol. 47, № 4. - P. 679-684.

100. Ambravaneswaran, V. Directional decisions during neutrophil chemotaxis inside bifurcating channels / V. Ambravaneswaran, I.Y. Wong, A.J. Aranyosi [et al.] // Integr Biol (Camb). - 2010. - Vol. 2, №11-12. - P. 639-647.

101. Andreyev, A. Mitochondrial Metabolism of Reactive Oxygen Species / A. Andreyev, Y. Kushnareva, A. Starkov // Biochemistry (Moscow). -2004. - Vol. 70, №. 2. - P. 200-246.

102. Arisawa, F. MCLA-dependent chemiluminescence suggests that singlet oxygen plays a pivotal role in myeloperoxidase-catalysed bactericidal action in neutrophil phagosomes / F. Arisawa, H. Tatsuzawa, Y. Kambayashi [et al.] // Luminescence. - 2003. - Vol. 18, № 4. - P. 229-238.

103. Arnhold, J. Role of functional groups of human plasma and luminol in scavenging of NaOCl and neutrophil-derived hypochlorous acid / J. Arnhold, S. Hammerschmidt, K. Arnold // Biochim. Biophys. Acta. - 1991. -Vol. 1097, №2.-P. 145-151.

104. Barnes, P.J. Modulation of neurogenic inflammation: novel approaches to inflammatory disease / P.J. Barnes, M.G. Belvisi, D.F. Rogers //Trends Pharmacol Sci. - 1990.-№ 11, № 5.-P. 185-189.

105. Bast, A. Oxidants and antioxidants: state of the art / A. Bast, G.R. Haenen, C.J. Doelman // Am. J. Med. - 1991. - Vol. 91, № 3C. - P. 2S-13S.

106. Berg, J.T. Endotoxin protection of rats from 02 toxicity: chemiluminescence of lung neutrophils / J.T .Berg, R.M. Smith // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. - 1984. - Vol. 44, № 3. - P. 461-476.

107. Bergendi, L. Chemistry, physiology and pathology of free radicals / L. Bergendi, L. Benes, Z. Durackova [et al.] // Life Sci. - 1999. - № 65 (18-19).-P. 1865-1874.

108. Berlett, B.S. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress / B.S. Berlett, E.R. Stadtman // J. Biol.Chem. - 1997. - Vol. 272, № 33. - P. 20313-20316.

109. Birnbaum, S.G. Noradrenergic alpha-2 receptor agonists reverse working memory deficits induced by the anxiogenic drug, FG7142, in rats / S.G. Birnbaum, D.M. Podell, A.F. Arnsten // Pharmacol Biochem Behav. -2000. - Vol. 67, № 3. - P. 397-403.

110. Bisson, J. Post-traumatic stress disorder / J. Bisson // Occup Med (Lond). - 2007. - Vol. 57, № 6. - P. 399-403.

111. Bisson, J.I. Psychological treatments for chronic post-traumatic stress disorder. Systematic review and meta-analysis / J.I. Bisson, A. Ehlers, R. Matthews [et al.] // Br. J. Psychiatry. - 2007. - Vol. 190. - P. 97-104.

112. Bizzozero, O.A. Lipid Peroxidation Scavengers Prevent the Carbonylation of Cytoskeletal Brain Proteins Induced by Glutathione Depletion / O.A. Bizzozero, S. Reyes, J. Ziegler [et al.] // Neurochem Res. -

2007.-№ 6.-P. 320-325.

113. Blalock, J.E. The immune system as a sensory organ / J.E. Blalock // J. Immunol. - 1984. - Vol. 132, № 3. - P. 1067.

114. Britigan, B.E. Neutrophil degranulation inhibits potential hydroxyl-radical formation. Relative impact of myeloperoxidase and lactoferrin release on hydroxyl-radical production by iron-supplemented neutrophils assessed by spin-trapping techniques / B.E. Britigan, D.J. Hassett, G.M. Rosen [et al.] // Biochem J. - 1989. - Vol. 264, № 2. - P. 447-455.

115. Britigan, B.E. Spin trapping evidence for the lack of significant hydroxyl radical production during the respiration burst of human phagocytes using a spin adduct resistant to superoxide-mediated destruction / B.E. Britigan, T.J. Coffman, G.R. Buettner // J. Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265, № 5.-P. 2650-2656.

116. Burnett, D. Neutrophils from subjects with chronic obstructive lung disease show enhanced chemotaxis and extracellular proteolysis / D. Burnett, A. Chamba, S.L. Hill [et al.] // Lancet. - 1987. - №2 (8567). - P. 10431046.

117. Candeias, L.P. Free hydroxyl radicals are formed on reaction between the neutrophil-derived species superoxide anion and hypochlorous acid / L.P. Candeias, K.B. Patel, M.R. Stratford [et al.] // FEBS Lett. - 1993. - Vol. 333, №(1-2).-P. 151-153.

118. Candeias, L.P. Free radical intermediates in the oxidation of flavone-8-acetic acid: possible involvement in its antitumour activity / L.P. Candeias, S.A. Everett, P. Wardman // Free Radic. Biol. Med. - 1993. - Vol. 15, № 4. -P. 385-394.

119. Cape, J.L. The role of nitrite ion in phagocyte function—perspectives and puzzles / J.L. Cape, J.K. Hurst // Arch. Biochem. Biophys. - 2009. -Vol. 484, №2.-P. 190-196.

120. Carvalho, F. Adaptative response of antioxidant enzymes in different areas of rat brain after repeated d-amphetamine administration / F. Carvalho,

E. Fernandes, F. Remiao [et al.] // Addict Biol. - 2001. - Vol. 6, № 3. - P. 213-221.

121. Casado, A. Age-correlated changes of the erythrocyte catalase activity in the Spanish population / A. Casado, M.E. Lopez-Fernandez // Gerontology. - 2003. - Vol. 49, № 4. - P. 251-254.

122. Cattaruzza, M. Protein carbonylation and decarboylation: a new twist to the complex response of vascular cells to oxidative stress / M. Cattaruzza, M. Hecker // Circ Res. - 2008. - Vol. 102, № 3. - P. 273-274.

123. Chapman, A.L. Ceruloplasmin is an endogenous inhibitor of myeloperoxidase / A.L. Chapman, T.J. Mocatta, S. Shiva [et al.] // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288, № 9. - P. 6465-6477.

124. Chappie, I.L. Reactive oxygen species and antioxidants in inflammatory diseases / I.L. Chappie // J. Clin. Periodontol. - 1997. - Vol. 24.-P. 287-296.

125. Chaube, S.K. Hydrogen peroxide modulates meiotic cell cycle and induces morphological features characteristic of apoptosis in rat oocytes cultured in vitro / S.K. Chaube, P.V. Prasad, S.C. Thakur [et al.] // Apoptosis. - 2005. - Vol. 10, № 4. - P. 863-874.

126. Coffman, T.J. Possible role of bacterial siderophores in inflammation. Iron bound to the Pseudomonas siderophore pyochelin can function as a hydroxyl radical catalyst / T.J. Coffman, C.D. Cox, B.L. Edeker [et al.] //J. Clin. Invest. - 1990.-Vol. 86, №4.-P. 1030-1037.

127. Cohen, M.S. Phagocytes, 02 reduction, and hydroxyl radical /M.S. Cohen, B.E. Britigan, D.J. Hassett [et al.] // Rev. Infect. Dis. - 1988. - Vol. 10, №6.-P. 1088-1096.

128. Comhair, S.A .Antioxidant responses to oxidant-mediated lung diseases / S.A. Comhair, S.C. Erzurum // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2002. - Vol. 283, № 2. - P. 246-255.

129. Concas, A. Carbon dioxide inhalation, stress and anxiogenic drugs reduce the function of GABAA receptor complex in the rat brain / A.

Concas, E. Sanna, T. Cuccheddu [et al.] // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 1993. - Vol. 17, № 4. - P. 651 -661.

130. Concas, A. The effect of cyclopyrrolones on GABAA receptor function is different from that of benzodiazepines / A. Concas, M. Serra, G. Santoro [et al.] // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1994. - Vol. 350, №3,-P. 294-300.

131. Cui, Y. Determination of poly(3-hydroxybutyrate) using a combination of enzyme-based biosensor and alkaline hydrolysis / Y. Cui, J.P. Barford, R. Renneberg // Anal Sei. - 2006. - Vol. 22, № 10. - P. 1323-1326.

132. Cui, Y.X. Encapsulation of RIN-m5F cells within Ba2+ cross-linked alginate beads affects proliferation and insulin secretion / Y.X. Cui, K.M. Shakesheff, G. Adams // J. Microencapsul. - 2006. - Vol. 23, № 6. - P. 663676.

133. Czapski, G. Radiation-induced generation of chlorine derivatives in N20-saturated phosphate buffered saline: toxic effects on Escherichia coli cells / G. Czapski, S. Goldstein, N. Andorn [et al.] // Free Radic. Biol. Med. -1992. - Vol. 12, № 5. - P. 353-364.

134. Czapski, G.A. Evaluation of the antioxidative properties of lipoxygenase inhibitors / G.A. Czapski, K. Czubowicz, R.P. Strosznajder // Pharmacol. Rep. - 2012. - Vol. 64, № 5. - P. 1179-1788.

135. Davis, W.B. Hydroxylation of salicylate by activated neutrophils / W.B. Davis, B.S. Mohammed, D.C. Mays [et al.] // Biochem. Pharmacol. -1989. - Vol. 38, № 22. - P. 4013-4019.

136. Dean, R.T. Free radical mediated fragmentation of monoamine oxidase in the mitochondrial membrane. Role for lipid radicals / R.T. Dean, S.M. Thomas, A. Garner // Biochem. J. - 1982. - Vol. 240. - P. 489-494.

137. Demir, M. Liver lipid peroxidation in experimental Escherichia coli peritonitis: the role of myeloperoxidase and nitric oxide inhibition / M. Demir, S. Sert, I. Kaleli [et al.] // Med Sei Monit. - 2007. - Vol. 13, № 10. -P. BR225-229.

138. Dhiman, M. Enhanced nitrosative stress during Trypanosoma cruzi infection causes nitrotyrosine modification of host proteins: implications in Chagas' disease / M. Dhiman, J.G. Estrada-Franco, J.M. Pando // Clin Vaccine Immunol. - 2009. - Vol. 18. - P. 405-407.

139. Dibbert, B. Cytokine-mediated Bax deficiency and consequent delayed neutrophil apoptosis: a general mechanism to accumulate effector cells in inflammation / B. Dibbert, M. Weber, W.H. Nikolaizik [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. - Vol. 96, № 23. - P. 13330-13335.

140. Dzurik, R. Nitric oxide modulation of metabolic and haemodynamic balance / R. Dzurik, V. Spustova, M. Gajdos [et al.] // Bratisl Lek Listy. -2005. - Vol. 106, № 8-9. - P. 252-256.

141. Dzurik, R. Mitochondria and mitochondrial nitric oxide synthase alterations participate in energetical dysbalance, aging and age-related diseases / R. Dzurik, Z. Krivosikova, K. Stefikova [et al.] // Bratisl Lek Listy. - 2006. - Vol. 107, № 11-12.-P. 405-411.

142. Foote, C.S. Mechanisms of photooxygenation / C.S. Foote // Prog. Clin. Biol. Res. - 1984. - Vol. 170. - P. 3-18.

143. Foote, C.S. Definition of type I and type II photosensitized oxidation / C.S. Foote // Photochem. Photobiol. - 1991. - Vol. 54, № 5. - P. 659.

144. Geertsma, M.F. Lung surfactant suppresses oxygen-dependent bactericidal functions of human blood monocytes by inhibiting the assembly of the NADPH oxidase / M.F. Geertsma, H.R. Broos, M.T. van den Barselaar [et al.] // J. Immunol. - 1993. - Vol. 150, № 6. - P. 2391 -2400.

145. Gutteridge, J.M. Superoxide dismutase and Fenton chemistry. Reaction of ferric-EDTA complex and ferric-bipyridyl complex with hydrogen peroxide without the apparent formation of iron(II) / J.M. Gutteridge, L. Maidt, L. Poyer // Biochem. J. - 1990. - Vol. 269, № 1. - P. 169-174.

146. Halliwell, B. Lipid peroxidation, oxygen radicals, cell damage and antioxidant therapy / B. Halliwell, J.M.C. Gurteridge // Lancet. - 1984. -

Vol. 8. - P. 1396-1398.

147. Halliwell, B. Establishing biomarkers of oxidative stress: the measurement of hydrogen peroxide in human urine / B. Halliwell, L.H. Long, T.P. Yee [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2004. - Vol. 11, №9. -P. 1085-1092.

148. Halliwell, B. Measuring reactive species and oxidative damage in vivo and in cell culture: how should you do it and what do the results mean? / B. Halliwell, M. Whiteman // Br. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 142, № 2. - P. 231-255.

149. Hampton, M.B. Inside the neutrophil phagosome: oxidants, myeloperoxidase, and bacterial killing / M.B. Hampton, A.J. Kettle, C.C. Winterbourn // Blood. -1998. - Vol. 92, № 9. - P. 3007-3017.

150. Hattori, H. Reactive oxygen species as signaling molecules in neutrophil chemotaxis / H. Hattori, K.K. Subramanian, J. Sakai [et al.] // Commun Integr Biol. - 2010. - Vol. 3, № 3. - P. 278-281.

151. Hebb, A.L. Cholecystokinin and endogenous opioid peptides: interactive influence on pain, cognition, and emotion / A.L. Hebb, J.F. Poulin, S.P. Roach [et al.] // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. -2005. - Vol. 29, № 8. - P. 1225-1238.

152. Heinecke, J.W. Dityrosine, a specific marker of oxidation, is synthesized by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide system of human neutrophils and macrophages / J.W. Heinecke, W. Li, H.L. Daehnke 3rd [et al.] // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268, № 6. - P. 4069-4077.

153. Hoper, J. Attenuation of hypoxic response in cerebral microcirculation following deprenyl / J. Hoper, E. Kozniewska // Int J. Microcirc Clin Exp. -1992. - Vol. 11, № 3. - P. 287-295.

154. Hurst, J.K. Hypochlorous acid and myeloperoxidase-catalyzed oxidation of iron-sulfur clusters in bacterial respiratory dehydrogenases / J.K. Hurst, W.C. Barrette Jr, B.R. Michel [et al.] // Eur. J. Biochem. - 1991. -Vol. 202, № 3. - P. 1275-1282.

155. Hurst, J.K. Resonance Raman and electron paramagnetic resonance structural investigations of neutrophil cytochrome b558 / J.K. Hurst, T.M. Loehr, J.T. Curnutte [et al.] // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266, № 3. - P. 1627-1634.

156. Hurst, J.K. What really happens in the neutrophil phagosome ? / J.K. Hurst // Free Radic. Biol. Med. - 2012. - Vol. 53, № 3. - P. 508-520.

157. Hyslop, P.A. Hydrogen peroxide as a potent bacteriostatic antibiotic: implications for host defense / P.A. Hyslop, D.B. Hinshaw, I.U. Scraufstatter [et al.] //Free Radic. Biol. Med.- 1995.-Vol. 19, № 1.-P. 31-37.

158. Kettle, A.J. Mechanism of inactivation of myeloperoxidase by 4-aminobenzoic acid hydrazide / A.J. Kettle, C.A. Gedye, C.C. Winterbourn // Biochem. J. - 1997. - Vol. 321 ( Pt 2). - P. 503-508.

159. Kettle, A.J. Peroxynitrite and myeloperoxidase leave the same footprint in protein nitration / A.J. Kettle, C.J. van Dalen, C.C. Winterbourn // Redox. Rep. - 1997. - Vol. 3, № 5-6. - P. 257-258.

160. Klebanoff, S.J. Bactericidal effect of Fe2+, ceruloplasmin, and phosphate / S.J. Klebanoff// Arch Biochem Biophys. - 1992. - Vol. 295, № 2.-P. 302-308.

161. Klebanoff, S.J. Myeloperoxidase: a front-line defender against phagocytosed microorganisms / S.J. Klebanoff, A.J. Kettle, H. Rosen [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2013. - Vol. 93, № 2. - P. 185-198.

162. Kushnareva, Y. Complex I-mediated reactive oxygen species generation: modulation by cytochrome c and NAD(P)+ oxidation-reduction state / Y. Kushnareva, A.N. Murphy, A. Andreyev // Biochem J. - 2002. -Vol.368 (Pt 2).-P. 545-553.

163. Lefer, A.M. Role of endothelial dysfunction in the pathogenesis of reperfusion injury after myocardial ischemia / A.M. Lefer, P.S. Tsao, D.J. Lefer [et al.] // FASEB J. - 1991. - Vol. 5, № 7. - P. 2029-2034.

164. Levine, R.L. Proteolysis induced by metal-catalyzed oxidation / R.L. Levine // Revis Biol Celular. - 1989. - Vol. 21. - P. 347-360.

165. Liu, G. Amino acid homeostasis modulates salicylic acid-associated redox status and defense responses in Arabidopsis / G. Liu, Y. Ji, N.H. Bhuiyan [et al.] //Plant Cell. - 2010. - Vol. 22, № ll.-P. 3845-3863.

166. Liu, L. Serotonin-mediated protein carbonylation in the right heart / L. Liu, L. Marcocci, C.M. Wong [et al.] // Free Radic Biol Med. - 2008. - Vol. 45, №6.-P. 847-854.

167. Lovaas, E. Free radical generation and coupled thiol oxidation by lactoperoxidase/SCN-/H202 / E.Lovaas // Free Radic. Biol. Med. - 1992. -Vol. 13, № 3. - P.187-195.

168. Marcinkiewicz, J. Taurine chloramine, a product of activated neutrophils, inhibits in vitro the generation of nitric oxide and other macrophage inflammatory mediators / J. Marcinkiewicz, A. Grabowska, J. Bereta [et al.] // J. Leukoc Biol. - 1995. - Vol. 58, № 6. - P.667-674.

169. Marquez, L.A. Kinetics of oxidation of tyrosine and dityrosine by myeloperoxidase compounds I and II. Implications for lipoprotein peroxidation studies / L.A. Marquez, H.B. Dunford // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270, № 51. - P. 30434-30440.

170. Marquez, L.A. Kinetic and spectral properties of pea cytosolic ascorbate peroxidase / L.A. Marquez, M. Quitoriano, B.A. Zilinskas [et al.] // FEBS Lett. - 1996. - Vol. 389, № 2. - P. 153-156.

171. Medvedev, A. Isatin: role in stress and anxiety / A. Medvedev, N. Igosheva, M. Crumeyrolle-Arias // Stress. - 2005. - Vol. 8, № 3. - P. 175183.

172. Medvedev, A. Natriuretic peptide interaction with [3H]isatin binding sites in rat brain / A. Medvedev, M. Crumeyrolle-Arias, A. Cardona // Brain Res. - 2005. - Vol. 1042, № 2. - P. 119-124.

173. Mitra, S. Participation of superoxide in neutrophil activation and cytokine production / S. Mitra, E. Abraham // Biochim. Biophys. Acta. -2006.-Vol. 1762, №8.-P. 732-741.

174. Miwa, S. Mitochondrial matrix reactive oxygen species production is very sensitive to mild uncoupling / S. Miwa, M.D. Brand // Biochem Soc Trans. - 2003. - Vol. 31, (Pt 6). - P. 1300-1301.

175. Morgan, P. Increased levels of serum protein oxidation and correlation with disease activity in systemic lupus erythematosus / P. Morgan, A. Sturgess, M. Davies // Arthritis & Rheumatism. - 2005. - Vol. 52, № 7. - P. 2069-2079.

176. Murphy, M.P. Unraveling the biological roles of reactive oxygen species / M.P. Murphy, A. Holmgren, N.G. Larsson [et al.] // Cell. Metab. -

2011.-Vol. 13, №4.-P. 361-366.

177. Nathan, C. Role of iNOS in human host defense / C. Nathan // Science. - 2006. - Vol.312, № 5782. - P. 1874-1875.

178. Nishino, H. Subcellular distribution of OM cytochrome b-mediated NADH-semidehydroascorbate reductase activity in rat liver / H. Nishino // A. J Biochem. - 1986. - Vol. 100, № 6. - P. 1523-1531.

179. Parker, H. Myeloperoxidase associated with neutrophil extracellular traps is active and mediates bacterial killing in the presence of hydrogen peroxide / H. Parker, A.M. Albrett, A.J. Kettle [et al.] // J. Leukoc. Biol. -

2012. - Vol. 91, № 3. - P. 369-376.

180. Parker, H. Requirements for NADPH oxidase and myeloperoxidase in neutrophil extracellular trap formation differ depending on the stimulus / H. Parker, M. Dragunow, M.B. Hampton [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2012. -Vol. 92, №4.-P. 841-849.

181. Parks, C.L. Increased anxiety of mice lacking the serotonin 1A receptor / C.L. Parks, P.S. Robinson, E. Sibille [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.- 1998. - Vol. 95, № 18. - P. 10734-10739.

182. Peake, J. Changes in neutrophil surface receptor expression, degranulation, and respiratory burst activity after moderate- and high-intensity exercise / J. Peake, G. Wilson, M. Hordern [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2004. - Vol. 97, № 2. - P. 612-618.

183. Peake, J. Neutrophil activation, antioxidant supplements and exercise-induced oxidative stress / J. Peake, K. Suzuki // Exerc. Immunol. Rev. -2004.-№10.-P. 129-141.

184. Ramos, C.L. Spin trapping evidence for myeloperoxidase-dependent hydroxyl radical formation by human neutrophils and monocytes / C.L. Ramos, S. Pou, B.E. Britigan [et al.] // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267, № 12.-P. 8307-8312.

185. Roos, D. Excretion of superoxide by phagocytes measured with cytochrome c entrapped in resealed erythrocyte ghosts / D. Roos, C.M. Eckmann, M. Yazdanbakhsh [et al.] // J. Biol. Chem. - 1984. - Vol. 259, № 3.-P. 1770-1775.

186. Rosen, G.M. Free radicals and phagocytic cells / G.M. Rosen, S. Pou, C.L. Ramos [et al.] // FASEB J. - 1995. - Vol. 9, № 2. -P. 200-209.

187. Rutkowski, R. Reactive oxygen and nitrogen species in inflammatory process / R. Rutkowski, S.A. Pancewicz, K. Rutkowski [et al.] //Pol. Merkur. Lekarski. - 2007. - Vol. 23, № 134. - P. 131-136.

188. Simon, H.U. Programmed cell death / H.U. Simon // Dtsch. Med. Wochenschr. - 1997. - Vol. 122, № 6. - P. 167-178.

189. Stadtman, E.R .Reactive oxygen-mediated protein oxidation in aging and disease / E.R. Stadtman, B.S. Berlett // Chem Res Toxicol. - 1997. -Vol. 10, №5.-P. 485-494.

190. Stadtman, E.R. Protein oxidation / E.R. Stadtman, R.L. Levine // Ann. N.Y. Acad Sci. - 2000. - Vol. 899. - P. 191-208.

191. Steinbeck, M.J. Intracellular singlet oxygen generation by phagocytosing neutrophils in response to particles coated with a chemical trap / M.J. Steinbeck, A.U. Khan, M.J. Karnovsky // J. Biol. Chem. - 1992. -Vol. 267, № 19. - P. 13425-13433.

192. Steinbeck, M.J. Extracellular production of singlet oxygen by stimulated macrophages quantified using 9,10-diphenylanthracene and

perylene in a polystyrene film / M.J. Steinbeck, A.U. Khan, M.J. Karnovsky //J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268, № 21. - P. 15649-15654.

193. Sun, J. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases are essential for the inflammatory response in cancer cells / J. Sun // J. Signal Transduct. - 2010. - 985132.

194. Sun, J. Assessment of antimicrobial susceptibility of Enterococcus faecalis isolated from chronic periodontitis in biofilm versus planktonic phase / J. Sun, X. Song // J. Periodontol. - 2011. - Vol. 82, № 4. - P. 626631.

195. Sun, J.K. A modified gastrointestinal failure score for patients with severe acute pancreatitis // J.K. Sun, W.Q. Li, H.B. Ni [et al.] // Surg. Today. -2013.-Vol. 43, № 5.-P. 506-513.

196. Suzuki, Y.J. Superoxide stimulates ІРЗ-induced Ca2+ release from vascular smooth muscle sarcoplasmic reticulum / Y.J. Suzuki, G.D. Ford //Am. J. Physiol. - 1992.-Vol. 262. - P. H 114-H 116.

197. Suzuki, Y.J. Signal transduction for nuclear factor-kappa В activation. Proposed location of antioxidant-inhibitable step / Y.J. Suzuki, M. Mizuno, L. Packer // J. Immunol. - 1994. - Vol. 153. - P. 5008-5015.

198. Suzuki, Y.J. Oxidants as stimulators of signal transduction / Y.J. Suzuki, H.J. Forman, A. Sevanian // Free Radic Biol Med. - 1997. - Vol. 22. -P. 269-285.

199. Tauber, A.I. Evidence for hydroxyl radical production by human neutrophils / A.I. Tauber, B.M. Babior // J. Clin. Invest. - 1977. - Vol. 60, № 2.-P. 374-379.

200. Tedqui, A. Cytokines, immuno-inflommatory response and atherosclerosis / A. Tedqui, C. Bernard // Eur. Cytokine Netw. - 1994. - Vol. 5, №2.-P. 263-270.

201. Thomas, E.L. Oxidation of chloride and thiocyanate by isolated leukocytes / E.L. Thomas, M. Fishman // J. Biol. Chem. - 1986. - Vol. 261, №21. -P. 9694-9702.

202. Thomas, M.J. Superoxide generation by the human polymorphonuclear leukocyte in response to latex beads / M.J. Thomas, C.C. Hedrick, S. Smith [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 1992. - Vol. 51, № 6. - P. 591-596.

203. Thomson, P.D. Enhancement of humoral immunity by heterologous lipid peroxidation products resulting from burn injury / P.D. Thomson, G. Till //J. Burn. Care-Rehabil.- 1991.-Vol. 12,№ l.-P. 38-40.

204. Tretter, L. Generation of reactive oxygen species in the reaction catalyzed by alpha-ketoglutarate dehydrogenase / L. Tretter, V. Adam-Vizi // J Neurosci. - 2004. - Vol. 24, № 36. - P. 7771-7778.

205. van Dalen, C.J. Thiocyanate and chloride as competing substrates for myeloperoxidase / C.J. van Dalen, M.W. Whitehouse, C.C .Winterbourn [et al.] // Biochem J. - 1997. - Vol. 327, Pt 2. - P. 487-492.

206. van der Vliet, A. Formation of reactive nitrogen species during peroxidase-catalyzed oxidation of nitrite. A potential additional mechanism of nitric oxide-dependent toxicity / A. van der Vliet, J.P. Eiserich, B. Halliwell [et al.] // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272, № 12. - P. 7617-7625.

207. van der Vliet, A. Oxidative stress in cystic fibrosis: does it occur and does it matter? / A. van der Vliet, J.P. Eiserich, G.P. Marelich [et al.] // Adv. Pharmacol. - 1997.-Vol. 38.-P. 491-513.

208. van der Vliet, A. Nox enzymes in allergic airway inflammation / A. van der Vliet // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1810, № 11. - P. 1035-1044.

209. Vignola, A.M. New evidence of inflammation in asthma / A.M. Vignola, R. Gagliardo, D. Guerrera [et al.] // Thorax. - 2000. - Vol. 55, Suppl. 2. - P. S59-60.

210. Weiss, S.J. Does calcium mediate the increase in potassium permeability due to phenylephrine or angiotensin II in the liver? / S.J. Weiss, J.W. Putney Jr. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1978. - Vol. 207, № 3. - P. 669-676.

211. Weiss, S.J. Superoxide generation by human monocytes and macrophages / S.J. Weiss, G.W. King, A.F. LoBuglio //Am. J. Hematol. -1978.-Vol. 4, № 1. -P.1-8.

212. Whatley, S.A. Superoxide, neuroleptics and the ubiquinone and cytochrome b5 reductases in brain and lymphocytes from normals and schizophrenic patients / S.A. Whatley, D. Curti, F. Das Gupta [et al.] // Mol Psychiatry. - 1998. -Vol. 3, № 3. - P. 227-237.

213. Wichterman, K.A. Sepsis and septic shock-a review of laboratory models and a proposal / K.A. Wichterman, A.E. Baue, I.H. Chaudry //J. Surg Res. - 1980. -Vol. 29, №2.-P. 189-201.

214. Winterbourn, C.C. Free-radical production and oxidative reactions of hemoglobin / C.C. Winterbourn // Environ Health Perspect. - 1985. - Vol. 64.-P. 321-330.

215. Winterbourn, C.C. Contributions of superoxide, hydrogen peroxide, and transition metal ions to auto-oxidation of the favism-inducing pyrimidine aglycone, divicine, and its reactions with haemoglobin. / C.C. Winterbourn, U. Benatti, A. De Flora // Biochem. Pharmacol. - 1986. - Vol. 35, № 12. - P. 2009-2015.

216. Winterbourn, C.C. Myeloperoxidase as an effective inhibitor of hydroxyl radical production. Implications for the oxidative reactions of neutrophils / C.C. Winterbourn // J. Clin. Invest. - 1986. - Vol. 78, № 2. - P. 545-550.

217. Winterbourn, C.C. Redox reactions and microbial killing in the neutrophil phagosome / C.C. Winterbourn, A.J. Kettle // Antioxid. Redox Signal. - 2013. - Vol. 18, № 6. - P. 642-660.

218. Winterbourn, C.I. Protein carbonyl measurements show evidence of early oxidative stress in critically ill patients / C.I. Winterbourn, T.P. Buss, L.D. Chan // Critical Care Medicine. - 2000. - Vol. 28, № 1. - P. 143-149.

219. Wolcott, R.G. Bactericidal potency /of/nydroxyl radical in physiological environments / R.G. Wolcott, B.S. Franks, D.M. Hannum [et al.] // J Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269, № 13. - P.9721-9728.

220. Wong, C.M. Protein carbonylation as a novel mechanism in redox signaling / C.M. Wong, A.K. Cheema, L. Zhang [et al.] // Circ Res. - 2008. -Vol. 102, №3.-P. 310-318.

221. Zhang, R. Nitric oxide enhances angiogenesis via the synthesis of vascular endothelial growth factor and cGMP after stroke in the rat / R. Zhang, L. Wang, L. Zhang [et al.] // Circ Res. - 2003. - Vol. 92, № 3. - P. 308-313.

Работа проведена в рамках ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 - 2013 годы, Соглашение №8275 от 23.10.2012 (НОЦ " Проблемы фундаментальной и клинической медицины ").