Суточная динамика центрального аортального давления и артериальной жесткости у коморбидных больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Андреева Ляйсан Альбертовна

• Андреева Ляйсан Альбертовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Андреева Ляйсан Альбертовна

Введение. Состояние вопроса.....................................................................5

Глава 1. Литературный обзор...................................................................14

1.1. Офисные и суточные показатели артериальной жесткости....................14

1.1.1. Общие сведения об упруго-эластических свойствах артерий..................14

1.1.2. Артериальная гипертония и показатели артериальной жесткости............15

1.2.Офисные и суточные показатели центрального аортального давления.........18

1.2.1. Общие сведения о центральном аортальном давлении.............................18

1.2.2. Артериальная гипертония и показатели центрального аортального давления............................................................................................20

1.3. Коморбидность и ее влияние на суточные показатели артериальной жесткости и центрального аортального давления......................................................22

1.3.1. Коморбидность как современное понятие и его клиническое значение............................................................................................22

1.3.2. Изменение суточных показателей артериальной жесткости и центрального аортального давления под влиянием метаболических нарушений у коморбидных больных с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом...................................................................................................25

1.3.3. Патогенетические аспекты гипофункции щитовидной железы у коморбидных больных с артериальной гипертонией и субклиническим гипотиреозом: фокус на центральное аортальное давление и артериальную жесткость..........................................................................................27

1.4. Эффективность антигипертензивной терапии у коморбидных больных с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом с позиции оценки суточного мониторинга центрального аортального давления и

артериальной жесткости........................................................................32

Глава 2. Материалы и методы исследования...............................................36

2.1. Общая характеристика исследуемых пациентов..............................................36

2.2. Методы исследования.............................................................................38

2.2.1. Клинико-лабораторные методы исследования.....................................38

2.2.2. Методы инструментального исследования..............................................39

2.2.3. Методика расчет индекса «PTIN».....................................................43

2.2.4. Методика расчета индекса коморбидности........................................43

2.2.5. Методика определения кардиоваскулярного риска по шкале SCORE и рассчета сосудистого возраста.......................................................................44

2.2.6. Статистический анализ..................................................................44

Глава 3. Результаты собственного исследования...........................................46

3.1. Клиническая характеристика пациентов одномоментного поперечного исследования......................................................................................46

3.2. Суточные показатели центрального аортального и периферического артериального давления у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом......................................................................................51

3.3. Показатели суточного мониторирования артериальной ригидности у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом.....................................................................................59

3.4. Анализ корреляционных связей между показателями центрального аортального давления, антропометрическими и биохимическими показателями у

исследуемых групп пациентов................................................................64

Глава 4. Влияние антигипертензивной терапии на показатели центрального аортального давления и артериальной жесткости ....................................81

4.1. Общая характеристика группы наблюдения клинико-фармакологического исследования.......................................................................................81

4.2. Динамика суточных показателей периферического артериального и центрального аортального давления на фоне приема фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида на протяжении 16-ти недель у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией,

ассоциированной с метаболическим синдромом........................................83

3

4.3. Вариабельность артериального давления на фоне приема фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида на протяжении 16-ти недель у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией,

ассоциированной с метаболическим синдромом...........................................89

4.4. Суточная динамика показателей артериальной ригидности у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом на фоне 16-недельной терапии фиксированной

комбинацией периндоприла аргинина и индапамида....................................90

Глава 5. Обсуждение результатов исследования..........................................97

Выводы...........................................................................................110

Практические рекомендации.................................................................113

Перспективы дальнейшей разработки темы..............................................114

Список сокращений............................................................................115

Список литературы.............................................................................117

Приложение......................................................................................152

ВВЕДЕНИЕ.

Эссенциальная артериальная гипертония (АГ) остается одной из ведущих проблем в структуре сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к развитию фатальных осложнений. Так, в эпидемиологических исследованиях ЭССЕ-РФ и ЭПОХА-АГ за последние 6 лет распространенность АГ возросла с 40 до 44 %, а к 2025 году ожидается увеличение числа больных, страдающих АГ до полутора миллиардов [22,27,106]. В настоящее время при оценке суммарного риска от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) учитывается как уровень АД, так и наличие ассоциированной патологии, и поражение органов-мишеней (в том числе сосудистой стенки) [19,28,48,49,95,179,250]. В качестве маркера поражения сосудистой стенки в российских и европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ в настоящее время используется величина скорости пульсовой волны (СПВ). СПВ > 10 м/с является независимым фактором сердечно-сосудистого риска (ССР) [96,195,196,205]. Известно, что СПВ подвержена суточным колебаниям, в связи с чем исследовательский интерес смещается в сторону изучения ее суточной динамики [30,43,44,95,140,203]. Так, выявлено, что у нормотензивных лиц отмечается снижение ночной СПВ, в то время как у лиц с не леченной АГ и АГ в составе метаболического синдрома (МС) и ишемической болезни сердца (ИБС) такого снижения не наблюдается [86,88]. Научный интерес представляет также изучение прогностического значения уровня АД в центральных артериях (аорта), тесно связанного с сосудистой жесткостью. Так, разница между АД в плечевой артерии и в аорте может достигать более 30 мм.рт.ст. за счет упруго-эластических свойств артерий у разного контингента больных. У здоровых молодых людей с более эластичной сосудистой стенкой этот физиологический феномен обусловлен амплификацией пульсового давления (ПД). Возрастное увеличение жесткости магистральных артерий сопровождается ростом уровня САД в аорте по сравнению с периферическим САД за счет амплитуды отраженной волны. Таким образом, показатели центрального аортального давления (ЦАД) прогностически более значимы в отношении оценки

нагрузки на левый желудочек [48,49,50,51,52,53,69,111,137,144,231]. Значительно упростилась регистрация данных показателей с помощью включения их в приборы суточного монитора АД (СМАД). Кроме того, в исследовании SAFAR подтверждается превосходство проведения СМАД на плечевой артерии и в аорте по сравнению с разовыми амбулаторными измерениями периферического АД для оценки прогноза ССО [215,233,252]. Помимо традиционных измерений артериальной ригидности в последнее время изучается роль индекса «PTIN», отражающего процентное соотношение времени суток, в течение которого СПВ не превышала 10 м/с. Доказана его высокая корреляция с индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) [226]. Немногочисленные исследования выявили, что субклиническое поражение органов-мишеней с большей вероятностью встречается при повышении СПВ > 8,3 м/с и САД в аорте > 111 мм. рт. ст. [20,39,40,43,122]. Однако, в литературе данные о взаимосвязи суточных колебаний СПВ с вариабельностью периферического и центрального АД немногочисленны.

В последние годы возрос интерес к изучению коморбидной патологии и

изучению влияния имеющихся заболеваний у пациента друг на друга. Научный

интерес представляет наиболее часто распространенное сочетание АГ с МС, при

котором наблюдаются более раннее повышение АД и поражение органов-

мишеней за счет ряда метаболических нарушений [134,157,162,163].

Метаболический синдром сопровождается нарушением липидного

(дислипидемия) и углеводного (инсулинорезистентность) обменов. На фоне

инсулинорезистентности (ИР) наблюдается дисфункция нервной системы с

преобладанием симпатической нервной системы над парасимпатической [81]. Это

ведет к увеличению сердечного выброса, учащению ЧСС, снижению

вариабельности сердечного ритма и спазму сосудов за счет усиления выработки

вазоконстрикторов, вследствие чего растет общее периферическое сосудистое

сопротивление (ОПСС) и повышается АД [34,38,60,67,188,208,213].

Патогенетические механизмы, лежащие в основе МС снижают эластичность

сосудов быстрее, чем это свойственно данному возрасту и ведут к ранним

6

изменениям гемодинамических показателей. В литературе имеются данные о преобладании у таких больных патологических суточных профилей с недостаточным снижением АД в течение суток и в ночные часы («нондиппер» и «найтпиккер»), что увеличивает риск ССО [1,66,99].

Наряду с метаболическим синдромом АГ может существенно усугубляться при заболеваниях щитовидной железы. Так, риск ССО повышается при гипофункции щитовидной железы за счет развития дислипидемии, гиперкоагуляции, инсулинорезистентности, а также гипергомоцистеинемии и повышения уровня С-реактивного белка [24,117]. Эти изменения ведут к дисфункции эндотелия сосудистой стенки, нарушению расслабления гладкомышечных клеток сосудов с последующим ростом ОПСС и повышением АД [32,124]. В ряде исследований показано, что эндотелиальная дисфункция обнаруживается при референсных значениях тиреотропного гормона (ТТГ) и ухудшается по мере его возрастания [74,83,84,117]. Многие исследователи отмечают увеличение толщины интима-медиа (ТИМ) в сонных артериях при ТТГ более 10 мЕд/л [152,229,230,254]. В то же время при более низких уровнях ТТГ такой связи обнаружено не было [168]. Увеличение ТИМ сопровождается повышением артериальной жесткости и проявляется увеличением уровня СПВ и приростом давления в аорте. Достижение эутиреоза на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ) левотироксином сопровождается улучшением состояния эндотелия и уменьшением ИММЛЖ [47,64,68,98,194,211,231]. Однако это не всегда приводит к эффективному снижению АД в связи с сохранением структурно-функциональных изменений сосудистой стенки (снижение эластических свойств аорты), что требует назначения гипотензивной терапии для достижения целевых значений АД [105]. В то же время, в научной литературе приводятся данные о неодинаковом влиянии разных классов антигипертензивных препаратов на показатели ЦАД и СПВ при равном снижении периферического АД [54,57,79,123,170,195,205,212]. Однако в настоящее время недостаточно данных о влиянии комплексной фармакотерапии АГ в сочетании, как с МС, так и

с гипотиреозом на жесткость сосудов в аорте и показатели ЦАД, в том числе по данным суточного мониторирования АД [31,121].

Таким образом, частое, но редко учитываемое сочетание эссенциальной артериальной гипертонии с эндокринной патологией требует детального исследования суточной динамики показателей артериальной жесткости и центрального аортального давления, как для понимания структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы, так и для подбора адекватной терапии.

Цель исследования

Определить особенности суточных показателей артериальной жесткости и центрального аортального давления в аорте у коморбидных больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом и их динамики в процессе лечения.

Задачи исследования

1. Провести всесторонний анализ суточной динамики показателей центрального аортального давления (ЦАД) у лиц без сердечно-сосудистой патологии и у больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом.

2. Провести сравнительную оценку суточных показателей артериальной жесткости (PWV, ASI, RWTT, PTIN) у здоровых лиц и больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом.

3. Уточнить наличие корреляции между показателями центральной гемодинамики и величинами, характеризующими артериальную жесткость у лиц с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом.

4. Провести анализ взаимосвязи между сосудистым возрастом, индексом коморбидности и показателями артериальной жесткости у коморбидных

больных с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом. 5. Провести анализ влияния 16-недельного приема фиксированной комбинации периндоприл аргинина и индапамида на показатели периферического артериального давления, центрального аортального давления и показатели артериальной жесткости у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом.

Научная новизна

1. Впервые в исследовании проводится суточный мониторинг с оценкой показателей центрального аортального давления и артериальной жесткости и их динамики в течение суток у коморбидных больных с сердечно-сосудистой и эндокринной патологией («АГ+МС», «АГ+СГ»), что позволило выявить изменения этих показателей в течение суток (дневное и ночное время).

2. Впервые в исследовании изучалось влияние тиреоидной дисфункции в рамках субклинического гипотиреоза на суточные показатели ЦАД и показатели артериальной жесткости у коморбидных больных с сердечно-сосудистой патологией, где были выявлены достоверно большие изменения в отношении суточных профилей артериальной жесткости в ночное время.

3. В исследовании показано, что артериальная жесткость зависит от выраженности метаболических нарушений и приводит к более раннему сосудистому ремоделированию в группах коморбидных больных («АГ+МС», «АГ+СГ»), увеличивая показатель сосудистого возраста.

4. В работе показано улучшение показателей артериальной жесткости и положительный антигипертензивный эффект, более выраженный в ночные часы, в отношении, как периферического артериального давления, так и центрального аортального давления на фоне 16-недельной терапии фиксированной комбинации периндоприл аргинина и индапамида.

Теоретическая и практическая значимость

Применение комплексной методики изучения состояния сердечнососудистой системы путем детальной оценки центральной и периферической гемодинамики и артериальной жесткости в течение суток у различного континуума пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией позволяет выявить ранние субклинические изменения артериальной сосудистой стенки, особенно у пациентов с сочетанной кардио-эндокринологической патологией. Это позволит выделить пациентов с МС и гипотиреозом в ранней доклинической стадии в группу повышенного сердечно-сосудистого риска, провести своевременные профилактические меры и назначить адекватную терапию.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование проведено с применением клинико-инструментального комплекса обследований - сбора анамнестических сведений, общего клинического анализа крови и мочи, биохимического анализа крови (липидный профиль, углеводный обмен, тиреоидные гормоны, печеночные и почечные ферменты), электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиографического исследования сердца (ЭХО-КГ), ультразвукового исследования щитовидной железы (УЗИ ЩЖ), суточного мониторирования артериального давления (СМАД) с оценкой показателей ЦАД и артериальной жесткости. Также для исключения тяжелых нарушений ритма и наличия ИБС проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ и нагрузочные пробы (велоэргометрия, тредмилтест).

Положения, выносимые на защиту

1. Сопутствующая коморбидная патология у больных с АГ («АГ+МС», «АГ+СГ») ухудшает суточные показатели ЦАД и артериальной ригидности, увеличивает показатель сосудистого возраста.

2. Показатели ЦАД (САДао, ПАДао, Alxao) зависят от упруго-эластических свойств артерий (ASI, RWTT).

3.Фиксированная комбинация периндоприл аргинина и индапамида достоверно снижает суточные показатели периферического АД и ЦАД, улучшает ригидность артериальной стенки, при этом эффект более выражен в ночное время.

Степень достоверности результатов

Научные положения диссертационного исследования обоснованны и сформулированы исходя из анализа достаточного количества наблюдений (160), характеризуются четко сформулированными критериями включения и исключения из исследования, четким дизайном его проведения, достаточным для выявления статистических закономерностей. Работа выполнена в соответствии с общепринятыми этическими и научными принципами. Лабораторные и инструментальные методы обследования пациентов являются современными и полностью соответствуют поставленным цели и задачам.

Полученные в ходе исследования данные обработаны с использованием современных методов статистического анализа (Statistica 10,0; SPSS Statistica). Интерпретация и обсуждение полученных результатов выполнены на основании изучения достаточного количества отечественных и зарубежных работ (255 литературных источников). Выводы и практические рекомендации логичны, подкреплены убедительными фактическими данными, вытекают из результатов проведенных исследований и полностью соответствуют цели и задачам.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Суточная динамика центрального аортального давления и артериальной жесткости у коморбидных больных»

Апробация работы

Апробация работы проведена 16 января 2019 г. на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1, кафедры внутренних болезней стоматологического факультета, кафедры клинико-функциональной диагностики и кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический факультет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях:

1) Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы терапии» НУЗ «Дорожная клиническая больница им. Н.А. Семашко на ст. Люблино ОАО «РЖД» (Москва, 2015r.),XXXVIII Итоговая научная конференция молодых ученых на базе МГМСУ (Москва, 2016г.),

2) Научно-практическая конференция с международным участием «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (Москва, 2016г.),

3) 26-я Научная конференция Международного общества по артериальной гипертензии - Hypertension Seoul 2016 (Сеул, Южная Корея, 2016г.),

4) 33 Конгресс по внутренней медицине - WCIM (Бали, Индонезия, 2016г.),

5) XI Национальный конгресса терапевтов (Москва, 2016 г.),

6) 2-й Конгресс Пражских дней по внутренней медицине - PEDIM (Прага, Чехия, 2016г.),

7) XXXIX Итоговая научная конференция молодых ученых (Москва, 2017г.),

8) Конгресс европейского общества кардиологов - ESC Barcelona (Барселона, Испания, 2017г.),

9) XII Национальный конгресс терапевтов. Конкурс молодых ученых (Москва, 2017г.),

10) XXXX Итоговая научная конференция молодых ученых (Москва, 2018г.).

Публикации по материалам исследования

По теме диссертации опубликовано 20 научных трудов, из них 3 статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных и утвержденных ВАК Минобрнауки РФ.

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации внедрены в диагностическую и лечебную работу кардиологического, терапевтического и эндокринологического отделений НУЗ «Дорожная клиническая больница им. Н.А.Семашко на ст. Люблино ОАО «РЖД», г. Москва.

Основные положения диссертационной работы используются в научно-педагогическом процессе кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» МЗ РФ.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проводился набор пациентов, постановка прибора СМАД и его расшифровка, интерпретация результатов клинико-лабороторных и инструментальных методов исследования, анализ и систематизация полученных данных с использованием современных методик статистического анализа. Автором сформулированы выводы и разработаны рекомендации для практической реализации в медицинских учреждениях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах печатного текста. В работе представлены следующие разделы: состояние вопроса, 1 глава - литературный обзор, 2 глава - описание материалов и методов исследования, 3 и 4 главы -описание результатов собственного исследования, 5 глава - обсуждение, а также выводы, практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы. При написании диссертационной работы использованы 254 источник литературы - 124 отечественных и 130 работ иностранных авторов. Диссертационная работа сопровождается иллюстрациями - 34 таблицы и 33 рисунков.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. ОФИСНЫЕ И СУТОЧНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ЖЕСТКОСТИ 1.1.1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ УПРУГО-ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВАХ АРТЕРИЙ

В зависимости от соотношения эластиновых, коллагеновых и мышечных волокон выделяют артерии эластического (аорта и другие крупные артерии) и мышечного типа (артерии мелкого калибра). Морфофункциональные изменения структурного состава артериальной стенки, лежащие в основе ремоделирования сосудов, ведут к нарушению их основных функций. Артериальная стенка выполняет каркасную функцию и обладает определенным модулем упругости за счет коллаген-эластиновых волокон мембранных структур в своем составе, что способствует возникновению турбулентного кровотока, экономии энергии и материала, обеспечивающего повышенную прочность сосудистой стенки [25].

Транспортная или проводящая функция зависима от ширины просвета сосуда и сопротивления потоку крови. Такие состояния как стеноз, окклюзия или спазм приводят к сужению просвета сосуда и нарушают транспортную функцию. Демпфирующая или амортизирующая функция необходима для поддержания непрерывного кровотока путем сглаживания колебаний давления, возникающих при циклическом выбросе крови из полости левого желудочка при сокращении. К снижению демпфирующей функции приводит ряд патофизиологических состояний, неблагоприятно влияющих на структурный состав артериальной сосудистой стенки, тем самым увеличивая риск ССЗ [30,104,108,109,110].

Физиологические процессы старения и такие патофизиологические

процессы, как воспаление, дислипидемия, инсулинорезистентность,

гипернатриемия, повышение внутрисосудистого давления и другие процессы,

лежащие в основе ряда заболеваний, запускают каскад реакций, увеличивающих

жесткость артерий и нарушающих эндотелиальную функцию. Возникающие

локальные механические изменения гемодинамики около устий артерий такие

как, удар пульсовой волны крови, боковое артериальное давление и турбулентный

14

ток крови также способствуют развитию атеросклероза и повышению жесткости сосудистой стенки артерий. Процесс старения эндотелия и медии также связан с работой ренин-ангиотензин альдостероновой системы (РААС). Усиление экспрессии ангиотензина II (АГ II) способствует образованию активных форм кислорода, блокирующих выработку оксида азота (NO). Последняя обеспечивает поддержание эластичности артерий и препятствует разрастанию гладкомышечных клеток (ГМК). Кроме того, АГ II индуцирует выработку провоспалительных цитокинов, ухудшающих эндотелиальную функцию [106].

Таким образом, артериальная ригидность зависит как от состава и соотношения структурных элементов в сосудистой стенке и внутрисосудистого давления крови, так и от ряда регуляторных механизмов, в частности, от влияния симпатической нервной системы и дисфункции эндотелия.

1.1.2. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ И ПОКАЗАТЕЛИ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ЖЕСТКОСТИ

Согласно проспективным исследованиям на протяжении более полувека АГ остается одной из значимых причин в структуре ССО и общей смертности [22,27]. Неблагоприятные последствия АГ связаны не только с повышением и недостаточным контролем АД, но и с прогрессированием морфо-функциональных изменений сердца и сосудов [164,217]. В ответ на повышение АД в сердечнососудистой системе для поддержания гомеостаза запускается каскад приспособительных изменений, заканчивающихся формированием гипертрофии, ремоделированием стенок сосудов и разряжением микрососудистой сети [29,202,236]. Процесс ремоделирования завершается сужением просвета сосуда и повышением индекса Керногана, заключающегося в увеличении соотношения толщины сосудистой стенки к его просвету [70,196]. В крупных артериях изменения затрагивают эндотелий и медиа, что нарушает эластичность и сократимость сосудов, и адекватное сопротивление току крови [30,62].

В регуляции артериальной ригидности у лиц с АГ важную роль играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Ангиотензин II обладает прессорным эффектом, приводящим к сокращению гладкомышечных клеток артериол с последующим развитием гипертрофии миоцитов. Избыток альдостерона приводит к гиперплазии фибробластов с развитием миофиброза [38]. В литературе имеются исследования, выявившие ухудшение податливости артерий при повышении уровня ренина у лиц, сопоставимых по АД [61,158,207,232]. Эти данные также подтверждены исследованиями, основанными на контурном анализе пульсовой волны [82,217].

«Золотым стандартом» оценки состояния ригидности артериальной

сосудистой стенки на сегодняшний день является величина СПВ, измеренная на

каротидно-феморальном участке. По данным российских и европейских

рекомендаций, повышение СПВ свыше 10 м/с свидетельствует о поражении

органов мишеней [96,205]. Известно, что СПВ зависит больше от возраста,

независимо от пола пациента, причем «старение сосудов» более выражено в

магистральных артериях [55,76]. СПВ имеет многофакторную зависимость -

описано увеличение артериальной жесткости при наличии факторов риска ССЗ,

зависимость от гемодинамических факторов, реологических свойств артерий и

наличия коморбидной патологии, сопровождающихся метаболическими

нарушениями [20,21,45,46,101,136,189]. В метарегрессионном анализе

исследований в общей популяции пациентов с АГ, хронической болезнью почек и

СД продемонстрировано, что повышение СПВ на 1 м/с сопряжено с увеличением

риска сердечно-сосудистой смертности на 14%, независимо от возраста и других

факторов риска ССЗ [129]. Кроме того, ученые отошли от изучения только

офисного значения СПВ. В сфере их интересов оказались показатели суточной

динамики артериальной жесткости и ее связь с давлением в аорте и на плечевой

артерии, поскольку в литературе появились исследования, указывающие на более

высокие значения СПВ в ночные часы при наличии коморбидной патологии, по

сравнению с пациентами с «изолированной» АГ [86,88]. Упруго-эластические

свойства артерий оказывают влияние на повышение САД за счет выброса крови в

16

ригидную сосудистую систему, что сопровождается снижением ДАД с последующим ростом пульсового давления (ПАД). Последнее тесно связано с увеличением ММЛЖ, атеросклеротическим поражением сонных артерий и цереброваскулярными и другими осложнениями [64,68,231]. В тоже время, в литературе имеются данные о слабой связи ПАД с ИММЛЖ у молодых мужчин и отсутствии таковой корреляции для центрального пульсового давления. Также описано гендерное влияние на корреляцию СПВ и ИММЛЖ - определялась у женщин и отсутствовала среди пациентов мужского пола [199]. Аналогичные изменения, сопровождающиеся повышением САД с умеренным снижением ДАД, при наличии артериальной жесткости развиваются вследствие увеличения СПВ, смещения отраженной волны давления к систоле желудочков с последующей суммацией пульсовой и отраженной волн [135]. Следует отметить, что полученные при СМАД показатели АД, имели более тесную корреляционную связь со СПВ по сравнению с офисными измерениями АД, в особенности САД и среднее АД в дневные часы [93].

В последние годы обсуждаются и другие показатели артериальной жесткости, не включенные в рекомендации по диагностике и лечению АГ. Так, в исследовании Luzardo с соавт. отмечается повышение индекса аугментации (Alx) и снижение амплификации пульсового давления (РРА) у пациентов с АГ [204]. Аналогичные изменения описаны в других работах, где указывается на более высокие показатели как индекса аугментации (Alx), так и показателей центральной гемодинамики у пациентов с АГ и наличием коморбидной патологии (МС, СД, гипотиреоз) по сравнению с пациентами с «изолированной» АГ [127,128,194,203,215,225].

Таким образом, несмотря на признание прогностической значимости измерения СПВ, остаются малоизученными её суточные колебания и вопрос о клинической роли других маркеров артериальной жесткости (ASI, RWTT) и их взаимосвязи с вариабельностью периферического и центрального АД, особенно у пациентов с коморбидной патологией.

1.2. ОФИСНЫЕ И СУТОЧНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕНТРАЛЬНОГО АОРТАЛЬНОГО

ДАВЛЕНИЯ

1.2.1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ЦЕНТРАЛЬНОМ АОРТАЛЬНОМ ДАВЛЕНИИ

Оценка ЦАД основана на анализе центральной пульсовой волны - методе измерения АД, который исторически предшествовал аускультативному методу, но был вытеснен последним как более приемлемый для широкого клинического использования [96,205]. Детальное и глубокое изучение морфофункциональных характеристик сосудистого русла внесло ясность о роли сосудов в общей схеме системы кровообращения, где артериальная жесткость возрастает от аорты к периферии [25]. В устье артериального дерева и микроциркуляторного русла под действием градиента жесткости формируются многочисленные волны, при суммировании образующих волну отражения. Последняя во время диастолы возвращается в аорту для поддержания ДАД на уровне, достаточном для обеспечения коронарного кровотока. Таким образом, ЦАД является суммой давлений ударной (САД) и отраженной волн. Большое количество бифуркаций на уровне периферических артерий характеризуется более высокой амплитудой пульсовой волны и высоким уровнем АД, по сравнению с аортой. Это явление получило название амлификации, физиологическая роль которого заключается в поддержании САД на уровне, достаточном для обеспечения перфузии периферических тканей и органов. При увеличении артериальной жесткости СПВ возрастает и происходит более раннее ее отражение и в ранний систолический период она накладывается на новую ударную волну. Такой прирост АД называется индексом аугментации. В результате, это приводит к росту центрального САД в аорте и увеличивает нагрузку на ЛЖ, а снижение ДАД влечет к уменьшению коронарной перфузии и диастолической дисфункции. Таким образом, физиологические аспекты ЦАД предполагают более тесную его связь с ЛЖ, что нашло отражение в ряде исследований, указывающих на более сильную корреляцию ЦАД с ММЛЖ по сравнению с периферическим АД. Также

отмечено регрессирование ГЛЖ на фоне снижения ЦАД, чего не отмечалось при снижении периферического давления на плечевой артерии [53,56,58,179]. Кроме того, в сравнительных исследованиях с периферическим АД, ЦАД обладало большей прогностической значимостью в отношении развития ИБС, общей смертности при ХПН, а также показало себя как более сильный предиктор клинических исходов [136].

На ЦАД оказывает влияние возраст пациентов, что связанно с возрастным изменением структуры артериальной сосудистой стенки. Так, в молодом возрасте артерии более эластичны, отраженная волна возвращается во время диастолы, создавая разницу между плечевым АД и ЦАД (физиологический феномен амплификации пульсового давления). Без учета уровня ЦАД, ориентирование лишь на периферическое АД у таких пациентов может привести к переоценке постнагрузки на ЛЖ и назначению медикаментозной терапии при отсутствии показаний. В данном случае, показатели ЦАД являются вспомогательными для отграничения изолированной гипертонии от «истинной» и «ложной». С возрастом артерии становятся более жесткими, и отраженная волна возвращается раньше -во время систолы, что приводит к увеличению систолического давления и росту центрального пульсового давления (феномен отраженной волны). Соответственно, у пожилых пациентов учет только периферического АД может быть недостаточным в оценке риска ССО, а ЦАД и ее деформирующая нагрузка на ЛЖ выше [12,14,53,73,134].

Немногочисленные исследования посвящены также оценке и

сопоставлению суточной динамики ЦАД и АД на плечевой артерии. При этом

выявлено, что у пациентов с АГ в отсутствие антигипертензивной терапии

давление в аорте в ночные часы выше, чем в дневное время. Также отмечалось

постепенное уменьшение разницы между САД в плечевой артерии и в аорте по

мере наступления сна и резкие их изменения перед пробуждением. У

нормотензивных пациентов отмечены более низкие значения СПВ у женщин в

отличие от мужчин, а также СПВ в ночные часы снижалась в отличие от

пациентов с не леченной АГ, у которых СПВ была постоянно высокой. В другом

19

исследовании, при сравнении пациентов с изолированной АГ и с наличием коморбидной патологии (ИБС, СД), выявлено отсутствие снижения СПВ в ночные часы у пациентов с ИБС и с СД [86,88]. В настоящее время для оценки риска ССО у пациентов с наличием субклинических органных поражений (ГЛЖ, ожирение, НТГ и др.) недостаточно Фрамингемской шкалы риска SCORE [205], а необходимо использование новых доступных суррогатных маркеров, позволяющих определять поражение органов-мишеней на доклинической стадии.

Для оценки риска ССО, учитывающих субклиническое поражение органов мишеней целесообразно использовать показатели СПВ и ЦАД, косвенно отражающих состояние сосудистой стенки и нагрузку на левый желудочек. Однако рутинное исследование ЦАД в настоящее время преждевременно и требует дальнейших крупномасштабных исследований, как в отношении пациентов с изолированной систолической гипертензией, так и в отношении коррекции антигипертензивной терапии.

1.2.2. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ И ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕНТРАЛЬНОГО

АОРТАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Диагностика артериальной гипертонии по-прежнему осуществляется на основании повышения периферического АД, измеренного методом Короткова, свыше 140/90 мм рт ст. Однако, согласно рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертонии у молодых пациентов с изолированной артериальной гипертензией, все же рекомендовано измерение ЦАД, что подтверждает, либо опровергает наличие изолированной систолической гипертонии и помогает избежать назначения необоснованной антигипертензивной терапии. Так, в исследовании G.D.Radchenko с соавт. у 38,6% пациентов с ранее установленной изолированной систолической гипертензией по результатам классического измерения АД, по данным ЦАД артериальная гипертензия не подтвердилась [228]. В ряде научных работ продемонстрировано, что САД в аорте, а не периферическое АД, является независимым фактором риска развития

ССО [3,4,11,43,44,95,197,223,224]. В настоящее время изучению ЦАД посвящено немало работ, однако из-за отсутствия большого количества крупномасштабных исследований, оценка ЦАД в рутинной практике врача преждевременна и требует дальнейшего изучения.

В литературе описано гендерное влияние на показатели ЦАД. Так, у женщин значения показателей амплификации пульсового давления (PPA), индекса аугментации (AIx) были статистистически значимо выше по сравнению с мужчинами, что, вероятно, связано с более низким ростом женщин и с особенностями строения сосудистой системы. Так, индекс аугментации (AIx и AIx75) и СПВ у пациентов 55 лет и старше был выше по сравнению с пациентами моложе 55 лет, и согласно проведенному корреляционному анализу эти показатели достоверно были ниже у пациентов с более высокими показателями роста и объема окружности талии [200].

В литературе продемонстрирована тесная взаимосвязь показателей ЦАД с субклиническим течением ССЗ [9,10,13,52,56], а также лучший прогноз в отношении прогноза поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистой смертности по сравнению с измерением периферического АД [56,57,144, 194,195,203,215]. В то же время одно из исследований пожилых женщин с эссенциальной артериальной гипертонией указывает на превосходство оценки САД и ПАД на плечевой артерии над оценкой ЦАД сердечно-сосудистых исходов [53]. В другом многоценторовом исследовании (CAFE - Conduit Artery Functional Evaluation) пожилых пациентов, где было 80 % мужчин, прогностическая значимость периферического АД и ЦАД в отношении сердечно-сосудистых исходов была одинаковой [250]. При длительном наблюдении за 1014 здоровыми добровольцами на протяжении 15 лет рядом ученых было отмечено, что суточное измерение ЦАД в качестве предиктора смертности от всех причин и сердечнососудистых заболеваний превосходит офисные измерения АД на периферии, в том числе после поправки на возраст, пол, ИМТ, статус курения, уровень холестерина и глюкозы крови [253]. При сравнительном анализе амбулаторного и

офисного измерений АД у пациентов с АГ без антигипертензивной терапии (5292

21

человека) выявлено, что амбулаторное САД было достоверно связано с повышенным риском смертности от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний независимо от офисного значения АД и других с факторов риска ССЗ [144]. Оценка ЦАД наряду с периферическим АД позволила повысить эффективность терапии пациентов с ЭАГ и значительно сократить применение антигипертензивных препаратов [52,123,212].

В настоящее время до сих пор нет четких данных о целевых значениях показателей ЦАД, что ограничивает его применение в клинической практике. Для интерпретации показателей ЦАД в 2013г. Cheng и соавт. были предложены упрощенные критерии его оценки [155]. А в 2014г. проводилось исследование здоровой популяции (>45000человек), по результатам которого в зависимости от возраста, пола и клинического САД были опубликованы референсные уровни ЦАД [167].

Таким образом, необходимость оценки показателей ЦАД в оценке риска ССО несомненна, однако на сегодняшний день существует ограниченное число работ по изучению референсных значений показателей ЦАД в общей популяции здоровых пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний и больных с артериальной гипертонией, особенно при наличии сопутствующей коморбидной патологии.

1.3. КОМОРБИДНОСТЬ И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА ПОКАЗАТЕЛИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ЖЕСТКОСТИ И ЦЕНТРАЛЬНОГО АОРТАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

1.3.1. Коморбидность как современное понятие и его клиническое значение

Согласно данным клинических рекомендаций по коморбидной патологии от 2017г., «коморбидность - сочетание у одного больного двух и более хронических заболеваний, этиопатогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени появления вне зависимости от активности каждого из них». Объединение различных заболеваний в термин «коморбидность»

происходит в результате сходства или единства отдельных звеньев их этиопатогенеза [34,35,77].

Причины коморбидных заболеваний разделяют на внутренние (генетические факторы, сходство этиологии и патогенеза ряда заболеваний, роль одной болезни как фактора риска другой болезни и причина патоморфоза сопутствующей патологии, единые процессы инволютивных изменений в органах и тканях) и внешние (экологическая обстановка, образ жизни и социально-психологический статус, единый антигенный состав микробиома, лекарственная коморбидность) [21,42]. Общепринятой классификации коморбидности в настоящее время нет. Однако ряд авторов выделяет следующие виды коморбидности: транссиндромальную и транснозологическую при наличии у больного одновременно двух и более синдромов или заболеваний соответственно, и хронологическую, когда возникновение синдромов и/или заболеваний совпадает по времени или возникает последовательно [34,35].

На сегодняшний день коморбидность оценивают по бальной системе по одному из 13 разработанных методов. В основе таких методов, как индексы BOD, Charlson Index, Hallstrom Index, Incalzi Index, Liu Index, Shwartz Index используется присвоение определенного балла коморбидности согласно списку определенных диагнозов в зависимости от их тяжести. Индексы CIRS, ICED, Kaplan Index учитывают влияние коморбидной патологии на конкретные органы и системы. А в основе шкал Comoni-Huntley Index и Hurwitz Index для оценки коморбидной патологии применятся 3-4 шкалы с разными категориями. Также существуют методы, позволяющие суммировать число сочетанных заболеваний и синдромов - DUSOI и Disease count. Кроме того разработаны ряд шкал, позволяющих пациентам самостоятельно оценивать коморбидность - Geriatric Index of Comorbidity (GIC, 2002), Func tional Comorbidity Index (FCI, 2005), Total Illness Burden Index (TIBI, 2009).

В клинической практике для оценки прогноза летальности у пациентов с

полиморбидной патологией широко используется индекс коморбидности Charlson

(1987), основанный на балльной системе оценки (от 0 до 40) в зависимости от

23

количества и тяжести сопутствующих заболеваний и возраста больного. Так, после 40-летнего возраста на каждые 10 лет жизни добавляется один балл (приложение 1).

В последние десятилетия смертность от ССЗ в России снижается (23%), а ожидаемая продолжительность жизни увеличивается, составляя у мужчин 64 года, у женщин - 75,6 лет. Это приводит к старению населения и к увеличению частоты нескольких заболеваний у одного пациента. Основой сердечнососудистых заболеваний в настоящее время считается последовательность событий, начинающихся с факторов риска ССЗ с последующим развитием и прогрессированием атеросклероза и возникновением ИБС, ИМ, гипертрофии и дилатации левого желудочка. Вышеописанные изменения приводят к нарушению диастолической и/или систолической функции левого желудочка, хронической сердечной недостаточности и летальному исходу [21,107].

Сосудистый возраст («биологический возраст», «возраст сердечно -сосудистого риска») - хронологический возраст «здорового» пациента с сопоставимым уровнем ССР обследуемого больного при отсутствии модифицируемых факторов риска [218]. Для оценки сосудистого возраста Stein J. и соавт. в 2004 году предложили метод, основанный на измерении толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонных артерий. В дальнейшем D'Agostino (2008) в своей работе рекомендовал применение Фрамингемской шкалы риска ССО для оценки сосудистого возраста, где определенному баллу риска ССО соответствует определенный сосудистый возраст [107].

Таким образом, коморбидная патология сопряжена с определенными рисками и влияет на прогноз жизни. Коморбидную патологию необходимо учитывать при выборе алгоритма диагностики и схемы лечения того или иного заболевания, во избежание полипрагмазии, когда контроль над эффетивностью терапии становится невозможным.

1.3.2. Изменение показателей артериальной жесткости и центрального

аортального давления под влиянием метаболических нарушений у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией в сочетании с

метаболическим синдромом

Инсулинорезистентность является частью метаболического синдрома, характеризующегося артериальной гипертонией, абдоминальным ожирением и высоким уровнем циркулирующих триглицеридов [210]. Субъекты с метаболическим синдромом склонны к развитию диабета 2 типа и имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [231]. Абдоминальное ожирение является признаком увеличения висцеральных жировых отложений. Висцеральная жировая ткань является мощным производителем провоспалительных цитокинов, например интерлейкина-6 (1Ъ-6), который способствует образованию С-реактивного белка (СРБ) в печени и фактора некроза опухоли а (ФНО-а). Наряду с подкожной жировой тканью существует также эндокринные изменения с выделением метаболически активных гормонов, таких как ангиотензин II и лептин [85,184,186]. Свободные жирные кислоты, высвобождаемые из подкожной жировой ткани, более склонны к попаданию в общую циркуляцию и легко достигают воротной вены и печени, где они дополнительно индуцируют образование глюкозы и играют центральную роль в развитии резистентности к инсулину [31,180,184,187,188]. Свободные жирные кислоты в печени также влияют на метаболизм липидов путем снижения транспорта холестерина через липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и способствуя образованию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) путем повторной этерификации в триглицериды и липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и увеличения циркулирующих триглицеридов и ЛПНП-холестерина [87,187].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андреева Ляйсан Альбертовна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева, К.С. Особенности параметров суточного профиля артериального давления, структурно-функционального состояния сосудистой стенки и биохимических параметров плазмы крови у больных артериальной гипертонией с абдоминальным с ожирением / К.С. Авдеева, Т.И. Петелина, Л.И. Гапон и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2012.- № 1.- с.30-35.

2. Альтушер, Н.Э. Роль гормонов жировой ткани в развитии кардиоваскулярных заболеваний у женщин с субклиническим гипотиреозом: дис.... канд. мед. наук. М., 2012. - 122с.

3. Андреева, Л.А. Артериальная гипертония, ассоциированная с метаболическим синдромом: фокус на суточные профили центрального аортального давления и сосудистой жесткости / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Евразийский кардиологический журнал. - 2016. - №3.-с.6-12.

4. Андреева, Л.А. Артериальная жесткость, центральная гемодинамика у пациентов с гипертонической болезнью, ассоциированной с коморбидной патологией / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // III сьезд Уральского федерального округа - Екатеринбург, 2016 г. - с. 42-43.

5. Андреева, Л.А. Вклад кардиометаболических нарушений в формирование центрального аортального давления и артериальной жесткости у пациентов с гипертонической болезнью / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Х1 Национальный конгресс терапевтов.- Москва, 2016. - с.167.

6. Андреева, Л.А. Влияние метаболического синдрома и субклинического гипотиреоза на суточные показатели центрального аортального давления и артериальной жесткости у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Российский национальный конгресс кардиологов, Санкт-Петербург, 2017г. - с.194.

7. Андреева, Л.А. Влиянме фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапмамида на суточные показатели центрального аортального

дпавления и артериальной жесткости у больных артериальной гипертензией в составе метаболического синдрома / Л.А. Андреева, Л. А. Панченкова, Х.А. Хамидова // XII Национальный к. Конкурс молодых ученых онгресс терапевтов Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова// XII Национальный конгресс терапевтов. Конкурсмолодыхученых, Москва, 2017. - с.10.

8. Андреева, Л.А. Гипертоническая болезнь с наличием метаболического синдрома: особенности суточной динамики центрального аортального давления и жесткости сосудистой стенки / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова, Т.Е. [и др.] // V сьезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока. - г. Новосибирск, 2016. - с. 51-52.

9. Андреева, Л.А. Динамика среднесуточных показателей центрального аортального давления у коморбидных больных / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы терапии» НУЗ «Дорожной клинической больницы им. Н.А. Семашко на ст. Люблино ОАО «РЖД» - Москва, 2015. - с.34.

10. Андреева, Л.А. Мониторинг показателей центрального аортального давления и сосудистой жесткости у больных с артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и гипотиреозом / Л.А. Андреева // XXXVIII Итоговая научная конференция молодых ученых 4-6 апреля 2016 г. на базе МГМСУ им. А.И. Евдокимова. - с. 177-179.

11. Андреева, Л.А. Особенности суточного профиля центрального аортального давления и артериальной ригидности у коморбидных больных / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Российский национальный конгресс кардиологов "Кардиология 2016: вызовы и пути решения» - Екатеринбург, 2016. -с.84-85.

12. Андреева, Л.А. Оценка центрального аортального давления и индекса «Pulse Time Index of Norm» в течение суток у коморбидных больных» / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // ХХ^ Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2017. - с. 119-120.

13. Андреева, Л.А. Показатели центральной гемодинамики у пациентов с артериальной гипертензией, в том числе в составе метаболического синдрома и с субклиническимгипотиреозом/ Л.А. Андреева, А.И. Мартынов, Л.А. Панченкова [и др.] // «Доктор.ру» Кардиология. Терапия. - 2018. - № 4 (148) - с.6-10.

14. Андреева, Л.А. Связь индекса «Pulse Time Index of Norm» с массой миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертонией в составе метаболического синдрома и гипотиреозом / Л.А. Андреева // XXXIX Итоговая научная конференция молодых ученых 3-4 апреля 2017г. на базе МГМСУ им А.И. Евдокимова - с.181-182.

15. Андреева, Л.А. Суточная динамика показателей центрального аортального давления и артериальной жесткости у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензиейв составеметаболическогосиндромана фоне терапиификсированной комбинацией периндоприла аргинина и индапамида / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Е.А. Трошина[и др.] // «Терапия». 2018. - №1 (19). - с.100 -109.

16. Андреева, Л.А. Суточный индекс нормальных значений скорости пульсовой волны и центральное аортальное давление у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией и наличием коморбидной патологии / Л.А. Андреева // VI Международный образовательный форум «Российские дни сердца» - 2018. -с.264.

17. Андреева, Л.А. Суточный профиль центрального аортального давления при сочетании гипертонической болезни с метаболическим синдромом и гипотиреозом / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Научно-практическая конференция с международным участием «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2016. - №15. - с.20.

18. Андреева, Л.А. Центральное аортальное давление и жесткость магистральных артерий у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией в составе метаболического синдрома и субклинического гипотиреоза / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Е.А. Трошина[и др.] // XII Национальный конгресс терапевтов.- Москва, 2017. - с.155.

19. Аносова, Е. В. Применение в клинической практике сосудистого возраста у больных артериальной гипертензией на фоне гиперхолестеринемии в оценке эффективности липидснижающей терапии / Е. В. Аносова, К. И. Прощаев // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - с.1.

20. Антропова, О.Н. Роль центрального артериального давления в развитии седечно-сосудистого ремоделирования у пациентов с предгипертонией / О.Н. Антропова, И.В. Осипова, В.Д. Кондаков // Атеросклероз. - 2015. - 11(4). -с.62-68.

21. Арутюнов, А.Г. Различия паспортного и биологического (фактического) возраста в популяции российских пациентов, страдающих артериальной гипертензией (анализ регистра «ГИПЕРИОН») / А.Г. Арутюнов, А.В. Ноздрин, К.Б. Шавгулидзе [и др.] // Терапевтический архив. - 2018. - 04. - с.21-28.

22. Бадин Ю.В. ЭПОХА-АГ 1998-2017 гг.: динамика распространенности, информированности об артериальной гипертонии, охвате терапией и эффективного контроля артериального давления в Европейской части РФ / Ю.В. Бадин, И.В. Фомин, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2019. - 59(18). - с.34-42.

23. Безсгулова, Е.И. Оценка эффективности комбинированной фармакотерапии с использованием фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин у больных с сочетанной сердечно-сосудистой патологией в условиях обычной амбулаторной практики /Е.И. Безсгулова, Ю.В. Лунева, А.А. Корнилова // Кардиология. - 2018. - 58(3). - с.37-42.

24. Бланкова, З.Н. Гипотиреоз и сердечно-сосудистые заболевания / З.Н. Бланкова, Ф.Т. Агеев, Е.М. Середенина // РМЖ. - 2014. - №13. - с.980.

25. Бобрик, И.И. Развитие кровеносных и лимфатических сосудов / И. И. Бобрик, Е. А. Шевченко, В. Г. Черкасов. - Киев: Здоровья, 1991. - 206с.

26. Бобрик, М.И. Взаимное влияние тиреоидного и углеводного обмена. Парадигмы и парадоксы / М.И. Бобрик // Международный эндокринологический журнал. - 2015. - 3 (67). - с.127-132.

27. Бойцов, С.А. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет:

распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам

120

исследования ЭССЕ-РФ / С.А. Бойцов, Ю.А. Баланова, С.А. Шальнова // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2014. - 4. - с.4-14.

28. Бороненко, К.Б. Оценка жесткости сосудистой стенки у здоровых подростков, имеющих факторы риска развития артериальной гипертензии / К.Б. Бороненко, Г.П. Филиппов, И.В. Плотникова // Сибирский медицинский журнал. - 2016. - 31(2). - с.124-127.

29. Бычина, Е.С. Состояние сосудистого русла у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.01.05, 14.01.02 / Бычина Екатерина Сергеевна. - Москва, 2014. - 25 с.

30. Васюк, Ю.А. Патофизиологические основы определения сердечнососудистой жесткости / Ю.А. Васюк, А.С. Галявич, С.В. Иванова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - 15(2). - с.4-19.

31. Васюк, Ю. А. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на суточные параметры жесткости аорты и центральное артериальное давление у больных артериальной гипертонией и ожирением / Ю.А. Васюк, Е.Ю. Шупенина, Е.А. Нестерова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2015. -№ 12 (128). - с.50-55.

32. Вахитова, З.Р. Сравнительная оценка факторов риска при артериальной гипертензии в сочетании с гипотиреозом / З.Р. Вахитова, Г.А. Мухетдинова, Р.М. Фазыева // Практическая медицина. - 2013. - 6(75). - с.163-166.

33. Вербовой, А.Ф. Адипонектин, лептин и другие метаболические показатели у больных гипотиреозом / А.Ф. Вербовой, Н.И. Вербовая, И.Ю. Капралова // Фарматека. - 2014. - 10. - с.67-9.

34. Верткин, А.Л. Коморбидность в клинической практике / А.Л. Верткин, М.А. Румянцев, А.С. Скотников // Архив внутренней медицины. - 2011. - № 2. -с.20-24.

35. Верткин, А.Л. Коморбидность / А.Л. Верткин, А.С. Скотников // Лечащий врач. - 2013. -№ 6. - с.66-68.

36. Волкова, А.Р. Субклинический гипотиреоз - новый фактор сердечнососудистого риска / А.Р. Волкова, С.В. Дора, О.А. Беркович [и др.] // Терапия. -2016. - №6. - с.223-228.

37. Волкова, А.Р. Тиреоидный статус и выраженность коронарного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца / А.Р. Волкова, Е.И. Красильникова, С.В. Дора [и др.] // Вестник российской военно-медицинской академии.- 2014. - 2(46). - с.32-35.

38. Гургенян, С.В. Патофизиологические аспекты артериальной гипертонии при метаболическом синдроме / С. В. Гургенян, С. Х. Ватинян, П. А. Зелвеян // Терапевтический архив. - 2014. - 86(8). - с.128-132.

39. Гусаковская, Л.И. Амбулаторное мониторирование аортального давления и сосудистой ригидности у больных гипертонией 1-2 степени с оценкой вазопротективного действия антигипертензивной терапии: Автореф. дис. ... на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. - Пенза, 2012. - 22с.

40. Дзяк, Г.В. Центральное аортальное давление на фоне длительной комбинированной антигипертензивной терапии [Электронный ресурс] / Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник, Э.Л. Колесник // Украинский медицинский журнал. - 2012. - № 4 (90), УП/УШ. - с.89-93.

41. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов // Системные гипертензии. -2010. - № 3. - с. 5-26.

42. Дорофеева, Ю.А. Качество лечения пациентов с фибрилляцией предсердий в зависимости от индекса полиморбидности, предшествующей госпитализации по поводу острого коронарного синдрома / Ю.А. Дорофеева, Е.И. Тарловская // Кардиология. - 2018. - 58(85). -с.54-59.

43. Дружилов, М.А. Висцеральное ожирение как фактор риска раннего сосудистого старения / М.А. Дружилов, Т.Ю. Кузнецова // Кардиология 2016. - 2. - с.52-56.

44. Дружилов, М.А. Субклиническое поражение сосудов у нормотензивных пациентов с абдоминальным ожирением: фокус на артериальную жесткость / М.А. Дружилов, В.В. Отмахов, Ю.Е. Бетелева / Системные гипертензии. - 2013. -10(2). - с.46-52.

45. Заирова, А.Р. Артериальная жесткость и «сосудистое старение» во взаимосвязи с коагулогическими факторами риска развития сердечнососудистых заболеваний, показателями липидного и углеводного обмена в популяции взрослого населения Томска по данным исследовании ЭССЕ -РФ / А.Р. Заирова, А.Н. Рогоза, А.Б. Добровольский [и др.] // Кардиологический вестник. - 2018. - 1. - с.5-15.

46. Карпов, Ю.А. Оценка риска осложнений при артериальной гипертонии и сосудистый возраст: новые инструменты для повышения качества лечения и улучшение взаимопонимания врача и больного / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2015. - №2. - с.18-24.

47. Килейников, Д.В. Влияние заместительной терапии левотироксином на артериальную гипертензию и ремоделирование сердца у больных первичным гипотиреозом / Д.В. Килейников, Ю.А. Орлов, В.В. Мазур [и др.] // Клинич. и эксперимент. Тиреоидология. - 2011. -7(1). - с.41-44.

48. Кисляк, О.А., Стародубова А.В. Скорость пульсовой волны и пульсовое давление у пациентов с артериальной гипертензией / О.А. Кисляк, А.В. Стародубова // Кардиология. - 2014. - №5. - с.33-34.

49. Кисляк, О.А. Значение определения артериальной жесткости и центрального давления для оценки сердечно-сосудистого риска и результатов лечения пациентов с артериальной гипертензией / О.А.Кисляк, А.В.Стародубова / Consilium Medicum. - 2009. - №10. - с.42-47.

50. Кобалава, Ж. Д. Артериальная ригидность и центральное давление: новые патофизиологические и лечебные концепции / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, Р. Е. Ахметов // Артериальная гипертензия. 2010. - T. 16, № 2. - С. 126-133.

51. Кобалава, Ж. Д. / Современные рекомендации по артериальной гипертонии:

согласованные и несогласованные позиции // Кобалава Ж.Д., Троицкая Е.А.,

123

Колесник Э.Л. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2019. - 15(1). -с.105-114.

52. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония в XXI веке: Достижения, проблемы, перспективы. - 2-е изд. доп. перераб. - М.: Бионика Медиа, 2015. - 364 с.

53. Кобалава, Ж.Д. Роль возраста в изменении характеристик сосудистой стенки и центральной пульсовой волны / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Н.Е. Ежова, А. Ашрафул // Клиническая фармакология и терапия. - 2015. -№ 5. - с.5-10.

54. Кобалава, Ж. Д. Фиксированная комбинация амлодипина, амлодипина, индапамида и периндоприла: новые горизонты антигипертензивной терапии / Кобалава Ж.Д., Троицкая Е.А., Ежова Н.Е. // Кардиология. - 2017. - 57(4) - с.79-88.

55. Корнева, В.А. Оценка показателей жесткости сосудистый стенки у лиц с семейной гиперхолестеринемией без артериальной гипертензии / В.А. Корнева, Т.Ю. Кузнецова, Г.П. Тихова // Кардиология. - 2018. - 58(2). - с.24-32.

56. Котовская, Ю.В. Взаимосвязь массы миокарда левого желудочка с показателями клинического, амбулаторного и центрального артериального давления у молодых мужчин / Ю.В. Котовская, Р.Ю. Кобзев, А.Ф. Сафарова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2010. - №2(16). -с.150-155.

57. Котовская, Ю.В. Сравнительный анализ суточного профиля артериального давления в плечевой артерии и аорте при одновременном мониторировании у больных нелеченой артериальной гипертензией / Ю.В. Котовская, И.М. Семагина, Ж.Д. Кобалава // АГ. 2015. №6 (21). - с.567-576.

58. Котовская, Ю.В. Амбулаторные методы регистрации артериального давления в клинической практике / Ю.В. Котовская, Ж.Д. Кобалава // Евразийский кардиологический журнал. - 2015. - 3. - с.38-44.

59. Котовская, Ю.В. Преждевременное старение сосудистого русла: роль артериальной ригидности и возможности медикаментозной терапии с

использованием периндоприла А / Ю. В. Котовская, Е. А. Троицкая, Ж. Д. Кобалава // Consilium Medicum. - 2013. - Vol. 10. - с .101-107.

60. Кулагин, Ю. И. Метаболический синдром у больных с артериальной гипертензией: современные представления о о патогенезе и перспективы физической реабилитации / Ю.И. Кулагин, А.В. Заикин, Н.М. Иванова // Ученые записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. - 2006. - Т.19.№3. - с.29-36.

61. Лара Д.Х., Силей Д.Е. Использование ренино-натриевого профиля для диагностики и лечения артериальной гипертензии. / В кн.: Артериальная гипертензия. Материалы советско-американского симпозиума - М., Медицина, 1980.- с.215-244.

62. Лелюк, В.Г. Церебральное кровообращение и артериальное давление / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. - М.: Реальное время, 2004. - 303с.

63. Мартынюк, Т.В. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации малых доз периндоприл/инапамида у пациентов с артрериальной гипертонией в условиях реальной клинической практики (многоцентровое, открытое, проспективное исследование СТРАТЕГИЯ) / Т.В. Мартынюк, И.П.Колос, И.Е. Чазова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2007. - 8. - с.21-27.

64. Килейников, Д.В. Влияние компенсации тиреоидного статуса на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных первичным гипотиреозом / Д.В. Килейников, Д.Г. Семенычев, В.В. Мазур, Е.С. Мазур // Терапевт. Вестник медицинских технологий. -. 2012. - XIX(1). - с. 126—129.

65. Майчук, Е.Ю. Оценка факторов, влияющих на сосудистую ригидность, у пациентов с артериальной гипертензией и повышенным показателем скорости пульсовой волны в процессе шестимесячной антигипертензивной терапии / Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина, А.В. Передерко, И.А. Макарова // Проблемы женского здоровья. - 2016. - 2(11). - с.13-21.

66. Метаболический синдром как результат образа жизни / Ю.Н. Беленков, И.С. Джериева, С.И. Раппопорт. - Москва: Медицинское информационное агенство, 2015. - 238с.

67. Метаболический синдром / В.И. Маколкин. - М.: Медицинское информационное агентство, 2010 . - 142с.

68. Моргунова, Т.Б. Заместительная терапия первичного гипотиреоза: Монотерапия L-тироксином и комбинированная терапия L-тироксином и трийодтиронином: дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2005. - 111с.

69. Милягин, В.А. Центральное пульсовое давление - основная мишень при лечении артериальной гипертонии старшего возраста / В.А. Милягин // Вестник смоленской государственной академии. - 2014. - 3(13). - с.5-11.

70. Недогода, С.В. Сосудистая жесткость и скорость распространения пульсовой волны: плацдарм и мишень артериальной гипертонии / С.В. Недогода, Т.А. Чаляби // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - №4. - с.10-13.

71. Недогода, С.В. Оптимизация контроля артериального давления и ангиопротекции с помощью фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией и высокой скоростью распространения пульсовой волны / С.В. Недогода, А.О. Конради, Н.Э. Звартау [и др.] // Артериальная гипертония. - 2017. - 57(3). - с.31-38.

72. Недогода, С.В. Оптимизация контроля артериального давления, органопротекции и метаболических нарушений с помощью фиксированной комбинации периндоприл и индапамида у пациентов с артериальной гипертензией / С.В. Недогода, Е.В. Чумачек, А.А. Ледяева [и др.] // Кардиология. - 2017. - 57(2). - с.5-11.

73. Недогода, С.В. Центральное давление в аорте как мишень для антигипертензивной терапии / С.В. Недогода, А.А. Ледяева, В.В. Цома [и др.] // Фарматека. - 2011. - № 20. - с.30-37.

74. Некрасова, Т.А. Взаимосвязь между уровнем ТТГ и некоторыми факторами сердечно-сосудистого риска при аутоиммунном тиреоидите и субклиническом

гипотиреозе / Т.А. Некрасова, Л.Г. Стронгин, О.В. Леденцова [и др.] // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2014. - 10 (2). - с.16-21.

75. Некрасова, Т.А. Особенности диастолической функции сердца при аутоиммунном тиреоидите с разной степенью минимальной тиреоидной недостаточности / Т.А. Некрасова, Л.Г. Стронгин, О.В. Леденцова [и др.] // Клинич. и эксперимент. тиреоидология. - 2012. - 8(4). - с.42-46.

76. Носов, А.Е. Информативность показателей жесткости артериальной стенки для скрининговых исследований / А.Е. Носов, А.С. Байдина, Е.М. Власова [и др.] // Кардиология. - 2018. - 58(8). - с.82-88.

77. Оганов, Р.Г. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации / Р.Г. Оганов, И.Н. Денисов, В.И. Симаненков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - 16(6). - с.5-56.

78. Олейников, В.Э. Влияние ингибитора АПФ Спираприлана структурно-функциональные свойства сосудистой стенки при метаболическом синдроме и эссенциальной гипертонии / В.Э. Олейников // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 2. - с.36-41.

79. Орлова, Я.Ю. Влияние терапии бисопрололом на показатели периферического и центрального артериального давления, жесткость артерий, диастолическую функцию левого желудочка и качество жизни у больных артериальной гипертонией (исследование КЛЮЧ) / Я.А. Орлова, Г.В. Михайлов, Ф.М.Хожева [и др.] // Сердце: журнал практикующих врачей. - 2012. - 6(68). -Том II. - с.342-350.

80. Остроумова, О.Д. Вариабельность артериального давления в разные дни: методологические аспекты оценки, прогностическая значимость, влияние антигипертензивной терапии / О.Д. Остроумова, Е.В. Борисова, Т.Ф. Гусеева // Кардиология. - 2018. - 58(8). - с.89-100.

81. Остроумова, О.Д. Гиперсимпатикотония в патогенезе развития артериальной гипертонии и поражения сердца у лиц молодого и среднего возраста: возможности бисопролола в кардиопротекции / О.Д. Остроумова, А.И. Кочетков, Т.Ф. Гусева [и др.] // Кардиология - 2018. - 58(3). - с.63-72.

82. Оттева, Э.Н. Артериальная ригидность - маркер развития сердечнососудистых заболеваний / Э. Н. Оттева, Е. В. Клинкова, О. Г. Гарбузова [и др.] // Клиническая Медицина. - 2012. - № 1. - с.4-12.

83. Пагаева, Ф.П. Артериальная гипертензия и гипотиреоз в фазе медикаментозной субкомпенсации / Ф.П. Пагаева, Г.Б. Селиванова, П.Х. Джанашия // Рос. кардиол. журнал. — 2006. — № 6 (62). — с.29—34.

84. Пагаева, Ф.П. Особенности артериальной гипертензии у больных гипотиреозом: дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2007. - 112с.

85. Панова, Е. И. Ассоциированная с ожирением патология: частота, характер и некоторые механизмы формирования (обзор) / Е. И. Панова, О. В. Мартышина, В.А. Данилов // Соврем. технол. мед. - 2013. - 5(2). - с.108-115.

86. Панченкова, Л.А. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца с субклинической дисфункцией щитовидной железы / Л.А. Панченкова, А.И. Мартынов М.О. Шелковникова [и др.] // Росс. кардиол. журн. - 2003. - 6. - с.5-9.

87. Панченкова, Л. А. Тиреоидный статус и сердечно-сосудистая система / Л.А. Панченкова, Е.А. Трошина, Т.Е. Юркова [и др.] // Российские медицинские вести. — 2000. — № 1. — с.18—25.

88. Панченкова, Л.А. Суточное мониторирование артериальной ригидности у коморбидных больных с сердечно-сосудистой патологией / Л. А. Панченкова, Х.А. Хамидова, М.О. Шелковникова [и др.] // Казанский мед. ж. - 2016. - 97(1). -с.5-12.

89. Парфенов, В.А. Перфузия головного мозга, когнитивные функции и сосудистый возраст у пациентов среднего возраста с эссенциальной артериальной гипертензией / В.А. Парфенов, Т.М. Остроумова, Е.М. Перепелова [и др.] // Кардиология. - 2018. - 58(5). - с.23-31.

90. Петунина, Н.А. / Гипотиреоз в практике врача-терапевта: подходы к диагностике и лечению // Н.А. Петунина, Л.В. Трухина, Н.С. Мартиросян // Терапия. - 2017. - 3. - с.84-88.

91. Протасов, К.В. Сосудистые эффекты фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида у больных артериальной гипертензией / К.В. Протасов, Д.А. Синкевич, Н.В. Жижко [и др.] // Артериальная гипертония. -2012. - 9. - с.8-13.

92. Пыхтина, В.С. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и репликативное клеточное старение: их взаимодействие в ходе стерания сосудов / В.С. Пыхтина, И.Д. Стражеско, И.В. Огальцов, О.Н. Ткачова // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2014. -10(3). - с.312-316.

93. Ратова, Л.Г. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике / Л.Г.Ратова, В.В.Дмитриев, И.Е.Чазова [и др.] // Consilium Medicum. - 2001. - 13. - с.327-345.

94. Рекомендации по ведению больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. Кардиологический вестник. - 2014. - 1. -Т.1Х(ХХ1). - с.4-40.

95. Рогоза, А.Н. Состояние сосудистой стенки в популяции взрослого населения на примере жителей города Томска, по данным исследования ЭССЕ-РФ / А.Н. Рогоза, В.С. Кавешников, И.А. Трубачева // Системные гипертензии. -2014. - 11(4). - с.42-48.

96. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (фетвертый пересмотр) // Системные гипертензии. - 2010. - 3. - с.5-26.

97. Рымар, О. Д. Ассоциации различных типов сахарного диабета с заболеваниями щитовидной железы у пациентов молодого возраста / О. Д. Рымар, А.К. Овсянникова, М.И. Воевода // X Национальный конгресс терапевтов, Москва, 2015. - с.165.

98. Рябцева, О. Ю. Влияние коррекции функции щитовидной железы у женщин с гипотиреозом и артериальной гипертонией на параметры жесткости магистральных артерий: дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2015. - 105с.

99. Семагина, И.М. Суточный профиль давления в аорте и артериальной ригидности у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Эффекты комбинированной терапии: дис. ... канд. мед. наук. М., 2016. - 219с.

100. Семенкин, А.А. Эндотелиальный и метаболические эффекты периндоприла у больных эссенциальной артериальной гипертензией / А.А. Семенкин, А.И. Новиков, Г.И. Нечаева [и др.] // Кардиология. -2014. - 7. - с.31-35.

101. Сердечно-сосудистые заболевания: Информационный бюллетень №317. Январь 2015г. / Всемирная организация здравоохранения. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/

102. Симерзин, В.В. «Сосудистый возраст» у пациентов с гиперхолестеринемией и артериальной гипертензией в оценке эффективности розувастатина / В.В. Симерзин, О.В. Фатенков, Т.В. Малыхина // Вестник медицинского института «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровее. - 2017. - 5(29) - с.118-124.

103. Сиренко, Ю.Н. Результаты проспективного исследования по оценке антигипертензивной эффективности и переносимости нолипрела би-форте у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа (исследование практик) / Ю.Н. Сиренко, Б.Н. Маньковский, А.Д. Радченко [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2012. - 4(24). - с.9-23.

104. Старостина, Е.С. Утрата физиологического градиента артериальной жесткости как маркер раннего поражения сосудистого русла у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. / Е.С. Старостина, Т.Э. Рохас, Е.А. Троицкая, Ж.Д. Кобалава // Евразийский кардиологический журнал. - 2016. - 3. - с.172-173.

105. Скаржинская, Н.С. Особенности артериальной гипертензии у больных гипотиреозом, пути медикаментозной коррекции / Н.С. Скаржинская, А.И. Чесникова, В.А. Сафроненко // Артериальная гипертония. - 2016. - 22(4). - с.401-413.

106. Стражеско, И.Д. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и старение

сосудов. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность,

осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ - РФ. /

130

И.Д. Стражеско, Д.У. Акашева, Е.Н. Дудинская [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - 4. - с.4-14.

107. Тарловская, Е.И. Коморбидность и полиморбидность - современная трактовка и насущные задачи, стоящие перед терапевтическим сообществом / Е.И. Тарловская // Кардиология. - 2018. - 58(98). - с.29-38.

108. Терегулов, Ю.Э. Влияние гемодинамических факторов и структурно геометрического ремоделировния левого желудочка на суточный профиль артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией / Ю.Э. Терегулов, З.К. Латипова, М.С. Максимова // ПМ. - 2018. - №1 (112). - с.8-14.

109. Терегулов, Ю.Э. Изменения эластических свойств артерий и гемодинамические процессы / Ю.Э. Терегулов, С.Д. Маянская, Е.Т. Терегулова // Практическая медицина. - 2017. - №2 (103) - с.14-20.

110. Толстов, С.Н. Структурно-функциональные изменения сосудов у женщин в ранней постменопаузе, возможности коррекции выявленных нарушений / С.Н. Толстов, И.А. Салов, А.П. Ребров // Кардиология. - 2018. - 58(Б1)ю - с.56-64.

111. Труханова, М.А. / Суточные параметры периферического и центрального аортального давления у пациентов с различной этиологией терминальной почечной недостаточности // Труханова М.А., Толкачева В.В., Орлов А.В. [и др.] // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2018. - 7(1). -с.61-66.

112. Трошина, Е.А. «Недодиагностика» гипотиреоза. Ориентация на терапевтов» / Е.А. Трошина // Поликлиника. - 2012. - №5. - с.11-13.

113. Трошина, Е.А. Состояние сосудистого русла у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с метаболическим синдромом и гипофункцией щитовидной железы / Е.С. Бычина, Л.А. Панченкова, Е.А. Трошина и др. // Терапевт. - 2012. - № 9. - с.59-67.

114. Троицкая, Е.А. Концепция сосудистого возраста: новый инструмент оценки сердечно-сосудистого риска / Е.И. Троицкая, С.В. Вельмакин, Ж.Д. Кобалава // Артериальная гипертензия. - 2017. - 23(2). - с.160-171.

115. Трухан, Д.И. Комбинированная монотерапия артериальной гипертензии в рамках программы ПЕРСПЕКТИВА / Д.И. Трухан, Т.В. Павлова, А.А. Ефремушкина // Consilium Medicum. - 2014. - 16(10). - c.7-22.

116. Фадеев, В.В. По материалам клинических рекомендаций Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению гипотиреоза у взрослых / В.В. Фадеев / / Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2012. - 8(3). - с.1-8.

117. Фатеева, А.А. Клинико-функциональные особенности патологии щитовидной железы при сочетании с метаболическим синдромом /А.А. Фатеева, Н.С. Мартиросян, Н.А. Петунина [и др.] // Медицинский совет. - 2018. - 4. - с.100-104.

118. Царева, Ю.О. Функция щитовидной железы и ее биоритмические изменения при ишемической болезни сердца и фибрилляция предсердий / Ю.О. Царева, И.М. Соколов, М.А. Аристарин // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 1 (1). - с.1-10.

119. Целуйко, В.И. Факторы, ассоциированные с показателями центрального аортального давления у больных с артериальной гипертензией / В.И. Целуйко, Т.Р. Брегвадзе, Н.Е.Мищук // Украинский кардиологический журнал. - 2012. - 5. -c.60-68.

120. Чазова, И.Е. Первые итоги Российского исследования СТРАТЕГИЯ А (РоСсийская программа по оценке эффекТивностинолипРела А форТе у пациентов с артЕриальной Гипертонией высокого риска и недостаточным контролем артериального давлениЯ) - на пути оптимизации антигипертензивной терапии у больных АГ высокого риска / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова, Т.В. Мартынюк // Системные гипертензии. - 2010. - 4. - с.41-48.

121. Чесникова, А.И. Артериальная гипертензия и коморбидность: современное состояние проблемы / А.И. Чесникова, М.М. Батюшин, В.П. Терентьев // Артериальная гипертензия. - 2016. - 22(5). - с.432-440.

122. Чулков, В.С. Оценка показателей центрального артериального давления

ригидности артерий у беременных с различными формами артериальной

132

гипертонии / В.С. Чулков, Н.К. Вереина, И.П. Синицын, В.Ф. Долгушина // Терапевтический архив. - 2014. - 12. - с. 15-19.

123. Шупенина, Е.Ю. Сравнительная оценка влияния основных классов антигипертензивных препаратов на жесткость аорты у больных артериальной гипертензией / Е.Ю. Шупенина, Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - 13(2). - с.76-79.

124. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. -c.1112.

125. Abraham, G. The Antihypertensive Efficacy of the Triple Fixed Combination of Perindopril, Indapamide, and Amlodipine: The Results of the PETRA Study / G. Abraham, C.A. Dezs, G. Abraham [et al.] //Advances in Therapy. - 2017. - V.34, №7. - р.1753 - 1763.

126. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial // Lancet. — 2007. — Vol.370. — р.829-840.

127. Agnoletti, D. Central hemodynamic modifications in diabetes mellitus / D. Agnoletti, A. Lieber, Y. Zhang [ et al.] // Atherosclerosis. - 2013. - 230(2). - р.315-321.

128. AlGhatrif, M. The conundrum of arterial stiffness, elevated blood pressure, and aging / M. AlGhatrif, E.G. Lakatta / Curr Hypertens Rep. - 2015. - 17. - р.1-9.

129. AlGhatrif, M. Longitudinal trajectories of arterial stiffness and the role of blood pressure: the Baltimore Longitu- dinal Study of Aging / M. AlGhatrif, J.B. Strait, C.H. Morrell [et al.] // Hypertension. - 2013. - 62. - р.934-941.

130. Alvim, R. O. Impact of diabetes mellitus on arterial stiffness in a representative sample of an urban Brazilian population / R. O. Alvim, P. C. Santos, M. M. Musso [ et al.] // Diabetol Metab Syndr. - 2013. - V5(45). - р.1-8.

131. Andreeva, L. Arterial hypertension and metabolic syndrome: focus on circadian profile of central aortic pressure and arterial stiffness / L. Andreeva, L. Panchenkova, K.

rd

Khamidova // The 33 congress of internal medicine WCIM Bali 2016. - р.597.

132. Andreeva, L. Central aortic pressure and arterial stiffness assessment using 24hour ambulatory monitoring in hypertensive subjects with metabolic syndrome and hypothyroidism / L. Andreeva, L. Panchenkova, K. Khamidova // Journal of Hypertension. 2016. - V.34. - e-161-e-162. Suppl. 1: Joint meeting 26-th Hypertension Seoul 2016, South Korea, Seoul, 2016.

133. Andreeva, L. Influence of metabolic syndrome on course of arterial hypertension with the position of evolution the central aortic pressure and arterial stiffness / L. Andreeva, A. Martynov L., Panchenkova [et al.] // 2nd Prague European Days of Internal Medicine.- Prague, Chech Republic, 2016. - p.19.

134. Andreeva, L. The clinical significance "Pulse Time Index of Norm" as a marker of target organ damage / L. Andreeva, A. Martynov L., Panchenkova [et al.] // ESC Congress Barcelona - 2017. - European Heart Journal. - 2017. - Suppl. 38. - 759.

135. Arnett, D. K. Hypertension and arterial stiffness: The atherosclerosisrisk in comm unities study / D. K. Arnett, Boland, L. L. Evans, W. Gregory [et al.] // American Journal of Hypertension. - 2000. - p.317-323.

136. Asmar, R. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial, The Complior study. Scientific, Quality control, Coordination and Investigation Committes of the Complior Study / R. Asmar, J. Topouchian, B. Pannier [et al.] // J Hypertension. -2001. - 19. - p.813-818.

137. Asmar, R. Pulse pressure and aortic pulse wave are markers of cardiovascular risk in hypertensive populations / R. Asmar, A. Rudnichi, I. Blacher et al // Am J Hypertens. — 2001. — 14(2). — p.91-97.

138. Asvold, B.O. Thyroid function and the risk of coronary heart disease: 12-year follow-up of the HUNT Study in Norway / B.O. Asvold, T. Bjoro, C. Platou [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2012. - 77(6). - p.911-917.

139. Aydogan, Y. An assessment of the relationship between thyroid nodule characteristics, insulin resistance and arterial stiffness in euthyroid nodular goiter / Y. Aydogan, M. Altay, O. Ünsal [et al.] // Endocrine. - 2018. - V.62. - p.440-447.

140. Badhwar, S. Regional arterial stiffness in central and peripheral arteries is

differentially related to endothelial dysfunction assessed by brachial flow-mediated

134

dilation in metabolic syndrome / S. Badhwar, D.S. Chandran, A.K. Jaryal [et al.] // Diab Vasc Dis Res.- 2018. - V.15(2). - p.106-113.

141. Baguet, J.P. Updated Meta-Analytical Approach to the Efficacy of Antihypertensive Drugs in Reducing Blood Pressure / J.P. Baguet, B. Legallicier, S. Robitail // Clin Drug Invest. - 2007. - 27(11). - p.734-752.

142. Baloch, Z. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease / Z. Baloch, P. Carayon, B. Conte-Devolx [et al.] // Thyroid. 2003. - 13(1). - p.3-126.

143. Beckett, N.S. HYVET Study Group Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older / N.S. Beckett, R. Peters, A.E. Fletcher [et al.] // N Engl J Med. -2008. - 358. - p.1887-1898.

144. Benetos, A. Mortality and cardiovascular events are best predicted by low central/peripheral pulse pressure amplification but not by high blood pressure levels in elderly nursing home subjects. The PARTAGE study / A. Benetos, S.Gautier, C. Labat // J Am Coll Cardiol. - 2012. - V.60. - p.1503-1511.

145. Bielecka-Dabrowa. Subclinical hypothyroidism and the development of heart failure: an overview of risk and effects on cardiac function / Bielecka-Dabrowa, B. Godoy, T. Suzki, M. Banach, S. von Haehling // A Clin Res Cardiol. - 2018. -V.107(2). - p.1-9.

146. Biondi, B. Mechanisms in endocrinology: Heart failure and thyroid dysfunction / B. Biondi // European J. of Endocrinol. - 2012. - 167(5). -p.609-18.

147. Biondi, B. T he 2015 European Thyroid Association Guidelines on Diagnosis and Treatment of Endogenous Subclinical Hyperthyroidism / B. Biondi // Eur Thyroid J. -2015. - 4. - 149-163.

148. Boggio, A. Is thyroid-stimulating hormone within the normal reference range a risk factor for atherosclerosis in women? / A. Boggio, U. Muzio, M. Fiscella [ et al.] // Intern Emerg Med. - 2014. - V9(1). - p.51-57.

149. Boutouyrie, P. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the

EXPLOR study / P. Boutouyrie, A. Achouba, P. Trunet [et al.] // Hypertension. - 2010. - 55. - p.1314-1322.

150. Bray, G.A. Overweight and obesity: the pathogenesis of cardiometabolic risk / G.A. Bray, M.B. Clearfield, D.J. Fintel // Clin. Cornestrone. - 2009. - 9(4). - p.30-40; discussion 41-42.

151. Brenta, G. Diabetes and thyroid disorders / G. Brenta // Thyroid. International. — Vasc Dis. - 2010. - V.10(4). - p.172-177.

152. Cabral, M.D. Normal flow-mediated vasodilatation of the brachial artery and carotid artery intima-media thickness in subclinical hypothyroidism / M.D. Cabral, P.F. Teixeira, N.A. Silva [et al.] // Braz J Med Biol Res. - 2009. - 42. - p.426-432.

153. Chen, L. The association of metabolic syndrome and its components with brachial-ankle pulse wave velocity in south China / L. Chen, W. Zhu, L. Mai [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - V.240(2). - p.345-350.

154. Chen, C.H. Different effects of fosinopril and atenolol on wave reflections in hypertensive patients / C.H. Chen, C.T. Ting, S.J. Lin [et al.] // Hypertension 1995. -25. - p.1034-1041.

155. Cheng, H.M. Measurement accuracy of a stand-alone oscillometric central blood pressure monitor: a validation report for Microlife WatchBP Office Central / H.M. Cheng, S.H. Sung, Y.T. Shih [et al.] / Am J Hypertens. - 2013. - 26(1). - p.42-50.

156. Dagre, A.G. Arterial stiffness is increased in subjects with hypothyroidism / A.G. Dagre, J. P. Lekakis, T. G. Papaioannou [et al.] // International Journal of Cardiology. -2005. - V.103. - p.1-6.

157. Dangardt, F. Increased rate of arterial stiffening with obesity in adolescents: a five-year follow-up study / F. Dangardt, Y. Chen, K. Berggren [et al.] // PLoS One. -2013. - 8:e57454.

158. David, Z.I. Effect of Direct Renin Inhibition on Renal Hemodynamic Function, Arterial Stiffness, and Endothelial Function in Humans With Uncomplicated Type 1 Diabetes. A pilot study / Z.I. David, M.D. Cherney, R.N. Vesta Lai [et al.] // Diabetes Care. - 2010. - 33(2). - p.361-365.

159. Deicher, R. Homocysteine: a risk factor for cardiovascular disease in subclinical hypothyroidism? / R. Deicher, H. Vierhapper // Thyroid. - 2002. - 12(8). - p.733-736.

160. Delitala, A.P. Thyroid Hormones, Metabolic Syndrome and Its Components / A.P. Delitala, G. Fanciulli, G.M. Pes [et al.] // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. - 2017. - V.17(1). - p.56-62.

161. De Luca, N. REASON Project Investigators. Selective reduction of cardiac mass and central blood pressure on low-dose combination perindopril/indapamide in hypertensive subjects / N. De Luca, R.G. Asmar, G.M. London [et al.] // J. Hypertension. - 2004. - 8. - p.1623-1630.

162. Duntas, L. H. New insights into subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk / L. H. Duntas, B. Biondi // Semin. Thromb. Hemost. -2011. - 37(1). - p.27-34.

163. Duntas, L.H. The effect of thyroid disorders on lipid levels and metabolism / L.H. Duntas, G. Brenta // Med. Clin. North. Am. - 2012. - 96(2). - p.269-281.

164. Ferrier, K.E. Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and large artery stiffness in isolated systolic hypertension / K.E. Ferrier, M.H. Muhlmann, J.P. [et al.] // Baguet J Am Coll Cardiol. - 2002. - 39. - p.1020-1025.

165. Hamano, K. Increased risk for atherosclerosis estimated by pulse wave velocity in hypothyroidism and its reversal with appropriate thyroxine treatment / K. Hamano, M. Inoue // Endocr J. - 2005. - V.52, №1. - p. 95-101.

166. Handisurya, A. Effects of thyroxine replacement therapy on glucose metabolism in subjects with subclinical and overt hypothyroidism / A. Handisurya, G. Pacini, A. Tura [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2008. — № 69(6). — p.963-969.

167. Herbert, A. Establishing reference values for central blood pressure and its amplification in a general healthy population and according to cardiovascular risk factors / A. Herbert, J. K. Cruickshank, S. Laurent [et al.] // European Heart Journal. -2014. - 35(44). - p.3122-3132.

168. Gao, N. Carotid intimamedia thickness in patients with subclinical hypothyroidism / N. Gao, W. Zhang, Y.Z. Zhang [et al.] // Eur Thyroid J. - 2012. - 26. -431-446.

169. Gencer, B. Thyroid Studies Collaboration. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts / B. Gencer, T.H. Collet, V. Virgini [et al.] // Circulation. - 2012. -126(9). - p.1040-1049.

170. Ghiadoni, L. Combination therapy with lercanidipine and enalapril reduced central blood pressure augmentation in hypertensive patients with metabolic syndrome / L. Ghiadoni, R.M. Bruno, G. Cartoni [et al.] // Vascul Pharmacol. - 2017. - V.92. -p.16-21.

171. Gonzalez, Gil L. Prevalence of hypertension and other cardiovascular risk factors in subjects with subclinical hypothyroidism / Gil L. Gonzalez, A. de la Sierra // Med Clin (Barc). - 2017. - V.148(8). - p.351-353.

172. Gosse, P. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study / P. Gosse, D.J. Sheridan, F. Zannad [et al.] // J. Hypertens. - 2000. - 18(10). -p.1465-1475.

173. Guzel, S. Visfatin, Leptin, and TNF-0: Interrelated Adipokines in Insulin-Resistant Clinical and Subclinical Hypothyroidism / S. Guzel, A. Seven, E.C. Guzel [et al.] // Endocr. Res.- 2014. - 4 (9). - p.147—153.

174. Handisurya, A. Effects of thyroxine replacement therapy on glucose metabolism in subjects with subclinical and overt hypothyroidism / A. Handisurya, G. Pacini, A. Tura [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2008. — № 69(6). — p.963-969.

175. Hernández-Mijares, A. Relation between lipoprotein subfractions and TSH levels in the cardiovascular risk among women with subclinical hypothyroidism / A. Hernández-Mijares, A. Jover, L. Bellod [et al.] //Clin. Endocrinol. - 2013. -78(5). -p.777-782.

176. Hofman, A. The Rotterdam Study: 2014 objectives and design update / A. Hofman, S. Darwish Murad, C.M. van Duijn [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2013. -28(11). - p.889-926.

177. Huveneers, S. Between Rho(k) and a hard place: the relation between vessel wall stiffness, endothelial contractility, and cardiovascular disease / S. Huveneers, M.J. Daemen, P.L. Hordijk // Circ Res. - 2015. - 116. - p.895-908.

178. Kangas, P. Metabolic syndrome may be associated with increased arterial stiffness even in the absence of hypertension: a study in 84 cases and 82 controls / P. Kangas [et al.] // Diabet Med. - 2009. - V.26, №4. - p.354-361.

179. Kannel, W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension / W.B. Kannel // Eur Heart J. - 1992. - Vol. 13. - p.82-88.

180. Kass, DA. Improved arterial compliance by a novel advanced glycation end-product crosslink breaker / D.A. Kass, E.P. Shapiro, M. Kawaguchi [et al.] // Circulation 2001. - 104. - p.1464-1470.

181. Khan, S.H. Insulin Resistance and Glucose Levels in Subjects with Subclinical Hypothyroidism / S.H. Khan, N. Fazal, A. Ijaz [et al.] // J Coll Physicians Surg Pak. - 2017. - V.27(6). - p.329-333.

182. Kida, Y. Sirtuins, cell senescence, and vascular aging / Y. Kida, M.S. Goligorsky // Can J Cardiol. - 2016. - 32. - p.634-641.

183. Kidawa, M. Arterial dysfunction in syndrome X: results of arterial reactivity and pulse wave propagation tests / M. Kidawa, M. Krzeminska-Pakula, J. Z. Peruga [ et al.] // Heart. - 2003. - V.89, № 4. - P. 422-426.

184. Kim, S. Normal-weight obesity is associated with increased risk of subclinical atherosclerosis / S. Kim, C. Kyung, J.S. Park [ et al.] // Cardiovascular Diabetology.-2015.- V.14(58).- p.1-9.

185. Klein, I. Thyroid disease and the heart / I. Klein, S. Danzi // Circulation. 2007. -Vol.116(15). - p.1725-1735.

186. Klieverik, L.P. Thyroid hormone modulates glucose production via a sympathetic pathway from the hypothalamic paraventricular nucleus to the liver / Klieverik L.P., Janssen S.F., van Riel A. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 2009. — № 106. — p. 5966-5971.

187. Kontopoulos, A.G. Long-term treatment effect of atorvastatin on aortic stiffness in hypercholesterolaemic patients / A.G. Kontopoulos, V.G. Athyros, A.N. Pehlivanidis [et al.] // Curr Med Res Opin. - 2003. - 19. - p.22-27.

188. Koskinen, T. Metabolic syndrome and short-term heart rate variability in young adults. The cardiovascular risk in young Finns study / T. Koskinen [ et al.] // Metabolism. - 2013. - V.62, № 8. - p.1114-1122.

189. Kotsis, V. Early vascular aging and the role of central blood pressure / V. Kotsis, S. Stabouli, I. Karafillis [et al.] // J. Hypertens. - 2011. - 29. - p.1847-1853.

190. Koumaras, C. Role of antihypertensive drugs in arterial "de-stiffening" and central pulsatile hemodynamics / C, Koumaras, M. Tzimou, E. Stavrinou [et al.] // Am J Cardiovasc Drugs. - 2012.- 12(3). - 143-156.

191. Kvetny, J. Sublinical hypothyroidism is associated with a low-grade inflammation, increased triglyceride levels and predicts cardiovascular disease in males bellow 50 yars / J. Kvetny, P.E. Heldgaard, E.M. Bladbjerg // Gram J.Clin Endocrinol (Oxf). - 2004. - 61. - c.232-238.

192. Lambrinoudaki, I. High normal thyroid-stimulating hormone is associated with arterial stiffness in healthy postmenopausal women / I. Lambrinoudaki, E. Armeni, G. Georgiopoulos [et al.] // J Hypertens. - 2012. - 30(3). - p.592-599.

193. Laragh, J.H. Relevance of the plasma renin hormonal control system that regulates blood pressure and sodium balance for correctly treating hypertension and for evaluating ALLHAT / J.H. Laragh, J.E. Sealey // Am. J. Hypertens. 2003. - Vol.16. -p.407-415.

194. Laugesen, E. Arterial Stiffness and Central Hemodynamics in Thyroidectomized Patients on Long-Term Substitution Therapy with Levothyroxine / E. Laugesen, E. Moser, T. Sikjaer [et al.] // Thyroid. - 2016. - V. 26 (6). - p.779-784.

195. Laurent, S. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / S. Laurent, P. Boutouyrie, R. Asmar [et al.] // Hypertension. - 2001. - №37. - p.1236-1241.

196. Laurent, S. The structural factor of hypertension: large and small artery alterations / S. Laurent, P. Boutouyrie // Circ Res. - 2015. - 116. - p.1007-1021.

197. Le, T. N. Thyrotropin levels are associated with cardiometabolic risk factors in euthyroid adolescents / T. N. Le, F.S. Celi, E.P. Wickham // Thyroid. - 2016. - V.26 (10). - p.1441-1449.

198. Lee, Y.K. Serum TSH level in healthy Koreans and the association of TSH with serum lipid concentration and metabolic syndrome / Y.K. Lee, J.E. Kim, H.J. Oh [et al.] // Korean J Intern Med. - 2011. - V.26, №4. - p.432-439.

199. Libhaber, E. Gender-specific brachial artery blood pressure-independent relationship between pulse wave velocity and left ventricular mass index in a group of African ancestry / E. Libhaber, A. J. Woodiwiss, C. Libhaber [et al.] // Journal of Hypertension. - 2008. - 26 (8) - p.1619-1628.

200. London, G. Antihepertensive efficacy of Indapamide SR vs candesartan and amlodipine in hypertensive patients in isolated hypertensive patients / G. London, R. Asmar, R. Schmieder [et al.] // Am J Hypertens.- 2004. - 17(5). -183A.

201. Lopes, R.A. Down - regulation of nuclear factor erythroid 2-related factor and associated antioxidant genes contributes to redox-sensitive vascular dysfunction in hypertension / R.A. Lopes, K.B. Neves, R.C. Tostes [et al.] // Hypertension. - 2015. -66. - p.1240-1250.

202. López Rubio, M.A. Subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk / M.A. López Rubio, P.J. Tárraga López, J.A. Rodríguez Montes [et al.] // Nutr Hosp. 2015. -V.31(5). - p.2095-2102.

203. Luzardo, L. 24-h ambulatory recording of aortic pulse wave velocity snd central systolic augmentation: a feasibility study / L. Luzardo, I. Lujambio, M. Scottolano [et al.] // Hypertension Research. - 2012. - 35(10). - p.980-987.

204. MacMahon, S. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack / S. MacMahon, B. Neal, C. Tzourio // Lancet. -2001. - 358. - p.1033-1041.

205. Mancia, G. 2013 European Society of Hypertension-European of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // J. Hypertens. - 2013. - 31(7). - p.1281-1357.

206. Manisty, C.H. Meta-analysis of the comparative effects of different classes of antihypertensive agents on brachial and central systolic blood pressure, and

augmentation index / C.H. Manisty, A.D. Hughes // Российский кардиологический журнал. - 2012, - 4 (Приложение 1).

207. Marcisz, C. Influence of short-time application of a low sodium diet on blood pressure in patients with hyperthyroidism or hypothyroidism during therapy / C. Marcisz, G. Jonderko, E.J. Kucharz // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol.14. - р. 995-1002.

208. Marusyn, O.V. The relationship between obesity, glycemia and leptin level of type 2 diabetes mellitus patients with metabolic syndrome / O.V.Marusyn // Wiad Lek. - 2018. - 71(6). - р.1165-1168.

209. Matsui, Y. Association between aldosterone induced by antihypertensive medication and arterial stiffness reduction: the J-CORE Study / Y. Matsui, M.F. O'Rourke, S. Hoshide [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - 215. - р.184-188.

210. Mazaheri, T. Insulin resistance in hypothyroid patients under Levothyroxine therapy: a comparison between those with and without thyroid autoimmunity / T. Mazaheri, F. Sharifi, K. J. Kamali // Diabetes Metab. Disord. - 2014. - 13(1). - с.103.

211. Mazzeffi, М.А. Hypothyroidism and the risk of lower extremity arterial disease / M. A. Mazzeffi, H.M. Lin, B. C. Flynn [et al.] // Vasc Health Risk Manag. - 2010. -21(6). - р.957-962.

212. Morgan, T. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure / T. Morgan, J. Lauri, D. Bertram [et al.] // Am J Hypertens. - 2004. - 17. -р. 118-123.

213. Morita, S. Atherosclerotic Risk Factors in Japanese Subjects With Isolated Impaired Fasting Glucose and Those With Isolated Impaired Glucose Tolerance According to 1997 and 2003 American Diabetes Association Criteria / S. Morita, S. Kasayama, M. Otsuki [ et al.] // Diabetes Care. - 2006. - V.29, №9. - р.2123-2126.

214. Moskalev, A. Markers of arterial health could serve as accurate non-invasive predictors of human biological and chronological age / A. Moskalev, A. Fedintsev, D. Kashtanova [et al.] // Aging. - V.9. - 2017. - p.2-13.

215. Muiesan, M.L. Central blood pressure assessment using 24-hour brachial pulse wave analysis / M.L. Muiesan, A. Paini, M. Salvetti, E. Colonetti // Joyrnal of Vacular Diagnostics. - 2014. - 2. - 141-148.

216. Nagasaki, T. Increased pulse wave velocity in subclinical hypothyroidism / T. Nagasaki M. Inaba, Y. Kumeda [ et al. ] // Clin Endocrinol Metab. - 2006. - V.91, №1.

- p.154-158.

217. Neutel, J.M., Hypertension: where have we gone wrong and how can we fix it? J.M. Neutel, D.H.G. Smith // Am. J. Hypertens. - 1998. - 11. p.150-157.

218. Nilsson, P.M. Characteristics of healthy vascular ageing in pooled population-based cohort studies: the global Metabolic syndrome and Artery REsearch Consortium / P.M. Nilsson, S. Laurent, P.G. Cunha [et al.] // J Hypertens. - 2018. - 36(12). - p.2340-2349.

219. Obuobie, K. Increased CentralArterial Stiffness in Hypothyroidism / K. Obuobie, J. Smith, L. M. Evans [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2002. - 87. - p.4662-4666.

220. Owen, P.J. Subclinical hypothyroidism, arterial stiffness, and myocardial reserve / P.J. Owen, C. Rajiv , D. Vinereanu [ et al. ] // J Clin Endocrinol Metab. - 2006. -V.91, №6. - p.21-26.

221. Pannier, B.M. Different aortic reflection wave responses following long-term angiotensin-converting enzyme inhibition and beta-blocker in essential hypertension / B.M. Pannier, A.P. Guerin, S.J. Marchais [et al.] // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2001.

- 28. - p.1074-1077.

222. Pexioto de Miranda, E.J. Lack of Associaton Between Subclinicfl Hypothyroidism and Carotid-Femoral Pulse Wave Velocity in a Cross-Sectional Analysis of the ELSA-Brasil / E.J. Peixoto de Miranda, M.S. Bittencourt, A.C. Goulart [et al.] // Am J Hypertens. - 2017. - V.30(1). - p.81-87.

223. Perez-Lahiguera, F. Central blood pressure and vascular damage / F. Perez-Lahiguera, E. Rodilla, J.A. Costa [et al.] // Med Clin (Barc). - 2015. V.145(2). - p.49-54.

224. Pesic, M.M. Subclinical hypothyroidism: association with cardiovascular risk factors and components of metabolic syndrome / M.M. Pesic, D. Radojkovic, S. Antic [et al.] // Biotechnol Biotechnol Equip. - 2015. - V.29(1). - p.157-163.

225. Perlini, S. Pulse pressure and heart rate in patients with metabolic syndrome across Europe: insights from the GOOD survey / S. Perlini, L. Naditch-Brule, C Farsang [et al.] // Journal of Human Hypertension - 2013. - 27. - p.412-416.

226. Posokhov, I.N. The "Pulse Time index of norm" highly correlates with the left ventricular massindex in patients with arterial hypertension / I.N. Posokhov, N.N. Kulikova, I.V. Starchenkova [et al.] // Vascular Health and Risk Management. - 2014. -10. - 139-144.

227. PROGRESS. Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. - 2001. - 358. - p.1033-1041.

228. Radchenko, G. D. Predictors of high central blood pressure in young with isolated systolic hypertension / G. D. Radchenko, O. O. Torbas, Yu M Sirenko // Vascular Health and Risk Management 2016. - 12. - p.321-328.

229. Rodondi, N. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure / N. Rodondi, D.C. Bauer, A.R. Cappola // The Cardiovascular Health study. J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - 52(14). - p.1152-1159.

230. Rodondi, N. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality / N. Rodondi, W.P. den Elzen, D.C. Bauer [et al.] // JAMA. - 2010. -304(12). - p.1365-1374.

231. Roman, M.J. Relations of central and brachial blood pressure to left ventricular hypertrophy and geometry: the Strong Heart Study / M.J. Roman, P.M. Okin, J.R. Kizer [et al.] // J. Hypertens. - 2010. - V.28, №2. - p.384-388.

232. Rosa, J. Peripheral Arterial Stiffness in Primary Aldosteronism / J. Rosa, Z. Somoloova, O. Petrak [et al.] //Physiol. Res. -2012. - 61. - p.461-468.

233. Safar, M.E. French Study Group on Arterial Stiffness / M.E. Safar, R. Asmar, A. Benetos [et al.] // Hypertension. - 2018. - 72(4). - p.796-805.

234. Sarks, M.I. Subclinical thyroid disease: scientifi c review and guidelines for diagnosis and management / M.I. Sarks, E. Ortiz, G.H. Daniels [et al.] // JAMA. - 2004. - 291. - c.228-238.

235. Serne, E.H. Microvascular Dysfunction: A Potential Pathophysiological Role in the Metabolic Syndrome / E.H. Serne, R.T. de Jongh, E.C. Eringa [ et al.] // Hypertension. - 2007. - V. 50. - p. 204-211.

236. Strauer, B.E. Structural and functional adaptation of the chronically overloaded heart in arterial hypertension / B.E. Strauer // Am. Heart J. -1987. - 114 - p.948-957.

237. Svare, A. Serum TSH related to measures of body mass: longitudinal data from the HUNT Study, Norway / A. Svare, T. I. Nilsen, T. Bjoro [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2011. - 74. - p.769-777.

238. Sun, J. Relationship between Subclinical Thyroid Dysfunction and the Risk of Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies / J. Sun, L. Yao, Y. Fang [et al.] // Int J. Endocrinol. - 2017. - p.1-15.

239. Taub-Weidinger, T. Coronary vasoreactivity in subjects with thyroid autoimmunity and subclinical hypothyroidism before and after supplementation with thyroxine / T. Taub-Weidinger, S. Graf, M.Beheshti [et al.] // Thyroid. - 2011. - 22(3). - p.245-251.

240. Thijs, L. The International Database of Ambulatory Blood Pressure in relation to Cardiovascular Outcome (IDACO): protocol and research perspectives / L. Thijs, T.W. Hansen, M. Kikuya [et al.] // Blood Press Monit. - 2007. - 12(4) - p.255-262.

241. Triggiani, V. Mechanisms Explaining the Influence of Subclinical Hypothyroidism on the Onset and Progression of Chronic Heart Failure / V. Triggiani, V. Angelo Giagulli, De Pergola, B.G. Licchelli [et al.] // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. - 2016. -V.16(1). - p.2-7.

242. Topouchian, J. Effects of metabolic syndrome on arterial function in different age groups: the Advanced Approach to Arterial Stiffness study / J. Topouchian, G. Labat, S. Gautier, M. Bäck [et al.] // J Hypertens. - 2018. - V. 36(4). - p.824-833.

243. Uzunlulu, M. Prevalence of subclinical hypothyroidism in patients with metabolic syndrome / M. Uzunlulu , E. Yorulmaz, A. Oguz // Endocr J. - 2007.- V.54, №1. - p. 71-76.

244. Varim, S. Assessment of carotid artery intima media thickness in patients with subclinical hypothyroidism / S. Varim M. Yildis // Medical Journal. - 2013. - 5(1). -p.6-12.

245. Vyakaranam, S. Study of Insulin Resistance in Subclinical Hypothyroidism / S. Vyakaranam, S.Vanaparthy, S. Nori // Int. J. Health Sci. Res. - 2014. - 4(9). - p.147-153.

246. Wang, C.Y. Associations between subclinical thyroid disease and metabolic syndrome / C.Y. Wang, T.C. Chang , M.F. Chen // Endocr J. - 2012. - V.59, №10. - p. 911-917.

247. Waring, A.C. Thyroid function and prevalent and incident metabolic syndrome in older adults: the Health, Ageing and Body Composition Study / A.C. Waring, N. Rodondi, S. Harrison [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2012. - V.76, №6. - p.911-918.

248. Weber, T. Arterial stiffness, cen-tral blood pressures, and wave reflections in cardiomyopathy: implica-tions for risk stratification / T. Weber, J. Auer, G. Lamm [et al.] // J Card Fail. - 2007. - 13. - p.353-359.

249. Weinberg, M.B. Effect of thyroid hormone on theturnover of rat liver pyruvate carboxylase and pyruvate dehydrogenase / M.B. Weinberg, M.F. Utter // J. Biol. Chem. - 1979. - № 254(19). - p.9492-9499.

250. Williams, B. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evalation (CAFÉ) study / B.Williams, P.C. Lacy, S.M. Thom [et al.] // Circulation. -2006. - 113. - p.1213-1225.

251. World Medical Association (2013), "Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects" // JAMA T. - 310 (20). - p.2191-2194.

252. Yu, S. 24-hour aortic blood pressure variability showed a stronger association with carotid damage than 24-hour brachial blood pressure variability: The SAFAR study / S. Yu, C. Chi, A.D. Protogerou // J Clin Hypertens. - 2018. - 20(3). - p.499-507.

253. Zayed, E.A. Improvement of insulin resistance via increase of GLUT4 and PPARy in metabolic syndrome-induced rats treated with omega-3 fatty acid or l-carnitine / E.A. Zayed, A.A. AinShoka, K.A. El Shazly [ et al.] // J Biochem Mol Toxicol. - 2018. - 26. - e22218.

254. Zhao, T. Effect of levothyroxine on the progression of carotid intima-media thickness in subclinicalhypothyroidism patients: a meta-analysis / T. Zhao , B. Chen, Y. Zhou [et al.] // BMJ Open. - 2017. - V.7(10). - p.1-10.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Андреева, Л.А. Динамика среднесуточных показателей центрального аортального виде давления у коморбидных больных / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Материалы научно -практической конференции «Актуальные вопросы терапии» НУЗ «Дорожной клинической больницы им. Н.А. Семашко на ст. Люблино ОАО «РЖД» - Москва, 2015. - С. 34

2. Андреева, Л.А. Мониторинг показателей центрального аортального давления и сосудистой жесткости у больных с артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и гипотиреозом / Л.А. Андреева // XXXVIII Итоговая научная конференция молодых ученых 4-6 апреля 2016 г. на базе МГМСУ им. А.И. Евдокимова. - С. 177-179.

3. Андреева, Л.А. Суточный профиль центрального аортального давления при сочетании гипертонической болезни с метаболическим синдромом и гипотиреозом / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Научно-практическая конференция с международным волн участием «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2016. - №15. - С.20.

4. Андреева, Л.А. Особенности суточного профиля центрального аортального давления и артериальной ригидности у коморбидных больных / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Российский национальный конгресс кардиологов "Кардиология 2016: пути решения» - Екатеринбург, 2016. - С.84-85.

5. Andreeva, L. Central aortic pressure and arterial stiffness assessment using 24hour ambulatory monitoring in hypertensive subjects with metabolic syndrome and hypothyroidism / L. Andreeva, L. Panchenkova, K. Khamidova // Journal of Hypertension. 2016. - V.34. - е-161-е-162. Suppl. 1: Joint meeting 26-th Hypertension Seoul 2016, South Korea, Seoul, 2016.

6. Андреева, Л.А. Гипертоническая часы болезнь с наличием метаболического синдрома: особенности суточной динамики центрального аортального давления и жесткости сосудистой стенки / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова,

Т.Е. [и др.] // V съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока. - г. Новосибирск, 2016. - С. 51-52.

7. Андреева, Л.А. Артериальная жесткость, центральная гемодинамика у пациентов день с гипертонической болезнью, ассоциированной с коморбидной патологией / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // III съезд Уральского федерального округа - Екатеринбург, 2016 г. - С. 42-43.

8. Andreeva, L. Arterial hypertension and metabolic syndrome: focus on circadian profile of central aortic pressure and arterial stiffness / L. Andreeva, L. Panchenkova, K. Khamidova // The 33rd congress of internal medicine WCIM Bali 2016. - Р.597.

9. Андреева, Л.А. Артериальная гипертония, ассоциированная с метаболическим синдромом: фокус на суточные профили центрального аортального давления и сосудистой жесткости / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Евразийский кардиологический журнал. - 2016. - №3.-С.6-12.

10. Андреева, Л.А. Вклад кардиометаболических нарушений в формирование центрального аортального давления и артериальной жесткости у пациентов с гипертонической болезнью / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Х1 Национальный конгресс терапевтов. - Москва, 2016. - С.167.

11. Andreeva, L. Influence of metabolic syndrome on course of arterial hypertension with the position of evolution the central aortic pressure and arterial stiffness / L. Andreeva, A. Martynov L., Panchenkova [et al.] // 2nd Prague European Days of Internal Medicine.- Prague, Chech Republic, 2016. - Р.19.

12. Андреева, Л.А. Связь индекса «Pulse Time Index of Norm» с массой миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертонией в составе метаболического синдрома и гипотиреозом / Л.А. Андреева // XXXK Итоговая научная конференция молодых ученых 3-4 апреля 2017 г. на базе МГМСУ им А.И. Евдокимова - С.181-182.

13. Андреева, Л.А. Оценка центрального аортального давления и индекса «Pulse Time Index of Norm» в течение суток у коморбидных больных» / Л.А.

Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // XXIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2017. - С.119-120.

14. Andreeva, L. The clinical significance "Pulse Time Index of Norm" as a marker of target organ damage / L. Andreeva, A. Martynov L., Panchenkova [et al.] // ESC Congress Barcelona - 2017. - European Heart Journal. - 2017. - Suppl. 38. - 759.

15. Андреева, Л.А. Влияние метаболического синдрома и субклинического гипотиреоза на суточные показатели центрального аортального давления и артериальной жесткости у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова [и др.] // Российский национальный конгресс кардиологов, Санкт-Петербург, 2017г. - С.194.

16. Андреева, Л.А. Центральное аортальное давление и жесткость магистральных артерий у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией в составе метаболического синдрома и субклинического гипотиреоза / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Е.А. Трошина [и др.] // XII Национальный конгресс терапевтов. - Москва, 2017. - С.155.

17. Андреева, Л.А. Влияние фиксированной комбинации периндоприла аргинина и индапамида на суточные показатели центрального аортального давления и артериальной жесткости у больных артериальной гипертензией в составе метаболического синдрома / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Х.А. Хамидова // XII Национальный конгресс терапевтов. Конкурс молодых ученых, Москва, 2017. - С.10.

18. Андреева, Л.А. Суточная динамика показателей центрального аортального давления и артериальной жесткости у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией в составе метаболического синдрома на фоне терапии фиксированной комбинацией периндоприла аргинина и индапамида / Л.А. Андреева, Л.А. Панченкова, Е.А. Трошина [и др.] // «Терапия». 2018. - №1 (19). -С.100 -109.

19. Андреева, Л.А. Показатели хотя центральной гемодинамики у пациентов с артериальной гипертензией, в том числе в составе метаболического синдрома и с

субклиническим гипотиреозом / Л.А. Андреева, А.И. Мартынов, Л.А. Панченкова [и др.] // «Доктор.ру» Кардиология. Терапия. - 2018. - № 4 (148) - С.6-10. 20. Андреева, Л.А. Суточный индекс нормальных значений скорости пульсовой волны и центральное аортальное давление у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией и наличием коморбидной патологии / Л.А. Андреева // VI Международный образовательный форум «Российские дни сердца» - 2018. - С.264.

Бальная оценка наличия сопутствующих заболеваний при расчете

индекса коморбидности Charlson

Сопутствующее заболевание Балл

Инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца 1

Застойная сердечная недостаточность 1

Поражение периферических сосудов (наличие перемежающейся хромоты, аневризма аорты более 6 см, острая артериальная недостаточность, гангрена) 1

Деменция 1

Преходящее нарушение мозгового кровообращения 1

Острое нарушение мозгового кровообращения с минимальными остаточными явлениями 1

Острое нарушение мозгового кровообращения с гемиплегией или параплегией 2

Хронические заболевания легких (хронический бронхит, ХОБЛ, пневмосклероз, бронхоэктатическая болезнь легких, бронхиальная астма и др.) 1

Болезнь соединительной ткани (коллагенозы) 1

Язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки 1

Умеренное поражение печени (цирроз печени без портальной гипертензии) 1

Тяжелое поражение печени (цирроз печени с портальной гипертензией) 3

Сахарный диабет без конечно-органных поражений, в том числе другие нарушения углеводного обмена (НГН, НТГ), заболевания щитовидной железы 1

Сахарный диабет с конечно-органными поражениями, заболевания щитовидной железы 2

Умеренное поражение почек 1

Тяжелое поражение почек (хроническая почечная недостаточность с уровнем креатинина >3 мг% или >0,27 ммоль/л) 2

Злокачественные опухоли без метастазов 2

Злокачественные опухоли с метастазами 3

Острый и хронический лимфо- или миелолейкоз, лимфомы 2

Синдром приобретенного иммунодефицита 6

Приложение 1(продолжение)

Расчет индекса коморбидности Charlson

Сумма баллов 10-летняя выживаемость, %

0 99

1 96

2 90

3 77

4 53

5 21

+ добавляется по 1 баллу за каждые 10 лет жизни после 40 (40-49 лет - 1 балл, 50-59 - 2 балла и т.д.)

Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L. et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis 1987; 40: 373-383.

Шкала SCORE для определения риска смерти от сердечно-сосудистого заболевания в ближайшие 10 лет

ЖЕНЩИНЫ 1— и — Я -а а d МУЖЧИНЫ

Некурящие Курящие w о о «-0Q Некурящие Курящие

о

а

£ 5

аГ s

х а» с; со я

4

0) о

X J

ц

<о

5

а.

О!

ь

CL

(0 ф

о ^

о

(1) у

S

с о н о S

о

■■НЕ ЕЕ

5 5 6?7 8

3 3 4 и* [б

2 2 3 3 4

60 40 20

80 ■■■■ 60 3 3 3 ' 40 2 2 2 3 20 ■■ 2 2 2

ШШШЩ^ ВЗЕЗШШЕЗ эщзщщпз ИШШШШ шшшшш

6 7 8 9|ш ь& 6 8 щшш шшеш

4 5 5 6 7 4 5 6 7 9 9 шщщщ

80 2 2 3 3 4 60 1 2 2 2 3

20

11112

1 1 1 1 1

8 9 10 11 ш

5 6 7 8 9

3 4 5 5 6

2 3 3 4 4

4 5 5 б 7

3 3 4 4| 5

2 2 2 3 3

102 2 2

■шшшш шшшшш

gn б||7 9

5 6 7 9 гшшш

3 3 4 ¡5 6 6 7 8 i

55

80 1 1 1 2 2

40 20

2 2 3 3 4

12 2 2 3

1 1|1Ч|1 2

1111 1

50

6 7 8 гм

4 5 6 7 8

3 3 4 5 6

2 2 3 3 4