«Субпопуляционный состав Т-клеток и репертуар Т-клеточного рецептора у больных апластической анемией» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Абрамова Анастасия Владимировна

• Абрамова Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Абрамова Анастасия Владимировна

Введение

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая и теоретическая значимость

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробации результатов

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Современная концепция патогенеза апластической анемии

1.2 Т-клеточный рецептор и распознавание антигена

1.3 Олигоклональность при апластической анемии

1.4 Современные подходы к терапии апластической анемии

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика больных

2.2 Подготовка проб для анализа методом проточной цитометрии

2.3 Гейтирование и анализируемые параметры

2.4 Оценка цитометрических результатов

2.5 Секвенирование генов Т-клеточного рецептора

2.6 Оценка данных секвенирования

2.7 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты

3.1 Субпопуляции Т-лимфоцитов у больных апластической анемией в сравнении с донорами и в зависимости от степени тяжести заболевания до начала иммуносупрессивной терапии

3.2 Субпопуляции Т-лимфоцитов у больных АА в сравнении с контрольными группами (ремиссия и рефрактерность)

3.3 Динамика субпопуляций Т-лимфоцитов у больных апластической анемией в процессе иммуносупрессивной терапии

3.4 Динамика субпопуляций Т-лимфоцитов у больных апластической анемией в зависимости от ответа на иммуносупрессивную терапию

3.5 Оценка эффективности иммуносупрессивной терапии и вероятности благоприятного ответа на лечение в зависимости от клинико-лабораторных параметров

3.6 Зависимость ответа на лечение от динамики цитометрических параметров (многофакторный регрессионный анализ на повторных наблюдениях)

3.7 Определение репертуара Т-клеточного рецептора у больных апластической анемией на разных этапах течения заболевания

3.8 Секвенирование Т-клеточного рецептора у больных апластической анемией

Глава 4. Обсуждение

Заключение

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

4

Введение

Апластическая анемия (АА) - это редко встречающееся заболевание системы крови, которое характеризуется тяжелой костномозговой недостаточностью с истощением пула гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), развитием аплазии костного мозга (КМ) и, как следствие, появлением трехростковой цитопении [19]. Геморрагические, анемические и инфекционные осложнения являются первыми признаками проявления болезни. АА возникает у мужчин и женщин примерно в равном соотношении, и преимущественно в молодом возрасте (10-25 лет), однако существует и второй возрастной пик заболевания у людей старше 60 лет [87]. Заболеваемость АА в европейских странах составляет 2-2,5 человека на 1 миллион, в странах Азии данный показатель в 2-3 раза выше [39]. АА бывает двух типов - врожденная (наследственная) и приобретенная АА. Наследственная форма встречается редко и включает анемию Фанкони, врожденный дискератоз, синдром Швахмана-Даймонда и другие [34]. Более 80% случаев АА являются идиопатическими.

Многочисленные исследования указывают на наличие антигенного воздействия, которое приводит к патологической активации и дисрегуляции Т-клеток в КМ и повышенной секреции провоспалительных цитокинов, основными из которых являются интерферон-у (ИФН-у) и фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) [45, 88, 120, 130]. Пусковой фактор такой активации иммунной системы неизвестен. Описаны случаи развития АА в результате вирусных инфекций (гепатит-ассоциированные аплазии), лекарственных воздействий (хлорфеникол, бензол и др.), однако эти варианты редки, составляют не более 15% и не могут быть причиной всех случаев АА [78, 92]. Косвенным свидетельством иммунного генеза АА является высокая эффективность современной иммуносупрессивной терапии (ИСТ), включающей лошадиный антитимоцитарный глобулин (лАТГ) и циклоспорин А (ЦсА), позволяющая получить ремиссию у большинства больных АА. Наряду с НЬА-совместимой трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) ИСТ

является высокоэффективным методом лечения [1, 19, 28, 33, 40, 45, 64, 146].

В литературе также широко освещается высокая эффективность миметика тромбопоэтиновых рецепторов - элтромбопага при АА [79, 110]. Препарат является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина и стимулирует работу всех ростков кроветворения, что в свою очередь выражается восстановлением показателей гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов вплоть до развития полной ремиссии АА, даже у больных, рефрактерных к ИСТ [32, 96, 127].

Учитывая, что ИСТ является в настоящий момент ведущим методом лечения для большинства больных АА, высокий процент достижения ремиссий (около 75%) доказывает иммуноопосредованный механизм развития заболевания [3, 99, 106, 109, 125, 145]. Появление новых современных диагностических методик (молекулярные, цитогенетические,

иммунофенотипические и др.) постепенно улучшает понимание механизмов развития АА, помогает дифференцировать болезнь и, в конечном итоге, дает возможность улучшить результаты лечения.

В современной литературе, посвященной изучению патогенеза АА, активно изучаются вопросы значения Т-клеток и их субпопуляций в иммунном ответе при АА, но исследуется, преимущественно, ограниченный спектр субпопуляций и точное их влияние на патогенез заболевания также не известен.

Таким образом патогенез АА до конца не изучен, и единый патологический процесс, вероятно, не может быть причиной всех случаев болезни. Поэтому более детальное понимание иммунных механизмов развития АА необходимо при разработке долгосрочного эффективного лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Субпопуляционный состав Т-клеток и репертуар Т-клеточного рецептора у больных апластической анемией»»

Актуальность темы исследования

Современные представления о патогенезе АА, основанные на результатах проведенных исследований (клинических, иммунобиологических, молекулярных, цитогенетических и других), предполагают в большинстве

случаев иммуноопосредованный механизм развития болезни (у 80% больных) [51, 76, 82, 131, 143, 144].

Результаты последних проведенных клинических исследований сравнительной эффективности ИСТ и аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) у взрослых больных АА свидетельствуют о сопоставимой эффективности этих методов лечения. Более того, комбинированная ИСТ является терапией выбора для большинства взрослых больных АА. Однако, несмотря на высокую эффективность ИСТ, у трети больных развиваются рецидивы заболевания [101]. Таким образом, необходима дальнейшая оптимизация протоколов ИСТ и выявление наиболее значимых иммунологических параметров, связанных с патогенезом заболевания, при помощи современных методов диагностики - в частности метода проточной цитометрии и секвенирования нового поколения [135].

Важное значение в иммуноопосредованной супрессии гемопоэза при АА имеют Т-клетки, секретирующие различные цитокины, обладающие миелосупрессивной активностью и способные индуцировать апоптоз ГСК. У больных АА изучались в основном отдельные субпопуляции CD4+ и CD8+ Т-клеток [19, 53, 55, 147]. Соотношение различных субпопуляций Т-клеток в динамике на различных этапах течения болезни изучено мало.

Одним из регуляторов Т-клеточной активности является PD-1 опосредованный путь. Опубликованы единичные данные о повышенной экспрессии PD-1 на Т-клетках больных АА, однако не было проведено динамическое наблюдение и не изучена связь этого параметра с ответом на ИСТ у данной когорты больных [152].

Считается, что активированные цитотоксические Т-клетки, которые распознают аутоантиген (ы) играют главную роль в развитии аутоиммунных реакций при АА [6]. Однако нет никаких убедительных доказательств подтверждающих эту модель уничтожения ГСК или наличие специфических олигоклональных цитотоксических Т-клеток. Кроме того, в литературе мало информации о пусковых антигенах или о том, как эти антигены распознаются

эффекторными Т-клетками.

По данным многочисленных исследований у больных АА была выявлена олигоклональная экспансия цитотоксических Т-лимфоцитов. В нормальных условиях ограниченное число клонов Т-клеток участвуют в ответе на любые чужеродные антигены (вирусы, бактерии и другие). Однако в патологических условиях нарушение иммунной регуляции приводит к возникновению специфических и потенциально патогенных для собственных клеток организма клонов Т-клеток. При АА происходит нарушение иммунной регуляции и срыв толерантности к собственным антигенам, что приводит к пролиферации клонов Т-клеток, обладающих аутореактивностью [33, 45, 61]. Учитывая разнообразие спектра распознавания Т-клеточного рецептора (ТКР), идентифицировать иммунодоминантные клоны остается довольно сложной задачей.

Более подробное изучение иммунных аспектов заболевания с использованием современных методик (проточная цитометрия, секвенирование нового поколения) у больных АА до начала и в процессе ИСТ может позволить выделить наиболее благоприятные и неблагоприятные параметры и определить их роль в патогенезе АА и в ответе на лечение.

Степень разработанности темы исследования

В настоящий момент в литературе представлено большое количество работ, посвященных изучению патогенеза АА. Преимущественно исследуются вопросы участия основных субпопуляций в иммунном ответе при данном заболевании. Эти исследования, как правило, посвящены изучению отдельных клеточных субпопуляций и представлены на немногочисленных группах больных. Менее изученным вопросом является репертуар ТКР и особенности Т-клеточного ответа при АА. На сегодняшний день антиген, запускающий каскад аутоиммунного процесса, при АА не известен. В отечественной литературе есть единичные работы, посвященные изучению субпопуляционного состава Т-клеток, однако нет

исследований, направленных на оценку Т-клеточного ответа при АА и изучение Т-клеточного репертуара.

Цель исследования

Изучение субпопуляционного состава Т-клеток и репертуара Т-клеточного рецептора у больных апластической анемией на различных этапах течения болезни и иммуносупрессивной терапии.

Задачи исследования

1. Определить субпопуляции Т-клеток ^3+/СБ4+^8+, CD3+/CD4-/CD8-, Т-НК-клетки, Т-регуляторные клетки, а также среди CD4+ и среди CD8+ клеток: наивные, эффекторные, активированные и Т-клетки памяти) у больных АА на разных этапах течения заболевания: до начала ИСТ, в процессе лечения, в период ремиссии и в группе больных, рефрактерных к лечению.

2. Оценить экспрессию PD-1, PD-L1 на CD4+ и CD8+ Т-клетках на разных этапах течения болезни и в процессе лечения у больных АА, а также у больных в длительной ремиссии и в группе больных, рефрактерных к лечению.

3. Изучить Т-клеточный репертуар CD4+ и CD8+ Т-клеток у больных АА, выявить характерные обогащенные семейства ТКР-Ур в указанных популяциях, используя методики проточной цитометрии и секвенирование нового поколения.

4. Исследовать обогащенные семейства ТКР-Ур на разных этапах течения болезни и в процессе иммуносупресивной терапии.

Научная новизна

Впервые выполнена комплексная оценка динамики соотношения субпопуляций Т-клеток CD3+CD8+, CD3+/CD4+/CD8+, CD3+/CD4-

/CD8-, Т-НК-клетки, Т-регуляторные клетки, в том числе среди CD4+ и среди CD8+: наивные, эффекторные и Т-клетки памяти, активированные Т-клетки, экспрессия PD-1, PD-L1 на Т-клетках) в костном мозге больных АА на разных этапах ИСТ в зависимости от тяжести заболевания и ответа на лечение, подтверждающая аутоиммунную природу развития костномозговой недостаточности при АА.

Впервые выполнено исследование репертуара Т-клеточного рецептора у больных АА до и в процессе ИСТ, определены характерные обогащенные ТКР-УР семейства с использованием метода проточной цитометрии с последующим проведением секвенирования нового поколения выявленных обогащенных семейств.

Практическая и теоретическая значимость

Практическая значимость проведенного исследования заключается в определении оптимальной тактики ИСТ в зависимости от соотношения цитометрических параметров и клинико-лабораторных факторов возможного благоприятного ответа на лечение.

Теоретическая значимость полученных результатов состоит в том, что исследование репертуара Т-клеточного рецептора с использованием сочетания двух методик (проточная цитометрия и секвенирование нового поколения) может позволить определить алгоритм изучения антигенного ответа с целью наиболее точной оценки активности патологического процесса и возможного поиска неизвестного антигена при АА.

Методология и методы исследования

Основу для методологии составили отечественные и зарубежные исследования по изучению патогенеза АА. Применяли иммунофенотипические и молекулярные методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменения соотношения субпопуляций Т-клеток (CD3+/CD4+/CD8+, CD3+/CD4-/CD8-, Т-НК-клетки, Т-регуляторные клетки, в том числе среди CD4+ и среди CD8+ Т-клеток: наивные, эффекторные и Т-клетки памяти, активированные Т-клетки, PD-1 и PD-L1 позитивные Т-клетки) до начала и в процессе ИСТ свидетельствуют о наличии аберрантного иммунного ответа при АА.

2. Взаимосвязь цитометрических показателей (динамика CD8+ эффекторных Т-клеток) и клинико-лабораторных параметров (количество нейтрофилов, ретикулоцитов, концентрация сывороточного ферритина), определяющих вероятность развития или отсутствия положительного ответа на ИСТ, играет важную роль в определении оптимального алгоритма лечения (необходимость проведения 2-го курса АТГ в сроки от 3 до 6 месяцев) у больных АА.

3. Изучение репертуара ТКР методом проточной цитометрии в совокупности с секвенированием нового поколения позволяет дать наиболее точную оценку активности аутоиммунного процесса для каждого больного АА.

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность полученных результатов основана на изучении достаточного объема научной литературы и примененной методологии исследования, многоступенчатого статистического анализа данных.

Апробация работы состоялась 20 декабря 2021 года на заседании проблемной комиссии ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России «Фундаментальные и клинические исследования в гематологии; проблемы клинической и производственной трансфузиологии» (протокол №14).

Анализ промежуточных результатов представлен в виде устных (конференция, организованная компанией Novartis «Аплазии костного мозга» в 2018 г., XXXIV Евразийский онкологический форум в 2019 году) и постерных докладов на конференциях (конгресс Американской ассоциации гематологов в 2018 году, Европейская ассоциация клеточных технологий в 2018 году, IV Конгресс гематологов России в апреле 2018 года, 24 конгресс Европейского гематологического общества в 2019 году).

По теме диссертации опубликовано 17 работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, 12 тезисных сообщений, в том числе 5 - в англоязычных сборниках конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 24 рисунками, содержит 12 таблиц. Список литературы включает 156 литературных источников: 8 отечественных и 148 зарубежных источников.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Современная концепция патогенеза апластической анемии

Согласно современному понимаю патогенеза АА, активированные цитотоксические Т-клетки, распознающие аутоантиген (ы), представленный (ые) на ГСК через молекулы HLA класса I, играют главную роль в инициации аутоиммунных реакций [27, 93, 108]. Тем не менее, нет никаких убедительных доказательств, подтверждающих эту модель уничтожения ГСК или наличие специфических олигоклональных цитотоксических Т-клеток. Более того, имеется мало информации об их пусковых антигенах или о том, как они распознаются эффекторными Т-клетками.

Неоднородность и широта этиологических факторов указывают на возможность присутствия нескольких механизмов угнетения кроветворения при АА. Предполагается, что большинство случаев болезни являются результатом опосредованной Т-клетками иммунной атаки ГСК и, как следствие, развитие аплазии КМ. Возможное антигенное воздействие приводит к неконтролируемой экспансии и дисрегуляции CD4+ и CD8+ Т-клеток и, в конечном итоге, к повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как ИФН-у, а также ФНО-а [12, 15, 120].

Провоспалительные цитокины относятся к негативным регуляторам гемопоэза, тем самым в условиях их гиперпродукции угнетаются все ростки кроветворения, в том числе происходит гибель ГСК [4, 62]. Высвобождение ИФН-у регулирует взаимодействие клеток, участвующих в иммунном ответе. Являясь продуктом Т-хелперов I типа, ИФН-у вместе с другими провоспалительными цитокинами активирует, в частности, цитотоксические Т-лимфоциты, что усиливает макрофагальные фагоцитарные и цитотоксические реакции в очаге воспаления, которым является в данном случае КМ [5].

Отмечено, что КМ пациентов с АА имеет выраженный количественный и качественный дефицит регуляторных Т-клеток, которые в нормальных условиях

подавляют аутореактивность других популяций Т-клеток, в частности по отношению к ГСК [121, 123]. Считается, что Т-регуляторные клетки играют ключевую роль в механизмах иммунной толерантности. Уменьшенное количество Т-регуляторных клеток не в состоянии подавить функцию активированных Т-клеток, которые повреждают кроветворные клетки в КМ. Также можно предположить, что даже при «нормальном» количестве Т-регуляторных клеток их функциональные свойства могут быть нарушены у больных АА. В работе S.Kordasti, J.Marsh е1 а1. было показано, что регуляторные Т-клетки, выделенные у больных АА крайне слабо подавляют секрецию ИФН-у и фактора некроза опухоли-Р (ФНО-Р), что является их функциональным дефектом [65].

Особую роль в иммунном ответе при АА играют Т-хелперы 17 типа (Тх17). В исследовании французских ученых было показано, что увеличение Тх17 коррелирует с количеством ИФН-у-продуцирующих Т-клеток и общей активностью заболевания. Кроме того, количество Тх17 также отрицательно коррелирует с долей Т-регуляторных клеток [71]. Т-хелперы при активации начинают секретировать интерлейкин-2 (ИЛ-2), что обеспечивает пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов, которые, в свою очередь, являются еще одним источником продукции провоспалительных цитокинов [7, 18, 41, 59, 61, 66, 77, 111, 116, 118, 124].

Т-клетки памяти играют важную роль в защите организма от чужеродных агентов, злокачественных новообразований, аллогенных клеток, а также участвуют о всех иммунологических процессах, являясь компонентами адаптивной иммунной системы. Т-клетки после положительной и отрицательной селекции в тимусе превращаются в зрелые наивные Т-клетки, большинство из которых уже обладают антигенспецифичностью. При встрече с знакомым антигеном наивные Т-клетки дифференцируются в эффекторные клетки, подавляющее большинство которых мигрируют в периферические ткани и очаги воспаления с целью уничтожения антигена с помощью продукции

провоспалительных цитокинов (ИЛ-4), ИЛ-2 [86].

- ИФН-у, перфорин, гранзим В, интерлейкин 4

Краткая схема активации наивных Т-клеток и дифференцировка в эффекторные клетки представлена на рисунке 1. Положительная или отрицательная экспрессия антигенов CD45R0, CCR7, CD28 и CD95 позволяет идентифицировать шесть основных субпопуляций покоящихся Т-клеток. После встречи с антигеном эти покоящиеся Т-клетки дифференцируются в Т-эффекторы. Дифференцировка посредством активации идет от стволовых Т-клеток памяти (TScM) к Т-клеткам центральной памяти (Тсм), к Т-клеткам транзиторной памяти (Ттм), далее к Т-клеткам эффекторной памяти (Тем) и заканчивается на терминальных эффекторных Т-клетках (ТТе). Все эти популяции Т-клеток памяти постепенно теряют или приобретают специфические функции на определенных стадиях дифференцировки. Когда антигенное воздействие исчезает, эффекторные Т-клетки, которые выживают, возвращаются в состояние покоящихся Т-клеток памяти [86].

Рисунок 1 - Схема активации Т-клеток памяти, адаптировано из [86]. TN (CD45RO-CCR7+CD28+CD95-) - наивные Т-клетки, Tscм (CD45RO- CCR7+CD28+CD95+) - стволовые Т-клетки памяти, ^м (CD45RO+ CCR7+CD28+CD95+) - центральные Т-клетки памяти, Ттм (CD45RO+ CCR7-CD28+CD95+) - транзиторные Т-клетки памяти, Тем (CD45RO+ CCR7-CD28-CD95+) - эффекторные Т-клетки памяти, Тте (CD45RO- CCR7-CD28-CD95+) - терминальные эффекторные Т-клетки памяти. Красными плюсами указано появление нового антигена в процессе дифференцировки.

Т-клетки памяти циркулируют между периферическими тканями, лимфоидными органами, а также в крови с целью обеспечить организму более агрессивный и быстрый иммунный ответ для эффективной элиминации специфического антигена [136]. Наиболее изученными являются CD8+ Т-клетки памяти, которые быстро могут секретировать ИФН-у и ИЛ-2 и обладают повышенной чувствительностью к передаче сигналов ТКР и меньшей потребностью в костимуляции [70]. В то время как CD4+ Т-клетки мало исследованы и их изучение осложнено наличием большого количества подмножеств Т-хелперов [154].

В различных исследованиях было показано, что количество наивных Т-клеток (CD45RA+) при аутоиммунных заболеваниях часто снижается, особенно в активной фазе заболевания или рецидиве болезни, что может свидетельствовать о трансформации покоящихся клеток в активированные лимфоциты памяти [47]. Было установлено, что при системной красной волчанке (СКВ), рассеянном склерозе, АА и других аутоиммунных заболеваниях количество Т-клеток памяти коррелирует с активностью воспалительного процесса [46]. Также было обнаружено, что больных СКВ присутствует и функциональный дефект самих клеток. Описано, что Т-клетки памяти, повреждающие КМ при АА, являются гетерогенными и напрямую связаны с аномальной иммунной аутоагрессией [153]. У больных с рассеянным склерозом было выявлено большее количество Т-клеток памяти (в особенности CD8+ Т-клеток памяти) с нарушенной функцией, что может быть связано с сохранением непрерывного воспалительного процесса [23]. Результаты этих исследований свидетельствуют о большом вкладе Т-клеток памяти в аутоиммунные процессы.

Одну из ключевых ролей при аутоиммунных заболеваниях отводят эффекторным Т-клеткам памяти, которые быстро проявляют свои эффекторные функции при повторном воздействии антигена, включая высвобождение цитолитических цитокинов и белков [134]. Например, у больных СКВ была обнаружена большая доля перфорин и/или гранзим В позитивных CD8+ Т-лимфоцитов, что было связано с активностью заболевания [119]. В работе Zheng

M. et al. обнаружили, что у больных сверхтяжелой формой АА (СТАА) было значимо увеличено количество CD8+ эффекторных Т-клеток в периферической крови по сравнению с группой сравнения (здоровые доноры). Кроме того, используя методику количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР), исследователи установили, что экспрессия перфорина и гранзима В в этих клетках также была больше у больных СТАА по сравнению с контрольной группой. Это, возможно, может свидетельствовать о том, что гиперфункция Т-клеток памяти вызвана генетической мутацией или аномальным антигенным стимулом, которые усиливают цитотоксичность CD8+ эффекторных Т-клеток при СТАА [153]. Активированные Т-клетки памяти чрезвычайно быстро пролиферируют при повторном стимуле неизвестным антигеном, вызывая гиперфункцию антиген специфичных лимфоцитов и атаку на кроветворную ткань, приводя к апоптозу стволовых клеток. После элиминации антигена из организма эффекторные Т-клетки, которые выживают, возвращаются в состояние покоящихся Т-клеток памяти, а количество Т-хелперов 1 типа уменьшается по мере восстановления кроветворения. Активация CD4+ Т-клеток памяти может быть связана с усугублением течения АА, в то время как активация CD8+ Т-клеток памяти может отражать именно системную иммунную дисфункцию у больных АА [54, 65].

Все вышеописанное в совокупности способствует олигоклональному расширению нерегулируемой цитотоксической популяции CD8+ T-клеток, что также было показано при исследовании КМ больных AA [105, 150].

Несмотря на то, что наиболее подробно изучаются как правило популяции CD4+ и CD8+ Т-клеток и их подмножеств, таких как Т-клетоки памяти, эффекторные Т-клетки, наивные Т-клетки, регуляторные Т-клетки, нельзя исключить вклад других малоизученных субпопуляций в патогенезе АА. В литературе описаны исследования, посвященные изучению роли двойных негативных Т-клеток при аутоиммунных заболеваниях, учитывая их способность к регуляторному воздействию на CD4+ и CD8+ Т-клетки, В-клетки [98, 141, 151]. Кроме того, есть данные, что подобные Т-хелперам двойные

негативные Т-клетки секретируют цитокины, в том числе ИЛ-4, интерлейкин 17 (ИЛ-17), ИФН-у, ФНО-а и играют ту же роль в патогенезе аутоиммунных процессов, что и Т-хелперные клетки [151]. Значение и функции двойных негативных Т-клеток активно изучались при различных аутоиммунных заболеваниях [73]. При аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме (АЛПС) было выявлено накопление этих клеток в крови и лимфоидных органах, что являлось следствием дефекта Fas-опосредованного апоптоза [103]. Эффективное лечение АЛПС способствовало значительной элиминации аномальных двойных негативных Т-клеток. У больных с СКВ, синдромом Шёгрена было обнаружено увеличение количества этих клеток в периферической крови, которые активно продуцировали ИЛ-17, что коррелировало с активностью заболевания [13, 14]. Вклад двойных негативных Т-клеток в патогенез АА не изучен. Учитывая схожесть патоморфологических процессов при АА и других аутоиммунных заболеваниях, нельзя исключить роль двойных негативных клеток в патогенезе АА, однако это требует дальнейший исследований и интерпретации полученных результатов.

Иммунный ответ, и, в частности, регуляцию активности Т-клеток контролируют костимуляторные молекулы, которые в условиях активации Т-клеток способствуют ингибированию пролиферации, эффекторной функции (секреция цитокинов) и индукции апоптоза [56]. В нормальных условиях этот механизм ингибирования предотвращает чрезмерную активацию популяций Т-клеток, например, нежелательные аутоиммунные реакции, поддерживая периферическую иммунную толерантность. Одной из таких костимуляторных молекул является PD-1 (англ. Programmed cell death-1) - костимуляторный рецептор семейства CD28, который, взаимодействуя со своим лигандом PD-L1/PD-L2 ингибирует сигнальный путь, вовлеченный в активацию Т-клеток и, тем самым, способствует подавлению активности Т-клеток и индукции апоптоза [60]. PD-1 является рецептором, подавляющим аутоиммунитет. Блокировка либо PD-1, либо его лигандов ускоряет процесс системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваний, что подтверждено в экспериментах на животных

[42]. Немногочисленные исследования показали повышенную экспрессию PD-1 рецептора на поверхности Т-клеток больных АА, что, вероятно, связано с аберрантной регуляцией активации Т-клеток при данном заболевании [137, 152]. Однако связь между высокой экспрессией PD-1 и АА не изучена.

Концепция аберрантных Т-клеточных популяций, инициирующих развитие АА, также подтверждается тем фактом, что терапия АТГ (деплетирующего Т-клетки) и ЦсА (предотвращение активации Т-клеток) способна вызывать положительный ответ (развитие ремиссии заболевания) у большинства больных [3, 19].

В пользу иммуноопосредованной теории возникновения заболевания свидетельствует выявление у больных АА в 11-13% случаев потери гетерозиготности на коротком плече 6 хромосомы (6pLOH) [22]. Это изменение является рецидивирующим клональным событием, уникально выявляющимся у больных приобретенной АА, но не в случаях врожденных аплазий. При 6pLOH происходит утрата в определенной области короткого плеча 6 хромосомы аллелей из одного родительского гаплотипа НЬА, что позволяет предположить, что данное событие вторично и является эффективным механизмом «побега» от аутореактивных цитотоксических Т-клеток [59]. Но стволовые клетки с 6pLOH не способны повторно восстановить кроветворение в КМ без применения эффективной ИСТ. Скорее всего, это объясняется высокой активностью воспалительных цитокинов, таких как ИФН-у и ФНО-Р, которые также играют важную роль в развитии недостаточности КМ при АА и, возможно, могут быть ответственны за контролирование популяции клонов с постоянной 6pLOH, не давая этим клеткам активно пролиферировать и восстанавливать кроветворение.

По различным литературным источникам около 50-70% пациентов с идиопатической АА имеют популяции клеток пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ-клон) [6, 7, 66]. ПНГ-клон - это клон стволовой клетки, на мембране которой в результате мутации в гене РЮ-Л нарушается синтез гликозилинозитолфосфата, что приводит к полному или частичному отсутствию белков, защищающих клетку от воздействия компонентов системы

комплемента. В большинстве случаев размер ПНГ-клона небольшой и не приводит к клиническим проявлениям ПНГ (внутрисосудистый гемолиз, тромбозы). В литературе есть описание гипотез, о том, что отсутствие данных белков на поверхности клеток позволяет избежать атаки аутореактивных Т-клеточных клонов и способствует дальнейшей пролиферации РЮ-Л мутантных клонов стволовых клеток, что также же является механизмом «побега», как и 6pLOH, доказывая иммунную природу АА [82].

Хотя иммуноопосредованное разрушение ГСК является самым известным на сегодняшний день механизмом развития АА, результаты некоторых исследований указываю на наличие качественного дефекта самих ГСК. В работе Kulasekararaj A.G. et. я1. было показано, что у больных АА, в особенности у рефрактерных к ИСТ, может быть обнаружено значительное укорочение теломер [68]. Теломеры - это концевые участки хромосом, состоящие из последовательностей тандемных повторов (TTAGGG у людей), связанных с белковым комплексом (шелтерин), защищающий теломеры от механизмов репарации ДНК и регулирующий активность теломеразы [69]. Длина теломер контролируется специальным ферментом теломеразой, которая добавляет последовательности нуклеотидов к 3' концу ДНК теломерной области. Теломеры укорачиваются при каждом делении клеток, а соматические клетки не экспрессируют достаточного количества теломеразы, и, в итоге, теломеры укорачиваются на протяжении всей жизни, приводя к клеточному старению и гибели клетки [43]. Эмбриональные и полипотентные стволовые клетки, в отличие от большинства соматических клеток, могут экспрессировать теломеразу, поддерживая уровень длины теломер. Однако этого недостаточно для предотвращения укорочения теломер при старении, и, в конечном итоге, приводит к потере потенциала регенерации ГСК [52]. Короткие теломеры у больных АА могут быть следствием ограниченного клонального кроветворения и «регенеративного стресса», что может приводить к хромосомной нестабильности в ГСК и, как следствие, предрасположенности к злокачественной трансформации [37, 142].

Дефекты и мутации в генах теломеразного комплекса, таких как TERT и TERC, отвечающих за поддержание и восстановление теломер, также играют важную роль в понимании механизмов АА. Мутации в этих генах встречаются в случае конституциональных форм АА, например, при врожденном дискератозе, и приводят к дисфункции органов, включая недостаточность КМ, цирроз печени и легочный фиброз, а также повышенный риск развития злокачественных новообразований. Кроветворные клетки больных с теломеропатиями имеют очень короткие теломеры, которые вызывают количественный дефицит и качественный дефект регенерации стволовых клеток, что приводит к недостаточной способности к пролиферации, и в конечном итоге к снижению пула ГСК [126]. Однако большинство больных АА с короткими теломерами не имеют известных генетических мутаций, обуславливающих укорочение теломер, что предполагает участие в патогенезе АА других генов и/или факторов окружающей среды [112].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абрамова Анастасия Владимировна, 2022 год

Список литературы

1. Михайлова Е.А. [и др.]. Иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: успехи и неудачи (одноцентровое исследование 2007 - 2016 гг.) / Е. А. Михайлова, З. Т. Фидарова, А. В. Абрамова, А. В. Лучкин, В. В. Троицкая, В. Н. Двирнык, И. В. Гальцева, Г. А. Клясова, А. М. Ковригина, С. М. Куликов, Ю. А. Чабаева, Е. Н. Паровичникова, В. Г. Савченко, Т. Н. Обухова // Терапевтический архив. - 2020. - Т.92. - №7. С. 4-9.

2. Михайлова Е.А. [и др.]. Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.) / Е. А. Михайлова, З. Т. Фидарова, В. В. Троицкая, Г. А. Клясова, А. Д. Кулагин, Е. В. Воронова, В. Н. Двирнык, И. В. Гальцева, А. М. Ковригина, Т. Н. Обухова, Т. В. Гапонова, Е. Н. Паровичникова, В. Г. Савченко // Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65 - № 2. С. 208226.

3. Михайлова Е.А. [и др.]. Комбинированная иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: эффективность повторных курсов антитимоцитарного глобулина. / Е. А. Михайлова, З. Т. Фидарова, Е. Н. Устинова, В. В. Троицкая, И. В. Гальцева, И. В. Шитарева, Н. Н. Цыба, Е. Н. Паровичникова, В. Г. Савченко // Гематология и трансфузиология. - 2014. - Т. 50 - № 7. С. 11-18.

4. Розанова О.Е. / Иммунологические особенности патогенеза апластической анемии: роль цитокинов: диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук. 14.00.29. 14.00.36. Защищена 27.03.2006 г. 223 с.

5. Сологуб Т.В. [и др.]. Интерферон-гамма цитокин с противовирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. / Т.В. Сологуб, В.В. Цветков, Э.Г. Деева // Российский медико - биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2014. - Т. 22 - №3. С. - 56-60.

6. Фидарова З.Т. [и др.]. Динамика ПНГ-клона у больных апластической анемией в процессе иммуносупрессивной терапии / З.Т. Фидарова, Е. А. Михайлова, И. В. Гальцева, С.А. Луговская, Е.В. Наумова, В. В. Троицкая, Е. Н. Устинова, Ю.О.

Давыдова, Н.М. Капранов, А.В. Абрамова, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко // Клиническая лабораторная диагностика. - 2016. - Т. 61- № 8. С. 490-494.

7. Фидарова З.Т. [и др.]. Наличие клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии и другие факторы, влияющие на эффективность иммуносупрессивной терапии у больных идиопатической апластической анемией. / З.Т. Фидарова, А.В. Абрамова, А.В. Лучкин // Гематология и трансфузиология. - 2019. - Т. 64 - № 3. С. 342-352.

8. Allesandro I. [и др.]. Iron toxicity - Its effect on the bone marrow. / I. Allesandro, L.Borin, E. Elli, R. Latagliata, B. Martino, G. Palumbo, F. Pilo, F. Loscocco, G. Visani, P. Cianciulli // Blood Reviews. - 2018. - Т. 32 - № 6 - C. 473-479.

9. Ambroise M. [и др.]. Nationwide survey on the use of horse antithymocyte globulins (ATGAM) in patients with acquired aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. // M. Ambroise, R. Peffault de Latour, R. Tabrizi, T. Leblanc, T. Lamy, M. Mohty, S. Tavitian, C. Jubert, M. Pasquet, C. Galambrun, S. Nguyen, J. Y. Cahn, T. Braun, E. Deconinck, J.O. Bay, F. Sicre de Fontbrune, F. Barraco, G. Socie // American journal of hematology. - 2018. - Т. 93 -№ 5 - C. 635-642.

10. Alashkar F. [и др.]. Immunosuppressive therapy (IST) in adult patients with acquired aplastic anemia (AA): A single-center experience over the past 15 years / F. Alashkar, M. Oelmuller, D. Herich-Terhurne, A. T. Turki, C. Schmitz, C. Vance, U. Duhrsen, A. Roth // European journal of haematology. - 2019. - Т. 103 - № 1 - C. 18-25.

11. Agostino C. [и др.]. Use of eltrombopag in aplastic anemia in Europe / C. Agostino, M. Ecsedi, E. Lengline, C. Knol-Bout, P. Bosman, D.-J. Eikema, B. Afanasyev, A. Maschan, P. Dreger, C. J. M. Halkes, B. Drexler, B. Drenou, A. Patriarca, B. Bruno, D. Onofrillo, E. Lanino, D. Pulanic, R. Serventi-Seiwerth, A. Garnier, P. Ljungman, F. Bonifazi, S. Giammarco, O. Tournilhac, P. Pioltelli, A. Rovo, A. M. Risitano, R. P. de Latour, C. Dufour, J. Passweg // Annals of hematology. -2019. - Т. 98 - № 6 - C. 1341-1350.

12. Alter B.P. [h gp.]. Granulocyte colony-stimulating factor and severe aplastic anemia Response: G-CSF and aplastic anemia / B. P. Alter, P. S. Rosenberg // Blood. - 2018. - T. 109 - № 10 - C. 0-1.

13. Alunno A. [h gp.]. IL-17-producing CD4 - CD8 - T cells are expanded in the peripheral blood, in filtrate salivary glands and are resistant to corticosteroids in patients with primary Sjogren's syndrome / A. Alunno, O. Bistoni, E. Bartoloni, S. Caterbi, B. Bigerna, A. Tabarrini, R. Mannucci, B. Falini, R. Gerli // Annals of the rheumatic diseases. - 2013. - T. 72 - №2 - C. 286-292.

14. Anand A. [h gp.]. Characterization of CD3+CD4-CD8- ( double negative ) T cells in patients with systemic lupus erythematosus: production of IL-4 / A. Anand, A. Blofeld // Lupus. - 2002. - T. 11 - №8 - C. 501-507.

15. Armanios M. Cyclophosphamide in severe aplastic anemia? / M. Armanios // Blood. - 2016. - T. 124 - № 18 - C. 2758-2761.

16. Assi R. [h gp.]. Addition of Eltrombopag to Immunosuppressive Therapy in Patients With Newly Diagnosed Aplastic Anemia // R. Assi, G. Garcia-manero, F. Ravandi, G. Borthakur, N. G. Daver // Cancer. - 2018. - T. 124 - №21 - C. 4192-4201.

17. Attygalle A. [h gp.]. Neoplastic T cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma express CD10 // A. Attygalle, R. Al-Jehani, T. C. Diss, P. Munson, H. Liu, M. Q. Du, P. G. Isaacson, A. Dogan // Blood. - 2002. - T. 99 - № 2 - C. 627-633.

18. Babushok D. V. [h gp.]. Somatic HLA mutations expose the role of class I-mediated autoimmunity in aplastic anemia and its clonal complications // D. V. Babushok, J. L. Duke, H. M. Xie, N. Stanley, J. Atienza, N. Perdigones, P. Nicholas, D. Ferriola, Y. Li, H. Huang, W. Ye, J. J. D. Morrissette, J. Kearns, D. L. Porter, G. M. Podsakoff, L. C. Eisenlohr, J. A. Biegel, S. T. Chou, D. S. Monos, M. Bessler, T. S. Olson // Blood Advances. - 2017. - T. 1 - № 22 - C. 1900-1910.

19. Bacigalupo A. How I treat acquired aplastic anemia // Blood. - 2017. - T. 129 - № 11 - C. 1428-1436.

20. Bacigalupo A. Antithymocyte globulin and cyclosporin: standard of care also for older patients with aplastic anemia / Haematologica. - 2019. - T. 104 - № 2 - C. 215216.

21. Banta K.L. [h gp.]. Mechanistic convergence of the TIGIT and PD-1 inhibitory pathways necessitates co-blockade to optimize anti-tumor CD8 + T cell responses // K. L. Banta, X. Xu, A. S. Chitre, E. Hui, E. Y. Chiang, I. Mellman, K. L. Banta, X. Xu,

A. S. Chitre, A. Au-yeung, C. Takahashi, W. E. O. Gorman // Immunity - 2022. - T. 55 - № 3 - C. 512-526.

22. Betensky M. [h gp.]. Clonal evolution and clinical significance of copy number neutral loss of heterozygosity of chromosome arm 6p in acquired aplastic anemia // M. Betensky, D. Babushok, J. J. Roth, P. J. Mason, J. A. Biegel, T. M. Busse, Y. Li, C. Lind, A. Papazoglou, D. Monos, G. Podsakoff, M. Bessler, T. S. Olson // Cancer Genetic. - 2016. - T. 209 - № 1-2 - C. 1-10.

23. Beynon V. [h gp.]. Activated Human CD4 + CD45RO + Memory T-Cells Indirectly Inhibit NLRP3 Inflammasome Activation through Downregulation of P2X7R Signalling // V. Beynon, F. J. Quintana, H. L. Weiner // PloS one. - 2012. - T. 7 - № 6 - e39576

24. Bueno C. [h gp.]. Bone marrow mesenchymal stem cells from patients with aplastic anemia maintain functional and immune properties and do not contribute to the pathogenesis of the disease // C. Bueno, M. Roldan, E. Anguita, D. Romero-moya,

B. Martín-antonio, M. Rosu-myles, C. Cañizo, F. Campos, R. García, M. Gómez-casares, J. L. Fuster, M. Jurado // Haematologica. - 2014. - T. 99 - № 7 - C. 2-9.

25. Chang M.H. [h gp.]. Predictors of response to immunosuppressive therapy with antithymocyte globulin and cyclosporine and prognostic factors for survival in patients with severe aplastic anemia // M. H. Chang, K. H. Kim, H. S. Kim, H. J. Jun, D. H. Kim, J. H. Jang, K. Kim, C. W. Jung // European journal of haematology. - 2010. - T. 84 - № 2 - C. 154-159.

26. Chao Y. [h gp.]. Poor potential of proliferation and differentiation in bone marrow mesenchymal stem cells derived from children with severe aplastic anemia // Y. Chao,

C. Peng, H. Harn // Annals of hematology. - 2010. - № 2 - C. 715-723.

27. Chen J. [h gp.]. Minor Antigen H60-Mediated Aplastic Anemia Is Ameliorated by Immunosuppression and the Infusion of Regulatory T Cells // J. Chen, F. M. Ellison,

M. A. Eckhaus, A. L. Smith, K. Keyvanfar, R. T. Calado, N. S. Young // Journal of immunology. - 2007. - T. 178 - № 7 - C. 4159-4168.

28. Choi H.J. [h gp.]. Detection of putative T cell clones using T cell receptor p Chain Gene clonality assay in Korean patients with aplastic anemia // H. J. Choi, M. G. Shin, H. R. Kim, H. J. Kim, H. Kook, S. J. Kee, S. H. Kim, J. H. Shin, S. P. Suh, D. W. Ryang // Korean J. Lab. Med. - 2009. - T. 29 - № 4 - C. 269-276.

29. Choo S.Y. The HLA system: Genetics, immunology, clinical testing, and clinical implications // Yonsei Med. J. - 2007. - T. 48. - № 1. - C. 11-23.

30. Crisan M. [h gp.]. A Perivascular Origin for Mesenchymal Stem Cells in Multiple Human Organs // M. Crisan, S. Yap, L. Casteilla, C. Chen, M. Corselli, T. S. Park, G. Andriolo, B. Sun, B. Zheng, L. Zhang, C. Norotte, P. Teng, J. Traas, R. Schugar, B. M. Deasy, S. Badylak, L. Lazzari, J. Huard, B. Pe //Cell Stem Cell. - 2008. T. 3 - № 3 - C. 301-313.

31. Cui J.H. [h gp.]. TCR repertoire as a novel indicator for immune monitoring and prognosis assessment of patients with cervical cancer. // J. H. Cui, K. R. Lin, S. H. Yuan, Y. Bin Jin, X. P. Chen, X. K. Su, J. Jiang, Y. M. Pan, S. L. Mao, X. F. Mao, W. Luo // Frontiers in Immunollogy. - 2018. - T. 9 - C. 2729.

32. Desmond R. [h gp.]. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug // R. Desmond, D. M. Townsley, B. Dumitriu, M. J. Olnes, P. Scheinberg, M. Bevans, A. R. Parikh, K. Broder, K. R. Calvo, C. O. Wu, N. S. Young, C. E. Dunbar // Blood. - 2014. - T. 123 - № 12 - C. 1818-1825.

33. Desmond R. [h gp.]. Eltrombopag in Aplastic Anemia // R. Desmond, D. M. Townsley, C. Dunbar, N. S. Young // Semin. Hematology. - 2015. - T. 52 - № 1 - C. 31-37.

34. Dokal I. [h gp.]. Inherited aplastic anaemias / bone marrow failure syndromes // I. Dokal, T. Vulliamy // Blood reviews. - 2008. - T. 22 - №3 - C. 141-153.

35. Drexler B. [h gp.]. Very long-term follow-up of aplastic anemia treated with immunosuppressive therapy or allogeneic hematopoietic cell transplantation // B. Drexler, F. Zurbriggen, T. Diesch, R. Viollier, J. P. Halter, D. Heim, A. Holbro, L.

Infanti, A. Buser, S. Gerull, M. Medinger, A. Tichelli, J. R. Passweg // Annals of hematology. - 2020. - T. 99 - №11 - C. 2529-2538.

36. Mathe G. [h gp.]. Bone marrow graft in man after conditioning by antilymphocytic serum. // Amiel, J. L., Schwarzenberg, L., Choay, J., Trolard, P., Schneider, M., Hayat, M., Schlumberger, J. R., Jasmin, C // British medical journal. - 1970. - 2(5702), C. 131-136.

37. Dumitriu B. [h gp.]. Red cells, iron, and erythropoiesis: Telomere attrition and candidate gene mutations preceding monosomy 7 in aplastic anemia // B. Dumitriu, X. Feng, D. M. Townsley, Y. Ueda, T. Yoshizato, R. T. Calado, Y. Yang, Y. Wakabayashi, S. Kajigaya, S. Ogawa, J. Zhu, N. S. Young // Blood - 2015. - T. 125 -№ 4 - C. 706-709.

38. Epperson D.E. [h gp.]. Oligoclonal T cell expansion in myelodysplastic syndrome: Evidence for an autoimmune process //D. E. Epperson, R. Nakamura, Y. Saunthararajah, J. Melenhorst, A. J. Barrett // Leukemia Research. - 2001. - T. 25 -№ 12 - C. 1075-1083.

39. Fan R. [h gp.]. Incidence of adult acquired severe aplastic anemia was not increased in Shanghai, China // R. Fan, W. Wang, X. Q. Wang, G. W. Lin // Ann. Hematol. -2011. - T. 90 - № 10 - C. 1239-1240.

40. Feng X. [h gp.]. Diazepam-binding inhibitor-related protein 1: A candidate autoantigen in acquired aplastic anemia patients harboring a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells // X. Feng, T. Chuhjo, C. Sugimori, T. Kotani, X. Lu, A. Takami, H. Takamatsu, H. Yamazaki, S. Nakao // Blood. - 2004.

- T. 104 - № 8 - C. 2425-2431.

41. Feng X. [h gp.]. Rabbit ATG but not horse ATG promotes expansion of functional CD4 +CD25 highFOXP3 + regulatory T cells in vitro // X. Feng, S. Kajigaya, E. E. Solomou, K. Keyvanfar, X. Xu, N. Raghavachari, P. J. Munson, T. M. Herndon, J. Chen, N. S. Young // Blood. - 2008. - T. 111 - № 7 - C. 3675-3683.

42. Fife B.T. [h gp.]. The role of the PD-1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance // B. T. Fife, K. E. Pauken // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2011. - T. 1217 - № 1

- C. 45-59.

43. Flores I. [h gp.]. The longest telomeres: A general signature of adult stem cell compartments // I. Flores, A. Canela, E. Vera, A. Tejera, G. Cotsarelis, M. A. Blasco // Genes Dev. - 2008. - T. 22 - № 5 - C. 654-667.

44. Ford M.S. [h gp.]. The Immune Regulatory Function of Lymphoproliferative Double Negative T Cells In Vitro and In Vivo // M. S. Ford, K. J. Young, Z. Zhang, P. S. Ohashi // Journal of experimental medicine. - 2002. - T. 196 - № 2 - C. 261-267.

45. Frickhofen N. [h gp.]. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-Year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia // N. Frickhofen, H. Heimpel, J. P. Kaltwasser, H. Schrezenmeier // Blood. - 2003. - T. 101

- № 4 - C. 1236-1242.

46. Fritsch R.D. [h gp.]. Abnormal Differentiation of Memory T Cells in Systemic Lupus Erythematosus // R. D. Fritsch, X. Shen, G. G. Illei, C. H. Yarboro, C. Prussin, K. S. Hathcock, R. J. Hodes, P. E. Lipsky // Arthritis and rheumatism. - 2006. - T. 54

- № 7 - C. 2184-2197.

47. Gattorno M. [h gp.]. Research article Phenotypic and functional characterisation of CD4 + memory T cells homing to the joints in juvenile idiopathic arthritis // M. Gattorno, I. Prigione, F. Morandi, A. Gregorio, S. Chiesa, F. Ferlito, A. Favre, A. Uccelli, C. Gambini, A. Martini, V. Pistoia // Arthritis research & therapy. - T. 7 - № 2 - C. 256-267.

48. Giudice V. [h gp.]. Deep sequencing and flow cytometric characterization of expanded effector memory CD8+CD57+ T cells frequently reveals T-cell receptor VP oligoclonality and CDR3 homology in acquired aplastic anemia. // V. Giudice, X. Feng, Z. Lin, W. Hu, F. Zhang, W. Qiao, M. del P. F. Ibanez, O. Rios, N. S. Young // Haematologica. - 2018. - T. 103 - № 5 - 7 - C. 59-769.

49. Guillerey C. TIGIT as an emerging immune checkpoint // Clinical and experimental immunology. - 2020. - 200 (2) - C. 108-119.

50. Hematol A. [h gp.]. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in immunosuppressive therapy of treatment-naive aplastic anemia : a systematic review and meta-analysis // A. Hematol, N. Yang, J. Chen, H. Zhang, Z. Dai, H. Yao, X. Ma // Annals of hematology. - 2017. - T. 96 - №12 - C. 2031-2043.

51. Hirano N. [h gp.]. Autoantibodies frequently detected in patients with aplastic anemia // N. Hirano, M. O. Butler, M. S. Von Bergwelt-Baildon, B. Maecker, J. L. Schultze, K. C. O'Connor, P. H. Schur, S. Kojima, E. C. Guinan, L. M. Nadler // Blood. - 2003. - T. 102 - № 13 - C. 4567-4575.

52. Hiyama E. [h gp.]. Telomere and telomerase in stem cells // E. Hiyama, K. Hiyama // Br. J. Cancer - 2007. - T. 96 - № 7 - C. 1020-1024.

53. Hosokawa K. [h gp.]. Memory Stem T Cells in Autoimmune Disease: High Frequency of Circulating CD8 + Memory Stem Cells in Acquired Aplastic Anemia // K. Hosokawa, P. Muranski, X. Feng, D. M. Townsley, B. Liu, J. Knickelbein, K. Keyvanfar, B. Dumitriu, S. Ito, S. Kajigaya, J. G. Taylor, M. J. Kaplan, R. B. Nussenblatt, A. J. Barrett, J. O'Shea, N. S. Young // J. Immunol. - 2016. - T. 196 - № 4 - C. 1568-1578.

54. Hosokawa K. [h gp.]. Memory Stem T Cells in Autoimmune Disease: High Frequency of Circulating CD8 + Memory Stem Cells in Acquired Aplastic Anemia // K. Hosokawa, P. Muranski, X. Feng, M. Townsley, B. Liu, J. Knickelbein, B. Dumitriu, S. Ito, S. Kajigaya, J. G. T. Vi, M. J. Kaplan, B. Robert, A. J. Barrett, J. O. Shea, S. Neal // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2021. - T. 196 -№4 - C. 1568-1578.

55. Hu X. [h gp.]. Increased CD4+ and CD8+ effector memory T cells in patients with aplastic anemia // X. Hu, Y. Gu, Y. Wang, Y. Cong, X. Qu, C. Xu // Haematologica. -2009. - T. 94 - № 3 - C. 428-429.

56. Ishida Y. [h gp.]. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. // Y. Ishida, Y. Agata, K. Shibahara, T. Honjo // EMBO J. - 1992. - T. 11 - № 11 - C. 3887-3895.

57. Kallan A.A. [h gp.]. Th1-like cytokine production profile and individual specific alterations in TCRBV-gene usage of T cells from newly diagnosed type 1 diabetes patients after stimulation with ß-cell antigens // A. A. Kallan, G. Duinkerken, R. De Jong, P. Van Den Elsen, J. C. Hutton, S. Martin, B. O. Roep, R. R. P. De Vries // J. Autoimmun. - 1997. - T. 10 - № 6 - C. 589-598.

58. Kamio T. [h gp.]. Relapse of aplastic anemia in children after immunosuppressive therapy : a report from the Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group // T. Kamio, E. Ito, A. Ohara, Y. Kosaka, M. Tsuchida, H. Yagasaki, H. Mugishima, H. Yabe, A. Morimoto, S. Ohga, H. Muramatsu, A. Hama // Haematologica. - 2011. - T. 96 - №6 - C. 814-819.

59. Katagiri T. [h gp.]. Frequent loss of HLA alleles associated with copy number-neutral 6pLOH in acquired aplastic anemia // T. Katagiri, A. Satootsubo, K. Kashiwase, S. Morishima, Y. Sato, Y. Mori, M. Kato, M. Sanada, Y. Morishima, K. Hosokawa, Y. Sasaki, S. Ohtake, S. Ogawa // Blood. - 2016. - T. 118 - № 25 - C. 6601-6610.

60. Keir M.E. [h gp.]. Tissue expression of PD-L1 mediates peripheral T cell tolerance // M. E. Keir, S. C. Liang, I. Guleria, Y. E. Latchman, A. Qipo, L. A. Albacker, M. Koulmanda, G. J. Freeman, M. H. Sayegh, A. H. Sharpe // J. Exp. Med. - 2006. - T. 203 - № 4 - C. 883-895.

61. Killick S.B. [h gp.]. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia // S. B. Killick, N. Bown, J. Cavenagh, I. Dokal, T. Foukaneli, A. Hill, P. Hillmen, R. Ireland, A. Kulasekararaj, G. Mufti, J. A. Snowden, S. Samarasinghe, A. Wood, J. C. W. Marsh // Br. J. Haematol. - 2016. - T. 172 - № 2 - C. 187-207.

62. Kistler G. [h gp.]. Upregulation of interleukin-10 and inhibition of alloantigen responses by transferrin and transferrin-derived glycans // G. Kistler, W. Pierpaoli, H. J. Deeg // Journal of hematotherapy & stem cell research. - 2000. - 9(3) - C. 381-392.

63. Kook H. [h gp.]. Changes in T-cell receptor VB repertoire in aplastic anemia: Effects of different immunosuppressive regimens // H. Kook, A. M. Risitano, W. Zeng, M. Wlodarski, C. Lottemann, R. Nakamura, J. Barrett, N. S. Young, J. P. Maciejewski // Blood. - 2002. - T. 99 - № 10 - C. 3668-3675.

64. Kordasti S. [h gp.]. Deep phenotyping of tregs identifies an immune signature for idiopathic aplastic anemia and predicts response to treatment // S. Kordasti, B. Costantini, T. Seidl, P. P. Abellan, M. M. Llordella, D. McLornan, K. E. Diggins, A. Kulasekararaj, C. Benfatto, X. Feng, A. Smith, S. A. Mian, R. Melchiotti, E. De Rinaldis, R. Ellis, N. Petrov, G. A. M. Povoleri, S. S. Chung, N. S. B. Thomas, F.

Farzaneh, J. M. Irish, S. Heck, N. S. Young, J. C. W. Marsh, G. J. Mufti // Blood. -2016. - T. 128 - № 9 - C. 1193-1205.

65. Kordasti S. [h gp.]. Functional characterization of CD4 + T cells in aplastic anemia / S. Kordasti, J. Marsh, S. Al-Khan, J. Jiang, A. Smith, A. Mohamedali, P. P. Abellan, C. Veen, B. Costantini, A. G. Kulasekararaj, N. Benson-Quarm, T. Seidl, S. A. Mian, F. Farzaneh, G. J. Mufti // Blood .- 2012. - T. 119 - № 9 - C. 2033-2043.

66. Kulagin A. [h gp.]. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: Results of two-centre prospective study // A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stancheva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasyev // Br. J. Haematol. -2014. - T. 164 - № 4 - C. 546-554.

67. Kulagin A. [h gp.]. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: Results of two-centre prospective study / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stancheva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasyev // Br. J. Haematol. -2014. - T. 164 - № 4 - C. 546-554.

68. Kulasekararaj A.G. [h gp.]. Somatic mutations identify a subgroup of aplastic anemia patients who progress to myelodysplastic syndrome // A. G. Kulasekararaj, J. Jiang, A. E. Smith, A. M. Mohamedali, S. Mian, S. Gandhi, J. Gaken, B. Czepulkowski, J. C. W. Marsh, G. J. Mufti // Blood. - 2014. - T. 124 - № 17 - C. 2698-2704.

69. Lange T. [h gp.]. Shelterin: The protein complex that shapes and safeguards human telomeres / T. De Lange // Genes Dev. - 2005. - T. 19 - № 18 - C. 2100-2110.

70. Lanzavecchia A. [h gp.]. Understanding the generation and function of memory T cell subsets // A. Lanzavecchia, F. Sallusto // Current opinion in immunology. - 2005. - 17(3) - C. 326-332.

71. Latour R.P. [h gp.]. De Th17 immune responses contribute to the pathophysiology of aplastic anemia // R. P. De Latour, V. Visconte, T. Takaku, C. Wu, A. J. Erie, A. K.

Sarcon, M. J. Desierto, P. Scheinberg, K. Keyvanfar, O. Nunez, J. Chen, N. S. Young // Blood. - 2010. - T. 116 - № 20 - C. 4175-4184.

72. Lefranc M.P. [h gp.]. IMGT, the international ImMunoGeneTics database® // M. P. Lefranc // Nucleic Acids Res. - 2003. - T. 31 - № 1 - C. 307-310.

73. Li H. [h gp.]. Double-negative T cells in autoimmune diseases// H. Li, G.C. Tsokos // Current opinion in rheumatology. - 2021. - T. 33 - №2 - C. 163-172.

74. Li J. [h gp.]. Differential Gene Expression Profile Associated with the Abnormality of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells in Aplastic Anemia // J. Li, S. Yang, S. Lu, H. Zhao, J. Feng, W. Li, F. Ma, Q. Ren, B. Liu, L. Zhang, Y. Zheng, Z. C. Han // PloS one. - 2012. - T. 7 - № 11 - C. 1-10.

75. Lim A. [h gp.]. Spread of clonal T-cell expansions in rheumatoid arthritis patients / A. Lim, A. Toubert, C. Pannetier, M. Dougados, D. Charron, P. Kourilsky, J. Even // Hum. Immunol. - 1996. - T. 48 - № 1-2 - C. 77-83.

76. Linaburg T. [h gp.]. Hodgkin lymphoma patients have an increased incidence of idiopathic acquired aplastic anemia // T. Linaburg, A. R. Davis, N. V. Frey, M. R. Khawaja, D. J. Landsburg, S. J. Schuster, J. Svoboda, Y. Li, Y. Borovskiy, T. S. Olson, A. Bagg, E. O. Hexner, D. V. Babushok // PLoS One - 2019. - T. 14 - № 4 - C. e0215021.

77. Locasciulli A. [h gp.]. Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: A report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation // A. Locasciulli, R. Oneto, A. Bacigalupo, G. Socie, E. Korthof, A. Bekassy, H. Schrezenmeier, J. Passweg, M. Führer // Haematologica. - 2007. - T. 92 - № 1 - C. 11-18.

78. Lu J. [h gp.]. Analysis of T-cell repertoire in hepatitis-associated aplastic anemia // J. Lu, A. Basu, J. J. Melenhorst, N. S. Young, K. E. Brown // Blood - 2004. - T. 103 - № 12 - C. 4588-4593.

79. Lum S.H. [h gp.]. Eltrombopag for the treatment of aplastic anemia: Current perspectives // S. H. Lum, J. D. Grainger // Drug Des. Devel. Ther. - 2016. - T. 10 -C. 2833-2843.

80. Lundell R. [h gp.]. T-cell large granular lymphocyte leukemias have multiple phenotypic abnormalities involving pan-T-cell antigens and receptors for MHC molecules // R. Lundell, L. Hartung, S. Hill, S. L. Perkins, D. W. Bahler // Am. J. Clin. Pathol. - 2005. - T. 124 - № 6 - C. 937-946.

81. Luther-Wyrsch A. [h gp.]. Intracellular Fas ligand is elevated in T lymphocytes in severe aplastic anaemia // A. Luther-Wyrsch, C. Nissen, A. Wodnar-Filipowicz // Br. J. Haematol. - 2001. - T. 114 - № 4 - C. 884-890.

82. Luzzatto L. [h gp.]. Advances in understanding the pathogenesis of acquired aplastic anaemia // L. Luzzatto, A. M. Risitano // Br. J. Haematol. - 2018. - T. 182 -№ 6 - C. 758-776.

83. Michelozzi M. [h gp.]. Human aplastic anaemia-derived mesenchymal stromal cells form functional haematopoietic stem cell niche in vivo // M. Michelozzi, I. M., Pievani, A., Pagni, F., Antolini, L., Verna, M., Corti, P., Rovelli, A., Riminucci, M., Dazzi, F., Biondi, A., Serafini, M. // British journal of haematology. - 2017. - T. 179

- №4 - C. 669-673.

84. Maciejewski J.P. [h gp.]. Increased expression of Fas antigen on bone marrow CD34+ cells of patients with aplastic anaemia // J. P. Maciejewski, C. Selleri, T. Sato, S. Anderson, N. S. Young // Br. J. Haematol. - 1995. - T. 91 - № 1 - C. 245-252.

85. Maciejewski J.P. [h gp.]. Recombinant humanized anti-IL-2 receptor antibody (daclizumab) produces responses in patients with moderate aplastic anemia // J. P. Maciejewski, E. M. Sloand, O. Nunez, C. Boss, N. S. Young // Blood. - 2003. - T. 102

- № 10 - C. 3584-3586.

86. Mahnke Y.D. [h gp.]. The who's who of T-cell differentiation: Human memory T-cell subsets // Y. D. Mahnke, T. M. Brodie, F. Sallusto, M. Roederer, E. Lugli // Eur. J. Immunol. - 2013. - T. 43 - № 11 - C. 2797-2809.

87. Marsh J.C.W. [h gp.]. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia // J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - № 1 - C. 43-70.

88. Marsh J.C.W. [h gp.]. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? // J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj // Blood. - 2013. - T. 122 - № 22 - C. 3561-3567.

89. Marsh J.C.W. [h gp.]. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? // J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj // Blood. - 2013. - T. 122 - № 22 - C. 3561-3567.

90. Medinger M. [h gp.]. Pathogenesis of acquired aplastic anemia and the role of the bone marrow microenvironment // M. Medinger, B. Drexler, C. Lengerke, J. Passweg // Front. Oncol. - 2018. - T. 8 - DEC - C. 1-10.

91. Mohty M. Mechanisms of action of antithymocyte globulin : T-cell depletion and beyond // M. Mohty - 2007. - March - C. 1387-1394.

92. Morgan G.J. [h gp.]. Benzene and the hemopoietic stem cell // G. J. Morgan, C. L. Alvares // Chem. Biol. Interact. - 2005. - T. 153-154 - April - C. 217-222.

93. Nakao S. [h gp.]. Isolation of a T-cell clone showing HLA-DRB1*0405-restricted cytotoxicity for hematopoietic cells in a patient with aplastic anemia / S. Nakao, A. Takami, H. Takamatsu, W. Zeng, N. Sugimori, H. Yamazaki, Y. Miura, M. Ueda, S. Shiobara, T. Yoshioka, T. Kaneshige, M. Yasukawa, T. Matsuda // Blood. - 1997. -T. 89 - № 10 - C. 3691-3699.

94. Nao A.S.A. [h gp.]. Mechanism of action of antithymocyte globulin in the treatment of aplastic anaemia: in vitro evidence for the presence of immunosuppressive mechanism // A. S. A. Nao, H. O. Ko // British journal of haematology. - 1997. - T. 96 - №1 - C. 80-84.

95. Ogawa S. Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia // S. Ogawa // Blood. - 2016. - T. 128 - № 3 - C. 337-347c.

96. Olnes M.J. [h gp.]. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia // M. J. Olnes, P. Scheinberg, K. R. Calvo, R. Desmond, Y. Tang, B. Dumitriu, A. R. Parikh, S. Soto, A. Biancotto, X. Feng, J. Lozier, C. O. Wu, N. S. Young, C. E. Dunbar // N. Engl. J. Med. - 2012. - T. 367 - № 1 - C. 11-19.

97. Olnes M.J. [h gp.]. Pathogenesis of aplastic anemia // M. J. Olnes, P. Scheinberg, K. R. Calvo, J. Passweg // N. Engl. J. Med. - 2019. - T. 24 - № 1 - C. 559-566.

98. Zhang, Z. X. [h gp.]. Identification of a previously unknown antigen-specific regulatory T cell and its mechanism of suppression // Zhang, Z. X., Yang, L., Young, K. J., DuTemple, B., Zhang, L., // Nature medicine. - 2000. - T. 6 -№ 7 - C. 782-789.

99. Passweg J.R. [h gp.]. Immunosuppressive treatment for aplastic anemia: Are we hitting the celling? // J. R. Passweg, A. Tichelli // Haematologica. - 2009. - T. 94 - №2 3 - C. 310-312.

100. Peslak S.A. [h gp.]. Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia // S. A. Peslak, T. Olson, D. V Babushok // Current treatment options in oncology. - 2017. - T. 18 -№ 12 - C. 70.

101. Pierri F. [h gp.]. Expert Review of Hematology Management of aplastic anemia after failure of frontline immunosuppression // F. Pierri, C. Dufour // Expert Rev. Hematol. - 2019. - 12(10) - C. 809-819.

102. Pogorelyy M. V. [h gp.]. Persisting fetal clonotypes influence the structure and overlap of adult human T cell receptor repertoires // M. V Pogorelyy, Y. Elhanati, Q. Marcou, A. L. Sycheva, E. A. Komech, V. I. Nazarov, O. V Britanova, D. M. Chudakov, I. Z. Mamedov, Y. B. Lebedev, T. Mora, A. M. Walczak // PLoS computational biology. - 2017. - 13(7) - C. 1-18.

103. Price S. [h gp.]. Natural history of autoimmune lymphoproliferative syndrome associated with FAS gene mutations Natural history of autoimmune lymphoproliferative syndrome associated with FAS gene mutations // S. Price, P. A. Shaw, A. Seitz, G. Joshi, J. Davis, J. E. Niemela, K. Perkins, R. L. Hornung, L. Folio, P. S. Rosenberg, J. M. Puck, A. P. Hsu, B. Lo, S. Pittaluga, E. S. Jaffe, T. A. Fleisher, V. K. Rao, M. J. Lenardo, S. Price, P. A. Shaw, A. Seitz, G. Joshi, J. Davis, J. E. Niemela, K. Perkins, R. L. Hornung, L. Folio, P. S. Rosenberg, J. M. Puck, A. P. Hsu, B. Lo, S. Pittaluga, E. S. Jaffe, T. A. Fleisher, V. K. Rao, M. J. Lenardo // Blood. -2014. - 123 (13) - C. 1989-1999.

104. Risitano A.M. [h gp.]. Oligoclonal and polyclonal CD4 and CD8 lymphocytes in aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria measured by VP CDR3 spectratyping and flow cytometry // A. M. Risitano, H. Kook, W. Zeng, G. Chen, N. S. Young, J. P. Maciejewski // Blood. - 2002. - T. 100 - № 1 - C. 178-183.

105. Risitano A.M. [и др.]. In-vivo dominant immune responses in aplastic anaemia: Molecular tracking of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR ß-CDR3 sequencing // A. M. Risitano, J. P. Maciejewski, S. Green, M. Plasilova, W. Zeng, N. S. Young // Lancet. - 2004. - Т. 364 - № 9431 - С. 355-364.

106. Rosenfeld S. [и др.]. Antithymocyte Globulin and Cyclosporine for Severe Aplastic Anemia: Association between Hematologic Response and Long-term Outcome // S. Rosenfeld, D. Follmann, O. Nunez, N. S. Young // J. Am. Med. Assoc. - 2003. - Т. 289 - № 9 - С. 1130-1135.

107. Rowen L. [и др.]. The complete 685-kilobase DNA sequence of the human ß T cell receptor locus // L. Rowen, B. F. Koop, L. Hood // Science. - 1996. - Т. 272 - № 5269 - С. 1755-1762.

108. Rudolph M.G. [и др.]. How TCRs Bind MHCs, Peptides, and Coreceptors // M. G. Rudolph, R. L. Stanfield, I. A. Wilson // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - Т. 24 - № 1 - С. 419-466.

109. Scheinberg P. Current management of severe acquired aplastic anemia // P. Scheinberg // Einstein (Säo Paulo). - 2011. - Т. 9 - № 2 - С. 229-235.

110. Scheinberg P. Activity of eltrombopag in severe aplastic anemia // P. Scheinberg // Blood Adv. - 2018. - Т. 2 - № 21 - С. 3054-3062.

111. Scheinberg P. Recent Advances and Long-Term Results of Medical Treatment of Acquired Aplastic Anemia: Are Patients Cured? // P. Scheinberg // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2018. - Т. 32 - № 4 - С. 609-618.

112. Scheinberg P. [и др.]. Association of Telomere Length of Peripheral and Survival in Severe Aplastic Anemia / P. Scheinberg, J. N. Cooper, E. M. Sloand, C. O. Wu, R. T. Calado, N. S. Young // Jama. - 2010. - Т. 304 - № 12 - С. 1358-1364.

113. Scheinberg P. [и др.]. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. // P. Scheinberg, O. Nunez, B. Weinstein, P. Scheinberg, A. Biancotto, C. O. Wu, N. S. Young // N. Engl. J. Med. - 2011. - Т. 365 - № 5 - С. 430-438.

114. Scheinberg P. [и др.]. Activity of alemtuzumab monotherapy in treatment-naive, relapsed , and refractory severe acquired aplastic anemia // P. Scheinberg, O. Nunez,

B. Weinstein, P. Scheinberg, C. O. Wu, N. S. Young, A. Atg // Blood. - 2016. - T. 119

- № 2 - C. 345-355.

115. Scheinberg P. [h gp.]. Antithymocyte globulin and and cyclosporine, with or without sirolimus: a prospective randomized study // P. Scheinberg, C. O. Wu, O. Nunez, P. Scheinberg, C. Boss, E. M. Sloand, N. S. Young // Haematologica. - 2009.

- 94(3) - C. 348-354.

116. Scheinberg P. [h gp.]. Predicting response to immunosuppressive therapy and survival in severe aplastic anaemia // P. Scheinberg, C. O. Wu, O. Nunez, N. S. Young // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 144 - № 2 - C. 206-216.

117. Scheinberg P. [h gp.]. Predicting response to immunosuppressive therapy and survival in severe aplastic anaemia // P. Scheinberg, C. O. Wu, O. Nunez, N. S. Young // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 144 - № 2 - C. 206-216.

118. Schnabel T.G. Aplastic anemia. // T. G. SchnabelL // Postgrad. Med. - 1953. - T. 13 - № 6 - C. 568-573.

119. Shah D. [h gp.]. Soluble granzyme B and cytotoxic T lymphocyte activity in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus // D. Shah, R. Kiran, A. Wanchu, A. Bhatnagar // Cell. Immunol. - 2011. - T. 269 - № 1 - C. 16-21.

120. Shallis R.M. [h gp.]. Aplastic anemia: Etiology, molecular pathogenesis, and emerging concepts // R. M. Shallis, R. Ahmad, A. M. Zeidan // Eur. J. Haematol. -2018. - C. 1-2.

121. Shi J. [h gp.]. Intrinsic impairment of CD4+CD25+ regulatory T cells in acquired aplastic anemia // J. Shi, M. Ge, S. Lu, X. Li, Y. Shao, J. Huang, Z. Huang, J. Zhang, N. Nie, Y. Zheng // Blood. - 2012. - T. 120 - № 8 - C. 1624-1632.

122. Sloand E. [h gp.]. Intracellular interferon-y in circulating and marrow T cells detected by flow cytometry and the response to immunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia // E. Sloand, S. Kim, J. P. Maciejewski, J. Tisdale, D. Follmann, N. S. Young // Blood. - 2002. - T. 100 - № 4 - C. 1185-1191.

123. Solomou E.E. [h gp.]. Deficient CD4+ CD25+ FOXP3+ T regulatory cells in acquired aplastic anemia // E. E. Solomou, K. Rezvani, S. Mielke, D. Malide, K.

Keyvanfar, V. Visconte, S. Kajigaya, A. J. Barrett, N. S. Young // Blood. - 2007. - T. 110 - № 5 - C. 1603-1606.

124. Sugimori C. [h gp.]. Minor population of CD55-CD59- blood cells predicts response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplastic anemia // C. Sugimori, T. Chuhjo, X. Feng, H. Yamazaki, A. Takami, M. Teramura, H. Mizoguchi, M. Omine, S. Nakao // Blood. - 2006. - T. 107 - № 4 - C. 1308-1314.

125. Teramura M. [h gp.]. Treatment of severe aplastic anemia with antithymocyte globulin and cyclosporin A with or without G-CSF in adults: A multicenter randomized study in Japan // M. Teramura, A. Kimura, S. Iwase, Y. Yonemura, S. Nakao, A. Urabe, M. Omine, H. Mizoguchi // Blood. - 2007. - T. 110 - № 6 - C. 1756-1761.

126. Townsley D.M. [h gp.]. Danazol treatment for telomere diseases / D. M. Townsley, B. Dumitriu, D. Liu, A. Biancotto, B. Weinstein, C. Chen, N. Hardy, A. D. Mihalek, S. Lingala, Y. J. Kim, J. Yao, E. Jones, B. R. Gochuico, T. Heller, C. O. Wu, R. T. Calado, P. Scheinberg, N. S. Young // N. Engl. J. Med. - 2016. - T. 374 - № 20 - C. 1922-1931.

127. Townsley D.M. [h gp.]. Eltrombopag added to standard immunosuppression for aplastic anemia / D. M. Townsley, P. Scheinberg, T. Winkler, R. Desmond, B. Dumitriu, O. Rios, B. Weinstein, J. Valdez, J. Lotter, X. Feng, M. Desierto, H. Leuva, M. Bevans, C. Wu, A. Larochelle, K. R. Calvo, C. E. Dunbar, N. S. Young // N. Engl. J. Med. - 2017. - T. 376 - № 16 - C. 1540-1550.

128. Victor T., Cardiac C. Cyclosporine: mechanisms of action and toxicity / T. Victor, C. Cardiac - T. 6 - № 4 - C. 308-313.

129. Voelkerding K. V C. [h gp.]. Next-Generation Sequencing : From Basic Research to Diagnostics / K. V Voelkerding, S. A. Dames, J. D. Durtschi // Clinical chemistry. -2009. - 55(4) - C. 641-658.

130. Vries de A.C.H. [h gp.]. T-cell receptor Vß CDR3 oligoclonality frequently occurs in childhood refractory cytopenia (MDS-RC) and severe aplastic anemia // A. C. H. de Vries, A. W. Langerak, B. Verhaaf, C. M. Niemeyer, J. Stary, K. Schmiegelow, E. R. van Wering, C. M. Zwaan, A. Beishuizen, R. Pieters, M. M. van den Heuvel-Eibrink // Leukemia. - 2008. - T. 22 - № 6 - C. 1170-1174.

131. Wlodarski, M. W. [h gp.]. Recurring mutations in RPL15 are linked to hydrops fetalis and treatment independence in Diamond-Blackfan anemia / Wlodarski, M. W., Da Costa, L., O'Donohue, M. F., Gastou, M., Karboul, N., Montel-Lehry, N., Hainmann, I., Danda, D., Szvetnik, A., Pastor, V., Paolini, N., di Summa, F. M., Tamary, H., Quider, A. A., Aspesi, A., Houtkooper, R. H., Leblanc, T., Niemeyer, C. M., Gleizes, P. E., MacInnes, A. W. // Haematologica - 2018 - 103(6) - C. 949-958.

132. Watkins T.S. [h gp.]. The human T-cell receptor repertoire in health and disease and potential for omics integration / T. S. Watkins, J. J. Miles // Immunology and cell biology. - 2021. - T. 99 - № 2 - C. 135-145c.

133. Wei S. [h gp.]. The extent of the human germline T-cell receptor V beta gene segment repertoire / S. Wei, P. Charmley, M. A. Robinson, P. Concannon // Immunogenetics. - 1994. - T. 40 - № 1 - C. 27-36.

134. Willinger T. [h gp.]. Molecular signatures distinguish human central memory from effector memory CD8 T cell subsets / T. Willinger, T. Freeman, H. Hasegawa, J. Andrew, M. F. C. Callan, T. Willinger, T. Freeman, H. Hasegawa, A. J. Mcmichael, M. F. C. Callan // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2015 - T. 175 -№9 - C. 5895-5903

135. Wlodarski M.W. [h gp.]. Molecular strategies for detection and quantitation of clonal cytotoxic T-cell responses in aplastic anemia and myelodysplastic syndrome / M. W. Wlodarski, L. P. Gondek, Z. P. Nearman, M. Plasilova, M. Kalaycio, E. D. Hsi, J. P. Maciejewski // Blood. - 2006. - T. 108 - № 8 - C. 2632-2641.

136. Woodland D.L. [h gp.]. Migration, maintenance and recall of memory T cells in peripheral tissues / D. L. Woodland, J. E. Kohlmeier // Nature reviews. Immunology. - 2009. - T. 9 - March - C. 153-161.

137. Wu H. [h gp.]. Soluble pd-1 is associated with aberrant regulation of t cells activation in aplastic anemia / H. Wu, M. Miao, G. Zhang, Y. Hu, Z. Ming, X. Zhang // Immunol. Invest. - 2009. - T. 38 - № 5 - C. 408-421.

138. Wu L. [h gp.]. Vascular and perivascular niches, but not the osteoblastic niche, are numerically restored following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

in patients with aplastic anemia // L. Wu, W. Mo, Y. Zhang, M. Zhou, Y. Li // Int. J. Hematol. - 2017. - T.106 - № 1 - C. 71-81.

139. Yan L. [h gp.]. Abnormal quantity and function of regulatory T cells in peripheral blood of patients with severe aplastic anemia / L. Yan, R. Fu, H. Liu, H. Wang, C. Liu, T. Wang, W. Qi, J. Guan, L. Li, Z. Shao // Cell. Immunol. - 2015. - T. 296 - № 2 - C. 95-105.

140. Yoshizato T. [h gp.]. Somatic mutations and clonal hematopoiesis in aplastic anemia / T. Yoshizato, B. Dumitriu, K. Hosokawa, H. Makishima, K. Yoshida, D. Townsley, A. Sato-Otsubo, Y. Sato, D. Liu, H. Suzuki, C. O. Wu, Y. Shiraishi, M. J. Clemente, K. Kataoka, Y. Shiozawa, Y. Okuno, K. Chiba, H. Tanaka, Y. Nagata, T. Katagiri, A. Kon, M. Sanada, P. Scheinberg, S. Miyano, J. P. Maciejewski, S. Nakao, N. S. Young, S. Ogawa // N. Engl. J. Med. - 2015. - T. 373 - № 1 - C. 35-47.

141. Young K.J. [h gp.]. The Nature and Mechanisms of DN Regulatory T-Cell Mediated Suppression / K. J. Young, L. Zhang // Human immunology. - 2002. - T. 63 №10 - C. 926-934.

142. Young N.S. Telomere biology and telomere diseases: implications for practice and research. / N. S. Young // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program - 2010.

- T. 2010 - C. 30-35.

143. Young N.S. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia / N. S. Young // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program - 2013. - T. 2013 - C. 76-81.

144. Young N.S. Aplastic anemia //N. S. Young // N. Engl. J. Med. - 2018. - T. 379 -№ 17 - C. 1643-1656.

145. Young N.S. [h gp.]. Aplastic Anemia: Pathophysiology and Treatment / N. S. Young, A. Bacigalupo, J. C. W. Marsh // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2010. - T. 16 - № 1 - C. 119-125.

146. Young N.S. [h gp.]. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia / N. S. Young, R. T. Calado, P. Scheinberg // Blood. - 2006. - T. 108

- № 8 - C. 2509-2519.

147. Young N.S. [h gp.]. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia / N. S. Young, R. T. Calado, P. Scheinberg // Blood. - 2006. - T. 108 - № 8 - C. 2509-2519.

148. Young N.S. Aplastic anemia / N. S. Young, P. Scheinberg, R. T. Calado // Curr. Opin. Hematol. - 2008. - T. 15 - № 3 - C. 162-168.

149. Zeng W. [h gp.]. Gene expression profiling in CD34 cells to identify differences between aplastic anemia patients and healthy volunteers / W. Zeng, G. Chen, S. Kajigaya, O. Nunez, A. Charrow, E. M. Billings, N. S. Young // Blood. - 2004. - T. 103 - № 1 - C. 325-332.

150. Zeng W. [h gp.]. Transcript profile of CD4 + and CD8 + T cells from the bone marrow of acquired aplastic anemia patients / W. Zeng, S. Kajigaya, G. Chen, A. M. Risitano, O. Nunez, N. S. Young // Exp. Hematol. - 2004. - T. 32 - № 9 - C. 806814.

151. Zhang Z. [h gp.]. Double-Negative T Cells, Activated by Xenoantigen, Lyse Autologous B and T Cells Using a Perforin/Granzyme-Dependent, Fas-Fas Ligand-Independent Pathway / Z. Zhang, Y. Ma, H. Wang, J. Arp, X. Huang, K. M. He, B. Garcia, Z. Zhang, Y. Ma, H. Wang, J. Arp, J. Jiang, X. Huang, K. M. He, B. Garcia, R. Zhong / Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2016. - T. 177 - №10 -C. 6920-6929.

152. Zhao W. [h gp.]. High programmed death 1 expression on T cells in aplastic anemia / W. Zhao, Y. Zhang, P. Zhang, J. Yang, L. Zhang, A. He, W. Zhang, T. Hideto // Immunol. Lett. - 2017. - T. 183 - C. 44-51.

153. Zheng M. [h gp.]. Abnormal immunomodulatory ability on memory T cells in humans with severe aplastic anemia / M. Zheng, C. Liu, R. Fu, H. Wang, Y. Wu, L. Li, H. Liu, S. Ding, Z. Shao // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - T. 8 - № 4 - C. 36593669.

154. Zhu J. T Helper Cell Differentiation, Heterogeneity, and Plasticity / J. Zhu // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2018. - 10(10) - C. 1-18c.

155. Zilberberg J. [h gp.]. Inter-Strain Tissue-Infiltrating T Cell Responses to Minor Histocompatibility Antigens Involved in Graft-Versus-Host Disease as Determined by

VP Spectratype Analysis / J. Zilberberg, D. McElhaugh, L. N. Gichuru, R. Korngold, T. M. Friedman // J. Immunol. - 2008. - T. 180 - № 8 - C. 5352-5359. 156. Zoete V. [h gp.]. Structure-based, rational design of T cell receptors / V. Zoete, M. Irving, M. Ferber, M. A. Cuendet, O. Michielin // Front. Immunol. - 2013. - T. 4 -№ 268 - C. 1-20.