Субпопуляции B-лимфоцитов мыши и клеточные взаимодействия при гуморальном иммунном ответе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Гаврилова, Марина Викторовна

• Гаврилова, Марина Викторовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Гаврилова, Марина Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Фенотипические особенности субпопуляций В-лимфоцитов

различной локализации в организме

1.1. Фенотип В-1 лимфоцитов

1.2. В-1 лимфоциты и ГЬ-10

Глава 2. Регуляторные В-клетки

2.1. Фенотипическая характеристика регуляторных В-клеток (В^)

2.2. Происхождение В^

2.3. Роль поверхностных молекул в деятельности В^

2.4. Экспериментальные модели в изучении регуляторных В-клеток

2.5. Взаимосвязь и взаимодействие В^ и Treg

Глава 3. Клеточные взаимодействия при иммунном ответе

3.1. Взаимодействие В и Т-лимфоцитов

3.2. Роль макрофагов при иммунном ответе В-лимфоцитов

3.3. Влияние стромальных клеток на ответ В-лимфоцитов

ЧАСТЬ 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 4. Материалы и методы исследования

4.1. Животные и материалы

4.2. Методы

4.2.1. Приготовление клеточных суспензий

4.2.2. Постановка реакции цитотоксичности

4.2.3. Выделение субпопуляций лимфоцитов

4.2.4. Получение дендритных клеток (ДК)

4.2.5. Культивирование клеток т vitro

4.2.6. Твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА)

4.2.7. Клеточный иммуноферментный анализ (ELISPOT)

4.2.8. Витальное окрашивание клеток CFDA-SE

4.2.9. Проточная цитометрия

4.2.10. Адоптивный перенос Breg мышей линии СВА мышам линии CBA/N

4.2.11 Статистическая обработка результатов

Глава 5. Результаты исследований

5.1. Разработка модельной системы для изучения межклеточных взаимодействий с использованием конгенных линий мышей СВА и СВА/N in vitro при ответе на ТН-2 АГ

5.1.1. Определение функциональной активности перитонельных и селезеночных клеток мышей линии СВА в смешанных культурах со

спленоцитами мышей линии СВА/N

5.1.2.Определение клеточного состава смешанных культур до и после

культивирования in vitro

5.1.3.Оценка функциональной активности выделенных В-1 и В-2 лимфоцитов мышей СВА в смешанных культурах при ответе на ТН-2 антигены

5.2. Изучение взаимодействий В-1, В-2, Т лимфоцитов и ДК при индукции иммунного ответа на ТН-2 АГ in vitro

5.2.1. Влияние ДК на жизнеспособность В-клеток

5.2.2. Влияние ДК на иммунный ответ В-1 и В-2 лимфоцитов на ТН-2 АГ в модельной системе

5.2.3. Влияние Т-клеток на иммунный ответ В-1 и В-2 лимфоцитов на ТН-2 АГ

5.2.4. Влияние ДК на иммунный ответ В-1 и В-2 лимфоцитов в присутствии Т-клеток

5.3. Роль Breg клеток в гуморальном иммунном ответе

85

5.3.1. Изучение влияния IL-10 на иммунный ответ В-1 клеток мышей СВА и В-2 клеток мышей СВА и CBA/N на ТЗ и ТН-АГ в модельной системе in vitro

5.3.2. Фенотип и функциональная активность Breg

5.3.3.Определение влияния Breg на иммунный ответ in vitro

5.3.4. Влияние Breg на иммунный ответ in vivo

Глава 6. Обсуждение результатов

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Субпопуляции B-лимфоцитов мыши и клеточные взаимодействия при гуморальном иммунном ответе»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В адаптивном иммунном ответе участвуют клетки, презентирующие антиген (макрофаги и дендритные клетки), Т-клетки, осуществляющие регуляторные функции, и В-лимфоциты - основные клетки-эффекторы, синтезирующие антитела на патогены при гуморальном иммунном ответе. В то же время получены новые данные о регуляторных свойствах В-клеток при различных воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваниях [25]. Однако каковы механизмы реализации этих свойств В-клетками и роль их в регуляции гуморального иммунного ответа на разные антигены до сих пор остается не ясной [169].

В-лимфоциты неоднородны, в настоящее время известно о существовании 4 субпопуляций В-клеток, отличающихся по своему фенотипу, локализации, механизму дифференцировки и свойствам: В-2, В-1а, В-1Ь и MZ-B лимфоциты [6, 22]. Основной функцией В-2 клеток является синтез высокоспецифичных антител. В-1а, В-1Ь и MZ-B лимфоциты выполняют функцию первой линии защиты организма от попадающих в кровь патогенов и продуцируют основную массу нормальных антител [5, 7]. На развитие и селекцию В-1 клеток существенно влияют Т-независимые антигены 2 типа (ТН-2 АГ), к которым относятся бактериальные и некоторые вирусные антигены [66]. Исследование механизмов взаимодействия В-1 лимфоцитов с другими лимфоидными клетками в ходе иммунного ответа на ТН-2 АГ может быть полезным при создании новых вакцин на основе этих антигенов.

В последние годы выяснилось, что В-клетки, помимо перечисленных, обладают еще и регуляторными функциями (В reg) [114, 169]. В основном их роль сводится к угнетению воспалительных и аутоиммунных процессов. В некоторых случаях эти клетки, наоборот, способствуют заболеванию. Breg были обнаружены при хронических воспалительных процессах, аутоиммунных заболеваниях (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, индуцированный

коллагаеном артрит), контактной гиперчувствительности, индукции иммунологической толерантности, опухолевых заболеваниях и диабете, не связанном с ожирением [32, 46, 71, 108, 124]. Существуют различные виды В^, отличающиеся фенотипом и синтезируемыми цитокинами: Breg, Br1 и Br3 [128]. Влияние В^ на патологические процессы, главным образом, обусловлено синтезом ^-10. Однако выявлены Breg, синтезирующие противовоспалительные цитокин TGFp и ^-35 [51, 53] . Основным источником ГЬ-10 являются Breg селезенки и брюшной полости. Они обладают уникальным фенотипом -CD1dhiCD5+CD19hi и продуцируют исключительно ГЬ-10 [193]. Эту субпопуляцию называют В10 клетками. Основным источником В^ являются, по-видимому, В-1 лимфоциты. Они продуцируют ГЬ-10, способный угнетать презентацию АГ, продукцию провоспалительных цитокинов, пролиферацию Т-лимфоцитов и функции некоторых других клеток [122, 145]. Показано, что для возникновения В^ необходима активация В-клеток через BCR. До сих пор В^ изучали при воспалительных, аллергических и аутоиммунных заболеваниях, оценивая воздействие этих клеток на патологию по различным клиническим показателям. Роль этих клеток в развитии гуморального иммунного ответа даже не рассматривалась. Экспериментальные модели, позволяющие прямо изучать сами эти клетки, пока не разработаны. Таким образом, исследование В^ лимфоцитов и влияние их на гуморальный иммунный ответ важно, как с теоретической точки зрения, так и для клинической иммунологии.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ

Целью настоящей работы является исследование функциональной активности В-1 и В^ клеток и их взаимодействия с иммунокомпетентными клетками организма при гуморальном иммунном ответе.

Задачи исследования:

1. Отработать выделение субпопуляций В-клеток мыши методом иммуномагнитной сепарации.

2. Разработать модельную систему in vitro для исследования иммунного ответа В-1 клеток на Т-независимые АГ.

3. Оценить влияние Т-лимфоцитов и дендритных клеток на функциональную активность В-1 лимфоцитов.

4. Определить роль регуляторных В-клеток в гуморальном иммунном ответе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

• Разработана оригинальная модельная система in vitro с использованием в качестве клеток «филлеров» спленоцитов xid-мышей CBA/N, не содержащих В-1 клетки и не отвечающих на Т-независимые антигены 2 типа.

• Впервые показано, что в модельной системе in vitro, основное количество антител и тотальных иммуноглобулинов к ТН-2 АГ синтезируют В-1 лимфоциты.

• Впервые установлено, что при контактном взаимодействии дендритные клетки способны угнетать ответ на Т-независимые антигены 2 типа в культурах Т-клеток с В-1 лимфоцитами в системе in vitro.

• Впервые в модельной системе in vitro показано угнетающее влияние IL-10 на иммунный ответ В-1 клеток на ТН-2 АГ и В-2 лимфоцитов при ответе на Т-зависимый и Т-независимый 1-го типа антигены (ТЗ и ТН-1 АГ соответственно).

• Впервые установлено, что регуляторные В-клетки способны угнетать специфический и поликлональный иммунный ответ на ТЗ и ТН-1 АГ в модельной системе in vitro.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Настоящая работа относится к фундаментальным исследованиям. В то же время разработанная модельная система с применением в качестве клеток «филлеров» спленоцитов мышей линии CBA/N может быть использована для

изучения клеточных взаимодействий минорных В-клеточных субпопуляций: В-1 и Breg-лимфоцитов.

Поскольку В-1 лимфоциты отвечают в основном на Т-независимые антигены 2 типа (ТН-2 АГ), к которым относятся некоторые бактериальные и вирусные антигены, исследование клеточных взаимодействий В-1 клеток при ответе на ТН-2 АГ может быть полезным при оценке поствакцинального иммунитета на стадии разработки новых вакцин и противоинфекционных препаратов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В модельной системе in vitro при ответе на Т-независимые антигены 2-го типа (ТН-2 АГ) основное количество антител и тотальных иммуноглобулинов образуют В-1 лимфоциты. Дендритные клетки угнетают образование ИГ-продуцентов при ответе на ТН-2 АГ в культуре В-1 и Т-лимфоцитов.

2. Breg клетки, синтезирующие IL-10, угнетают иммунный ответ В-лимфоцитов на Т-зависимый и Т-независимый антигены, что также показано нами в модельной системе in vitro с использованием рекомбинантного IL-10.

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Фенотипические особенности субпопуляций В-лимфоцитов различной локализации в организме

Многочисленные данные свидетельствуют о гетерогенности В-лимфоцитов. В настоящее время известно, что в организме человека и животных существуют, как минимум, четыре субпопуляции В-лимфоцитов, отличающиеся по своему фенотипу, локализации, механизму дифференцировки и свойствам [7]. Наиболее многочисленной субпопуляцией В-клеток (около 90% всех В-лимфоцитов), участвующей в гуморальном иммунном ответе, являются В-2 лимфоциты. Основной функцией В-2 лимфоцитов является синтез высокоспецифичных антител (АТ). Кроме субпопуляции В-2 выделены еще три: В-1а, В-1Ь и MZ-B клетки, выполняющие функцию первой линии защиты организма от попадающих в кровь патогенов и продуцирующих основную массу так называемых нормальных АТ [22]. Однако даже в пределах одной субпопуляции В-клеток существуют различия в фенотипе и других свойствах (функциональной активности, специфичности продуцируемых АТ, выживаемости), обусловленные факторами микроокружения.

Возникновение субпопуляций В-лимфоцитов непосредственно связано с дифференцировкой и селективным отбором В-клеток. Предшественники В-2 лимфоцитов, как и остальных субпопуляций В-клеток, обнаруживаются в эмбриональной печени, затем переходят в костный мозг. В костном мозге незрелые В-лимфоциты (IgMlowIgD-) приобретают фенотип IgMhigh и мигрируют в периферические лимфоидные органы. Там В-клетки проходят остальные стадии дифференцировки. Вначале В-лимфоциты должны пройти переходные стадии развития - становятся транзиторными Т1 (IgMhighIgDlowCD21-), а затем приобретают фенотип Т2 клеток: IgMhighIgDhighCD21+. Т1 клетки обнаруживаются в крови и селезенке, Т2 локализуются только в периартериальной зоне и красной пульпе селезенки. Сигнал через BCR позволяет Т2 лимфоцитам

дифференцитоваться в фолликулярные В-2 клетки (В220+1§М1о№1§Вь^СВ23ь^) (таблица 1). Известно, что основным местом локализации В-2 клеток является селезенка (от 65 до 95% всех В-клеток) и лимфатические узлы, в брюшной (перитонеальной) полости находится небольшое количество этих клеток (менее 10%) [6, 7].

Таблица 1.

Фенотипическая характеристика субпопуляций В-лимфоцитов селезенки и брюшной полости мыши [7, 69, 173, 190].

В-1 клетки В-2 клетки MZ-B клетки

селезенка В-1а CD5+ CD1dhigh CD9+ IgM+ IgDint CD43+ D220int CD11b- CD23low/- CD5- CD11b- CD23high IgM low/int IgDhigh B220high CD43- CD80low IgMhigh IgDlow CD1high CD9+ CD21 high CD23low/-CD38

B-1b CD5- IgM+ IgDint CD43+ B220int CD11b- CD23low/-

Брюшная полость В-1а CD5+ IgMhigh IgDlow CD43+ B220low CD80high CD86low CD23low/- CD11b+/- CD5- CD11b-CD23high IgM int IgDhigh CD45+ CD43- CD80int _

B-1b CD5- IgMhigh IgDlow CD43+ B220lowCD23low/- CD11b+/-

Микроокружение оказывает влияние на фенотипические и функциональные особенности В-2 лимфоцитов. Есть данные о том, что перитонеальные В-2 лимфоциты, занимают промежуточное положение между В-1 перитонеальными и В-2 селезеночными клетками по уровню экспрессии маркеров В220, CD80, CD43, выживаемости in vitro и секреции IgM. При адоптивном переносе таких клеток иммунодефецитным мышам (SCID), они приобретали фенотип В-lb лимфоцитов:

у них увеличивалась экспрессия маркеров CD11b и CD43 и снижалось количество CD23. Надо отметить, что у В-2 перитонеальных клеток по мере увеличения времени пребывания их в перитонеальной полости возрастало сходство в фенотипе и свойствах с В-1Ь лимфоцитами [69].

Другой не столь многочисленной, как В-2 лимфоциты, но не менее важной субпопуляцией являются МZ-В клетки [190]. МZ-В лимфоциты расположены в зоне, отделяющей белую пульпу селезенки от красной, на пути фильтрации крови от артериальных синусов к венозным и составляют 5-10% зрелых В-клеток. Фенотипически МZ-В клетки характеризуются поверхностными маркерами IgMhighIgD lowCD1highCD9+CD21high CD23low CD38. Наличие маркера CD9 и низкая экспрессия CD23 позволяет отличить их от В-2 лимфоцитов, а отсутствие CD5 -от В-1а клеток. Характерным для МZ-В клеток является высокий базальный уровень экспрессии CD80 и CD86, свидетельствующий о предварительной антигенной стимуляции. К другим активационным маркерам МZ-В клеток относятся CD40, CD44 и CD62L. Высокий уровень экспрессии CD1, возможно, позволяет МZ-В лимфоцитам участвовать на ранних стадиях иммунного ответа на небелковые компоненты бактериальной стенки. Также для МZ-В клеток характерна высокая экспрессия рецептора комплемента CR2 (CD21). Этот маркер обеспечивает ассоциацию BCR, связавшего антиген, с CD19 [150]. Образование такого тройного комплекса (CD21/BCR/CD19) во много раз снижает порог активации наивных В-лимфоцитов низко-аффинными антигенами (например, бактериальными полисахаридами) и позволяет клеткам активироваться в отсутствие помощи Т-лимфоцитов. Однако часть МZ-В клеток для развития иммунного ответа нуждается в помощи Т-лимфоцитов. Поэтому, возможно, что МZ-В клетки представляют собой гетерогенную популяцию [159].

1.1. Фенотип В-1 лимфоцитов

В-1 лимфоциты, также как и МZ-В клетки, выполняют роль первой линии защиты организма от патогенов. Локализуются В-1 клетки, главным образом, в

брюшной и плевральной полостях. В селезенке эти клетки составляют 2-5% от всех В-спленоцитов и относятся в основном к CD5+ В-1а лимфоцитам. Обнаружение в селезенке и костном мозге клеток по всем своим параметрам идентичных CD5+ B-1 лимфоцитам, но не несущих СD5 маркера, привело к подразделению В-1 клеток на CD5+(B-1a) и CD5- (B-1b) субпопуляции [76]. В брюшной полости содержатся как В-1а, так и В-1Ь лимфоциты. В-1а клетки изучены гораздо лучше, чем В-1Ь лимфоциты. Так, CD5+ В-1а клетки были дифференцированы по экспрессии маркера CD25, который является а цепью рецептора ^-2. Субпопуляция CD25+ В-1а клеток экспрессировала рецептор фактора ингибирования лейкемии (LIFR), при взаимодействии которого с LIF происходило увеличение фосфарилированного транскрипционного фактора STAT3 [174]. Также у ~ 30% В-1а лимфоцитов была обнаружена увеличенная экспрессия эктонуклеотида фосфодиэстеразы/пирофосфотазы 1 (РС1). Было установлено, что РС1Ь^ и РС1low В-1а клетки отличаются по своим свойствам. Так, РС1Ь^ В-1а клетки были склонны к миграции, ответу на бактериальные полисахариды, обладали способностью дифференцироваться в плазматические клетки и синтезировали основное количество натуральных IgM. В то время как РС1^ В-1а лимфоциты обладали иммуномодулирующими (синтезировали ^-10) и аутореактивными свойствами (взаимодействовали с фосфатидилхолином) [183].

Известно, что В-1 лимфоциты характеризуются не только различными уровнями экспрессии классических В-клеточных маркеров IgMhigh IgDlow B220low , по сравнению с В-2 клетками IgMlow IgDhigh B220high, но и наличием на поверхности CD43 (лейкосиалина). CD43 экспрессируется на поверхности большинства гемопоэтических клеток и необходим для клеточной адгезии и проведения сигналов [132, 187]. Кроме того, В-1 лимфоциты экспрессируют повышенный уровень CD80 и CD86 по сравнению с В-2 клетками. Однако даже в пределах одной субпопуляции В-1 клеток существуют различия в фенотипе и других свойствах (функциональной активности, специфичности продуцируемых АТ, выживаемости), обусловленные факторами микроокружения.

В-1 лимфоциты перитонеальной полости отличаются от В-1 клеток селезенки экспрессией целого ряда маркеров. Известно, что В-1 лимфоциты брюшной полости экспрессируют В220 меньше и больше поверхностного ]^М, чем селезеночные В-1 лимфоциты [36] (таблица 1). Кроме того, на поверхности перитонеальных В-1 клеток обнаруживается гораздо больше трансгелина 2 (белок гладких мышц, роль которого неясна), чем у В-1 спленоцитов [56]. Кроме того, давно показано, что перитонеальные В-1лимфоциты, в отличие от В-1 клеток селезенки, несут на своей поверхности маркер СБ11Ь, экспрессируемый также макрофагами и моноцитами [173, 187]. Известно, что СБ11Ь состоит из а-цепи интегрина, ассоциированной с Р-цепью СБ 18, которые формируют Мас-1 - СЯ3 рецептор. Мас-1 - это адгезионная молекула, которая связывается с 1САМ1 (СБ54) и участвует в миграции клеток [45].

Многочисленные попытки установить, все ли перитонеальные В-1 лимфоциты несут маркер СБ11Ь, столкнулись со значительными трудностями. Дело в том, что экспрессия этого маркера очень невелика, и четких различий в ее уровне выявить не удается. Поэтому было решено считать все перитонеальные В-1 лимфоциты СБ11Ь+ клетками. В 2006г группа во главе с ЯоШ81ет ТЬ сообщили о субпопуляции перитонеальных В-1 лимфоцитов - СВ5+СБ11Ь-, составляющей 30-40% СБ5+ В-1 клеток (рисунок 1). По наличию других маркеров (^М, 1§Д В220, СБ43 и СБ80), экспрессии Ун 11 и Ун 12-генов, ответу на форболовый эфир и анти-]^ найденная субпопуляция клеток была определена как новая субпопуляция В-1 лимфоцитов и названа В-1с [68].

В220

10° 10' Ю' 10 10* КРК^чц>И.1| Р6Р1СПШЯ.1. ^

В220 '

10" 10' №' 10' 10* В220

В-1с

Рисунок 1. Идентификация новой В-клеточной популяции в брюшной полости мышей Ба!Ь/о [68].

Несколько позже НегеепЬе^ ЬЛ с соавторами показали, что около половины перитонеальных В-1а и В-1Ь клеток не экспрессируют маркер СЭ11Ь (рисунок 2) [60]. СЭ11Ь+ клетки в каждой из В-1 субпопуляций характеризуются большим размером и гранулярностью, а также экспрессируют больше 1§М, чем СЭ11Ь- клетки. Кроме того, В-1 СЭ11Ь+ в перитонеальной полости мышей склонны к образованию дуплетов. Перенос таких клеток конгенным реципиентам восстанавливал только В-1 СЭ11Ь+ субпопуляцию. Перенос СЭ11Ь- В-клеток эффективно восстанавливал и СЭ11Ь- и СЭ11Ь+ перитонеальные В-1 лимфоциты. Было установлено, что в процессе развития СЭ11Ь- В-клетки появляются раньше СЭ11Ь+ В-лимфоцитов [60]. В результате проведенных исследований авторы пришли к заключению, что В-1с клетки представляют собой не новую субпопуляцию В-1 лимфоцитов, а стадию дифференцировки перетонеальных В-1 клеток.

,5. Live lymphocytes

CD5 CD5

Рис.2. Последовательная схема идентификации CD11b- и CD11b+ субпопуляций В-1 лимфоцитов мыши [60].

Расхождение в выводах 2-х групп исследователей, возможно, обусловлено неоднозначной оценкой результатов цитометрических исследований. По-видимому, у группы Rothstein TL не было возможности проанализировать исследуемую популяцию по нескольким маркерам и дифференцировать клетки со слабой экспрессией маркера CD11b от аутофлуоресценции [60].

В отличие от В-1 клеток брюшной полости, часть которых экспрессирует маркер CD11b, на В-1 клетках селезенки он не выявляется. Известно, что после антигенной стимуляции перитонеальные В-1 клетки переходят в селезенку и в lamina propria кишечника, где превращаются в АТ-продуценты [78, 130]. При этом клетки, мигрирующие в селезенку, постепенно утрачивают маркер CD11b. Таким образом, исчезновение экспрессии CD11b на В-1 лимфоцитах свидетельствует о готовности клеток мигрировать в селезенку или другие места, где они способны производить АТ.

Перитонеальные В-1 лимфоциты, кроме уже упомянутых маркеров, могут экспрессировать CD9 (поверхностный гликопротеин, принадлежащий к семейству

тетраспаринов) [190]. Предполагается, что CD9 вовлечен в процессы адгезии, миграции и передачи клеточных сигналов [171]. Сигналы, поступающие через TOLL-подобные рецепторы (TLR), снижают экспрессию маркера CD9, что, по-видимому, способствует миграции В-1 клеток из перитонеальной полости [64].

Миграция В-клеток в перитонеальную полость зависит также от хемокина CXCL13. У CXCL13 дефицитных мышей, так же, как и у мышей, лишенных рецептора для CXCL13 - CXCR5, наблюдается снижение числа В-клеток в перитонеальной полости, а при адоптивном переносе В-клетки не приходят в перитонеальную полость CXCL13 дефицитных реципиентов [15, 70]. Ansel KM и др. показали, что CXCL13 дефицитные мыши лишены В-1 и В-2 лимфоцитов в полостях, в то время как количество В-1 клеток в крови значительно возрастало по сравнению с мышами дикого типа [15].

Также на миграцию В-клеток брюшной полости оказывает влияние IL-10. Вместе с тем, В-1а клетки конститутивно синтезируют IL-10, количество которого возрастает при активации [18, 129, 160]. Представляется интересным рассмотреть имеющиеся данные по влиянию IL-10 на В-1 клетки и самих этих лимфоцитов, секретирующих IL-10, на функциональную активность других иммунокомпетентных клеток.

1.2. В-1 лимфоциты и IL-10

IL-10 подавляет миграцию перитонеальных В-лимфоцитов при действии В-лимфоцитарного хемоатрактанта (BLC) - хемокина, направляющего В-лимфоциты в фолликулы лимфоидных органов [17]. Balabanian K c коллегами изучали влияние IL-10 на чувствительность перитонеальных В-лимфоцитов при действии фактора SDF-1 (Stromal cell-derived factor-1), продуцируемого мезонтелиальными клетками. Было показано, что все эффекты, обусловленные действием SDF-Цувеличение пролиферации, выживаемости и хемотаксис), связаны с IL-10. Способность В-1а лимфоцитов конститутивно продуцировать

IL-10, участвующего в действии SDF-1 и BLC, объясняет селективную аккумуляцию В-1 лимфоцитов в определенных полостях в организме [17].

При исследовании линии IL-10-/- мышей было установлено, что IL-10 защищает В-1а клетки от апоптоза и способствует пролиферации В-lb клеток [137].

Однако высокая и быстрая продукция IL-10 перитонеальными В-1 лимфоцитами при TLR стимуляции угнетает их собственную пролиферацию благодаря блокированию классического пути NF-kB. Ко-стимуляция при помощи CD40 и BAFF (В-клеточный активационный фактор, принадлежащий к TNF семейству), но не IL-5, отменяет IL-10 опосредованное угнетение В-1 клеток [156].

Вместе с тем В-1 лимфоциты, секретируя IL-10, способны угнетать фагоцитарную активность макрофагов [18, 138]. В-1 клетки из IL-10-/- мышей такой способностью не обладают [138]. Известно, что IL-10 снижает антимикробную активность клеток иммунной системы (Т-лимфоциты и макрофаги). Sindhana V и др. показали, что высокая продукция IL-10 В-1 перитонеальными лимфоцитами затрудняет клиренс Borrelia hermsii у цМТ мышей при переносе им этих клеток [156].

Barbeiro DF с соавторами исследовали роль В-1 клеток в воспалительном процессе, который индуцировали LPS in vitro и in vivo (модель сепсиса) [18]. Для этого был определен уровень цитокинов в культурах В-1 лимфоцитов и смешанных культурах В-1 клеток и макрофагов. Добавление LPS в культуру В-1 лимфоцитов увеличивало количество синтезируемого ими IL-10. При совместном культивировании В-1 лимфоцитов и макрофагов провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-a) и нитритов образовывалось меньше, а IL-10 больше. Добавление рекомбинантного IL-10 к культуре макрофагов, стимулированной LPS, также приводило к снижению продукции IL-6 и TNF-a. На образование нитритов IL-10 оказывал различное действие в зависимости от добавленной дозы: при концентрации IL-10-150 пг/мл количество нитритов уменьшалось, при большей концентрации IL-10 - начинало увеличиваться. Таким образом, IL-10 может

оказывать защитное действие при воспалительных процессах, связанных с сепсисом, однако этот эффект зависит от компартментализации и времени образования данного цитокина. Ко-культивированние макрофагов и В-1 лимфоцитов из IL-10-/- мышей не приводило к снижению провоспалительных медиаторов (IL-6, TNF-a и нитритов). В опытах in vivo при введении летальной дозы LPS Balb/c xid мыши (дефицитные по В-1 клеткам) были подвержены большей смертности по сравнению с мышами дикого типа и у них обнаруживалось меньше IL-10 после введения LPS. Таким образом, В-1 клетки, синтезируя IL-10, способны модулировать работу макрофагов при воспалительном процессе, вызванном действием LPS [18].

При изучении механизма образования антиэритроцитарных АТ при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме на гибридах, полученных при скрещивании мышей с мутацией в Fas гене и трансгенных мышей, продуцирующих антиэритроцитарные AT(H+L6), было установлено, что аутореактивные В-1 лимфоциты у Fas-дефицитных гомозиготных мышей активируются и дифференцируются в клетки, продуцирующие аутоАТ в мезантелиальных лимфатических узлах и lamina propria кишечника, приводя к тяжелой анемии [184]. Кроме того, сывороточный уровень IL-10 значительно увеличен у Fas-/- х H+L6 гомозиготных мышей и введение анти-IL-lO АТ предотвращало усиление продукции ауто-АТ и аутоиммунный лимфопролиферативный синдром. Ранее было показано, что аберрантные Т-клетки, аутореактивные В-1 клетки и макрофаги могут быть источником повышенного уровня IL-10, приводящего в свою очередь к активации аутореактивных В-1 клеток у Fas-дефицитных гомозиготных мышей. Как IL-10 индуцирует активацию В-1 клеток пока не выяснено. Вместе с тем, мутация в Fas гене защищает В-1 лимфоциты от апоптоза, способствует дифференцировке и миграции в lamina propria кишечника [184].

Недавние исследования выделенных перитонеальных В-1а лимфоцитов мыши позволили установить, что при активации LPS и АТ к CD40 клетки приобретают иммунорегуляторные функции [99]. Активированные В-1а клетки

синтезировали больше IL-10 и снижали способность CD4+ Т-лимфоцитов продуцировать провоспалительные цитокины: TNF-a и INFy. Кроме того, своим фенотипом активированные В-1а лимфоциты были похожи на ранее охарактеризованные регуляторные В10 клетки, обнаруженные в селезенке [193]. Известно, что при определенных условиях перитонеальные В-1 клетки способны мигрировать из брюшной полости в селезенку, вполне возможно, что В-1а лимфоциты являются предшественниками В10 клеток. Еще одним подтверждением этому предположению является обнаружение на В10 клетках CD11b маркера, который может сохраняться на только что пришедших из брюшной полости в селезенку В-лимфоцитах [60].

Данные о взаимосвязи IL-10 и В-1 клеток свидетельствуют о том, что действие данного цитокина на сами эти клетки может быть разноплановым: с одной стороны IL-10 способен угнетать миграцию В-1 клеток, при других условиях защищает от апоптоза и способствует пролиферации. Кроме того, IL-10 является инструментом, при помощи которого В-1 лимфоциты способны оказывать влияние на функциональную активность других иммунокомпетентных клеток и, по-видимому, являются одним из основных источников регуляторных В-клеток.

Глава 2. Регуляторные В-клетки

Основной функцией В-лимфоцитов является синтез антител. Наряду с этим В-клетки участвуют в презентации антигенов, фагоцитозе, органогенезе лимфоидных органов и синтезе цитокинов. Не так давно выяснилось, что В-лимфоциты, как и Т-клетки, обладают еще и регуляторными функциями. Свою регуляторную функцию Вге§ выполняют, главным образом, за счет синтеза IL-10.

2.1. Фенотипическая характеристика регуляторных В-клеток (Вreg)

Давно было показано, что перитонеальные CD5+ В-1а [129] и селезеночные CD5+ В лимфоциты синтезируют IL-10 [160].

Yanaba K и др. [193] изучали В-клетки, продуцирующие IL-10 у мышей дикого типа, нокаутных CD19-/- и hCD19Tg мышей. Покоящиеся клетки этих мышей практически не синтезировали цитоплазматический IL-10, однако после стимуляции LPS количество его сильно возрастало. Количество В-спленоцитов, продуцирующих IL-10 у мышей линии hCD19Tg, было в 7 раз выше, чем у мышей дикого типа (1-2%). У CD19-/- мышей оно составляло всего 0,1-0,3%. Это указывает на прямую зависимость синтеза IL-10 В-лимфоцитами от экспрессии на них маркера CD 19. У мышей дикого типа 7-8% стимулированных перитонеальных В-клеток продуцировали IL-10. Количество В-лимфоцитов, синтезирующих IL-10, в крови, периферических и мезентериальных узлах и пейэровых бляшках было не значительно (< 1%). Экспрессия IL-10 в В-клетках крови и селезенки усиливалась при контактной гиперчувствительности. IL-10 продуцирующие В-клетки обладали CD 1 dhiCD5+CD 19hi фенотипом и не экспрессировали маркер CD23. По мнению авторов, эта субпопуляция В^, названных В10, синтезирует исключительно IL-10 [193].

Другая группа Lee JH с соавторами [87] обнаружила, что CD5+ В-клетки, выделенные из венозной крови людей, подразделяются по экспрессии

маркера CD 19 на CD19(high) и CD19 (low). IL-10 в основном синтезировали В-клетки, которые обладали фенотипом CD19 (low) CD5+. CD19 - это высоко гликозилированная молекула, которая в В-клетках может экспрессироваться в двух различных формах. Возможно CD19lowCD5+ и CD19highCD5+ В-клетки экспрессируют различные гликозилированные формы молекулы CD19.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гаврилова, Марина Викторовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гаврилова М.В., Чернышова И.Н., Сидорова Е.В. Роль различных субпопуляций В-клеток в иммунном ответе на Т-независимые антигены 2-го типа // Медицинская Иммунология.- 2007.- Т. 9.(№ 1).- С. 39-47.

2. Дьяков И.Н., Гаврилова М.В., Чернышова И.Н., Сидорова Е.В. Влияние микроокружения на функциональную активность В-лимфоцитов мыши // Биол. мембраны.- 2008.- Т. 25.- №5.- С. 360-366.

3. Иммунохимический анализ // под ред. Зильбера Л.А. - Москва «Медицина» -1968. - 300 С.

4. Клаус Дж. Лимфоциты. Методы // Москва «Мир» - 1990. - 393 С.

5. Сидорова Е.В. В-1 лимфоциты. Происхождение, дифференцировка, функции // Успехи современной биологии.- 2009.- Т. 129 (№1).- С. 27-38.

6. Сидорова Е.В. Субпопуляции В-лимфоцитов и их функциональная роль // Успехи современной биологии.- 2002.- Т.122.- №5.- С. 467-479.

7. Сидорова Е.В. Что нам известно сегодня о В-клетках // Успехи современной биологии.- 2006.- № 3.- С. 227-241.

8. Д.А. Хоченков; М.В. Гаврилова. Взаимодействие дендритных клеток с В-лимфоцитами при ответе на Т-независимые антигены // Медицинская Иммунология.- 2012. - Т.14.- С. 51-58.

9. Ярилин А.А. Иммунология // Москва «Геотар-Медиа» - 2010.- 749 С.

10. Ahangarani RR, Janssens W, VanderElst L, Carlier V, VandenDriessche T, Chuah M, Weynand B, Vanoirbeek JA, Jacquemin M, Saint-Remy JM. In vivo induction of type 1 -like regulatory T cells using genetically modified B cells confers long-term IL-10-dependent antigen-specific unresponsiveness // J Immunol.- 2009.-Vol. 183(12).- P. 8232-8243.

11. Ahrendt M, Hammerschmidt SI, Pabst O, Pabst R, Bode U. Stromal cells confer lymph node-specific properties by shaping a unique microenvironment influencing local immune responses // J Immunol. -2008. - Vol. 181(3). - P. 1898-1907.

12. Albacker LA, Chaudhary V, Chang YJ, Kim HY, Chuang YT, Pichavant M, DeKruyff RH, Savage PB, Umetsu DT. Invariant natural killer T cells recognize a fungal glycosphingolipid that can induce airway hyperreactivity // Nat Med. - 2013.- Vol. 19(10).- P. 1297- 1304.

13. Allen CD, Cyster JG. Follicular dendritic cell networks of primary follicles and germinal centers: phenotype and function // Semin Immunol.- 2008. - Vol. 20(1). P. 14-25.

14. Amu S, Saunders SP, Kronenberg M, Mangan NE, Atzberger A, Fallon PG. Regulatory B cells prevent and reverse allergic airway inflammation via FoxP3-positive T regulatory cells in a murine model // J Allergy Clin Immunol.- 2010.-Vol. 125(5)- P. 1114-1124.

15. Ansel KM, Harris RB, Cyster JG. CXCL13 is required for B1 cell homing, natural antibody production, and body cavity immunity. // Immunity. 2002. Vol. 16. P. 6776.

16. Ansel KM, Ngo VN, Hyman PL, Luther SA, Förster R, Sedgwick JD, Browning JL, Lipp M, Cyster JG. A chemokine-driven positive feedback loop organizes lymphoid follicles // Nature.- 2000. - Vol. 406(6793). - P. 309-314.

17. Balabanian K, Foussat A, Bouchet-Delbos L, Couderc J, Krzysiek R, Amara A, Baleux F, Portier A, Galanaud P, Emilie D. Interleukin-10 modulates the sensitivity of peritoneal B lymphocytes to chemokines with opposite effects on stromal cell-derived factor-1 and B-lymphocyte chemoattractant // Blood.- 2002.-Vol. 99(2).- P. 427-436.

18. Barbeiro DF, Barbeiro HV, Faintuch J, Ariga SK, Mariano M, Popi AF, de Souza HP, Velasco IT, Soriano FG. B-1 cells temper endotoxemic inflammatory responses // Immunobiology.- 2011.- Vol. 216(3).- P. 302-308.

19. Barr TA, Brown S, Ryan G, Zhao J, Gray D. TLR-mediated stimulation of APC: Distinct cytokine responses of B cells and dendritic cells // Eur J Immunol.-2007.- Vol. 37(11).- P. 3040-3053.

20. Barral P, Eckl-Dorna J, Harwood NE, De Santo C, Salio M, Illarionov P, Besra GS, Cerundolo V, Batista FD. B cell receptor-mediated uptake of CD1d-restricted

antigen augments antibody responses by recruiting invariant NKT cell help in vivo // Proc Natl Acad Sci U S A.- 2008.-Vol.105(24).- P. 8345-8350.

21. Barral P, Polzella P, Bruckbauer A, van Rooijen N, Besra GS, Cerundolo V, Batista FD. CD169(+) macrophages present lipid antigens to mediate early activation of iNKT cells in lymph nodes // Nat Immunol. - 2010. - Vol. 11(4). - P. 303-312.

22. Baumgarth N. B-1 Cell Heterogeneity and the Regulation of Natural and Antigen-Induced IgM Production // Front Immunol.- 2016.- Vol. 7:324.

23. Bhattacharyya S, Deb J, Patra AK, Thuy Pham DA, Chen W, Vaeth M, BerberichSiebelt F, Klein-Hessling S, Lamperti ED,Reifenberg K, Jellusova J, Schweizer A, Nitschke L, Leich E, Rosenwald A, Brunner C, Engelmann S, Bommhardt U, Avots A, Müller MR, Kondo E, Serfling E. NFATc1 affects mouse splenic B cell function by controlling the calcineurin--NFAT signaling network // J Exp Med.- 2011.- Vol. 208(4).- P. 823-839.

24. Blair PA, Chavez-Rueda KA, Evans JG, Shlomchik MJ, Eddaoudi A, Isenberg DA, Ehrenstein MR, Mauri C. Selective targeting of B cells with agonistic anti-CD40 is an efficacious strategy for the generation of induced regulatory T2-like B cells and for the suppression of lupus in MRL/lpr mice // J Immunol.- 2009.- Vol. 182(6).- P. 3492-3502.

25. Braza F., Chesne J., Durand M., Dirou S., Brosseau C., Mahay G., M. Cheminant A., Magnan A., Brouard S. A regulatory CD9+ B-cell subset inhibits HDM-induced allergic airway inflammation // Allergy.- 2016.- Vol. 70. P. 1421-1431.

26. Boswell HS, Sharrow SO, Singer A. Role of accessory cells in B cell activation. I. Macrophage presentation of TNP-ficoll: evidence for macrophage-B cell interaction // J Immunol.- 1980. - Vol. 124. -P. 989-996.

27. Bouaziz J.D., Yanaba K., Tedder T.F. Regulatory B cells as inhibitors of immune responses and inflammation // Immunol Rev.- 2008.- Vol. 224.- P. 201-214.

28. Breukels M., Rijkers G., Voorhorst-Ogink M., Zegers B. Regulatory T cells in the antibody response to Haemophilus influenzae type b polysaccharide. // Infection and Immunity.- 1999.- Vol.67.- P. 789-793.

29. Brorson K, Brunswick M, Ezhevsky S, Wei DG, Berg R, Scott D, Stein KE. xid affects events leading to B cell cycle entry // J Immunol.-1997.- Vol. 159(1).- P. 135-43.

30. Brummel R, Lenert P. Activation of marginal zone B cells from lupus mice with type A(D) CpG-oligodeoxynucleotides // J Immunol.- 2005.- Vol. 174(4).- P. 2429-2434.

31. Carrasco YR, Batista FD. B cells acquire particulate antigen in a macrophage-rich area at the boundary between the follicle and the subcapsular sinus of the lymph node // Immunity.- 2007.- Vol. 27(1).- P. 160-171.

32. Carter NA, Vasconcellos R, Rosser EC, Tulone C, Munoz-Suano A, Kamanaka M, Ehrenstein MR, Flavell RA, Mauri C. Mice lacking endogenous IL-10-producing regulatory B cells develop exacerbated disease and present with an increased frequency of Th1/Th17 but a decrease in regulatory T cells // J Immunol.- 2011.-Vol. 186(10).- P. 5569-79.

33. Chang PP, Barral P, Fitch J, Pratama A, Ma CS, Kallies A, Hogan JJ, Cerundolo V, Tangye SG, Bittman R, Nutt SL, Brink R,Godfrey DI, Batista FD, Vinuesa CG. Identification of Bcl-6-dependent follicular helper NKT cells that provide cognate help for B cell responses // Nat Immunol. - 2011.- Vol.- 13(1). P. 35-43.

34. Chelvarajan R.L., Raithatha R, Venkataraman C, Kaul R, Han SS, Robertson DA, Bondada S. CpG oligodeoxynucleotides overcome the unresponsiveness of neonatal B cells to stimulation with the thymus-independent stimuli anti-IgM and TNP-Ficoll. // Eur.J.Immunol.- 1999.- Vol.29.- P.2808-2818.

35. Chernyshova I.N., Gavrilova M.V., Sidorova E.V. Model System for Studies of Cell Interactions and Mechanisms of Immune Response to T-Independent Antigens of Type 2 in vitro // Biochemistry (Moscow) Supplement Series A: Membrane and Cell Biology.- 2010.- Vol. 4(4).- P. 321-326.

36. Chumley MJ, Dal Porto JM, Cambier JC. The unique antigen receptor signaling phenotype of B-1 cells is influenced by locale but induced by antigen. // J. Immunol. 2002. Vol.169. P. 1735-1743.

37. Chused TM, Kassan SS, Mosier DE. Macrophage requirement for the in vitro response to TNP ficoll: a thymic independent antigen // J Immunol. - 1976. - Vol. 116. - P. 1579-1581.

38. Claassen E, Ott A, Boersma WJ, Deen C, Schellekens MM, Dijkstra CD, Kors N, Van Rooijen N. Marginal zone of the murine spleen in autotransplantants: functional and historical observations in the response against a thymus-independent type 2 antigen // Clin Exp Immunol.- 1989.- Vol. 77.- P. 445-451.

39. Cobb B, Wang Q, Tzianabos O, Kasper D. Polysaccharide processing and presentation by the MHCII Pathway // Cell. - 2004. - Vol. 117(5). - P. 677-687.

40. Corbel C, Melchers F. Requirement for macrophage or for macrophage- or T cell-derived factors in the mitogenic stimulation of murine B lymphocytes by lipopolysaccharides // Eur J Immunol. - 1983. - Vol. 13. P. 528-533.

41. Craxton A, Magaletti D, Ryan EJ, Clark EA. Macrophage- and dendritic cell-dependent regulation of human B-cell proliferation requires the TNF family ligand BAFF // Blood.- 2003.- Vol. 101(11).- P. 4464-4471.

42. Cupedo T, Lund FE, Ngo VN, Randall TD, Jansen W, Greuter MJ, de Waal-Malefyt R, Kraal G, Cyster JG, Mebius RE. Initiation of cellular organization in lymph nodes is regulated by non-B cell-derived signals and is not dependent on CXC chemokine ligand 13 // J Immunol. -2004. - Vol. 173(8). P. 4889-4896.

43. Cyster JG. B cell follicles and antigen encounters of the third kind // Nat Immunol. - 2010. - Vol. 11(11). P. 989-996.

44. Dalwadi H, Wei B, Schrage M, Spicher K, Su TT, Birnbaumer L, Rawlings DJ, Braun J. B cell developmental requirement for the G alpha i2 gene // J Immunol.- 2003.- Vol. 170(4).- P.1707-1715.

45. Diamond MS, Staunton DE, de Fougerolles AR, Stacker SA, Garcia-Aguilar J, Hibbs ML, Springer TA. ICAM-1 (CD54): a counter-receptor for Mac-1 (CD11b/CD18) // J Cell Biol.- 1990.- Vol. 111.- P. 3129-3139.

46. DiLillo DJ, Yanaba K, Tedder TF. B cells are required for optimal CD4+ and CD8+ T cell tumor immunity: therapeutic B cell depletion enhances B16 melanoma growth in mice // J Immunol.- 2010.- Vol. 184(7).- P. 4006-4016.

47. Dougan S K, Kaser A, Blumberg RS. CD1 expression on antigenpresenting cells // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 2007.- Vol. 314.- P. 113-141.

48. Dubois B , Barthélémy C, Durand I, Liu YJ, Caux C, Brière F. Toward a role of dendritic cells in the germinal center reaction: triggering of B cell proliferation and isotype switching // J Immunol.- 1999. Vol. 162(6).- P. 3428-3436.

49. Evans JG, Chavez-Rueda KA, Eddaoudi A, Meyer-Bahlburg A, Rawlings DJ, Ehrenstein MR, Mauri C. Novel suppressive function of transitional 2 B cells in experimental arthritis // J Immunol.- 2007.- Vol. 178(12).- P. 7868-7878.

50. Feldmann M., Basten A. Cell interactions in the immune response in vitro. IV. Comparison of the effects of the antigen-specific and allogeneic thymus-derived cell factors // J. Exp. Med.- 1972.- V. 136.- P. 722-736.

51. Fillatreau S. Regulatory roles of B cells in infectious diseases // Clin Exp Rheumatol.- 2016.- Vol.34.- P. 1-5.

52. Fillatreau S, Sweenie CH, McGeachy MJ, Gray D, Anderton SM. B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10 // Nat Immunol.- 2002.- Vol. 3(10).- P. 944950.

53. Floudas A, Amu S, Fallon PG. New Insights into IL-10 Dependent and IL-10 Independent Mechanisms of Regulatory B Cell Immune Suppression // J Clin Immunol. 2016. Vol. 36. P.25-33

54. Förster R, Mattis AE, Kremmer E, Wolf E, Brem G, Lipp M. A putative chemokine receptor, BLR1, directs B cell migration to defined lymphoid organs and specific anatomic compartments of the spleen // Cell. - 1996. - Vol. 87(6). -P. 1037-1047.

55. Förster R, Schubel A, Breitfeld D, Kremmer E, Renner-Müller I, Wolf E, Lipp M. CCR7 coordinates the primary immune response by establishing functional microenvironments in secondary lymphoid organs // Cell.- 1999.- Vol. 99(1). - P. 23-33.

56. Frances R, Tumang J R, Kaku H, Gurdak SM. B-1 cells express transgelin 2: unexpected lymphocyte expression of a smooth muscle protein identified by

proteomic analysis of peritoneal B-1 cells. // Mol. Immunol. 2006. Vol.43. P. 2124-2129.

57. Fujii S, Shimizu K, Smith C, Bonifaz L, Steinman RM. Activation of natural killer T cells by alpha-galactosylceramide rapidly induces the full maturation of dendritic cells in vivo and thereby acts as an adjuvant for combined CD4 and CD8 T cell immunity to a coadministered protein // J Exp Med.- 2003.- Vol.198(2).-267-279.

58. Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G, Abrignani S. Invariant NKT cells sustain specific B cell responses and memory // Proc Natl Acad Sci U S A.- 2007.- Vol.-104(10). P. 3984-3989.

59. Gaspal FM, McConnell FM, KimMY, GrayD, Kosco-Vilbois MH, Raykundalia CR, Botto M, Lane PJ. The generation of thymus-independent germinal centers depends on CD40 but not on CD154, the T cell-derived CD40-ligand // Eur J Immunol. - 2006. - Vol. 36(7). - P. 1665-1673.

60. Ghosn EE, Yang Y, Tung J, Herzenberg LA, Herzenberg LA. CD11b expression distinquishes sequential stages of peritoneal B-1 development // Prot. Natl. Acad. Sci. 2008. Vol. 105. P. 5195-5200.

61. Gillan V, Lawrence RA, Devaney E. B cells play a regulatory role in mice infected with the L3 of Brugia pahangi // Int Immunol.- 2005. -Vol. 17(4).- P. 373-382.

62. Gray M, Miles K, Salter D, Gray D, Savill J. Apoptotic cells protect mice from autoimmune inflammation by the induction of regulatory B cells // Proc Natl Acad Sci U S A.- 2007.- Vol. 104(35).- P. 14080-14085.

63. Gunn MD, Ngo VN, Ansel KM, Ekland EH, Cyster JG, Williams LT. A B-cell-homing chemokine made in lymphoid follicles activates Burkitt's lymphoma receptor-1 // Nature. - 1998. - Vol. 391(6669). - P. 799-803.

64. Ha SA, Tsuji M, Suzuki K, Meek B, Yasuda N, Kaisho T, Fagarasan S. Regulation of B1 cell migration by signals through Toll-like receptors. // J Exp Med. - 2006. -Vol. 203. - P. 2541-2550.

65. Haas KM, Poe JC, Steeber DA, Tedder TF. B-1a and B-1b cells exhibit distinct developmental requirements and have unique functional roles in innate and adaptive immunity to S. pneumonia // Immunity.- 2005.-Vol. 23(1).- P. 7-18.

66. Hardy RR. B-1 B cell development.J Immunol // 2006. - Vol. 177(5). - P. 27492754.

67. Hase H, Kanno Y, Kojima M, Hasegawa K, Sakurai D, Kojima H, Tsuchiya N, Tokunaga K, Masawa N, Azuma M, Okumura K, Kobata T. BAFF/BLyS can potentiate B-cell selection with the B-cell coreceptor complex // Blood. - 2004. -Vol. 103(6). - P. 2257-2265.

68. Hastings WD, Gurdak SM, Tumang J R, Rothstein TL. CD5+/Mac-1- peritoneal B cells: A novel B cell subset that exhibits characteristics of B-1 cells // Immunol. Letters. - 2006. - Vol. 15. - P. 90-96.

69. Hastings WD, Tumang JR, Behrens TW, Rothstein TL. Peritoneal B-2 cells comprise a distinct B-2 cell population with B-1b-like characteristics.// Eur. J. Immunol. - 2006. - Vol. 36. - P. 1114-1123.

70. Hopken UE, Achtman AH, Kruger K, Lipp M. Distinct and overlapping roles of CXCR5 and CCR7 in B-1 cell homing and early immunity against bacterial pathogens. // J Leukoc Biol. - 2004. - V. 76. - P. 709- 718.

71. Hussain S, Delovitch TL. Intravenous transfusion of BCR-activated B cells protects NOD mice from type 1 diabetes in an IL-10-dependent manner // J Immunol.- 2007.- Vol. 179(11).- P. 7225-7232.

72. Inoue S, Leitner WW, Golding B, Scott D. Inhibitory effects of B cells on antitumor immunity // Cancer Res.- 2006.- Vol. 66(15).- P. 7741-7747.

73. Jeurissen A., Ceuppens J.L., Bossuyt X. T lymphocyte dependence of the antibody response to "T lymphocyte independent type 2" antigens // Immunology.- 2004.-Vol. 111.- P. 1-7.

74. Jeurissen A, Wuyts G, Kasran A, Ramdien-Shurli S, Boon L, Ceuppens JL, Bossuyt X. Essential role for CD40 ligand interactions in T lymphocyte-mediated modulation of the murine immune response to pneumococcal capsular polysaccharides // J Immunol.- 2002.- Vol. 168.- P. 2773-81.

75. Junt T, Moseman EA, Iannacone M, Massberg S, Lang PA, Boes M, Fink K, Henrickson SE, Shayakhmetov DM, Di Paolo NC, van Rooijen N, Mempel TR, Whelan SP, von Andrian UH. Subcapsular sinus macrophages in lymph nodes clear lymph-borne viruses and present them to antiviral B cell // Nature. - 2007. -Vol. 450(7166). - P. 110-114.

76. Kantor AB, Stall AM, Adams S, Herzenberg LA, Herzenberg LA. Different development of progenitor activity for three B-cell lineages // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1992. - V. 89. - P. 3320.

77. Katakai T, Suto H, Sugai M, Gonda H, Togawa A, Suematsu S, Ebisuno Y, Katagiri K, Kinashi T, Shimizu A. Organizer-like reticular stromal cell layer common to adult secondary lymphoid organs // J Immunol. - 2008. - Vol. 181(9).

- P. 6189-6200.

78. Kawahara T, Ohdan H, Zhao G, Yang Y, Sykes M. Peritoneal cavity B cells are precursors of splenic IgM natural antibody-producing cells. // J. Immunol. - 2003.

- V.171. - P. 5406-5414.

79. Kawikova I, Paliwal V, Szczepanik M, Itakura A, Fukui M, Campos RA, Geba GP, Homer RJ, Iliopoulou BP, Pober JS, Tsuji RF, Askenase PW. Airway hyperreactivity mediated by B-1 cell immunoglobulin M antibody generating complement C5a at 1 day post-immunization in a murine hapten model of non-atopic asthma // Immunology. - 2004.- Vol. 113(2).- P. 234-245.

80. Kim HS, Lee JH, Han HD, Kim AR, Nam ST, Kim HW, Park YH, Lee D, Lee MB, Park YM, Kim HS, Kim YM, You JC, Choi WS. Autocrine stimulation of IL-10 is critical to the enrichment of IL-10-producing CD40(hi)CD5(+) regulatory B cells in vitro and in vivo // BMB Rep. 2015. Vol. 48(1). P. 54-59.

81. King IL, Fortier A, Tighe M, Dibble J, Watts GF, Veerapen N, Haberman AM, Besra GS, Mohrs M, Brenner MB, Leadbetter EA. Invariant natural killer T cells direct B cell responses to cognate lipid antigen in an IL-21-dependet manner // Nat Immunol.- 2011. - Vol. 13(1).- P. 44-50.

82. Kinjo Y, Illarionov P, Vela JL, Pei B, Girardi E Li X, Li Y, Imamura M, Kaneko Y, Okawara A, Miyazaki Y, Gomez-Velasco A, Rogers P, Dahesh S, Uchiyama

S, Khurana A, Kawahara K, Yesilkaya H, Andrew PW, Wong CH, Kawakami K, Nizet V, Besra GS, Tsuji M, Zajonc DM, Kronenberg M. Invariant natural killer T cells recognize glycolipids from pathogenic Gram-positive bacteria // Nat Immunol.- 2011. - Vol. 12(10). -P. 966-974.

83. Kuchroo VK, Das MP, Brown JA, Ranger AM, Zamvil SS, Sobel RA, Weiner HL, Nabavi N, Glimcher LH. B7-1 and B7-2 costimulatory molecules activate differentially the Th1/Th2 developmental pathways: application to autoimmune disease therapy // Cell.- 1995. - Vol. 80(5).-P. 707-718.

84. Lampropoulou V, Hoehlig K, Roch T, Neves P, Calderón Gómez E, Sweenie CH, Hao Y, Freitas AA, Steinhoff U, Anderton SM,Fillatreau S. TLR-activated B cells suppress T cell-mediated autoimmunity // J Immunol.- 2008. - Vol. 180(7).-P. 4763-4773.

85. Lantz O, Bendelac A. An invariant T cell receptor alpha chain is used by a unique subset of major histocompatibility complex class Ispecific CD4+ and CD4-8-T cells in mice and humans // J. Exp. Med.- 1994. - Vol. 180(3). - P. 1097-1106.

86. Leadbetter EA, Brigl M, Illarionov P, Cohen N, Luteran MC, Pillai S, Besra GS, Brenner MB. NK T cells provide lipid antigen-specific cognate help for B cells // Proc Natl Acad Sci U S A. -2008. - Vol. 105(24). - P. 8339-8344.

87. Lee JH, Noh J, Noh G, Choi WS, Lee SS. IL-10 is predominantly produced by CD19(low)CD5(+) regulatory B cell subpopulation: characterisation of CD19 (high) and CD19(low) subpopulations of CD5(+) B cells // Yonsei Med J.- 2011. - Vol. 52(5).- P. 851-855.

88. Lee SK , Rigby RJ, Zotos D, Tsai LM, Kawamoto S, Marshall JL, Ramiscal RR, Chan TD, Gatto D, Brink R, Yu D, Fagarasan S, Tarlinton DM, Cunningham AF, Vinuesa CG. B cell priming for extrafollicular antibody responses requires Bcl-6 expression by T cells // J Exp Med. -2011. - Vol. 208(7). -P.1377-1388.

89. Lesinski GB, Westerink MA. Novel vaccine strategies to T-independent antigens // J Microbiol Methods.- 2001. - Vol. 47(2).- P.135-49.

90. Li J, Kuzin I, Moshkani S, Proulx ST, Xing L, Skrombolas D, Dunn R, Sanz I, Schwarz EM, Bottaro A. Expanded CD23(+)/CD21(hi) B cells in inflamed lymph nodes are associated with the onset of inflammatory-erosive arthritis in TNF-transgenic mice and are targets of anti-CD20 therapy // J Immunol.- 2010. -Vol. 184(11).- P. 6142-6150.

91. Lovett-Racke AE, Yang Y, Racke MK. Th1 versus Th17: are T cell cytokines relevant in multiple sclerosis? // Biochim Biophys Acta.- 2011. -Vol. 1812(2).-246-251.

92. Lundy SK, Berlin AA, Martens TF, Lukacs NW. Deficiency of regulatory B cells increases allergic airway inflammation // Inflamm Res.- 2005.-Vol. 54(12).- P. 514-521.

93. Lutz M.B., Kukutsch N., Ogilvie A.L., Rossner S., Koch F., Romani N., Schuler G. An advanced culture method for generating large quantities of highly pure dendritic cells from mouse bone marrow // J. Immunol. Methods.- 1999.- Vol. 223.- P. 77-92.

94. Ma CS, Deenick EK, Batten M, Tangye SG. The origins, function, and regulation of T follicular helper cells // J Exp Med. - 2012. - Vol. 209(7). - P. 1241-1253.

95. MacLennan IC. Germinal centers // Annu Rev Immunol. - 1994. - Vol.12. - P. 117-39.

96. Mangan NE, Fallon RE, Smith P, van Rooijen N, McKenzie AN, Fallon PG. Helminth infection protects mice from anaphylaxis via IL-10-producing B cells // J Immunol.- 2004. - Vol. 173(10).- P. 6346-6356.

97. Mangan NE, van Rooijen N, McKenzie AN, Fallon PG. Helminth-modified pulmonary immune response protects mice from allergen-induced airway hyperresponsiveness // J Immunol.- 2006. - Vol. 176(1).- P. 138-147.

98. Mann MK, Maresz K, Shriver LP, Tan Y, Dittel BN. B cell regulation of CD4+CD25+ T regulatory cells and IL-10 via B7 is essential for recovery from experimental autoimmune encephalomyelitis // J Immunol.- 2007. -Vol. 178(6). -P. 3447-3456.

99. Margry B, Kersemakers SC, Hoek A, Arkesteijn GJ, Wieland WH, van Eden W, Broere F. Activated peritoneal cavity B-1a cells possess regulatory B cell properties // PLoS One. 2014. Vol. 9(2):e88869.

100. Marrack P., Kappler J.W. Antigen specific and nonspecific mediators of T cell/B cell cooperation. II. Two helper T cells distinguished by their antigen sensitivities // J. Immunol.- 1976.- Vol. 116.- P. 1373-1378.

101. Martinez-Pomares L, Gordon S. Antigen presentation the macrophage way // Cell. - 2007. - Vol. 131(4). - P. 641-643.

102. Martinez-Pomares L, Kosco-Vilbois M, Darley E, Tree P, Herren S, Bonnefoy JY, Gordon S. Fc chimeric protein containing the cysteine-rich domain of the murine mannose receptor binds to macrophages from splenic marginal zone and lymph node subcapsular sinus and to germinal centers // J Exp Med. - 1996. - Vol. 184. - P. 1927-1937.

103. Maseda D, Candando KM, Smith SH, Kalampokis I, Weaver CT, Plevy SE, Poe JC, Tedder TF. Peritoneal cavity regulatory B cells (B10 cells) modulate IFN-Y+CD4+ T cell numbers during colitis development in mice // J Immunol.- 2013.-Vol. 191(5).- P. 2780-2795.

104. Maseda D., Smith S.H., DiLillo D.J., Bryant J.M., Candando K.M., Weaver C.T., Tedder T.F. Regulatory B10 cells differentiate into antibody-secreting cells after transient IL-10 production in vivo // J Immunol.- 2012.- Vol. 188.- P.1036-1048.

105. Matsumoto M, Baba A, Yokota T, Nishikawa H, Ohkawa Y, Kayama H, Kallies A, Nutt SL, Sakaguchi S, Takeda K, Kurosaki T, Baba Y. Interleukin-10-producing plasmablasts exert regulatory function in autoimmune inflammation // Immunity.- 2014.- Vol. 41 (6).- P.1040-1051.

106. Matsumoto M, Fujii Y, Baba A, Hikida M, Kurosaki T, Baba Y. The calcium sensors STIM1 and STIM2 control B cell regulatory function through interleukin-10 production // Immunity.- 2011.- Vol. 34(5). - P. 703-714.

107. Matsushita T, Fujimoto M, Hasegawa M, Komura K, Takehara K, Tedder TF, Sato S. Inhibitory role of CD19 in the progression of experimental

autoimmune encephalomyelitis by regulating cytokine response // Am J Pathol. -2006.- Vol. 168(3).- P. 812-821.

108. Matsushita T, Horikawa M, Iwata Y, Tedder TF. Regulatory B cells (B10 cells) and regulatory T cells have independent roles in controlling experimental autoimmune encephalomyelitis initiation and late-phase immunopathogenesis // J Immunol.- 2010. - Vol. 185(4). - P. 2240-2252.

109. Matsushita T., Tedder T.F. Identifying regulatory B cells (B10 cells) that produce IL-10 in mice // Methods Mol. Biol.- 2011.- Vol. 677.- P. 99-111.

110. Matthes T, Dunand-Sauthier I, Santiago-Raber ML, Krause KH, Donze O, Passweg J, McKee T, Huard B. Production of the plasma-cell survival factor a proliferation-inducing ligand (APRIL) peaks in myeloid precursor cells from human bone marrow // Blood.- 2011. - Vol. 118(7). -P. 1838-1844.

111. Mauri C., Bosma A. Immune regulatory function of B cells // Annu Rev Immunol.- 2012.- Vol. 30.- P. 221-241.

112. Mauri C, Gray D, Mushtaq N, Londei M. Prevention of arthritis by interleukin 10-producing B cells. // J Exp Med.- 2003.- Vol. 197(4). - P. 489-501.

113. Mauri C, Mars LT, Londei M. Therapeutic activity of agonistic monoclonal antibodies against CD40 in a chronic autoimmune inflammatory process // Nat Med.- 2000. - Vol. 6(6) - P. 673-679.

114. Mauri C, Menon M . The expanding family of regulatory B cells // Int Immunol.-2015.- Vol. 27(10).- P.479-486.

115. Mizoguchi A, Mizoguchi E, Smith RN, Preffer FI, Bhan AK. Suppressive role of B cells in chronic colitis of T cell receptor alpha mutant mice // J Exp Med.- 1997. - Vol. 186(10). - P. 1749-1756.

116. Mizoguchi A, Mizoguchi E, Takedatsu H, Blumberg RS, Bhan AK.Chronic intestinal inflammatory condition generates IL-10-producing regulatory B cell subset characterized by CD1d upregulation // Immunity- 2002. - Vol. 16(2). - P. 219-230.

117. Mizoguchi E, Mizoguchi A, Preffer FI, Bhan AK. Regulatory role of mature B cells in a murine model of inflammatory bowel disease // Int Immunol.-2000.- Vol. 12(5).- P. 597-605.

118. Molenaar R, Greuter M, van der Marel AP, Roozendaal R, Martin SF, Edele F, Huehn J, Förster R, O'Toole T, Jansen W,Eestermans IL, Kraal G, Mebius RE. Lymph node stromal cells support dendritic cell-induced gut-homing of T cells // J Immunol.- 2009. - Vol. 183(10). - P. 6395-6402.

119. Mond J.J., Brunswick M. Proliferative assays for B cell function. // Curr.Protoc.Immunol.- 2003.- Chapter.3.

120. Mond JJ, Lees A, Snapper CM. T cell- independent antigens type 2 // Annu Rev Immunol.- 1995.- Vol. 13.- P. 655-692.

121. Mongini PK, Stein KE, Paul WE. T cell regulation of IgG subclass antibody production in response to TI-dependent antigens // J Exp Med.- 1981. - Vol. 153.-P. 1-12.

122. Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, O'Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor // Annu Rev Immunol.- 2001.- Vol. 19.- P. 683-765.

123. Moseman EA, Iannacone M, Bosurgi L, Tonti E, Chevrier N, Tumanov A, Fu YX, Hacohen N, von Andrian UH B cell maintenance of subcapsular sinus macrophages protects against a fatal viral infection independent of adaptive immunity // Immunity.- 2012. - Vol. 36(3). - P. 415-426.

124. Nakashima H, Hamaguchi Y, Watanabe R, Ishiura N, Kuwano Y, Okochi H, Takahashi Y, Tamaki K, Sato S, Tedder TF, Fujimoto M. CD22 expression mediates the regulatory functions of peritoneal B-1a cells during the remission phase of contact hypersensitivity reactions // J Immunol.- 2010.- Vol. 184(9). - P. 4637-4645.

125. Neves P, Lampropoulou V, Calderon-Gomez E, Roch T, Stervbo U, Shen P, Kühl AA, Loddenkemper C, Haury M, Nedospasov SA,Kaufmann SH, Steinhoff U, Calado DP, Fillatreau S. Signaling via the MyD88 adaptor protein in B cells

suppresses protective immunity during Salmonella typhimurium infection // Immunity.- 2010. - Vol. 33(5). - P. 777-790.

126. Neta R, Salvin SB. Specific suppression of delayed hypersensitivity: the possible presence of a suppressor B cell in the regulation of delayed hypersensitivity // J Immunol.- 1974.- Vol. 113(6). - P. 1716-1725.

127. Ngo VN, Cornall RJ, Cyster JG. Splenic T zone development is B cell dependent // J Exp Med. - 2001.- Vol. - 194(11). - P. 1649-1660.

128. Noh G, Lee JH. Regulatory B cells and allergic diseases // Allergy Asthma Immunol Res.- 2011.- Vol.3(3).- P. 168-77.

129. O'Garra A, Chang R, Go N, Hastings R, Haughton G, Howard M. Ly-1 B (B-1) cells are the main source of B cell-derived interleukin 10 // Eur J Immunol.- 1992. - Vol. 22(3). - P. 711-807.

130. Ohdan H., Swenson K.G., Krueger G., Yang Y., Xu Y., Thall A.D., Sykes M. Mac-1-negative B-1b phenotype of natural antibody-producing cells, including those responding to Gal alpha 1,3Gal epitopes in alpha 1,3-galactosyltransferase-deficient mice. // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165. - P. 5518-5529.

131. Oracki SA, Walker JA, Hibbs ML, Corcoran LM, Tarlinton DM. Plasma cell development and survival // Immunol Rev. - 2010. - Vol. 237(1). - P.140- 159.

132. Ostberg J.R., Dragone L.L., Borello M.A., Phipps R.P., Barth R.K., Frelinger J.G. Expression of mouse CD43 in the B cell lineage of transgenic mice causes impaired immune responses to T-independent antigen // Eur. J. Immunol. - 1997. -Vol. 27. - P. 2152-2159.

133. Pape KA, Kouskoff V, Nemazee D, Tang HL, Cyster JG, Tze LE, Hippen KL, Behrens TW. Jenkins MKVisualization of the genesis and fate of isotype-switched B cells during a primary immune response // J Exp Med. -2003. - Vol. 197(12). - P.1677-1687.

134. Pecanha L.M.T., Snapper C.M., Lees A., Yamaguchi H., Mond J.J. IL-10 inhibits T cell-independent but not T cell-dependent responses in vitro // J. Immunol.-1993.- Vol. 150.- P. 3215-3223.

135. Phan TG, Grigorova I, Okada T, Cyster JG. Subcapsular encounter and complement-dependent transport of immune complexes by lymph node B cells // Nat Immunol.- 2007. - Vol. 8(9). - P. 992-1000.

136. Pelletier N, McHeyzer-Williams LJ, Wong KA, Urich E, Fazilleau N, McHeyzer-Williams MG. Plasma cells negatively regulate the follicular helper T cell program // Nat. Immunol. - 2010. - Vol.11. - P. 1110-1118.

137. Pers JO, Jamin C, Youinou P, Charreire J. Role of IL-10 in the distribution of B cell subsets in the mouse B-1 cell population // Eur Cytokine Netw.- 2003. -Vol. 14(3). - P. 178-185.

138. Popi AF, Lopes JD, Mariano M. Interleukin-10 secreted by B-1 cells modulates the phagocytic activity of murine macrophages in vitro // Immunology.- 2004. -Vol. 113(3).- P. 348-354.

139. Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L, Cao X. Regulatory dendritic cells program B cells to differentiate into CD19hiFcyIIbhi regulatory B cells through IFN-ß and CD40L //. Blood. 2012. Vol. 120(3). P.581-591.

140. Quah B., Warren H., Parish C. Monitoring lymphocyte proliferation in vitro and in vivo with the intracellular fluorescent dye carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester. // Nature Protocols.- 2007.- Vol.2.- P.2049-2056.

141. Rademaekers A., Kolsch E., Specht C. T cell mediated antibody invariance in an immune response against a bacterial carbohydrate antigen requires CD28/B7-1 costimulation. // Developmental Immunology. - 2001. - Vol. 8(3-4). - P. 243-257.

142. Rafei M, Hsieh J, Zehntner S, Li M, Forner K, Birman E, Boivin MN, Young YK, Perreault C, Galipeau J. A granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-15 fusokine induces a regulatory B cell population with immune suppressive properties // Nat Med.- 2009. - Vol. 15(9). - P. 1038-1045.

143. Ries S, Hilgenberg E, Lampropoulou V, Shen P, Dang VD, Wilantri S, Sakwa I, Fillatreau S. B-type suppression: a role played by "regulatory B cells" or "regulatory plasma cells"? // Eur J Immunol.- 2014.- Vol. 44(5).- P.1251-1257.

144. Santos L., Draves K., Boton M., Grewal P., Marth J., Clark E. Dendritic cell-dependent inhibition of B cell proliferation requires CD22 // J. Immunol.- 2008.-V.180(7).-P.4561-4569.

145. Saraiva M, O'Garra A. The regulation of IL-10 production by immune cells // Nat Rev Immunol.- 2010.- Vol. 10(3).- P. 170-181.

146. Sayi A, Kohler E, Toller IM, Flavell RA, Müller W, Roers A, Müller A. TLR-2-activated B cells suppress Helicobacter-induced preneoplastic gastric immunopathology by inducing T regulatory-1 cells // J Immunol.- 2011. -Vol. 186(2). - P. 878-890.

147. Schneider P. The role of APRIL and BAFF in lymphocyte activation // Curr Opin Immunol. - 2005. - Vol. 17(3). - P. 282-289.

148.Seman M., Mazie J.C., Bussard A.E. Antigenic properties of a water-soluble fraction of sheep erythrocytes // Eur J Immunol.- 1972.- Vol. 2.- P. 387-388.

149. Sen G, Khan AQ, Chen Q, Snapper CM. In vivo humoral immune responses to isolated pneumococcal polysaccharides are dependent on the presence of associated TLR ligand // J Immunol .- 2005. - Vol. 175(5). - P. 3084-3091.

150. Sen G, Wu HJ, Bikah G, Venkataraman C, Robertson DA, Snow EC, Bondada S. Defective CD19-dependent signaling in B-1a and B-1b B lymphocyte subpopulations. // Mol. Immunol. - 2002. - V. 39. - P. 57-68.

151. Shah S, Divekar AA, Hilchey SP, Cho HM, Newman CL, Shin SU, Nechustan H, Challita-Eid PM, Segal BM, Yi KH, Rosenblatt JD. Increased rejection of primary tumors in mice lacking B cells: inhibition of anti-tumor CTL and TH1 cytokine responses by B cells // Int J Cancer. - 2005. - Vol. 117(4). - P. 574-586.

152. Shen P, Roch T, Lampropoulou V, O'Connor RA, Stervbo U, Hilgenberg E, Ries S, Dang VD, Jaimes Y, Daridon C, Li R, Jouneau L, Boudinot P, Wilantri S, Sakwa I, Miyazaki Y, Leech MD, McPherson RC, Wirtz S, Neurath M, Hoehlig K, Meinl E, Grützkau A, Grün JR, Horn K, Kühl AA, Dörner T, Bar-Or A, Kaufmann SH, Anderton SM, Fillatreau S. IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseases // Nature.- 2014.- Vol. 507(7492).- P. 366-370.

153. El Shikh ME, El Sayed R, Szakal AK, Tew JG. Follicular dendritic cell (FDC)-FcgammaRIIB engagement via immune complexes induces the activated FDC phenotype associated with secondary follicle development // Eur J Immunol. -2006. - Vol. 36(10). - P. 2715-2724.

154. Sidorova E.V., Li-Sheng L., Devlin B., Chernishova I., Gavrilova M. Role of different B-cell subsets in the specific and polyclonal immune response to T-independent antigens type 2 // Immunol. Lett.- 2003.- V. 88.- P. 37-42.

155. Silk JD, Hermans IF, Gileadi U, Chong TW, Shepherd D, Salio M, Mathew B, Schmidt RR, Lunt SJ, Williams KJ, Stratford IJ, Harris AL, Cerundolo V. Utilizing the adjuvant properties of CD1d-dependent NK T cells in T cell-mediated immunotherapy // J Clin Invest. - 2004.- Vol. 114(12). - P.1800-1811.

156. Sindhava V, Woodman ME, Stevenson B, Bondada S. Interleukin-10 mediated autoregulation of murine B-1 B-cells and its role in Borrelia hermsii infection // PLoS One. - 2010.- Vol. 5(7).- P. e11445.

157. Sinha AA, Guidos C, Lee K-C, Diener E. Functions of accessory cells in B cell responses to thymus-independent antigens // J Immunol. - 1987. - Vol. 138. - P. 4143-4149.

158. Solvason N, Wu WW, Kabra N, Lund-Johansen F, Roncarolo MG, Behrens TW, Grillot DA, Nunez G, Lees E, Howard M. Transgene expression of bcl-xL permits anti-immunoglobulin (Ig)-induced proliferation in xid B cells // J Exp Med.-1998.- Vol. 187(7).- P. 1081-1091.

159. Song H, Cerny JF. Functional heterogeneity of marginal zone B cells revealed by their ability to generate both early antibody-forming cells and germinal centers with hypermutation and memory in response to a T-dependent antigen. // J. Exp. Med. 2003. Vol. 15. P. 1923-1935.

160. Spencer NF, Daynes RA. IL-12 directly stimulates expression of IL-10 by CD5+ B cells and IL-6 by both CD5+ and CD5- B cells: possible involvement in age-associated cytokine dysregulation // Int Immunol.- 1997. - Vol. 9(5).- P. 745-754.

161. Steinman L .A rush to judgment on Th17 // J Exp Med.- 2008.-Vol. 205(7).- P. 1517-1522.

162. Subramanian G, Kazura JW, Pearlman E, Jia X, Malhotra I, King CL. B7-2 requirement for helminth-induced granuloma formation and CD4 type 2 T helper cell cytokine expression // J Immunol.- 1997.- Vol. 158(12). - P. 5914-5920.

163. Sukumar S, El Shikh ME, Tew JG, Szakal AK. Ultrastructural study of highly enriched follicular dendritic cells reveals their morphology and the periodicity of immune complex binding // Cell Tissue Res. - 2008. -Vol. 332(1). - P. 89-99.

164. Sun CM, Deriaud E, Leclerc C, Lo-Man R. Upon TLR9 signaling, CD5+ B cells control the IL-12-dependent Th1-priming capacity of neonatal DCs // Immunity. -2005. - Vol. 22(4). - P. 467-477.

165. Sun JB, Flach CF, Czerkinsky C, Holmgren J. B lymphocytes promote expansion of regulatory T cells in oral tolerance: powerful induction by antigen coupled to cholera toxin B subunit // J Immunol. - 2008. - Vol. 181(12). - P. 8278-8287.

166. Suzuki K, Maruya M, Kawamoto S, Sitnik K, Kitamura H, Agace WW, Fagarasan S. The sensing of environmental stimuli by follicular dendritic cells promotes immunoglobulin A generation in the gut // Immunity. - 2010. -Vol. 33(1). - P.71-83.

167. Sze DM , Toellner KM, Garcia de Vinuesa C, Taylor DR, MacLennan IC. Intrinsic constraint on plasmablast growth and extrinsic limits of plasma cell survival // J Exp Med. - 2000. - Vol. 192(6). - P. 813-821.

168. Tadmor T, Zhang Y, Cho HM, Podack ER, Rosenblatt JD. The absence of B lymphocytes reduces the number and function of T-regulatory cells and enhances the anti-tumor response in a murine tumor model // Cancer Immunol Immunother.-2011.- Vol. 60(5).- P. 609-619.

169. Tedder TF. B10 cells: a functionally defined regulatory B cell subset // J mmunol.- 2015.- V. 194(4).- P 1395-1401.

170. Tomihara K, Shin T, Hurez VJ, Yagita H, Pardoll DM, Zhang B, Curiel TJ, Shin T. Aging-associated B7-DC+ B cells enhance anti-tumor immunity via Th1 and Th17 induction // Aging Cell.- 2012.- Vol. 11(1).- P. 128-138.

171. Toyo-oka K, Yashiro-Ohtani Y, Park CS, Tai XG, Miyake K, Hamaoka T, Fujiwara H. Association of a tetraspanin CD9 with CD5 on the T cell surface: role

of particular transmembrane domains in the association. // Int. immunol. - 1999. -V. 11. - P. 2043-2052.

172. Tsuji RF, Szczepanik M, Kawikova I, Paliwal V, Campos RA, Itakura A, Akahira-Azuma M, Baumgarth N, Herzenberg LA, Askenase PW. B cell-dependent T cell responses: IgM antibodies are required to elicit contact sensitivity // J Exp Med. - 2002. - Vol. 196(10).-P. 1277-1290.

173. Tumang J. R., Hastings W.D., Bai C., Roghstein L. Peritoneal and splenic B-1 cells are separable by phenotypic, functional and transcriptomic characteristics // Eur. J. Immunol. - 2004. - V. 34 - P. 2158-2167.

174. Tumang JR, Holodick NE, Vizconde TC, Kaku H, Francés R, Rothstein TL. A CD25" positive population of activated B1 cells expresses LIFR and responds to LIF // Front Immunol. 2011. Vol. 2.

175. Tumanov A, Kuprash D, Lagarkova M, Grivennikov S, Abe K, Shakhov A, Drutskaya L, Stewart C, Chervonsky A, Nedospasov S. Distinct role of surface lymphotoxin expressed by B cells in the organization of secondary lymphoid tissues // Immunity. - 2002. - Vol. 17(3). - P. 239-250.

176. Tupin E , Kinjo Y, Kronenberg M. The unique role of natural killer T cells in the response to microorganisms // Nat Rev Microbiol. -2007.- Vol. 5(6).- P. 405-417.

177. van den Eertwegh AJ, Laman JD, Schellekens MM, Boersma WJ, Claassen E. Complement-mediated follicular localization of T-independent type-2 antigens: the role of marginal zone macrophages revisited // Eur J Immunol. - 1992. - Vol. 22. -P. 719-726.

178. Vincent MS, Leslie DS, Gumperz JE, Xiong X, Grant EP, Brenner MB. CD1-dependent dendritic cell instruction // Nat Immunol. - 2002. -Vol.3(12). - P.1163-1168.

179. Vinuesa CG, Tangye SG, Moser B, Mackay CR. Follicular B helper T cells in antibody responses and autoimmunity // Nat Rev Immunol. - 2005. -Vol. 5(11). -P. 853-865.

180. Vondenhoff MF, Desanti GE, Cupedo T, Bertrand JY, Cumano A, Kraal G, Mebius RE, Golub R. Separation of splenic red and white pulp occurs before

birth in a LTalphabeta-independent manner // J Leukoc Biol. - 2008. - Vol. 84(1). - P. 152-161.

181. Vos Q., Lees A., Wu Z., Snapper C., Mond J. B-cell activation by t-cell-independent type 2 antigens as an integral part of the humoral immune response to pathogenic microorganisms // Immunological Reviews. - 2000. - V.176. - P. 154170.

182. Vos Q., Snapper C., Mond J. Th1 versus Th2 cytokine profile determines the modulation of in vitro T cell-independent type 2 responses by IL-4. // International Immunology. -2000. - Vol.12. - P.1337-1345.

183. Wang H, Lin JX, Li P, Skinner J, Leonard WJ, Morse HC III. New insights into heterogeneity of peritoneal B-1a cells //. Ann N Y Acad Sci. 2015. Vol. 1362. P. 68-76.

184. Watanabe N, Ikuta K, Nisitani S, Chiba T, Honjo T. Activation and differentiation of autoreactive B-1 cells by interleukin 10 induce autoimmune hemolytic anemia in Fas-deficient antierythrocyte immunoglobulin transgenic mice // J Exp Med.- 2002. - Vol. 196(1). - P. 141-146.

185. Watanabe R, Fujimoto M, Ishiura N, Kuwano Y, Nakashima H, Yazawa N, Okochi H, Sato S, Tedder TF, Tamaki K. CD19 expression in B cells is important for suppression of contact hypersensitivity // Am J Pathol.- 2007. - Vol. 171(2). - P. 560-570.

186. Wei B, Velazquez P, Turovskaya O, Spricher K, Aranda R, Kronenberg M, Birnbaumer L, Braun J. Mesenteric B cells centrally inhibit CD4+ T cell colitis through interaction with regulatory T cell subsets // Proc Natl Acad Sci U S A.-2005. - Vol. 102(6). - P. 2010-2015.

187. Wells S.M., Kantor A.B., Stall A.M. CD 43(S7) expression identifies peripheral B cell subsets // J. Immunol. - 1994.- V. 153. - P. 5503-5515.

188. Whitmore A.C., Neely H.R., Diz R., Flood P.M. Rapid induction of splenic and peritoneal B-1a cells in adult mice by thymus-independent type-2 antigen // J. Immunol.- 2004.- V. 173.- P. 5406-5414.

189. Wolf SD, Dittel BN, Hardardottir F, Janeway CA Jr. Experimental autoimmune encephalomyelitis induction in genetically B cell-deficient mice // J Exp Med.-1996.- Vol. 184(6).- P. 2271-2278.

190. Woong-Jai Won, Kerney J.F. CD9 is a unique marker for marginal zone B cells, B1 cells, and plasma cells in mice. // J. Immunol. - 2002. - V.168. - P. 5605-5611.

191. Wykes M , MacPherson G. Dendritic cell-B-cell interaction: dendritic cells provide B cells with CD40-independent proliferation signals and CD40-dependent survival signals // Immunology.- 2000.- Vol. 100(1).- P. 1-3.

192. Xiu Y, Wong CP, Bouaziz JD, Hamaguchi Y, Wang Y, Pop SM, Tisch RM, Tedder TF. B lymphocyte depletion by CD20 monoclonal antibody prevents diabetes in nonobese diabetic mice despite isotype-specific differences in Fc gamma R effector functions // J Immunol. - 2008.- Vol. 180(5). - P. 2863-2875.

193. Yanaba K, Bouaziz JD, Haas KM, Poe JC, Fujimoto M, Tedder TF. A regulatory B cell subset with a unique CD1dhiCD5+ phenotype controls T cell-dependent inflammatory responses // Immunity. - 2008. - Vol. 28(5) -. P. 639-650.

194. Yanaba K, Bouaziz JD, Matsushita T, Tsubata T, Tedder TF The development and function of regulatory B cells expressing IL-10 (B10 cells) requires antigen receptor diversity and TLR signals // J Immunol.- 2009. -Vol. 182(12). - P. 74597472.

195. Yanaba K, Hamaguchi Y, Venturi GM, Steeber DA, St Clair EW, Tedder TF. B cell depletion delays collagen-induced arthritis in mice: arthritis induction requires synergy between humoral and cell-mediated immunity // J Immunol. - 2007. -Vol. 179(2). - P. 1369-1380.

196. Zhang J, Wan M, Ren J, Gao J, Fu M, Wang G, Liu Y, Li W. Positive selection of B10 cells is determined by BCR specificity and signaling strength //. Cell Immunol. 2016.;304-305:27-34

197. Zhang X, Park CS, Yoon SO, Li L, Hsu YM, Ambrose C, Choi YS. BAFF supports human B cell differentiation in the lymphoid follicles through distinct receptors // Int Immunol. - 2005. - Vol. 17(6). P. 779-788.