Субклинический гипотиреоз: частота выявления, диапазон значений тиреотропного гормона, ассоциированный с сердечно-сосудистыми заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Дыгун Ольга Дмитриевна

• Дыгун Ольга Дмитриевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Дыгун Ольга Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................4

Глава 1. РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА В ПОПУЛЯЦИИ, СВЯЗЬ С ФАКТОРАМИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОГО РИСКА И ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА У БОЛЬНЫХ СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).....................13

1.1 Распространенность субклинического гипотиреоза в популяции .. 13

1.2 Предикторы формирования стойкого гипотиреоза у больных с пограничными значениями тиреотропного гормона.............................................18

1.3 Ассоциация субклинического гипотиреоза с сердечно-сосудистыми рисками ................................................................................................................19

1.4 Изменения параметров липидного метаболизма, оксидативного стресса, актиоксидантной защиты и гомоцистеина у больных субклиническим гипотиреозом.............................................................................................................22

1.5 Лечебная тактика у больных с субклиническим гипотиреозом......26

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................31

2.1 Дизайн исследования...........................................................................31

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных...................35

2.3 Лабораторные методы исследования.................................................38

2.4 Методы статистического анализа.......................................................42

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СКРИНИНГОВОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНА У БОЛЬНЫХ, ОБРАТИВШИХСЯ ЗА МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩЬЮ В КЛИНИКИ ПСПБГМУ ИМ. И.П. ПАВЛОВА ...

..............................................................................................................43

3.1 Дисфункция щитовидной железы у больных с учетом пола и возраста ................................................................................................................ 43

3.2 Предикторы формирования стойкого гипотиреоза у больных с впервые выявленным повышением уровня тиреотропного гормона..................48

3.3 Иммунологические показатели у больных субклиническим гипотиреозом: содержание антител к тиреоидной пероксидазе у обследованных больных ................................................................................................................49

Глава 4. АССОЦИАЦИЯ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА С ФОРМИРОВАНИЕМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.................52

4.1 Субклинический гипотиреоз у больных с различными сердечнососудистыми заболеваниями.................................................................................... 52

4.2 Функциональное состояние почек у больных субклиническим гипотиреозом и показатели тиреоидного статуса у больных хронической болезнью почек..........................................................................................................57

4.3 Показателей метаболизма липидов, гомоцистеина, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у пациентов молодого возраста с субклиническим гипотиреозом................................................................................62

Глава 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ЛЕВОТИРОКСИНОМ У МОЛОДЫХ БОЛЬНЫХ С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ .................. 71

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ...................................................................... 75

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................... 90

ВЫВОДЫ ............................................................................................................. 93

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ............................................................ 94

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .........................................................................................................................................95

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ......................97

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................99

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Субклинический гипотиреоз: частота выявления, диапазон значений тиреотропного гормона, ассоциированный с сердечно-сосудистыми заболеваниями»

Актуальность темы исследования

Субклинический гипотиреоз часто выявляется у больных с различными заболеваниями. Известно, что СГ ассоциирован с женским полом и старшим возрастом. Так, в исследовании NHANES (США) частота выявления СГ у лиц старше 60 лет составила 15,1% [136]. По данным Викгемского исследования (Великобритания) распространённость СГ в общей группе составила 8% [139]. Распространённость СГ у женщин старше 55 лет была 10%, а у мужчин - 3% случаев. У пожилых пациентов (Healthy Aging Study) частота СГ составила 12,4% [90]. Эпидемиологических данных по распространенности СГ в популяции СевероЗападного региона в настоящее время не представлено. В то же время изучение встречаемости СГ у больных различного пола и возраста представляется крайне актуальным [140].

Как правило, в йодобеспеченной популяции СГ является исходом аутоиммунного тиреоидита [6]. Диагноз СГ ставится при выявлении небольшого повышения уровня ТТГ и нормальном уровне свободного Т4. В разных исследованиях за верхнюю границу нормы ТТГ принимали значения от 4,5 до 6,0 мМЕ/л [119, 137, 148]. Поэтому данные эпидемиологических наблюдений по распространённости СГ среди населения могут существенно различаться в зависимости от референтного диапазона значений ТТГ. На сегодняшний день референтным интервалом для ТТГ считают диапазон значений 0,4-4,0 мМЕ/л [24, 26].

При повторном измерении ТТГ через 2-3 месяца у 20-40% больных возможно спонтанное восстановление уровня ТТГ, что, возможно, связано с особенностями секреции ТТГ [68]. Как правило, у этих больных исходно отмечаются более низкие уровни ТТГ и отсутствие антитиреоидных антител [119]. У пожилых пациентов уровень ТТГ может быть несколько повышен по ряду других физиологических обстоятельств: гликозилирование молекулы ТТГ, снижение активности дейодиназы 2 типа в гипофизе, умеренный ацидоз на фоне хронической

болезни почек или сердечной недостаточности, введение йодконтрастных веществ, прием ряда препаратов (глюкокортикоиды, амиодарон, бета-блокаторы) [6].

Клиническая значимость СГ до сих пор не определена. Данные литературы крайне противоречивы [37, 38, 42]. Однако какие-либо значимые различия по маркерам сердечно-сосудистого риска и по сердечно-сосудистым исходам чаще выявляются при повышении уровня ТТГ больше 7 мМЕ/л. Так, по результатам крупного метаанализа 18 исследований (73000 больных) было показано, что риск сердечно-сосудистой смертности и сердечной недостаточности увеличивался при уровне ТТГ>7,0 мМЕ/л. Уровень ТТГ от 0,45 до 6,99 мМЕ/л не был ассоциирован с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами [66]. В проспективных наблюдениях какие-либо значимые преимущества терапии СГ тиреоидными гормонами были показаны для уровня ТТГ более 7 мМЕ/л. Вероятно, незначительное повышение уровня ТТГ до 5-6 мМЕ/л, особенно у пожилых пациентов, не ассоциировано с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом. В таком случае незначительное повышение уровня ТТГ допустимо и не требует активного лечения тиреоидными гормонами [39].

Клинические симптомы гипотиреоза, как правило, неспецифичны, поэтому повышение уровня ТТГ, как правило, выявляется с помощью скринингового обследования [25, 29]. Поэтому планируется скрининговое определение уровня ТТГ у пациентов, обратившихся за медицинской помощью в различные клиники ПСПбГМУ им. И.П. Павлова для выявления группы больных с субклиническим гипотиреозом. Представляется важным сравнение группы больных с субклиническим гипотиреозом с сопоставимой группой больных с нормальным значением ТТГ по сердечно-сосудистым исходам, функциональному состоянию почек, маркерам сердечно-сосудистого риска. Параметры метаболизма липидов, гомоцистеина, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты, как правило, изучают у условно здоровых лиц молодого возраста с субклиническим гипотиреозом, чтобы оценить вклад минимальной тиреоидной недостаточности в инициацию процессов атерогенеза. Также представляется важным в ходе проспективного наблюдения изучить влияние заместительной терапии

левотироксином на динамику изучаемых показателей. В работах отечественных исследователей лечение тиреоидными гормонами было эффективно при ТТГ>6,0 мМЕ/л и у лиц до 40 лет [10, 11, 12]. Полученные данные позволят уточнить показания к скрининговому определению уровня ТТГ, выявить диапазон значений ТТГ, ассоциированный с маркерами сердечно-сосудистого риска и оптимизировать лечебную тактику у больных субклиническим гипотиреозом.

Степень разработанности темы исследования

В последнее время активно изучается роль дисфункции щитовидной железы в инициации и поддержании различных патологических процессов. Прежде всего, обсуждается вклад субклинического гипотиреоза в сердечно-сосудистый риск. В крупных эпидемиологических исследованиях показано, что у лиц старшей возрастной группы с СГ возрастает вероятность сердечно-сосудистых событий [36, 44, 47, 51]. Клинические проявления гипотиреоза неспецифичны, особенно у пожилых лиц, поэтому обсуждается скрининговое определение уровня ТТГ у определенных категорий пациентов [25]. Крупных отечественных исследований по распространенности субклинического гипотиреоза в популяции не представлено [8].

Имеется большое число экспериментальных исследований по изучению роли тиреоидных гормонов в метаболизме липидов, гомоцистеина, оксидативном стрессе и антиоксидантной защите [30, 33, 55, 57]. Показано, что снижение функциональной активности щитовидной железы способствует формированию процессов атерогенеза [59]. Клиническая значимость минимальной тиреоидной недостаточности четко не определена, и данные литературы противоречивы [52]. Обсуждается диапазон значений ТТГ, ассоциированный с сердечно-сосудистым риском. В большинстве зарубежных исследований какие-либо значимые изменения маркеров сердечно-сосудистого риска выявляются при повышении уровня ТТГ более 7 мМЕ/л [56]. По данным отечественных исследователей, значимые изменения выявляют при уровне ТТГ>5,25 мМЕ/л [10, 11, 12]. В долгосрочных исследованиях эффективность заместительной терапии

левотироксином у больных СГ не доказана [40]. В настоящее время клинические рекомендации по лечебной тактике у больных субклиническим гипотиреозом проработаны недостаточно.

Цель исследования

Установить частоту выявления субклинического гипотиреоза у пациентов многопрофильного стационара и определить диапазон значений тиреотропного гормона, ассоциированный с сердечно-сосудистыми заболеваниями, для оптимизации лечебной тактики.

Задачи исследования

1. Установить частоту выявления субклинического гипотиреоза у пациентов многопрофильного стационара.

2. Выявить предикторы формирования стойкого гипотиреоза у больных с исходно повышенным уровнем тиреотропного гормона.

3. Определить вероятность сердечно-сосудистых заболеваний в группе больных субклиническим гипотиреозом, рассчитать пороговое значение уровня тиреотропного гормона, ассоциированное с сердечнососудистыми заболеваниями.

4. Оценить функциональное состояние почек у больных субклиническим гипотиреозом. Определить выявляемость субклинического гипотиреоза у больных с различными стадиями хронической болезни почек.

5. Изучить уровень гомоцистеина, параметры оксидативного стресса, антиоксидантной защиты и показатели липидограммы у пациентов молодого возраста с субклиническим гипотиреозом.

6. В проспективном наблюдении оценить эффективность лечения левотироксином пациентов с субклиническим гипотиреозом для оптимизации лечебной тактики.

Научная новизна

Впервые на примере крупного многопрофильного стационара мегаполиса Северо-Западного региона показана высокая выявляемость субклинического гипотиреоза. Установлены предикторы формирования стойкого гипотиреоза у больных с впервые выявленным повышенным значением тиреотропного гормона. Установлена взаимосвязь различных диапазонов значений ТТГ с сердечнососудистыми событиями.

Впервые в отечественной клинической практике показан вклад субклинического гипотиреоза в формирование хронической болезни почек, изучены особенности тиреоидного статуса у больных ХБП, формирование синдрома «низкого Т3».

В исследовании впервые изучены минимальные изменения метаболизма липидов, гомоцистеина, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты при различных значениях ТТГ. Показана целесообразность лечения левотироксином молодых пациентов с субклиническим гипотиреозом при уровне ТТГ больше 7 мМЕ/л.

Теоретическая и практическая значимость работы

В исследовании показана высокая встречаемость СГ у пациентов, обратившихся за медицинской помощью в крупный многопрофильный стационар. Выявлены предикторы формирования стойкого гипотиреоза у больных с исходно повышенным значением ТТГ. Изучен вклад субклинического гипотиреоза в сердечно-сосудистый риск. Показано влияние субклинического гипотиреоза на функциональное состояние почек. Установлен диапазон значений ТТГ, ассоциированный с минимальными изменениями метаболизма липидов, гомоцистеина, оксидативным стрессом и антиоксидантной защитой. Полученные данные расширяют показания для определения уровня ТТГ и позволяют обосновать целесообразность скринингового определения уровня ТТГ у всех больных, обратившихся за медицинской помощью. Результаты проспективного наблюдения позволяют оптимизировать лечебную тактику и обосновать раннее

назначение терапии левотироксином пациентам молодого возраста с субклиническим гипотиреозом.

Методология исследования

Методология, которая была использована в исследовании, основана на современных подходах к обследованию и лечению больных с дисфункцией щитовидной железы. Методология исследования включала в себя анализ литературы по теме, построение научной гипотезы, постановку цели и задач работы, разработку дизайна и протокола исследования, сбор, обработку и обобщение материала, формулировку выводов, практических рекомендаций. В исследовании использовался современный дизайн, предполагающий скрининговое определение уровня ТТГ у большой когорты больных для выявления группы больных с субклиническим гипотиреозом. Определение показателей функционального состояния щитовидной железы проводилось с использованием иммуноферментного анализа. Изучение показателей метаболизма липидов, гомоцистина, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты было проведено у молодых пациентов с субклиническим гипотиреозом с использованием современных методик. Изучение взаимосвязи СГ с сердечно-сосудистыми исходами было выполнено посредством сравнения с сопоставимой группой больных с нормальными значениями ТТГ с использованием методики попарного сравнения для устранения систематических различий между сравниваемыми группами больных. Для изучения вклада СГ в ХБП оценивался уровень СКФ, а также в когорте больных с ХБП изучали вклад СГ в повреждение почки. Для уточнения эффективности заместительной терапии левотироксином у молодых пациентов с СГ было выполнено рандомизированное проспективное исследование с учетом различных исходных уровней ТТГ.

Положения, выносимые на защиту

1. Субклинический гипотиреоз часто выявляется у больных различных категорий. Наиболее часто субклинический гипотиреоз выявляется у женщин старшего возраста. Предикторами формирования стойкого гипотиреоза являются более высокий исходный уровень тиреотропного гормона и наличие антитиреоидных антител.

2. Риск сердечно-сосудистых исходов увеличен у пациентов с субклиническим гипотиреозом по сравнению с пациентами с нормальным уровнем тиреотропного гормона. Вероятность сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается при уровне тиреотропного гормона больше 6,68 мМЕ/л.

3. Субклинический гипотиреоз является фактором риска формирования и прогрессирования хронической болезни почек. У больных с хронической болезнью почек чаще выявляется субклинический и манифестный гипотиреоз. Характерно формирование синдрома «низкого Т3», повышение концентрации реверсивного Т3.

4. Минимальные изменения метаболизма липидов, гомоцистеина, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты выявляются у условно здоровых пациентов молодого возраста с субклиническим гипотиреозом. Заместительная терапия левотироксином молодых пациентов с субклиническим гипотиреозом представляется целесообразной.

Степень достоверности и апробация результатов исследования Достоверность результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов. Лабораторные показатели оценивались с помощью современных методов. Достоверность результатов исследования подтверждена адекватными методами статистической обработки данных, которые соответствовали поставленным задачам.

Основные результаты исследования были представлены в виде докладов и обсуждены на:

1) международных конференциях: Ежегодная Европейская тиреоидная ассоциация (Сантьяго-де-Компостела, Испания, 2014 г.; Белград, Сербия, 2017; Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания, 2018; Будапешт, Венгрия, 2019), Конгресс Европейского общества кардиологии (Рим, 2016);

2) Всероссийских конференциях с международным участием: Молчановские чтения-2018 (Санкт-Петербург, 2018); Актуальные вопросы внутренних болезней (кардиология, пульмонология, гастроэнтерология, эндокринология) (Санкт-Петербург, 2018), Достижения современной эндокринологии и диабетологии: «Семь мостов Кенигсберга» (Калининград, 2018), Достижения современной эндокринологии и диабетологии (Вологда, 2019);

3) заседаниях проблемной комиссии №2 «Ангиология и кардиология» (секция кардиология и эндокринология) и кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО «Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 7 в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены и используются в работе кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, эндокринологического отделения и лаборатории ишемической болезни сердца научно-исследовательского института сердечно-сосудистых заболеваний научно-клинического исследовательского центра ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Личное участие автора

Личное участие автора состояло в постановке проблемы, анализе литературных данных, обследовании пациентов и динамическом наблюдении за ними, составлении базы данных, анализе и обобщении полученных клинических и лабораторных результатов, статистической обработке данных, формулировке выводов и положений.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 113 страницах печатного текста, состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 150 наименований, в том числе 1 24 иностранных и 26 отечественных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 16 рисунками.

Глава 1. РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА В ПОПУЛЯЦИИ, СВЯЗЬ С ФАКТОРАМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА И ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА У БОЛЬНЫХ СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Распространенность субклинического гипотиреоза в популяции

Субклинический гипотиреоз является часто встречающимся состоянием, и его распространенность зависит от пола, возраста, расы и региона проживания [8, 14, 43, 53, 147]. Большое количество эпидемиологических данных представлено в зарубежной литературе. Первое крупное исследование по изучению распространенности субклинического гипотиреоза было проведено в Великобритании [139]. Так, в Викгемском исследовании [139] наблюдалось 2779 человек в течение 20 лет. Целью исследования было изучить распространенность и естественное течение заболеваний щитовидной железы. Распространённость субклинического гипотиреоза была 8,0%. У женщин старше 55 лет распространенность СГ составила 10,0%. У мужчин субклинический гипотиреоз был выявлен в 3,0% случаев. Носительство антител к щитовидной железе достигало 7-9% у мужчин и 17-26% у женщин. Риск развития манифестного гипотиреоза в последующем составил 4,3 % в год в группе лиц с повышенным уровнем ТТГ (больше 6 мМЕ/л) и антитиреоидных антител. В группе больных с повышенным уровнем ТТГ и отсутствием антитиреоидных антител риск развития манифестного гипотиреоза составил 2,6% в год, а в группе с нормальным ТТГ и носительством антител - 2,1%. В последующем было инициировано большое количество исследований по изучению распространенности СГ в других странах. В исследовании в Колорадо было включено 25682 жителей США [43]. Распространенность СГ составила 9,0% среди взрослого населения. Процент людей с повышенным уровнем тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) был большим среди женщин (4-21%) в сравнении с мужчинами (3-16%) во всех возрастных группах. Во Фремингемском исследовании СГ был выявлен у 9,5% обследованных (уровень ТТГ более 5,0 мМЕ/л) [129]. В Healthy Aging Study выявляемость субклинического гипотиреоза была 12,4% (уровень ТТГ>4,5 мМЕ/л, средний

возраст обследованных был 74,7 лет) [90]. В Роттердамском исследовании [74] было включено 11149 женщин старше 60 лет. Субклинический гипотиреоз был выявлен у 10,8% обследованных женщин. Впервые было показано, что субклинический гипотиреоз был независимым фактором риска инфаркта миокарда в анамнезе и атеросклероза аорты.

Основной причиной СГ в йодобеспеченной популяции является исход аутоиммунного тиреоидита [5]. У таких пациентов присутствует врожденный дефект в иммунной системе в супрессорной защите, что способствует формированию антитиреоидных антител [7]. Антитела к тиреоглобулину (АТ к ТГ) опосредуют начальные этапы инициации иммунопатологического процесса. Однако антитела к определенным эпитопам молекулы тиреоглобулина обладают протективными свойствами и способствуют поддержанию иммунологической толерантности. Поэтому в настоящее время антитела к ТГ не используют как маркер АИТ. В настоящее время маркером АИТ являются антитела к тиреопероксидазе (АТ к ТПО) [68]. Тиреопероксидаза (ТПО) является ключевым ферментов гормоногенеза в щитовидной железе. АТ к ТПО распознают один и тот же иммунодоминантный регион на молекуле ТПО, фиксируют комплемент и опосредуют реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности [87]. Между ТТГ гормоном и гормонами щитовидной железы (Т3 и Т4) существует отрицательная обратная связь [6]. Поэтому диагноз гипотиреоза ставят на основании повышения уровня ТТГ и снижения концентрации свободного тироксина (Т4). Манифестный гипотиреоз выявляется не так часто (1-2% популяции) [99]. Клинические проявления и лабораторные характеристики этого состояния хорошо изучены, и лечебная тактика четко определена [14]. Субклинический гипотиреоз выявляется значимо чаще (до 20% в популяции) [38, 43, 139]. Клиническая значимость этого состояния изучена недостаточно, данные литературы крайне противоречивы, и рекомендации по лечению СГ разработаны недостаточно.

На основании действующих рекомендаций [23], уровень ТТГ 0,4-4,0 мМЕ/л следует считать нормальным. Однако однозначно не решен вопрос, о верхней

границе нормы уровня ТТГ, особенно для пожилых больных. Уровень ТТГ в популяции имеет ненормальное распределение [22]: 70 - 80% людей имеют уровень ТТГ 0,3-2,0 мМЕ/л, у 97% уровень ТТГ менее 5,0 мМЕ/л .

У пациентов старшей возрастной группы повышение уровня ТТГ выявляется часто и не всегда является исходом аутоиммунного тиреоидита [116]. У пожилых людей повышение уровня ТТГ может быть обусловлено рядом других причин [41]: гликозилирование молекулы ТТГ, макро-ТТГ [77], снижение активности дейодиназы 2 типа в гипофизе, использование рентгеноконтрастных веществ, содержащих йод, прием препаратов (амиодарон, глюкокортикоиды, бета-блокаторы), снижение СКФ, состояние ацидоза. Поэтому в литературе обсуждается некоторое повышение норматива уровня ТТГ для пожилых пациентов [96]. Так, по результатам исследования III было показано [136], что у лиц старше 70

лет частота выявления СГ составила 15,1% (проанализирована популяция 16533 человека, СГ считали повышение уровня ТТГ более 4,5 мМЕ/л). При дальнейшем анализе были исключены носители антитиреоидных антител. Размер выборки составил 14376 человек, 9,9% людей старше 70 лет имели уровень ТТГ выше 4,5 мМЕ/л. Для лиц старше 60 лет 97,5% процентиль ТТГ составил 7,49 мМЕ/л, 70% процентов популяции старше 80 лет находились в диапазоне ТТГ 4,5-7,49 мМЕ/л. Также было показано, что 30% случаев повышения уровня ТТГ у пожилых больных не зависело от наличия антитиреоидных антител.

Хорошо изучены изменения лабораторных и инструментальных показателей у больных с СГ. При СГ, как правило, выявляют атерогенную дислипидемию [126], гипергомоцистеинемию [57], диастолическую дисфункцию миокарда, нарушение синтеза и секреции оксида азота, уменьшение синтеза структурных белков миокарда [4, 80]. Однако влияние СГ на увеличение неблагоприятных сердечнососудистых исходов в крупных проспективных исследованиях не доказано. Представляется важным определить пороговое значение уровня ТТГ, ассоциированное с неблагополучными сердечно-сосудистыми исходами. Так, по результатам крупного метаанализа 18 исследований (73000 больных) было показано, что риск сердечно-сосудистой смертности и сердечной недостаточности

увеличивался при уровне ТТГ>7,0 мМЕ/л [137]. Уровень ТТГ от 0,45 до 6,99 мМЕ/л не был ассоциирован с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами [137]. В большинстве случаев у больных субклиническим гипотиреозом выявляют умеренное повышение ТТГ от 4,0 до 7,0 мМЕ/л [61]. Таким образом, клиническая значимость минимальной тиреоидной недостаточности, особенно у пожилых лиц, до сих пор не определена [99].

В настоящее время большинство специалистов считают, что скрининговое определение уровня ТТГ в общей популяции дорого и экономически нецелесообразно [23]. В то же время симптомы гипотиреоза, как правило, неспецифичны. Поэтому отсутствие симптомов гипотиреоза не может говорить в пользу отсутствия данного состояния у пациента [24]. Поэтому «агрессивный поиск новых случаев гипотиреоза» рекомендуется пациентам с наличием высокого риска развития гипотиреоза [24]. Большинство специалистов считает необходимым скрининговое определение уровня ТТГ всем больным, обратившимся за медицинской помощью. Поэтому в литературе последних лет приводятся результаты анализов баз данных по функциональному состоянию щитовидной железы среди пациентов крупных госпиталей и амбулаторного звена. Так, в исследовании, проведенном в Бирменгеме (Великобритания) [114], была использована база данных учреждений первичного звена. В исследование было включено 1210 пациентов старше 60 лет, которые обратились за помощью. Выявляемость СГ составила 11,6% среди женщин и 2,9% среди мужчин. По результатам исследования, проведенного на базе эндокринологического подразделения Jinnah Postgraduate Medical Centre, было проанализировано 4448 историй болезней. У 9,42% пациентов был выявлен СГ [88].

У пациентов старших возрастных групп (старше 85 лет) наличие СГ и терапия левотироксином не влияет на прогноз [40]. Сердечно-сосудистая и общая смертность не увеличивалась у пациентов старческого возраста с умеренным повышением уровня ТТГ в Cardiovascular Health Study [79, 125]. Более того, заместительная терапия левотироксином у пожилых пациентов при умеренном повышении уровня ТТГ не была ассоциирована с какими-либо преимуществами в

плане сердечно-сосудистых исходов [125]. Это свидетельствует о том, что у пациентов старших возрастных групп повышение уровня ТТГ, возможно, является физиологическим. Это может быть связано со снижением биологической активности молекулы ТТГ или патологическим гликозилированием молекулы ТТГ, снижением активности дейодиназы 2 типа [41]. В связи с этим в литературе обсуждается вопрос о некотором повышении нормативов ТТГ для лиц старшей возрастной группы [129, 134].

В настоящее время в Санкт-Петербурге не представлены какие-либо данные эпидемиологических наблюдений по проблеме субклинического гипотиреоза. Поэтому представляется актуальным обследование большой когорты больных, проживающих в регионе пограничного йодообеспечения [3], на примере крупного многопрофильного госпиталя для определения встречаемости СГ, ассоциации СГ с полом, возрастом обследованных больных. Представляется важным определить соотношение больных с нормальным, пограничным и повышенным уровнями ТТГ.

Известно, что в ряде случаев возможно выявление ложно повышенного уровня ТТГ, так называемого макро-ТТГ (биологически неактивный ТТГ) [77]. Это комплекс ТТГ с антитела класса IgG, и при определении концентрации ТТГ возможно взаимодействие этого комплекса с человеческими антимышиными антителами (HAMA). Этот феномен аналогичен выявлению макропролактинемии. Известно, что макропролактин выявляется у 9,7-29% популяции [77]. Выявление таких молекул зависит от реактивов, которыми определяют эти параметры. Макро-ТТГ выявляется редко (0,79% в популяции), ассоциирован со старшим возрастом (старше 70 лет). Для пациентов с макро-ТТГ характерно отсутствие клинической симптоматики гипотиреоза, отсутствие антитиреоидных антител и несоответствие между высоким уровнем ТТГ и нормальными периферическими тиреоидными гормонами (Т3 и Т4). Чаще всего подобные ложные результаты измерения ТТГ выявляют в лабораторных наборах фирмы Roche. В данном исследовании использовались аппараты Beckmann Coulter, которые не предполагают получения ложных завышенных результатов измерений ТТГ [77].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дыгун Ольга Дмитриевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев, Ф.Т. Гипотиреоз и сердечно-сосудистые заболевания: вопросы патогенеза, клиники и заместительной терапии / Ф.Т. Агеев [и др.] // Кардиология. - 2014. - Т. 54, № 12. - С. 72-79.

2. Волкова, А.Р. Субклинический гипотиреоз - новый фактор сердечнососудистого риска / А.Р. Волкова [и др.] // Терапия. - 2016. - Т. 6. - С. 23-28.

3. Дора, С.В. Результаты эпидемиологического исследования по оценке йодного обеспечения Санкт-Петербурга / С.В. Дора [и др.] // Клин. и эксперим. тиреоидология. - 2011. - Т. 7, № 3. - С. 37-41.

4. Драпкина, О.М. Влияние гипотиреоза на сердечно-сосудистую систему / О.М. Драпкина [и др.] // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2016. - Т. 2, № 15. - С. 21-30.

5. Жукова, Л.А. Оценка нозологических проявлений субклинического гипотиреоза и состояний с высоконормальным уровнем тиреотропного гормона / Л.А. Жукова [и др.] // Соврем. проблемы науки и образования. -2017. - № 5. - С. 1-8.

6. Кеттайл, В.М. Патофизиология эндокринной системы / В.М. Кеттайл, Р.А. Арки. - Бином, 2016. - С. 79-107.

7. Климкович, Н.М. Лабораторные маркеры прогрессирования субклинического гипотиреоза в гипотиреоз по результатам лабораторного скрининга в г. Хабаровске / Н.М. Климкович, Е.Г. Переславцева, О.Г. Чурина // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2017. - Т. 72, № 2. - С. 27-30.

8. Климкович, Н.М. Субклинический гипотиреоз: результаты лабораторного скрининга в г. Хабаровске / Н.М. Климкович [и др.] // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2013. - Т. 56, № 2. - С. 18-21.

9. Кочетов, А.Г. Методы статистической обработки медицинских данных : метод. рекомендации для ординаторов, аспирантов медицинских учебных заведений, научных работников / А.Г. Кочетов [и др.]. - М., 2012. - 42 с.

10. Некрасова, Т.А. Взаимосвязь между уровнем ТТГ и некоторыми факторами сердечно-сосудистого риска при аутоиммунном тиреоидите и субклиническом

гипотиреозе / Т.А. Некрасова [и др.] // Клин. и эксперим. тиреоидология. -2014. - Т. 10, № 2. - С. 16-21.

11. Некрасова, Т.А. Модифицирующее влияние субклинического гипотиреоза на течение артериальной гипертензии: взаимосвязи со скрытой неэффективностью лечения, суточным профилем артериального давления и состоянием органов-мишеней / Т.А. Некрасова [и др.] // Клин. и эксперим. тиреоидология. - 2015. - Т. 11, № 2. - С. 55-62.

12. Некрасова, Т.А. Особенности перекисного окисления липидов и белков при аутоиммунном тиреоидите без и с минимальной тиреоидной дисфункцией / Т.А. Некрасова [и др.] // Клин. и эксперим. тиреоидология. - 2011. - Т. 7, № 4.

- С. 38-43.

13. Орлова, М.М. Состояние функции почек у пациентов с гипотиреозом (обзор) / М.М. Орлова, Т.И. Родионова // Медицинский альманах. - 2010. - № 3. -С. 112-114.

14. Подзолков, А.В. Гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, высоконормальный уровень ТТГ / А.В. Подзолков, В.В. Фадеев // Клин. и эксперим. тиреодология.

- 2009. - Т. 5, № 2. - С. 4-16.

15. Пушкина, Т.А. Супероксиддисмутаза в составе антиоксидантной терапии: состояние вопроса и перспективы / Т.А. Пушкина [и др.] // Журн. им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2016. - № 4. - С. 42-47.

16. Румянцев, П.О. Статистические методы анализа в клинической практике. Часть I. Одномерный статистический анализ / П.О. Румянцев, У.В. Саенко, У.В. Румянцева // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 5. - С. 48-55.

17. Сабанов, В.И. Активность перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и состояния миокарда при экспериментальном гипер- и гипотиреозе / В.И. Сабанов, И.Г. Джиоев, А.Т. Лолаева // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. - 2017. - № 6-2. - С. 241-244.

18. Сазонова, Е.Г. Тиреоидная функция при сахарном диабете, осложненном хронической болезнью почек / Е.Г. Сазонова, Т.В. Мохорт // Междунар. эндокринологический журн. - 2013. - Т. 50. - С. 62-67.

19. Сирота, Т.В. Стандартизация и регуляция скорости супероксидгенерирующей реакции автоокисления адреналина, используемой для определения про/антиоксидантных свойств различных материалов / Т.В. Сирота // Биомед. химия. - 2016. - Т. 62. - С. 650-655.

20. Смирнов, А.В. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии / А. В. Смирнов, В. А. Добронравов, И. Г. Каюков // Нефрология. - 2018. - Том 9, № 3. - С. 7-15.

21. Смирнов, А.В. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / А.В. Смирнов [и др.]. - СПб.: Изд-во «Левша». 2012. - 54 с.

22. Теряева, Н. Граница референтного диапазона ТТГ: многолетняя дискуссия и возможности современной постаналитики / Н. Теряева, А.В. Мошкин // Клин. лаб. диагностика. - 2016. - Т. 61, № 11. - С. 748-752.

23. Фадеев, В.В. На всякий случай... / В.В. Фадеев // Клин. и эксперим. тиреоидология. - 2017. - Т. 13. - С. 13-30.

24. Фадеев, В.В. По материалам клинических рекомендаций Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению гипотиреоза у взрослых / В.В. Фадеев // Клин. и эксперим. тиреоидология. - 2012. - Т. 8, № 3. - С. 9-16.

25. Фадеев, В.В. По материалам клинических рекомендаций Американской тиреоидной ассоциации по лечению гипотиреоза / В.В. Фадеев // Клин. и эксперим. тиреоидология. - 2015. - Т. 10, № 4. - С. 9-19.

26. Фадеев, В.В. Проблемы заместительной терапии гипотиреоза: современность и перспективы / В.В. Фадеев // Клин. и эксперим. тиреоидология. - 2012. - Т. 8, № 3. - С. 17-29.

27. Ahi, S. Trend of lipid and thyroid function tests in adults without overt thyroid diseases: A cohort from Tehran thyroid study / S. Ahi [et al.] // PLOS ONE. - 2019.

- Vol. 14, № 5. - P. e0216389.

28. Asvold, B.O. Association of thyroid function with estimated glomerular filtration rate in a population-based study: The HUNT study / B.O. Asvold, T. Bj0ro, L.J. Vatten // Eur. J. Endocrinol. - 2011. - Vol. 164. - P. 101-105.

29. Azim, S. Subclinical hypothyroidism: When to treat / S. Azim, C. Nasr // Cleveland Clin. J. Med. - 2019. - T. 86, № 2. - C. 101-110.

30. Bansal, S.K. A Study of the Extended Lipid Profile including Oxidized LDL, Small Dense LDL, Lipoprotein (a) and Apolipoproteins in the Assessment of Cardiovascular Risk in Hypothyroid Patients / S.K. Bansal // J. Clin. Diagnostic Res.

- 2016. - Vol. 10. - P. 6-10.

31. Barlet, C. Lack of stimulation of kidney Na-K-ATPase by thyroid hormones in long-term thyroidectomized rabbits / C. Barlet, A. Doucet // Pflugers Arch. - 1986. - Vol. 407. - P. 428-431.

32. Bartalena, L. Lack of nocturnal serum thyrotropin (TSH) surge in patients with chronic renal failure undergoing regular maintenance hemofiltration: a case of central hypothyroidism / L. Bartalena [et al.] // Clin. Nephrol. - 1990. - Vol. 34. -P. 30-34.

33. Baser, H. Assessment of oxidative status and its association with thyroid autoantibodies in patients with euthyroid autoimmune thyroiditis / H. Baser [et al.] // Endocrine. - 2015. - Vol. 48. - P. 916-923.

34. Basu, G. Interactions between thyroid disorders and kidney disease / G. Basu, A Mohapatra // Indian J. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 16, № 2. - P. 204-213.

35. Beckers, C. Metabolic clearance rate and production rate of thyroid-stimulating hormone in man / C. Beckers [et al.] // Horm Metab. - 1971. - Vol. 3. - P. 34-36.

36. Bekkering, G.E. Thyroid hormones treatment for subclinical hypothyroidism: a clinical practice guideline / G.E. Bekkering [et al.] // BMJ. - 2019. - Vol. 365. -P. l2006.

37. Biondi, B. The Clinical Significance of Subclinical Thyroid Dysfunction / B. Biondi, D.S. Cooper // Endocrine Reviews. - 2008. - Vol. 29, № 1. - P. 76-131.

38. Biondi, B. The normal TSH reference range: what has changed in the last decade? / B. Biondi // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98. - P. 3584-3587.

39. Biondi, B. Subclinical Hypothyroidism: A Review / B. Biondi, A.R. Cappola, D.S. Cooper // JAMA. - 2019. - Vol. 322, № 2. - P. 153-160.

40. Blum, M.R. Impact of Thyroid Hormone Therapy on Atherosclerosis in the Elderly With Subclinical Hypothyroidism: A Randomized Trial / M.R. Blum [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2018. - Vol. 103, № 8. - P. 2988-2997.

41. Braverman, L.E. Werner & Ingbar's The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text / Braverman L.E., Cooper D. - Lippincott Williams & Wilkins, 2013. - P. 127-148.

42. Calsolaro, V. Overt and Subclinical Hypothyroidism in the Elderly: When to Treat? / V. Calsolaro [et al.] // Front. Endocrinol. - 2019. - Vol. 10. - P. 177.

43. Canaris, G.J. The Colorado thyroid disease prevalence study / G.J. Canaris [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160, № 4. - P. 526-534.

44. Cappola, A.R. Thyroid and Cardiovascular Disease: Research Agenda for Enhancing Knowledge, Prevention, and Treatment / A.R. Cappola [et al.] // Thyroid.

- 2019. - Vol. 29. № 6. - P. 760-777.

45. Chaker, L. The association of thyroid function and the risk of kidney function decline: a population-based cohort study / L. Chaker [et al.] // Eur. J. Endocrinol. -2016. - Vol. 175. - P. 653-660.

46. Chandra, A. Prevalence of hypothyroidism in patients with chronic kidney disease: a cross-sectional study from North India / A. Chandra // Kidney Res Clin, Pract. -2016. - Vol. 35. - P. 165-168.

47. Chang, Y.-C. High TSH Level within Normal Range Is Associated with Obesity, Dyslipidemia, Hypertension, Inflammation, Hypercoagulability, and the Metabolic Syndrome: A Novel Cardiometabolic Marker / Y.-C. Chang [et al.] // J. Clin. Med.

- 2019. - Vol. 8, № 6. - P. e817.

48. Chonchol, M. Prevalence of subclinical hypothyroidism in patients with chronic kidney disease / M. Chonchol [et al.] // Clin. J. Am Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 3.

- P. 1296-1300.

49. Chuang, M.-H. Abnormal Thyroid-Stimulating Hormone and Chronic Kidney Disease in Elderly Adults in Taipei City / M.-H. Chuang [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2016. - Vol. 64. - P. 1267-1273.

50. Chuang, M.-H. Association of TSH Elevation with All-Cause Mortality in Elderly Patients with Chronic Kidney Disease / M.-H. Chuang [et al.] // PLoS One. - 2017.

- Vol. 12. - P. e0168611.

51. Cini, G. Thyroid hormones and the cardiovascular system: pathophysiology and interventions / G. Cini [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2009. - Vol. 63. - P. 742753.

52. Cojic, M. Subclinical Hypothyroidism - Whether and When To Start Treatment? / M. Cojic, L. Cvejanov-Kezunovic // Open Access Macedonian J. Med. Sci. - 2017.

- Vol. 5, № 7. - P. 1042-1046.

53. Cooper, D.S. Subclinical thyroid disease / D.S. Cooper, B. Biondi // Lancet. - 2012.

- Vol. 379, № 9821. - P. 1142-1154.

54. Danzi, S. Thyroid hormone and blood pressure regulation / S. Danzi, I. Klein // Curr. Hypertens Rep. - 2003. - Vol. 5. - P. 513-520.

55. De Miranda, E. Thyrotropin and free thyroxine levels and coronary artery disease: cross-sectional analysis of the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSABrasil) / E. De Miranda [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2018. - Vol. 51, № 5. -e7196.

56. Decandia, F. Risk factors for cardiovascular disease in subclinical hypothyroidism / F. Decandia // Irish J. Med. Sci. - 2018. - Vol. 187, № 1. - P. 39-43.

57. Deicher, R. Homocysteine: a risk factor for cardiovascular disease in subclinical hypothyroidism? / R. Deicher, H. Vierhapper // Thyroid. - 2002. - Vol. 12, № 8. -P. 733-736.

58. Delitala, A. No evidence of association between subclinical thyroid disorders and common carotid intima medial thickness or atherosclerotic plaque / A. Delitala [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2015. - Vol. 25, № 12. - P. 1104-1110.

59. Delitala, A. Subclinical hypothyroidism, lipid metabolism and cardiovascular disease / A. Delitala [et al.] // Eur. J. Int. Med. - 2017. - Vol. 38. - P. 17-24.

60. den Hollander, J.G. Correlation between severity of thyroid dysfunction and renal function / J.G. den Hollander [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2005. - Vol. 62. -P. 423-427.

61. Duntas, L.H. New insights into subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk / L.H. Duntas, B. Biondi // Semin. Thromb. Hemost. - 2011. - Vol. 37. - P. 27-34.

62. Duntas, L.H. The effect of thyroid disorders on lipid levels and metabolism / L.H. Duntas, G. Brenta // Med. Clin. North. Am. - 2012. - Vol. 96, № 2. - P. 269281.

63. Ehrenkranz, J. Circadian and Circannual Rhythms in Thyroid Hormones: Determining the TSH and Free T4 Reference Intervals Based Upon Time of Day, Age, and Sex / J. Ehrenkranz [et al.] // Thyroid. - 2015. - Vol. 25, № 8. - P. 954-961.

64. Faber, J. Simultaneous turnover studies of thyroxine, 3,5,3' and 3,3',5'-triiodothyronine, 3,5-, 3,3'-, and 3',5'- diiodothyronine, and 3'-monoiodothyronine in chronic renal failure / J. Faber [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 56. - P. 211-217.

65. Fatourechi, V. Effects of reducing the upper limit of normal TSH values / V. Fatourechi [et al.] // JAMA. - 2003. - Vol. 290. - P. 3195-3196.

66. Floriani, C. Subclinical thyroid dysfunction and cardiovascular diseases: 2016 update / C. Floriani [et al.] // Eur. Heart J. - 2018. - Vol. 39, № 7. - P. 503-507.

67. Franklyn, J.A. The thyroid - too much and too little across the ages. The consequences of subclinical thyroid dysfunction / J.A. Franklyn // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2013. - Vol. 78, № 1. - P. 1-8.

68. Garber, J. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association / J. Garber [et al.] // Thyroid. - 2012. - Vol. 22, № 12. - P. 1200-1235.

69. Gardner, D.F. Iodine retention and thyroid dysfunction in patients on hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis / D.F. Gardner [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 1986. - Vol. 7. - P. 471-476.

70. Geng, H. Even mildly elevated TSH is associated with an atherogenic lipid profile in postmenopausal women with subclinical hypothyroidism / H. Geng [et al.] // Endocr. Res. - 2015. - Vol. 40. - P. 1-7.

71. Gong, Y. Thyroid stimulating hormone exhibits the impact on LDLR/LDL-c via up-regulating hepatic PCSK9 expression / Y. Gong [et al.] // Metabolism. - 2017. -Vol. 76. - P. 32-41.

72. Gourmelon, R. Subclinical Hypothyroidism: is it Really Subclinical with Aging? / R. Gourmelon [et al.] // Aging and disease. - 2019. - Vol. 10, № 3. - P. 520.

73. Gussekloo, J. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age / J. Gussekloo [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 292, № 21. - P. 2591-2599.

74. Hak, A.E. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study / A.E. Hak [et al.] // Ann. Intern Med. - 2000. - Vol. 132, № 4. - P. 270-278.

75. Hanna, F.W. Hyponatraemia, hypothyroidism, and role of arginine-vasopressin / F.W. Hanna, M.F. Scanlon // Lancet (London, England). - 1997. - Vol. 350. -P. 755-756.

76. Hataya, Y. Thyroid hormone replacement therapy for primary hypothyroidism leads to significant improvement of renal function in chronic kidney disease patients / Y. Hataya [et al.] // Clin. Exp. Nephrol. - 2013. - Vol. 17. - P. 525-531.

77. Hattori, N. Macro TSH in patients with subclinical hypothyroidism / N. Hattori [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2015. - Vol. 83, № 6. - P. 923-930.

78. Hershman, J.M. Thyroid function in patients undergoing maintenance hemodialysis: unexplained low serum thyroxine concentration / J.M. Hershman [et al.] // Metabolism. - 1978. - Vol. 27. - P. 755-759.

79. Hyland, K.A. Persistent subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk in the elderly: the cardiovascular health study / K.A. Hyland [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, № 2. - P. 533-540.

80. Iervasi, G. Thyroid and Heart Failure: From Pathophysiology to Clinics / G. Iervasi, A. Pingitore. - Springer Science & Business Media, 2009. - P. 23-24.

81. Inoue, K. Association Between Serum Thyrotropin Levels and Mortality Among Euthyroid Adults in the United States / K. Inoue [et al.] // Thyroid. - 2016. -Vol. 26, № 10. - P. 1457-1465.

82. Ittermann, T. Are serum TSH levels associated with oxidized low-density lipoprotein? Results from the Study of Health in Pomerania / T. Ittermann [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2012. - Vol. 76. - P. 526-532.

83. Jabbar, A. Thyroid hormones and cardiovascular disease / A. Jabbar [et al.] // Nat. Rev. Cardiol. - 2017. - Vol. 14, № 1. - P. 39-55.

84. Kaptein, E.M. Serum reverse triiodothyronine and thyroxine kinetics in patients with chronic renal failure / E.M. Kaptein [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. -Vol. 57. - P. 181-189.

85. Kaptein, E.M. The thyroid in end-stage renal disease / E.M. Kaptein [et al.] // Medicine (Baltimore). - 1988. - Vol. 67. - P. 187-197.

86. Kaptein, E.M. Thyroid hormone metabolism and thyroid diseases in chronic renal failure / E.M. Kaptein [et al.] // Endocr Rev. - 1996. - Vol. 17. - P. 45-63.

87. Keyhanian, M. Long-Term Variations of Antithyroperoxidase Antibodies and its Clinical Significance / M. Keyhanian [et al.] // Hormone Met. Res. - 2019. - Vol. 51, № 06. - P. 347-352.

88. Khan, M.A. Subclinical Hypothyroidism: Frequency, clinical presentations and treatment indications / M. A. Khan [et al.] // Pak. J. Med. Sci. - 2017. - Vol. 33, № 4. - P. 818-822.

89. Khazan, M. Prevalence of hypothyroidism in patients with dyslipidemia: Tehran Thyroid Study (TTS) / M. Khazan [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2014. - Vol. 46. -P. 980-984.

90. Kim, Y.A. Prevalence and risk factors of subclinical thyroid disease / Y.A. Kim, Y.J. Park // Endocrinol. Metab. (Seoul, Korea). - 2014. - Vol. 29, № 1. - P. 20-29.

91. Klein, I. Thyroid disease and the heart / I. Klein, S. Danzi // Circulation. - 2007. -Vol. 116. - P. 1725-1735.

92. Klein, I. Thyroid Disease and the Heart / I. Klein, S. Danzi // Curr. Probl. Cardiol. -2016. - Vol. 41. - P. 65-92.

93. Klein, I. Thyroid hormone and the cardiovascular system / I. Klein, K. Ojamaa // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 501-509.

94. Konno, N. Association between dietary iodine intake and prevalence of subclinical hypothyroidism in the coastal regions of Japan / N. Konno [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 78. - P. 393-397.

95. Kotsis, V. Hypertension and hypothyroidism: results from an ambulatory blood pressure monitoring study / V. Kotsis [et al.] // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 993-999.

96. Lamine, F. Subclinical hypothyroidism: new trials, old caveats / F. Lamine [et al.] // Hormones. - 2018. - Vol. 17, № 2. - P. 231-236.

97. Lee, D.Y. The effect of TSH change per year on the risk of incident chronic kidney disease in euthyroid subjects / D.Y. Lee [et al.] // Endocrine. - 2017. - Vol. 55. - P. 503-512.

98. Lee, M.W. The biochemical prognostic factors of subclinical hypothyroidism / M.W. Lee [et al.] // Endocrinol. Metab. (Seoul, Korea). - 2014. - Vol. 29. - P. 154162.

99. Leng, O. Hypothyroidism in the older population / O. Leng, S. Razvi // Thyroid Res.

- 2019. - Vol. 12. - P. 2.

100. Li, X. Natural history of mild subclinical hypothyroidism in a middle-aged and elderly Chinese population: a prospective study / X. Li [et al.] // Endocr. J. - 2017.

- Vol. 64, № 4. - P. 437-447

101. Lim, V.S. Thyroid dysfunction in chronic renal failure. A study of the pituitary-thyroid axis and peripheral turnover kinetics of thyroxine and triiodothyronine / V.S. Lim [et al.] // J. Clin. Invest. - 1977. - Vol. 60. - P. 522-534.

102. Lo, J.C. Increased prevalence of subclinical and clinical hypothyroidism in persons with chronic kidney disease / J.C. Lo [et al.] // Kidney Int. - 2005. - Vol. 67. -P. 1047-1052.

103. Manolis, A.A. Subclinical thyroid dysfunction and cardiovascular consequences: An alarming wake-up call? [Electronic resource] / A.A. Manolis [et al.] // Trends Cardiovasc. Med. - 2019. - Mode of access: https://doi.org/10.1016/ j.tcm.2019.02.011.

104. Medri, G. Pituitary glycoprotein hormones in chronic renal failure: evidence for an uncontrolled alpha-subunit release / G. Medri [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 1993.

- Vol. 16. - P. 169-174.

105. Mendes, D. Prevalence of Undiagnosed Hypothyroidism in Europe: A Systematic Review and Meta-Analysis / D. Mendes [et al.] // Eur. Thyroid J. - 2019. - Vol. 8, № 3. - P. 130-143.

106. Meuwese, C.L. Thyroid status and renal function in older persons in the general population / C.L. Meuwese [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99.

- P. 2689-2696.

107. Michael, U.F. Renal handling of sodium and water in the hypothyroid rat. Clearance and micropuncture studies / U.F. Michael [et al.] // J. Clin. Invest. - 1972. - Vol. 51.

- P. 1405-1412.

108. Montenegro, J. Changes in renal function in primary hypothyroidism / J. Montenegro [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 1996. - Vol. 27. - P. 195-198.

109. Moon, S. Subclinical Hypothyroidism and the Risk of Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies / S. Moon [et al.] // Thyroid. - 2018. - Vol. 28, № 9. - P. 1101-1110.

110. Mutlu, S. The effect of levothyroxine replacement therapy on lipid profile and oxidative stress parameters in patients with subclinical hypothyroid / S. Mutlu [et al.] // Arch. Pharm. Res. - 2013. - Vol. 2013. - P. 1-9.

111. Nair, S. Subclinical hypothyroidism and cardiac risk: Lessons from a South Indian population study / S. Nair [et al.] // Ind. J. Endocrinol. Metab. - 2018. - Vol. 22, № 2. - P. 217.

112. Namba, H. Evidence of thyroid volume increase in normal subjects receiving excess iodide / H. Namba [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 76. - P. 605608.

113. Ning, Y. What is the association of hypothyroidism with risks of cardiovascular events and mortality? A meta-analysis of 55 cohort studies involving 1,898,314 participants / Y. Ning [et al.] // BMC Medicine. - 2017. - Vol. 15, № 1. - P. 21.

114. Parle, J.V. Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom / J.V. Parle [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.).

- 1991. - Vol. 34, № 1. - P. 77-83.

115. Pearce, S. H. S. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism / S. H. S. Pearce [et al.] // Eur. Thyroid. J. - 2013. - Vol. 2, № 4. - P. 215-228.

116. Peeters, R.P. Subclinical Hypothyroidism / R.P. Peeters // N. Eng. J. Med. - 2017. -Vol. 376, № 26. - P. 2556-2565.

117. Razvi, S. Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events, and mortality / S. Razvi [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2012.

- Vol. 172, № 10. - P. 811-817.

118. Reddy, V.S. Antioxidant defense in overt and subclinical hypothyroidism / V.S. Reddy [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2013. - Vol. 45. - P. 754-758.

119. Redford, C. Subclinical hypothyroidism: Should we treat? / C. Redford, B. Vaidya // Post Reproductive Health. - 2017. - Vol. 23, № 2. - P. 55-62.

120. Resch, U. Antioxidant status in thyroid dysfunction / U. Resch [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2002. - Vol. 40. - P. 1132-1134.

121. Rhee, C.M. The relationship between thyroid function and estimated glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease / C.M. Rhee [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2015. - Vol. 30. - P. 282-287.

122. Rhee, C.M. Thyroid Functional Disease and Mortality in a National Peritoneal Dialysis Cohort / C.M. Rhee [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol. 101.

- p. 4054-4061.

123. Rodondi, N. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality / N. Rodondi [et al.] // JAMA. - 2010. - Vol. 304, № 12. - P. 1365-1374.

124. Rodondi, N. Subclinical Hypothyroidism and the Risk of Heart Failure, Other Cardiovascular Events, and Death / N. Rodondi [et al.] // Arch. Int. Med. - 2005. -Vol. 165, № 21. - P. 2460-2466.

125. Rodondi, N. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure. The Cardiovascular Health study / N. Rodondi [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol.

- 2008. - Vol. 52, № 14. - P. 2460-2466.

126. Santi, A. Association between thyroid hormones, lipids and oxidative stress biomarkers in overt hypothyroidism / A. Santi [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. -2010. - Vol. 48. - P. 1635-1639.

127. Sato, K. Reversible primary hypothyroidism and elevated serum iodine level in patients with renal dysfunction / K. Sato [et al.] // Acta Endocrinol. (Copenh). -1992. - Vol. 126. - P. 253-259.

128. Sato, Y. Thyroid hormone targets matrix Gla protein gene associated with vascular smooth muscle calcification / Y. Sato [et al.] // Circ. Res. - 2005. - Vol. 97. - P. 550557.

129. Sawin, C.T. The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham Study / C.T. Sawin [et al.] // Arch. Intern. Med. - 1985. - Vol. 145, № 8. - P. 1386-1388.

130. Schultheiss, U.T. Thyroid function, reduced kidney function and incident chronic kidney disease in a community-based population: the Atherosclerosis Risk in Communities study / U.T. Schultheiss [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2017. -Vol. 32. - P. 1874-1881.

131. Shin, D.H. Preservation of renal function by thyroid hormone replacement therapy in chronic kidney disease patients with subclinical hypothyroidism / D.H. Shin [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97. - P. 2732-2740.

132. Srivastava, V.K. Association of thyroid peroxidase antibody and dyslipidemia in subclinical hypothyroidism / V.K. Srivastava, H. Singh // J. Fam. Med. Prim. Care.

- 2017. - Vol. 6. - P. 63-68.

133. Stabouli, S. Hypothyroidism and hypertension / S. Stabouli, S. Papakatsika, V. Kotsis // Exp. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2010. - Vol. 8. - P. 1559-1565.

134. Stott, D.J. Thyroid Hormone Therapy for Older Adults with Subclinical Hypothyroidism / D.J. Stott [et al.] // N. Eng. J. Med. - 2017. - Vol. 376, № 26. -P. 2534-2544.

135. Suher, M. Relation of thyroid disfunction, thyroid autoantibodies, and renal function / M. Suher [et al.] // Ren. Fail. - 2005. - Vol. 27. - P. 739-742.

136. Surks, M.I. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the U.S. population: Implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism / M.I. Surks, J.G. Hollowell // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. -Vol. 92, № 12. - P. 4575-4582.

137. Surks, M.I. The thyrotropin reference range should remain unchanged / M. I. Surks, G. Goswami, G. H. Daniels // J. Clin. Endocrino.l Metab. - 2005. - Vol. 90, № 9. -P. 5489-5496.

138. Taylor, P.N. Clinical review: A review of the clinical consequences of variation in thyroid function within the reference range / P.N. Taylor [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, № 9. - P. 3562-3571.

139. Tunbridge, W.M. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey / W.M. Tunbridge [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1977. - Vol. 7, № 6.

- p. 481-493.

140. Udovcic, M. Hypothyroidism and the Heart / M. Udovcic [et al.] // Method. DeBakey Cardiovasc. J. - 2017. - Vol. 13, № 2. - P. 55-59.

141. US Renal Data System 1994 annual data report / National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney diseases // Am. J. Kidney Dis. - 1994. - Vol. 24, Suppl. - P. S12-94.

142. van Hoek, I. Interactions between thyroid and kidney function in pathological conditions of these organ systems: a review / I. van Hoek, S. Daminet // Gen. Comp. Endocrinol. - 2009. - Vol. 160. - P. 205-215.

143. Vargas, F. The renin-angiotensin system in thyroid disorders and its role in cardiovascular and renal manifestations / F. Vargas [et al.] // J. Endocrinol. - 2012.

- Vol. 213. - P. 25-36.

144. Vargas, F. Vascular and renal function in experimental thyroid disorders / F. Vargas [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 154. - P. 197-212.

145. Vaya, A. Subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk / A. Vaya [et al.] // Clin. Hemorheology Microcirculation. - 2014. - Vol. 1. - P. 1-7.

146. Wartofsky, L. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: the «euthyroid sick syndrome» / L. Wartofsky [et al.] // Endocr. Rev. - 1982. - Vol. 3.

- P. 164-217.

147. Wartofsky, L. The evidence for a narrower thyrotropin reference range is compelling / L. Wartofsky, R.A. Dickey // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, № 9.

- P. 5483-5488.

148. Wiersinga, W.M. Guidance in Subclinical Hyperthyroidism and Subclinical Hypothyroidism: Are We Making Progress? / W.M. Wiersinga // Eur. Thyroid J. -2015. - Vol. 4, № 3. - P. 143-148.

149. Zannad, F. Cardiorenal Syndrome Revisited / F. Zannad, P. Rossignol // Circulation.

- 2018. - Vol. 138, № 9. - P. 929-944.

150. Zha, K. LDL in patients with subclinical hypothyroidism shows increased lipid peroxidation / K. Zha [et al.] // Lipids Health Dis. - 2015. - Vol. 14. - P. 95.