Структурные основы функционирования нейротрофинового рецептора Р75 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Артемьева Лилия Евгеньевна
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 146
Оглавление диссертации кандидат наук Артемьева Лилия Евгеньевна
Оглавление
Введение
Актуальность темы исследования
Степень разработанности темы исследования
Цели и задачи
Научная новизна работы
Теоретическая и практическая значимость работы
Методология и методы исследования
Положения, выносимые на защиту
Личный вклад автора
Степень достоверности и апробация результатов
Структура и объем работы
Благодарности
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Нейротрофины
1.1.1 NGF
1.1.2 BDNF
1.1.3 NT3 и NT4
1.1.4 Про-нейротрофины
1.2 Рецепторы нейротрофинов
1.2.1 Trk
1.2.2 P75
1.2.2.1 Функции рецептора Р75
1.2.2.2 Механизм передачи сигнала рецептора Р75
1.2.2.2.1 ВКД Р75
1.2.2.2.2 ТМДР75
1.2.2.2.3 ЦПДР75
1.2.2.3 Несогласующиеся данные
1.3 Адаптерные белки
1.3.1 RIP2
1.3.2 RhoGDI
1.3.3 TRAF6
Глава 2. Материалы и методы
2.1 Материалы
2.1.1 Штаммы Escherichia coli
2.1.2 Векторы и плазмиды
2.1.3 Синтетические олигонуклеотиды
2.2 Методы
2.2.1 Сборка экспрессионных конструкций
2.2.2 Денатурирующий электрофорез белков в ДСН-ПААГ
2.2.3 Подбор оптимальных условий бактериальной экспрессии
2.2.4 Культивирование клеток с целью препаративной наработки белка
2.2.5 Бесклеточная экспрессия (препаративная наработка) белка
2.2.6 Очистка RIP2CARD
2.2.7 Очистка RhoGDI
2.2.8 Очистка TRAF6-С
2.2.9 Очистка SORCS2 ТМ-ЦПД
2.2.10 Очистка SORCS2 ЦПД
2.2.11 Очистка ДСчР75 и ДС416С кР75
2.2.12 Очистка ТМ-ЦПД чР75, ТМ-ЦПД кP75-3CX-249C и ТМ-ЦПД кP75-3CX
2.2.13 Солюбилизация в мембранном окружении
2.2.14 Отнесение ЯМР сигналов и предсказание вторичной структуры
2.2.15 Расчёт пространственной структуры RIP2CARD
Глава 3. Результаты и обсуждение
3.1 Механизм передачи сигнала внутрь клетки
3.1.1 Поведение ДС рецептора Р75 крысы
3.1.2 Поведение ДС рецептора Р75 человека
3.1.3 Природа второго набора сигналов ДС рецептора Р75 человека
3.1.4 Поведение доменов смерти рецептора P75 в составе ковалентного димера связки ТМ-ЦПД Р75
3.1.5 Поведение ДС в липосомах
3.1.6 Влияние мутации, моделирующей активное состояние Р75, на поведение внутриклеточного домена рецептора
3.1.7 Влияние активирующей мутации на скорость олигомеризации рецептора
3.1.8 Модель активации рецептора
3.2 Взаимодействие Р75 с адаптерными белками
3.2.1 SORCS2
3.2.1.1 Получение белка SORCS2
3.2.1.2 Рефолдинг ЦПД SorCS2
3.2.1.3 Анализ ЦПД SORCS2
3.2.1.4 Анализ ТМ-ЦПД SorCS2
3.2.1.5 Анализ взаимодействия фрагментов белков ТМ-ЦПД SorCS2, ЦПД SorCS2 и P75
3.2.2 RIP2CARD
3.2.2.1 Получение RIP2CARD
3.2.2.2 Исследование структуры RIP2CARD
3.2.2.3 рН-зависимое поведение RIP2CARD
3.2.2.4 Анализ взаимодействия RIP2CARD с ДС
3.2.2.5 Обсуждение
3.2.3 RhoGDI
3.2.3.1 Получение белка RhoGDI
3.2.3.2 Исследование структуры RhoGDI
3.2.3.3 Анализ взаимодействия RhoGDI и ДС Р75
3.2.4 TRAF6-С
3.2.4.1 Получение TRAF6-С
3.2.4.2 Характеристика полученного белка
3.2.4.3 Анализ взаимодействия TRAF6-C с Р75
Выводы
Список литературы
Введение
Актуальность темы исследования
Рецепторы, поры, ионные каналы, транспортёры и другие типы белков пронизывают биологические мембраны и могут занимать от 25% её массы, как в миелиновой оболочке нервных клеток, до 75%, как в мембранах митохондрий. Данные полногеномного секвенирования позволяют утверждать, что 30-40% генома составляют гены мембранных белков [1]. Это косвенно указывает на значимую роль белков в функционировании мембран. Мембраны клеток позволяют создавать и поддерживать отличные от внешних условия среды. А мембранные белки позволяют отдельной клетке коммуницировать с окружающей средой и другими клетками организма. Они отвечают за трансмембранный транспорт веществ, поддержание поляризации мембраны и создание потенциала действия, передачу сигналов и другие важные функции. Для современных лекарств около 60% мишеней - это белковые структуры на поверхности клеток [2], поэтому понимание механизмов функционирования и пространственные структуры мембранных белков являются основой для рационального дизайна и разработки новых лекарственных препаратов.
Пролиферация, дифференциация, апоптоз, а также другие важные процессы в нервной ткани регулируются сигнальным классом молекул - нейротрофинами [3, 4]. Данное семейство играет роль в развитии депрессивных состояний, в формировании воспоминаний и, соответственно, в процессе обучения [5, 6]. Нейротрофины взаимодействуют с клетками посредством четырёх рецепторов на их поверхности: трёх рецепторов семейства тирозинкиназ Trk (TrkA, ТгкВ, ТгкС) и рецептором P75. Интересно, что каждый из рецепторов Trk способен связывать преимущественно один специфический нейротрофин, например, ТгкА связывает NGF, а вот рецептор Р75 связывает все нейротрофины, а также их незрелые формы -пронейротрофины. При этом рецептор Р75 способен запускать совершенно противоположные каскады реакций - от сигналов на выживание клетки до её апоптоза. Это делает рецептор Р75 крайне интересным объектом для исследований.
На сегодняшний день детальный механизм передачи сигнала нейротрофиновым рецептором Р75 неизвестен. Остается неясным, какие механические перестройки в рецепторе приводят к передаче сигнала из внеклеточного пространства в цитоплазму и какие взаимодействия с цитоплазматическими адаптерными белками определяют запуск конкретного клеточного ответа. При этом на данный момент имеется немало исследований, посвященных решению этих вопросов. Для более детального понимания механизма функционирования рецептора стоит использовать структурные методы, позволяющие рассмотреть поведение
рецептора как самостоятельного объекта, так и в комплексе с адаптерными белками. Подходящим методом для таких исследований является спектроскопия ЯМР.
В рамках данной работы были изучены структурные аспекты функционирования рецептора P75, а также его взаимодействие с рядом его цитоплазматических адаптерных белков.
Степень разработанности темы исследования
На данный момент накоплено немало информации о нейротрофиновом рецепторе Р75: доказана его значимая роль при нейрогенезе в процессе эмбрионального развития млекопитающих, а также при механических и внутренних поражениях нейронов у взрослых особей. Структурными методами ЯМР и рентгеноструктурного анализа показано образование комплексов отдельно внеклеточного и цитоплазматического доменов рецептора с нейротрофинами и цитоплазматическими лигандами, соответственно [7, 8, 9, 10]. Также изучены структуры отдельно трёх доменов рецептора Р75 [11, 12].
Многочисленные биохимические и структурные данные о рецепторе противоречивы. Предложенный в 2009 году механизм функционирования рецептора «щипцы для улитки» не согласуется с рядом структурных исследований и требует доработки [11, 13]. Кроме этого, на данный момент структурные основы взаимодействия рецептора Р75 с цитоплазматическими адаптерными белками требуют прояснений. Необходимость заполнения этих пробелов определяет цели и задачи данной работы.
Цели и задачи
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Структурно-динамические основы участия трансмембранных и примембранных регионов рецепторов семейства Trk в процессах сигнализации2023 год, кандидат наук Кот Эрик Федорович
Исследование роли мелатонина и нейротрофинов в механизмах развития болезни Альцгеймера в эксперименте2016 год, кандидат наук Рудницкая, Екатерина Александровна
Влияние глюкокортикоидов и гипоксии на ключевые белки апоптоза и их регуляторы в мозге неонатальных крыс2014 год, кандидат наук Музыка, Владимир Владимирович
Регуляция экспрессии нейротрофических факторов в гиппокампе крысы альфа-меланокортином и его аналогами2009 год, кандидат биологических наук Дубынина, Елена Вячеславовна
Влияние наследственных мутаций на пространственную структуру и динамику трансмембранного фрагмента белка-предшественника бета-амилоида2021 год, кандидат наук Урбан Анатолий Сергеевич
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурные основы функционирования нейротрофинового рецептора Р75»
Цель работы:
Изучить взаимодействие доменов смерти рецептора P75 крысы и человека в различных контекстах, а также описать взаимодействия внутриклеточного домена P75 с рядом белков, участвующих в передаче сигнала внутри клетки.
Задачи:
1. Разработать экспрессионные конструкции, методики синтеза и протоколы очистки фрагментов рецептора Р75 (отдельно доменов смерти человека и крысы, в составе связки трансмембранного и цитоплазматического доменов Р75 (ТМ-ЦПД Р75), в составе димера ТМ-ЦПД Р75 с активирующей мутацией), а также наработать их в миллиграммовых количествах, включая изотопно-меченые варианты;
2. Разработать протоколы встраивания белков, содержащих трансмембранный домен, в среды, имитирующие мембранное окружение (бицеллы, нанодиски, липосомы);
3. Изучить поведение доменов смерти и линкерного региона при различных условиях, описать структурные изменения;
4. Провести сравнение полученных данных с представленными ранее в литературе, предложить модель передачи сигнала внутрь клетки;
5. Разработать экспрессионные конструкции, методики синтеза и протоколы очистки ряда внутриклеточных белков и/или их доменов (RIP2, RhoGDI, TRAF6), а также фрагментов мембранного белка SORCS2;
6. Наработать миллиграммовые количества белков, включая изотопно-меченные образцы, для проведения структурных исследований методом ЯМР;
7. Изучить структуру и свойства полученных белков;
8. Изучить взаимодействие белков с фрагментами рецептора Р75.
Научная новизна работы
1) Разработаны экспрессионные конструкции, получены штаммы-продуценты и описаны протоколы очистки для целого ряда белков или их фрагментов, позволяющие синтезировать их в миллиграммовых количествах: домена смерти (ДС) рецептора P75 человека и крысы, димера ДС Р75 крысы, ТМ-ЦПД Р75 крысы, димера ТМ-ЦПД Р75 с активирующей мутацией, цитоплазматического домена SorCS2 (ЦПД SorCS2), связки трансмембранного и цитоплазматического доменов рецептора SorCS2 (ТМ-ЦПД SorCS2), полноразмерного белка RhoGDI, CARD домена RIP2 и C-концевого домена белка TRAF6.
2) Впервые подробно описана процедура рефолдинга CARD домена белка RIP2, а также изучена и описана его структура на основе исследований методом ЯМР-спектроскопии;
3) Исследовано поведение ДС рецептора Р75 во множестве различных контекстов: обособленных ДС крысы и человека в растворе в присутствии различных буферных систем, димеров ДС по цистеину в положении 379, в составе связки трансмембранного и внутриклеточного доменов (ТМ-ЦПД), встроенной в мембраноподобное окружение (нанодиски и липосомы), в составе димера ТМ-ЦПД по трансмембранному цистеину, в составе димера ТМ-ЦПД с наличием активирующей мутации T249C. Показано, что ДС не взаимодействуют друг с другом при описанных условиях даже при концентрациях до 1 мМ;
4) Предложена новая модель функционирования рецептора, которая учитывает результаты полученные в данной работе, а также описанные ранее в литературе;
5) Исследовано взаимодействие RIP2CARD, RhoGDI и цитоплазматического домена белка SORCS2 с отдельными фрагментами рецептора P75: ДС P75 и связкой ТМ-ЦПД Р75. Показано, что данные белки не взаимодействуют с рецептором при концентрациях, вплоть до десяток и сотней мкМ.
6) Впервые структурным методом изучено взаимодействие С-концевого домена белка TRAF6 с внутриклеточным доменом рецептора P75. Показано, что данные фрагменты белков взаимодействуют друг с другом и важную роль в этом взаимодействии играет заякоривание ТМ домена рецептора в мембране.
Теоретическая и практическая значимость работы
Экспериментальные данные, полученные в ходе данной работы, показывают, что теоретическая модель функционирования рецептора Р75, известная как "щипцы для улиток", требует пересмотра. Предложенная новая модель "белка-помощника" позволяет объяснить эффекты, описанные в данной работе и литературе. Это дает важную основу для понимания механизмов работы рецептора P75 и дальнейшего исследования всей нейротрофиновой сигнализации.
Изучение связывания рецептора P75 с рядом внутриклеточных адаптерных белков позволили установить, что CARD домен белка RIP2, внутриклеточный адаптерный белок RhoGDI и цитоплазматический домен рецептора SorCS2 не взаимодействуют с рецептором Р75. Данный факт заставляет пересмотреть описанные ранее внутриклеточные каскады реакций и в будущем нацелиться на поиск истинных белков-партнеров.
Ещё одним важным результатом с точки зрения теоретической значимости стало обнаружение взаимодействия между рецептором P75 и белком TRAF6. Таким образом, на сегодняшний день лишь для белка TRAF6 показано прямое взаимодействие.
Практическая значимость работы обусловлена, во-первых, разработкой протоколов получения всех исследуемых белков в миллиграммовых количествах, а во-вторых, полученной структурной информацией о белках.
Данные результаты могут стать основой для разработки лекарственных препаратов или запуска новых проектов, таких как: поиск белка-помощника, для проверки описанной модели активации рецептора P75, поиск белков-партнеров, которые участвуют в каскадах, запускаемых нейротрофинами, поиск интерфейса взаимодействия между белками P75 и TRAF6.
Методология и методы исследования
В настоящей работе использованы методы молекулярной биологии, такие как ПЦР, рестрикция, лигирование и другие манипуляции с ДНК, методы молекулярного клонирования и работы с культурами клеток, а также методы бесклеточной экспрессии на основе бактериального экстракта. Применены различные хроматографические методы очистки белков, включая методики работы с мембранными белками. Использовались современные методы исследования структуры белков и их поведения: ЯМР-спектроскопия, КД-спектроскопия, динамическое рассеяние света. Подробные протоколы описаны в разделе "Материалы и методы".
Положения, выносимые на защиту
1. Разработаны экспрессионные конструкции и созданы высокоэффективные протоколы получения полноразмерных белков или их фрагментов: рецепторов P75 и SORCS2, адаптерных белков RIP2, RhoGDI, TRAF6. Для каждого из исследуемых белков разработаны методики их очистки, позволяющие получать миллиграммовые количества целевого белка, включая изотопно-меченые производные для проведения структурных исследований методом ЯМР Для фрагментов белков RIP2 и SORCS2 описаны протоколы рефолдинга.
2. Получена информация о поведении доменов смерти рецептора P75 крысы и человека в различных условиях: в растворе в различных буферных системах (HEPES, Tris, фосфатный буферы); в составе связки с трансмембранным доменом, встроенным в различные мембраноподобные среды, включая бицеллы, липид-белковые нанодиски, липосомы; в составе ковалентного димера по трансмембранному цистеину С256; с введением активирующей мутации Y249C. Показано, что во всех случаях домены смерти рецептора P75 не взаимодействуют друг с другом. Регион рецептора, соединяющий трансмембранный домен и домен смерти является подвижным и не имеет стабильной вторичной структуры. Введение активирующей мутации увеличивает скорость образования ковалентного димера, однако скорость данного процесса невелика.
3. Предложен новый механизм функционирования рецептора P75 - модель "белка-помощника", объясняющая эффекты, наблюдаемые в данной работе, а также данные из литературы. В отсутствие лиганда отдельные молекулы рецептора P75 связываются с белком-помощником, который ускоряет процесс димеризации рецептора, а также ограничивает внутриклеточные домены, тем самым блокируя внутриклеточные каскады реакций. При связывании с лигандом происходит диссоциация комплекса и
внутриклеточные домены взаимодействуют с адаптерными белками, запуская сигнальные каскады.
4. Исследованы отдельные фрагменты рецептора SORCS2: связка трансмембранного и внутриклеточного доменов (ТМ-ЦПД) и внутриклеточный домен (ЦПД). Показано, что добавление ТМ-ЦПД SORCS2 к фрагменту рецептора ТМ-ЦПД P75 не приводит к изменению скорости образования ковалентного димера, а ЦПД SORCS2 не взаимодействует с рецептором P75.
5. Определена структура CARD домена белка RIP2, описана его внутримолекулярная подвижность и поведение при различных значениях pH. Высказана гипотеза о ключевой роли электростатических взаимодействий в процессе его олигомеризации при переходе из кислых условий в физиологические. Впервые описан полноразмерный белок RhoGDI и показано, что N-концевой домен содержит а-спираль.
6. Исследовано взаимодействие адаптерных белков с фрагментами рецептора P75. Показано, что CARD домен RIP2 и белок RhoGDI не взаимодействуют с рецептором при концентрациях до 70 мкМ и 150 мкМ, соответственно. В свою очередь, C-концевой домен TRAF6 связывается с рецептором с константой 5 мкМ. Установлено, что со стороны рецептора во взаимодействие вовлечен линкерный регион P75. Данное взаимодействие наблюдается только с фрагментами рецептора, содержащими трансмембранный домен, встроенный в липосомы, что говорит о важности ограниченной подвижности линкера в этом процессе.
Личный вклад автора
Автором был выполнен поиск и анализ современной научной литературы по теме исследования, проведено планирование экспериментов. Автором были выполнены работы в области получения генетических конструкций, работы с ДНК, были выполнены микробиологические и культуральные работы, а также все эксперименты с рекомбинантными белками. Автором были проведены структурные исследования методом ЯМР-спектроскопии. Также автор принимал участие в анализе и интерпретация всех полученных структурных результатов. Автор принимал участие в подготовке к публикации трех работ, содержащих результаты исследований. Работа была выполнена в лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии ИБХ РАН в период с 2015 по 2023 год.
Степень достоверности и апробация результатов
Результаты диссертации получили квалифицированную апробацию на 3 международных и всероссийских научных конференциях: материалы диссертации были представлены и обсуждались на 64 Всероссийской научной конференции МФТИ в 2022 году г. Москва, Россия, конференции «Ломоносов-2021» в МГУ г. Москва, Россия, международной конференции «EUROISMAR 2019» в г. Берлин, Германия. По результатам диссертации опубликовано 6 работ, из них 3 — в журналах, индексируемых в международных базах Web of Science и SCOPUS, 3 — в сборниках статей и научных трудов конференций.
Научные статьи в рецензируемых журналах
1. Expression, purification and characterization of SORCS2 intracellular domain for structural studies / Artemieva LE, Mineev KS, Arseniev AS, Goncharuk SA. // Protein Expr Purif. - 2022 May. - 193:106058.-doi: 10.1016/j.pep.2022.106058. Epub 2022 Feb 1.PMID: 35114376.
2. Revising the mechanism of p75NTR activation: intrinsically monomeric state of death domains invokes the "helper" hypothesis / Goncharuk SA, Artemieva LE, Nadezhdin KD, Arseniev AS, Mineev KS. // Sci Rep. -2020 Aug 13. -10(1):13686. -doi: 10.1038/s41598-020-70721-8. PMID: 32792564; PMCID: PMC7427093.
3. CARD domain of rat RIP2 kinase: Refolding, solution structure, pH-dependent behavior and protein-protein interactions / Goncharuk SA, Artemieva LE, Tabakmakher VM, Arseniev AS, Mineev KS // PLoS One. - 2018 Oct 23. - 13(10):e0206244. - doi: 10.1371/journal.pone.0206244. PMID: 30352081; PMCID: PMC6198988.
Тезисы конференций
1. CARD domain of rat RIP2 kinase: production and structural insights / Sergey Goncharuk, Liliya Artemieva, Konstantin Mineev, Alexander Arseniev // EUROISMAR 2019 Berlin, Germany, August 25th - 30th
2. Экспрессия, очистка и рефолдинг внутриклеточного домена рецептора SORCS2 для структурных исследований / Л.Е. Артемьева, С.А. Гончарук, К.С. Минеев, А.С. Арсеньев // ТРУДЫ 64-й Всероссийской научной конференции МФТИ БИОЛОГИЧЕСКАЯ И МЕДИЦИНСКАЯ ФИЗИКА 2022
3. Изучение механизмов функционирования нейротрофинового рецептора Р75 / Артемьева Л.Е. // XXVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» 2021
Работа выполнена в г Москва в Институте биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) на базе Лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии в рамках гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 20-34-90020, грантов Российского научного фонда №14-14-00573, 19-74-30014.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из списка сокращений, введения, трёх глав, заключения, выводов и списка цитируемой литературы из 176 наименований. Общий объем диссертации составляет 146 страниц, включая 76 рисунков и 4 таблицы.
Благодарности
Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю, старшему научному сотруднику лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии ИБХ, Гончаруку Сергею Александровичу. Кроме того, за помощь в проведении исследований и плодотворные дискуссии автор благодарен коллегам из лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии ИБХ РАН и своим соавторам: Минееву Константину Сергеевичу, Коту Эрику Федоровичу, Мышкину Михаилу Юрьевичу, Дубинному Максиму Анатольевичу и Надеждину Кириллу Дмитриевичу.
Также автор благодарит своих родственников и друзей за поддержку во время обучения в аспирантуре и при написании диссертации, а именно: Артемьева Евгения Михайловича, Артемьева Михаила Евгеньевича, Артемьеву Надежду Владимировну, Цикалову Полину Евгеньевну, Сапегу (Лавущенко) Татьяну Сергеевну, Тютюкову Анастасию Евгеньевну и Мышкину Надежду Михайловну.
Глава 1. Обзор литературы
Данный раздел посвящён знакомству с биологической ролью исследуемых белков, а также известными на данный момент структурными данными. Кроме того, для более полного понимания роли изучаемого рецептора Р75 в жизнедеятельности клетки, здесь присутствует описание нейротрофинов и их рецепторов.
1.1 Нейротрофины
На данный момент к семейству относят четыре белка: фактор роста нервов (nerve growing factor, NGF), нейротрофический фактор мозга (brain derived neurotrophic factor, BDNF), нейротрофин-3 (neurotrophin 3, NT3) и нейротрофин-4 (neurotrophin 4, NT4). Если опереться на латинское слово троф^ - пища, то можно считать, что слово нейротрофины переводится как "питающие нервы", и значит способствующие их росту.
Интересно, что среди множества факторов роста в нашем организме, первым был открыт именно NGF, стимулирующий рост нейронов. В 1960 году Рита-Леви Монтальчини и Стенли Коэн опубликовали статью, в которой рассказывали о выделении из слюнной железы крыс экстракта, провоцирующего рост сенсорных нейронов периферической нервной системы и симпатических нейронов. При инъекциях очищенного препарата в желток развивающихся куриных эмбрионов или в спинной мозг родившихся мышат было замечено увеличение количества и размера нейронов до шести раз. При дальнейшем выделении и очистке фактора, отвечающего за эти эффекты, была установлена его белковая природа [14, 15]. За открытие фактора роста нервов Монтальчини и Коэн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1986 года.
Следующий нейротрофин был выделен из экстракта бычьего мозга в 1982 году [16]. По биологическому действию он напоминал NGF. Его действие было установлено в следующем эксперименте: на чашки с питательной средой помещали по 6000 нейронов периферической системы и наблюдали за ними два дня после добавления нового фактора, NGF или их смеси. В контрольном эксперименте (без добавления факторов) не выживал ни один нейрон. При добавлении нового фактора, выживало около 1000 нейронов, при добавлении NGF - 2000, а при добавлении обоих факторов наблюдался синергетический эффект и оставалось 3000 нейронов. Новый фактор позже был назван нейротрофическим фактором мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF).
Позже было установлено, что BDNF и NGF одинаково увеличивают количество и размер нейронов в птичьих эмбрионах и при культивировании нейронов на питательной среде, однако, действуют они на нейроны разного происхождения. На воздействие обоих факторов хорошо отвечают нейроны спинномозгового кластера (dorsal root ganglion, DRG). На воздействие BDNF лучше откликается нейронный кластер блуждающего нерва (nodose ganglion, NG) (часть периферической нервной системы, передающей сигналы в ЦНС), а NGF активнее способствует выживанию и дифференциации околопозвонкового скопления нейронов (paravertebral chain sympathetic ganglion) [17, 18, 19].
В 1989 году было показано, что белковый сиквенс BDNF повторяет сиквенс NGF на 60% [20]. Используя метод ПЦР были найдены консервативные участки в геномной ДНК, что позволило найти ещё один ген, гомологичный двум предыдущим нейротрофинам, - NT3 [17]. NT3 крысы имеет 57% сходства по аминокислотному сиквенсу с NGF и 58% сходства с BDNF. Три белка одновременно гомологичны по аминокислотному сиквенсу на 48% [17]. Исследования NT3 in vitro показали индуцирование роста тех же видов нейронов, что и для BDNF.
Через два года был найден, как позже окажется, последний, четвертый белок семейства
NGF BDNF NT3 NT4
Рисунок 1. Структуры нейротрофинов, полученные методом рентгеноструктурного анализа. Бирюзовый (NGF), PDB: 1WWW. Фиолетовый (BDNF), смоделирован из мономера структуры PDB : 1BND. Оранжевый (NT3) взят из структуры его комплекса с рецептором Р75 PDB : 1BUK. Синий (NT4) взят из структуры комплекса с TrkB PDB: 1HCF [21].
нейротрофинов - NT4 [21, 22]. Так же на культурах нейронов in vitro было показано, что добавление NT4 в большей степени способствует выживанию нервов спинномозгового кластера. Нервные клетки другого происхождения не так значимо реагируют на добавление фактора NT4.
Все начальные исследования показывают, что нейротрофины способствуют росту нейронов, что дает первичное представление об их роли в жизнедеятельности клеток (Рисунок 1).
1.1.1 NGF
В самом начале команда Леви-Монтальчини указывала на необходимость NGF для выживания, развития, роста и поддержания симпатической и сенсорной нервных систем. Чуть позже была показана необходимость NGF для развития и жизнедеятельности центральной нервной системы. Например, нокаутные по гену NGF мыши рождаются на 30% меньше по размеру и имеют в четыре раза меньше нейронов в симпатической и сенсорной нервных системах, чем здоровые. Многие из них не могут самостоятельно питаться и умирают через 4 дня после рождения, а оставшиеся не живут дольше четырёх недель. Гетерозиготные по гену NGF мыши выживают, но имеют пониженное количество нейронов гиппокампа [23, 24]. Функциональные тесты на таких мышах показывают нарушения в работе памяти и их плохое ориентирование в пространстве. Интересно, что при инфузии NGF гетерозиготным мышам в течение пяти первых недель жизни количество и плотность иннервации в гиппокампе восстанавливалась [24]. Эти исследования показывают значимую роль NGF в развитии сенсорных и симпатических нейронов периферической нервной системы и нейронов гиппокампа в центральной нервной системе.
Постепенно изучение роли NGF перешло от описания морфологических изменений к биохимическим исследованиям. В 1980 году было показано, что NGF как in vitro, так и in vivo увеличивает активность фермента холинацетилтрансферазы, ответственного за образование ацетилхолина. Последний, в свою очередь, является нейромедиатором периферической нервной системы, нервно-мышечных синапсов, парасимпатической системы и в общем один из самых важных медиаторов нашего головного мозга [25].
Всё больше экспериментов подтверждало, что роль NGF в жизнедеятельности нервных клеток незаменима. При эмбриональном развитии NGF ответственен за нормальный рост и выживание нейронов. У взрослых организмов от NGF зависит экспрессия генов «домашнего хозяйства», транскрипционных факторов, рибосомальных белков, а также цитоскелетных белков, ответственных за антероградный и ретроградный аксональный транспорт [26, 27, 28, 29, 30].
Интересный эксперимент был поставлен в следующем исследовании: после введения антител к NGF в подушечку крысиной лапы, диаметр аксонов уменьшается, а число нейронов с
нехарактерным, т.е. не центрированным расположением ядер увеличивается [31]. Это подтверждает важную трофическую функцию NGF для нейронов во взрослом организме.
Вся сигнализация NGF происходит путём взаимодействия с двумя типами рецепторов в нервной ткани: Тгк и Р75. Рецептор Р75 играет как независимую роль при взаимодействии с NGF, так и оказывает влияние на взаимодействие ТгкА с NGF.
Для исследования независимых ролей рецепторов на жизнедеятельность клетки при сигнализации NGF создали три клеточные линии: нокаутные одновременно по генам двух рецепторов и отдельно по Р75 или ТгкА. Было показано, что в отличие от клеток дикого типа, в отсутствие Р75 пропадает чувствительность к низким концентрациям NGF (5-10 нг) [32]. Мерой чувствительности в данном исследовании являлся уровень запуска NGF-зависимой дифференциации клеток. Интересно, что при повышенных концентрациях NGF, в отсутствие Р75, пролиферация клеток наоборот увеличивалась. Также наблюдалось увеличение
А Б
Рисунок 2. А - структура димера NGF и внеклеточного домена Р75 [8]; Б - димер про-формы NGF в комплексе с двумя молекулами внеклеточного домена Р75 [7].
фосфорилирования ТгкА в пять раз при отсутствии Р75 [33], а у нокаутных по гену Р75 клеток добавление NGF индуцирует стремительную деполяризацию клеток, в то время как у клеточной линии без ТгкА наблюдалась гиперполяризация [32].
Таким образом, из описанных данных можно сделать вывод, что Р75 регулирует передачу сигнала NGF через ТгкА, сдерживает его, и без Р75 происходит повышенная неконтролируемая активация ТгкА, что согласуется с биохимическими данными [34, 35]. Одновременно с этим, Р75 ответственен за "повышенную" чувствительность клеток к лиганду, так как при низких концентрациях NGF рецептор ТгкА не запускал сигнальный каскад.
Биохимические данные о взаимодействии рецептора Р75 с нейротрофинами подтверждаются и структурными исследованиями.
В 2004 году была получена структура комплекса рецептора Р75 с NGF [8]. Методом кристаллографии показано, что внеклеточные домены рецептора Р75 взаимодействуют с NGF в соотношении 2:1 (Рисунок 2А). При этом взаимодействие Р75 с "незрелой" формой про-NGF имеет стехиометрию 2:2 [7] (Рисунок 2Б). Однако, несмотря на то что накоплено множество данных о сложных взаимодействиях рецепторов Р75 и ТгкА с фактором роста нервов, его про-формой и другими нейротрофинами, выбор из множества возможных каскадов реакций, запускаемых при таком взаимодействии, требует дальнейшего изучения.
1.1.2 BDNF
Второй открытый нейротрофин - BDNF, оказался более значим для работы центральной, а не периферической нервной системы. В головном мозге BDNF экспрессируется глутаматергическими нейронами. Такие нейроны являются глиальными клетками, которые можно выделить из коры, гиппокампа и микроглии. Во время эмбриогенеза BDNF участвует в процессе дифференцировки клеток-предшественников коры головного мозга в нейроны (т.е. нейрогенез).
Несколько исследований показали, что сигнализация BDNF/TrkB индуцирует нейрогенез в двух областях гиппокампа во взрослом организме [36]. Для одной из таких зон - зубчатой извилины, известно, что нейрогенез также усиливается при произвольных физических упражнениях и при постоянном приеме антидепрессантов. В последние годы связь между BDNF и нейрогенезом в гиппокампе под воздействием таких внешних стимулов широко изучается [37]. Параллельно с повышением нейрогенеза наблюдается повышение уровня экспрессии BDNF, и исходя из предыдущих исследований, существует большая вероятность причинно-следственной связи между этими процессами [38]. Существует теория, что антидепрессанты косвенно повышают уровень BDNF, что, в свою очередь, повышает нейрогенез и как следствие, улучшается состояние при депрессивных расстройствах [36].
Исследования также показывают, что BDNF является важным паракринным и аутокринным регулятором пре- и постсинаптических мембран [36] помогает преобразовывать
синаптическую активность в долговременную потенциацию. Таким образом, BDNF модулирует нейропластичность, либо оказывая влияние на высвобождение пресинаптического медиатора, либо повышая чувствительность к постсинаптическому медиатору, повышая пластичность между такими нейронами.
Существует ряд исследований, указывающих на значимую роль BDNF в патофизиологии заболеваний ЦНС. Например, ранее упоминалось участие BDNF в нейрогенезе. В свою очередь изменения скорости нейрогенеза и плотности синаптических связей, могут влиять на некоторые формы обучения и состояние памяти, а также способствовать развитию депрессивных расстройств. Показано, что дефицит BDNF способствует патогенезу нескольких заболеваний: депрессия, шизофрения, биполярное и тревожное расстройства, а также болезни Гентингтона и Альцгеймера (БА) [38, 39]. Таким образом, регуляция передачи сигнала BDNF может являться ключом к лечению различных неврологических и психических расстройств.
BDNF также обнаруживается вне нервной системы в таких тканях, как эндотелиальные клетки, кардиомиоциты, гладкомышечные клетки сосудов, лейкоциты и тромбоциты. Следовательно, роль BDNF в организме может быть расширена при более детальном изучении.
Нокаутные по гену BDNF мыши умирают в течение второй недели жизни. При этом наблюдается ингибирование нормального ветвления дендритов и снижение экспрессии генов белков, участвующих в работе синапсов. Гетерозиготные по BDNF мыши доживают до зрелого возраста, но на морфологическом уровне у них наблюдается уменьшение объема гиппокампа и повышенная агрессия [40], однако, отсутствуют депрессия и тревога [39].
Если провести условный нокаут, т.е. удалить ген BDNF только в областях переднего мозга, в области гиппокампа, в зубчатой извилине, мозжечке и ядре лицевого нерва, у мышей наблюдается повышенная агрессия, депрессивно-подобное поведение, но отсутствует повышенная тревожность [41, 42, 43]. При этом инфузия BDNF в зубчатую извилину или гиппокамп оказывает как раз противоположное действие - антидепрессивное [44, 45]. Нокаут BDNF только в зубчатой извилине или районе гиппокампа под названием СА1 ослабляет действие антидепрессантов (дезипрамина и циталопрама) [46]. Эти данные показывают тесную связь BDNF и психологических расстройств, а также указывает на значимую роль BDNF в процессе лечения депрессии доступными на данный момент препаратами.
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Исследование протекторных свойств нейротрофинов при угнетении синаптической пластичности в гиппокампе бета-амилоидным пептидом2015 год, кандидат наук Иванов, Андрей Дмитриевич
Преодоление лекарственной устойчивости липосомальными препаратами из группы нитрозоалкилмочевин2014 год, кандидат наук Грищенко, Наталия Викторовна
Механизмы BDNF-опосредованной адаптации нервной системы к действию гипоксии2019 год, кандидат наук Астраханова Татьяна Александровна
Нейротропное и антигипоксическое действие нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) in vivo и in vitro2014 год, кандидат наук Сахарнова, Татьяна Александровна
“Дизайн, синтез и изучение связи структуры и фармакологической активности дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора”2022 год, кандидат наук Тарасюк Алексей Валерьевич
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Артемьева Лилия Евгеньевна, 2024 год
Список литературы
1. Mapping the human membrane proteome: a majority of the human membrane proteins can be classified according to function and evolutionary origin / M. S. Almen, K. J. V. Nordstrom, R. Fredriksson, H. B. Schioth // BMC biology. - 2009. - Т. 7. - Mapping the human membrane proteome. - С. 50.
2. Overington, J. P. How many drug targets are there? / J. P. Overington, B. Al-Lazikani, A. L. Hopkins //Nature Reviews. Drug Discovery. - 2006. - Т. 5. - № 12. - С. 993-996.
3. Poo, M. M. Neurotrophins as synaptic modulators / M. M. Poo // Nature Reviews. Neuroscience. - 2001. - Т. 2. - № 1. - С. 24-32.
4. McAllister, A. K. Neurotrophins regulate dendritic growth in developing visual cortex / A. K. McAllister, D. C. Lo, L. C. Katz //Neuron. - 1995. - Т. 15. - № 4. - С. 791-803.
5. Duman, R. S. A neurotrophic hypothesis of depression: role of synaptogenesis in the actions of NMDA receptor antagonists / R. S. Duman, N. Li // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. - 2012. - Т. 367. - A neurotrophic hypothesis of depression. - № 1601. - С. 2475-2484.
6. Gibon, J. Neurotrophins and Proneurotrophins: Focus on Synaptic Activity and Plasticity in the Brain / J. Gibon, P. A. Barker // The Neuroscientist: A Review Journal Bringing Neurobiology, Neurology and Psychiatry. - 2017. - Т. 23. - Neurotrophins and Proneurotrophins. - № 6. -
C. 587-604.
7. Molecular and structural insight into proNGF engagement of p75NTR and sortilin /
D. Feng, T. Kim, E. Ozkan [и др.] // Journal of Molecular Biology. - 2010. - Т. 396. - № 4. -С. 967-984.
8. He, X.-L. Structure of nerve growth factor complexed with the shared neurotrophin receptor p75 / X.-L. He, K. C. Garcia // Science (New York, N.Y.). - 2004. - Т. 304. - № 5672. -С. 870-875.
9. Crystal structure of the neurotrophin-3 and p75NTR symmetrical complex / Y Gong, P. Cao, H. Yu, T. Jiang // Nature. - 2008. - Т. 454. - № 7205. - С. 789-793.
10. Structural basis of death domain signaling in the p75 neurotrophin receptor / Z. Lin, J. Y. Tann, E. T. H. Goh [и др.] // eLife. - 2015. - Т. 4. - С. e11692.
11. NMR structure of the death domain of the p75 neurotrophin receptor / E. Liepinsh, L. L. Ilag, G. Otting, C. F. Ibanez // The EMBO journal. - 1997. - Т. 16. - № 16. - С. 4999-5005.
12. Structural Basis of p75 Transmembrane Domain Dimerization / K. D. Nadezhdin, I. Garcia-Carpio, S. A. Goncharuk [и др.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2016. - Т. 291.
- № 23. -C. 12346-12357.
13. NMR Dynamics of Transmembrane and Intracellular Domains of p75NTR in Lipid-Protein Nanodiscs / K. S. Mineev, S. A. Goncharuk, P. K. Kuzmichev [h gp.] // Biophysical Journal. -2015. - T. 109. - № 4. - C. 772-782.
14. Levi-Montalcini, R. Effects of the extract of the mouse submaxillary salivary glands on the sympathetic system of mammals / R. Levi-Montalcini, S. Cohen // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1960. - T. 85. - C. 324-341.
15. Levi-Montalcini, R. Selective growth stimulating effects of mouse sarcoma on the sensory and sympathetic nervous system of the chick embryo / R. Levi-Montalcini, V. Hamburger // The Journal of Experimental Zoology. - 1951. - T. 116. - № 2. - C. 321-361.
16. Barde, Y. A. Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain / Y A. Barde, D. Edgar, H. Thoenen // The EMBO journal. - 1982. - T. 1. - № 5. - C. 549-553.
17. Neurotrophin-3: a neurotrophic factor related to NGF and BDNF / P. C. Maisonpierre, L. Belluscio, S. Squinto [h gp.] // Science (New York, N.Y.). - 1990. - T. 247. - Neurotrophin-3. -№ 4949 Pt 1. -C. 1446-1451.
18. Hofer, M. M. Brain-derived neurotrophic factor prevents neuronal death in vivo / M. M. Hofer, Y. A. Barde //Nature. - 1988. - T. 331. - № 6153. - C. 261-262.
19. Davies, A. M. The response of chick sensory neurons to brain-derived neurotrophic factor / A. M. Davies, H. Thoenen, Y. A. Barde // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 1986. - T. 6. - № 7. - C. 1897-1904.
20. Molecular cloning and expression of brain-derived neurotrophic factor / J. Leibrock, F. Lottspeich, A. Hohn [h gp.] //Nature. - 1989. - T. 341. - № 6238. - C. 149-152.
21. GDNF, NGF and BDNF as therapeutic options for neurodegeneration / S. J. Allen, J. J. Watson, D. K. Shoemark [h gp.] // Pharmacology & Therapeutics. - 2013. - T. 138. - № 2. -C. 155-175.
22. Neurotrophin-5: a novel neurotrophic factor that activates trk and trkB / L. R. Berkemeier, J. W. Winslow, D. R. Kaplan [h gp.] // Neuron. - 1991. - T. 7. - Neurotrophin-5. - № 5. -C. 857-866.
23. Mice lacking nerve growth factor display perinatal loss of sensory and sympathetic neurons yet develop basal forebrain cholinergic neurons / C. Crowley, S. D. Spencer, M. C. Nishimura [h gp.] // Cell. - 1994. -T. 76. - № 6. - C. 1001-1011.
24. Disruption of a single allele of the nerve growth factor gene results in atrophy of basal forebrain cholinergic neurons and memory deficits /K. S. Chen, M. C. Nishimura, M. P. Armanini [h gp.] // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. -
1997. - T. 17. - № 19. - C. 7288-7296.
25. Do Carmo, S. The Nerve Growth Factor Metabolic Pathway Dysregulation as Cause of Alzheimer's Cholinergic Atrophy / S. Do Carmo, B. Kannel, A. C. Cuello // Cells. - 2021. - T. 11. - № 1. -C. 16.
26. Identification of diverse nerve growth factor-regulated genes by serial analysis of gene expression (SAGE) profiling / J. M. Angelastro, L. Klimaschewski, S. Tang [h gp.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2000. - T. 97. - № 19. -C. 10424-10429.
27. Angelastro, J. M. Nerve growth factor selectively regulates expression of transcripts encoding ribosomal proteins / J. M. Angelastro, B. Torocsik, L. A. Greene // BMC neuroscience. -2002. -T. 3. -C. 3.
28. NGF and proNGF regulate functionally distinct mRNAs in PC12 cells: an early gene expression profiling / M. D'Onofrio, F. Paoletti, I. Arisi [h gp.] // PloS One. - 2011. - T. 6. - NGF and proNGF regulate functionally distinct mRNAs in PC12 cells. - № 6. - C. e20839.
29. Groot, M. Nerve growth factor- and epidermal growth factor-regulated gene transcription in PC12 pheochromocytoma and INS-1 insulinoma cells / M. Groot, L. M. Boxer, G. Thiel // European Journal of Cell Biology. - 2000. - T. 79. - № 12. - C. 924-935.
30. Heese, K. Nerve growth factor (NGF) induces mRNA expression of the new transcription factor protein p48ZnF / K. Heese, Y Nagai, T. Sawada // Experimental & Molecular Medicine. -2004. - T. 36. - № 2. - C. 130-134.
31. Nerve growth factor and the neurotrophic factor hypothesis / E. C. Yuen, C. L. Howe, Y. Li [h gp.] // Brain & Development. - 1996. - T. 18. - № 5. - C. 362-368.
32. Disentangling the signaling complexity of nerve growth factor receptors by CRISPR/Cas9 / G. Testa, M. Mainardi, E. Vannini [h gp.] // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2022. - T. 36. - № 11. - C. e22498.
33. Conroy, J. N. High-affinity TrkA and p75 neurotrophin receptor complexes: A twisted affair / J. N. Conroy, E. J. Coulson // The Journal of Biological Chemistry. - 2022. - T. 298. -High-affinity TrkA and p75 neurotrophin receptor complexes. - № 3. - C. 101568.
34. The p75 neurotrophin receptor evades the endolysosomal route in neuronal cells, favouring multivesicular bodies specialised for exosomal release / C. A. Escudero, O. M. Lazo, C. Galleguillos [h gp.] // Journal of Cell Science. - 2014. - T. 127. - № Pt 9. - C. 1966-1979.
35. The p75 Neurotrophin Receptor Facilitates TrkB Signaling and Function in Rat Hippocampal Neurons / J. P. Zanin, L. E. Montroull, M. Volosin, W. J. Friedman // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2019. - T. 13. - C. 485.
36. Colucci-D'Amato, L. Neurotrophic Factor BDNF, Physiological Functions and Therapeutic Potential in Depression, Neurodegeneration and Brain Cancer/L. Colucci-D'Amato, L. Speranza,
F. Volpicelli // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - T. 21. - № 20. - C. 7777.
37. Numakawa, T. Actions of Brain-Derived Neurotrophin Factor in the Neurogenesis and Neuronal Function, and Its Involvement in the Pathophysiology of Brain Diseases / T. Numakawa, H. Odaka, N. Adachi // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - T. 19. - № 11. -C. 3650.
38. Loprinzi, P. D. Acute Exercise Intensity and Memory Function: Evaluation of the Transient Hypofrontality Hypothesis / P. D. Loprinzi, S. Day, R. Deming // Medicina (Kaunas, Lithuania). -2019. - T. 55. - Acute Exercise Intensity and Memory Function. - № 8. - C. 445.
39. Performance of heterozygous brain-derived neurotrophic factor knockout mice on behavioral analogues of anxiety, nociception, and depression / G. M. MacQueen, K. Ramakrishnan, S. D. Croll [h gp.] // Behavioral Neuroscience. - 2001. - T. 115. - № 5. -C. 1145-1153.
40. Brain-derived neurotrophic factor-deficient mice develop aggressiveness and hyperphagia in conjunction with brain serotonergic abnormalities / W. E. Lyons, L. A. Mamounas,
G. A. Ricaurte [h gp.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - T. 96. - № 26. - C. 15239-15244.
41. BDNF-restricted knockout mice as an animal model for aggression / W. Ito, M. Chehab, S. Thakur [h gp.] // Genes, Brain, and Behavior. - 2011. - T. 10. - № 3. - C. 365-374.
42. Sakata, K. Lack of promoter IV-driven BDNF transcription results in depression-like behavior / K. Sakata, L. Jin, S. Jha // Genes, Brain, and Behavior. - 2010. - T. 9. - № 7. -C. 712-721.
43. Learning deficits in forebrain-restricted brain-derived neurotrophic factor mutant mice / J. A. Gorski, S. A. Balogh, J. M. Wehner, K. R. Jones // Neuroscience. - 2003. - T. 121. - № 2. -C. 341-354.
44. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression / Y. Shirayama, A. C.-H. Chen, S. Nakagawa [h gp.] // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2002. - T. 22. - № 8. - C. 3251-3261.
45. Hoshaw, B. A. Central administration of IGF-I and BDNF leads to long-lasting antidepressant-like effects / B. A. Hoshaw, J. E. Malberg, I. Lucki // Brain Research. - 2005. -T. 1037. - № 1-2. - C. 204-208.
46. Selective loss of brain-derived neurotrophic factor in the dentate gyrus attenuates antidepressant efficacy / M. Adachi, M. Barrot, A. E. Autry [h gp.] // Biological Psychiatry. -
2008. - T. 63. - № 7. - C. 642-649.
47. The localization, trafficking and retrograde transport of BDNF bound to p75NTR in sympathetic neurons / A. P. Hibbert, B. M. R. Kramer, F. D. Miller, D. R. Kaplan // Molecular and Cellular Neurosciences. - 2006. - T. 32. - № 4. - C. 387-402.
48. Zenonos, K. RAS signaling pathways, mutations and their role in colorectal cancer / K. Zenonos, K. Kyprianou // World Journal of Gastrointestinal Oncology. - 2013. - T. 5. - № 5. -C. 97-101.
49. Combined delivery of Nogo-A antibody, neurotrophin-3 and the NMDA-NR2d subunit establishes a functional «detour» in the hemisected spinal cord / L. Schnell, A. S. Hunanyan, W. J. Bowers [h gp.] // The European Journal of Neuroscience. - 2011. - T. 34. - № 8. -C. 1256-1267.
50. The neurotrophin receptor p75 binds neurotrophin-3 on sympathetic neurons with high affinity and specificity / G. Dechant, P. Tsoulfas, L. F. Parada, Y. A. Barde // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 1997. - T. 17. - № 14. -C. 5281-5287.
51. Dechant, G. Neurotrophins / G. Dechant, H. Neumann // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2002. - T. 513. - C. 303-334.
52. Involvement of NT3 and P75(NTR) in photoreceptor degeneration following selective Müller cell ablation / W. Shen, L. Zhu, S.-R. Lee [h gp.] // Journal of Neuroinflammation. - 2013. -T. 10. - C. 137.
53. Crystal structure of nerve growth factor in complex with the ligand-binding domain of the TrkA receptor / C. Wiesmann, M. H. Ultsch, S. H. Bass, A. M. de Vos // Nature. - 1999. - T. 401. - № 6749.-C. 184-188.
54. Mice lacking brain-derived neurotrophic factor exhibit visceral sensory neuron losses distinct from mice lacking NT4 and display a severe developmental deficit in control ofbreathing / J. T. Erickson, J. C. Conover, V. Borday [h gp.] // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 1996. - T. 16. - № 17. - C. 5361-5371.
55. Attenuation of a caspase-3 dependent cell death in NT4- and p75-deficient embryonic sensory neurons / K. Agerman, C. Baudet, B. Fundin [h gp.] // Molecular and Cellular Neurosciences. - 2000. - T. 16. - № 3. - C. 258-268.
56. Neurotrophin-4 is more potent than brain-derived neurotrophic factor in promoting, attracting and suppressing geniculate ganglion neurite outgrowth / E. M. Runge, N. Hoshino, M. J. Biehl [h gp.] // Developmental Neuroscience. - 2012. - T. 34. - № 5. - C. 389-401.
57. Hempstead, B. L. Deciphering proneurotrophin actions / B. L. Hempstead // Handbook of
Experimental Pharmacology. - 2014. - T. 220. - C. 17-32.
58. Lu, B. The yin and yang of neurotrophin action / B. Lu, P. T. Pang, N. H. Woo // Nature Reviews. Neuroscience. - 2005. - T. 6. - № 8. - C. 603-614.
59. Dissecting the involvement of tropomyosin-related kinase A and p75 neurotrophin receptor signaling in NGF deficit-induced neurodegeneration / S. Capsoni, C. Tiveron, D. Vignone [h gp.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. -T. 107. - № 27. - C. 12299-12304.
60. Scott-Solomon, E. Mechanisms of neurotrophin trafficking via Trk receptors / E. Scott-Solomon, R. Kuruvilla // Molecular and Cellular Neurosciences. - 2018. - T. 91. -C. 25-33.
61. Severe sensory and sympathetic neuropathies in mice carrying a disrupted Trk/NGF receptor gene / R. J. Smeyne, R. Klein, A. Schnapp [h gp.] // Nature. - 1994. - T. 368. - № 6468.
- C. 246-249.
62. Han, S.-Y. TRK Inhibitors: Tissue-Agnostic Anti-Cancer Drugs / S.-Y. Han // Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). - 2021. - T. 14. - TRK Inhibitors. - № 7. - C. 632.
63. Nakagawara, A. Trk receptor tyrosine kinases: a bridge between cancer and neural development / A. Nakagawara // Cancer Letters. - 2001. - T. 169. - Trk receptor tyrosine kinases.
- № 2. -C. 107-114.
64. Shen, J. Brain-derived neurotrophic factor receptor TrkB exists as a preformed dimer in living cells / J. Shen, I. N. Maruyama // Journal of Molecular Signaling. - 2012. - T. 7. - № 1. -C. 2.
65. Maruyama, I. N. Mechanisms of activation of receptor tyrosine kinases: monomers or dimers / I. N. Maruyama // Cells. - 2014. - T. 3. - Mechanisms of activation of receptor tyrosine kinases. - № 2. - C. 304-330.
66. Crystal structures of the neurotrophin-binding domain of TrkA, TrkB and TrkC / M. H. Ultsch, C. Wiesmann, L. C. Simmons [h gp.] // Journal of Molecular Biology. - 1999. -T. 290. -№ 1. -C. 149-159.
67. Specificity in Trk receptor:neurotrophin interactions: the crystal structure of TrkB-d5 in complex with neurotrophin-4/5 / M. J. Banfield, R. L. Naylor, A. G. Robertson [h gp.] // Structure (London, England: 1993). - 2001. - T. 9. - Specificity in Trk receptor. - № 12. - C. 1191-1199.
68. Structural and mechanistic insights into nerve growth factor interactions with the TrkA and p75 receptors / T. Wehrman, X. He, B. Raab [h gp.] // Neuron. - 2007. - T. 53. - № 1. - C. 25-38.
69. Shen, J. Nerve growth factor receptor TrkA exists as a preformed, yet inactive, dimer in living cells / J. Shen, I. N. Maruyama // FEBS letters. - 2011. - T. 585. - № 2. - C. 295-299.
70. The crystal structures of TrkA and TrkB suggest key regions for achieving selective inhibition / T. Bertrand, M. Kothe, J. Liu [и др.] // Journal of Molecular Biology. - 2012. - Т. 423. - № 3.-С. 439-453.
71. Bertrand, T. Crystal Structures of Neurotrophin Receptors Kinase Domain / T. Bertrand // Vitamins and Hormones. - 2017. - Т. 104. - С. 1-18.
72. Artim, S. C. Assessing the range of kinase autoinhibition mechanisms in the insulin receptor family / S. C. Artim, J. M. Mendrola, M. A. Lemmon // The Biochemical Journal. - 2012. -Т. 448. -№ 2. - С. 213-220.
73. The receptor tyrosine kinase TrkB signals without dimerization at the plasma membrane / E. E. Zahavi, N. Steinberg, T. Altman [и др.] // Science Signaling. - 2018. - Т. 11. - № 529. -С.eaao4006.
74. Ligand signature in the membrane dynamics of single TrkA receptor molecules / L. Marchetti, A. Callegari, S. Luin [и др.] // Journal of Cell Science. - 2013. - Т. 126. - № Pt 19. -С. 4445-4456.
75. High affinity nerve growth factor binding displays a faster rate of association than p140trk binding. Implications for multi-subunit polypeptide receptors / D. Mahadeo, L. Kaplan, M. V. Chao, B. L. Hempstead // The Journal of Biological Chemistry. - 1994. - Т. 269. - № 9. -С. 6884-6891.
76. Lee, K. F. p75-deficient embryonic dorsal root sensory and neonatal sympathetic neurons display a decreased sensitivity to NGF / K. F. Lee, A. M. Davies, R. Jaenisch // Development (Cambridge, England). - 1994. - Т. 120. - № 4. - С. 1027-1033.
77. Yamashita, T. Neurotrophin binding to the p75 receptor modulates Rho activity and axonal outgrowth / T. Yamashita, K. L. Tucker, Y. A. Barde // Neuron. - 1999. - Т. 24. - № 3. -С. 585-593.
78. p75NTR Processing and Signaling: Functional Role | SpringerLink. - URL: https://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007/978-1-4614-5836-4_25 (дата обращения: 11.12.2023). - Текст : электронный.
79. Vilar, M. Structural Characterization of the p75 Neurotrophin Receptor: A Stranger in the TNFR Superfamily / M. Vilar // Vitamins and Hormones. - 2017. - Т. 104. - Structural Characterization ofthe p75 Neurotrophin Receptor. - С. 57-87.
80. Croft, M. Clinical targeting of the TNF and TNFR superfamilies / M. Croft, C. A. Benedict, C. F. Ware //Nature Reviews. Drug Discovery. - 2013. - Т. 12. - № 2. - С. 147-168.
81. Dechant, G. The neurotrophin receptor p75(NTR): novel functions and implications for diseases of the nervous system / G. Dechant, Y.-A. Barde //Nature Neuroscience. - 2002. - Т. 5. -
The neurotrophin receptor p75(NTR). -№ 11. - C. 1131-1136.
82. Roux, P. P. Neurotrophin signaling through the p75 neurotrophin receptor / P. P. Roux, P. A. Barker // Progress in Neurobiology. - 2002. - T. 67. - № 3. - C. 203-233.
83. RIP kinases: key decision makers in cell death and innate immunity / F. Humphries, S. Yang, B. Wang, P. N. Moynagh // Cell Death and Differentiation. - 2015. - T. 22. - RIP kinases. - № 2. - C. 225-236.
84. Activation of the p75 neurotrophin receptor through conformational rearrangement of disulphide-linked receptor dimers / M. Vilar, I. Charalampopoulos, R. S. Kenchappa [h gp.] // Neuron. - 2009. - T. 62. - № 1. - C. 72-83.
85. Death Domain Signaling by Disulfide-Linked Dimers of the p75 Neurotrophin Receptor Mediates Neuronal Death in the CNS / K. Tanaka, C. E. Kelly, K. Y. Goh [h gp.] // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2016. - T. 36. - № 20. -C. 5587-5595.
86. Structural characterization of the self-association of the death domain of p75(NTR.) / Q. Qu, J. Chen, Y. Wang [h gp.] // PloS One. - 2013. - T. 8. - № 3. - C. e57839.
87. Yuan, W. Death domain of p75 neurotrophin receptor: a structural perspective on an intracellular signalling hub / W. Yuan, C. F. Ibanez, Z. Lin // Biological Reviews of the Cambridge Philosophical Society. - 2019. - T. 94. - Death domain of p75 neurotrophin receptor. - № 4. -C. 1282-1293.
88. Zhang, D. Receptor-interacting protein (RIP) kinase family / D. Zhang, J. Lin, J. Han // Cellular & Molecular Immunology. - 2010. - T. 7. - № 4. - C. 243-249.
89. Involvement of receptor-interacting protein 2 in innate and adaptive immune responses / A. I. Chin, P. W. Dempsey, K. Bruhn [h gp.] //Nature. - 2002. - T. 416. - № 6877. - C. 190-194.
90. RICK/Rip2/CARDIAK mediates signalling for receptors of the innate and adaptive immune systems / K. Kobayashi, N. Inohara, L. D. Hernandez [h gp.] // Nature. - 2002. - T. 416. -№ 6877.-C. 194-199.
91. Newton, K. Kinase RIP3 is dispensable for normal NF-kappa Bs, signaling by the B-cell and T-cell receptors, tumor necrosis factor receptor 1, and Toll-like receptors 2 and 4 / K. Newton, X. Sun, V. M. Dixit // Molecular and Cellular Biology. - 2004. - T. 24. - № 4. - C. 1464-1469.
92. A prosurvival function for the p75 receptor death domain mediated via the caspase recruitment domain receptor-interacting protein 2 / G. Khursigara, J. Bertin, H. Yano [h gp.] // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2001. - T. 21. -№ 16. -C. 5854-5863.
93. Fridh, V. The tandem CARDs of NOD2: intramolecular interactions and recognition of
RIP2 / V. Fridh, K. Rittinger // PloS One. - 2012. - T. 7. - The tandem CARDs of NOD2. - № 3. -C. e34375.
94. Vieira-Pires, R. S. 3(10) helices in channels and other membrane proteins / R. S. Vieira-Pires, J. H. Morais-Cabral // The Journal of General Physiology. - 2010. - T. 136. -№ 6.-C. 585-592.
95. Genetic dissection of neurotrophin signaling through the p75 neurotrophin receptor / I. Charalampopoulos, A. Vicario, I. Pediaditakis [h gp.] // Cell Reports. - 2012. - T. 2. - № 6. -C. 1563-1570.
96. A Complete Survey of RhoGDI Targets Reveals Novel Interactions with Atypical Small GTPases / A. M. B. Ahmad Mokhtar, S. B. M. Ahmed, N. J. Darling [h gp.] // Biochemistry. -2021. -T. 60. -№ 19. -C. 1533-1551.
97. Fritz, R. D. The dynamics of spatio-temporal Rho GTPase signaling: formation of signaling patterns / R. D. Fritz, O. Pertz // F1000Research. - 2016. - T. 5. - The dynamics of spatio-temporal Rho GTPase signaling. - C. F1000 Faculty Rev-749.
98. Yamashita, T. The p75 receptor acts as a displacement factor that releases Rho from Rho-GDI / T. Yamashita, M. Tohyama // Nature Neuroscience. - 2003. - T. 6. - № 5. -C. 461-467.
99. p75 neurotrophin receptor signaling regulates growth cone filopodial dynamics through modulating RhoA activity / S. Gehler, G. Gallo, E. Veien, P. C. Letourneau // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2004. - T. 24. - № 18. -C. 4363-4372.
100. Regulation of Rho GTPase crosstalk, degradation and activity by RhoGDI1 / E. Boulter, R. Garcia-Mata, C. Guilluy [h gp.] //Nature Cell Biology. - 2010. - T. 12. - № 5. - C. 477-483.
101. Dovas, A. RhoGDI: multiple functions in the regulation of Rho family GTPase activities / A. Dovas, J. R. Couchman // The Biochemical Journal. - 2005. - T. 390. - RhoGDI. - № Pt 1. -C. 1-9.
102. How RhoGDI binds Rho / K. Longenecker, P. Read, U. Derewenda [h gp.] // Acta Crystallographica. Section D, Biological Crystallography. - 1999. - T. 55. - № Pt 9. -C. 1503-1515.
103. Crystal structure of the Rac1-RhoGDI complex involved in nadph oxidase activation / S. Grizot, J. Fauré, F. Fieschi [h gp.] // Biochemistry. - 2001. - T. 40. - № 34. - C. 10007-10013.
104. A novel family of putative signal transducers associated with the cytoplasmic domain of the 75 kDa tumor necrosis factor receptor / M. Rothe, S. C. Wong, W. J. Henzel, D. V. Goeddel // Cell. - 1994. - T. 78. - № 4. - C. 681-692.
105. TRAF6 is a signal transducer for interleukin-1 / Z. Cao, J. Xiong, M. Takeuchi [h gp.] // Nature. - 1996. - T. 383. - № 6599. - C. 443-446.
106. Mechanism by which TRAF6 Participates in the Immune Regulation of Autoimmune Diseases and Cancer / J. Wang, X. Wu, M. Jiang, G. Tai // BioMed Research International. - 2020. -T. 2020. -C. 4607197.
107. Distinct molecular mechanism for initiating TRAF6 signalling / H. Ye, J. R. Arron, B. Lamothe [h gp.] //Nature. - 2002. - T. 418. - № 6896. - C. 443-447.
108. TRAF family proteins interact with the common neurotrophin receptor and modulate apoptosis induction / X. Ye, P. Mehlen, S. Rabizadeh [h gp.] // The Journal of Biological Chemistry. - 1999. - T. 274. - № 42. - C. 30202-30208.
109. Identification of TRAF6, a novel tumor necrosis factor receptor-associated factor protein that mediates signaling from an amino-terminal domain of the CD40 cytoplasmic region / T. Ishida, S. i Mizushima, S. Azuma [h gp.] // The Journal of Biological Chemistry. - 1996. -T. 271. -№ 46. -C. 28745-28748.
110. Severe osteopetrosis, defective interleukin-1 signalling and lymph node organogenesis in TRAF6-deficient mice / A. Naito, S. Azuma, S. Tanaka [h gp.] // Genes to Cells: Devoted to Molecular & Cellular Mechanisms. - 1999. - T. 4. - № 6. - C. 353-362.
111. TRAF6 deficiency results in osteopetrosis and defective interleukin-1, CD40, and LPS signaling / M. A. Lomaga, W. C. Yeh, I. Sarosi [h gp.] // Genes & Development. - 1999. - T. 13. -№ 8. -C. 1015-1024.
112. Dependence of self-tolerance on TRAF6-directed development of thymic stroma / T. Akiyama, S. Maeda, S. Yamane [h gp.] // Science (New York, N.Y.). - 2005. - T. 308. -№ 5719. -C. 248-251.
113. TRAF6-deficient mice display hypohidrotic ectodermal dysplasia/ A. Naito, H. Yoshida, E. Nishioka [h gp.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - T. 99. - № 13. - C. 8766-8771.
114. Walsh, M. C. Tumor necrosis factor receptor- associated factor 6 (TRAF6) regulation of development, function, and homeostasis of the immune system / M. C. Walsh, J. Lee, Y. Choi // Immunological Reviews. - 2015. - T. 266. - № 1. - C. 72-92.
115. Park, H. H. Structure of TRAF Family: Current Understanding of Receptor Recognition / H. H. Park // Frontiers in Immunology. - 2018. - T. 9. - Structure of TRAF Family. - C. 1999.
116. E2 interaction and dimerization in the crystal structure of TRAF6 / Q. Yin, S.-C. Lin,
B. Lamothe [h gp.] // Nature Structural & Molecular Biology. - 2009. - T. 16. - № 6. -
C. 658-666.
117. Khursigara, G. Association of the p75 neurotrophin receptor with TRAF6 / G. Khursigara, J. R. Orlinick, M. V. Chao // The Journal of Biological Chemistry. - 1999. - Т. 274. - № 5. -С. 2597-2600.
118. Neurotrophin signaling through the p75 receptor is deficient in traf6-/- mice - PubMed. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15548667/ (дата обращения: 12.12.2023). - Текст: электронный.
119. RIP2 Gates TRAF6 Interaction with Death Receptor p75NTR to Regulate Cerebellar Granule Neuron Survival / L. Kisiswa, D. Fernândez-Suârez, M. C. Sergaki, C. F. Ibânez // Cell Reports. - 2018. - Т. 24. - № 4. - С. 1013-1024.
120. Malik, A. R. VPS10P Domain Receptors: Sorting Out Brain Health and Disease / A. R. Malik, T. E. Willnow // Trends in Neurosciences. - 2020. - Vol. 43. - VPS10P Domain Receptors. - № 11. - P. 870-885.
121. Mitok, K. A. Sorting through the extensive and confusing roles of sortilin in metabolic disease / K. A. Mitok, M. P. Keller, A. D. Attie // Journal of Lipid Research. - 2022. - Т. 63. -№ 8. - С. 100243.
122. Ligands bind to Sortilin in the tunnel of a ten-bladed beta-propeller domain / E. M. Quistgaard, P. Madsen, M. K. Greftehauge [и др.] //Nature Structural & Molecular Biology. -2009. -Т. 16. -№ 1. -С. 96-98.
123. A comprehensive study of the genetic impact of rare variants in SORL1 in European early-onset Alzheimer's disease / J. Verheijen, T. Van den Bossche, J. van der Zee [и др.] // Acta Neuropathologica. - 2016. - Т. 132. - № 2. - С. 213-224.
124. Regulatory Roles of Sortilin and SorLA in Immune-Related Processes / H. Talbot, S. Saada, T. Naves [и др.] // Frontiers in Pharmacology. - 2018. - Т. 9. - С. 1507.
125. Sortilin associates with Trk receptors to enhance anterograde transport and neurotrophin signaling / C. B. Vaegter, P. Jansen, A. W. Fjorback [и др.] //Nature Neuroscience. - 2011. - Т. 14. - № 1. - С. 54-61.
126. SorCS2 is required for BDNF-dependent plasticity in the hippocampus / S. Glerup, U. Bolcho, S. M0lgaard [и др.] // Molecular Psychiatry. - 2016. - Т. 21. - № 12. - С. 1740-1751.
127. SorCS2 facilitates release of endostatin from astrocytes and controls post-stroke angiogenesis / A. R. Malik, J. Lips, M. Gorniak-Walas [и др.] // Glia. - 2020. - Т. 68. - № 6. -С. 1304-1316.
128. SorCS2 regulates dopaminergic wiring and is processed into an apoptotic two-chain receptor in peripheral glia / S. Glerup, D. Olsen, C. B. Vaegter [и др.] //Neuron. - 2014. - Т. 82. -№ 5. - С. 1074-1087.
129. Neuronal growth cone retraction relies on proneurotrophin receptor signaling through Rac / K. Deinhardt, T. Kim, D. S. Spellman [h gp.] // Science Signaling. - 2011. - T. 4. - № 202. -C. ra82.
130. Leloup, N. Structural insights into SorCS2-Nerve Growth Factor complex formation / N. Leloup, L. M. P. Chataigner, B. J. C. Janssen // Nature Communications. - 2018. - Vol. 9. -№ 1. - P. 2979.
131. Inoue, H. High efficiency transformation of Escherichia coli with plasmids / H. Inoue, H. Nojima, H. Okayama // Gene. - 1990. - T. 96. - № 1. - C. 23-28.
132. Laemmli, U. K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / U. K. Laemmli // Nature. - 1970. - T. 227. - № 5259. - C. 680-685.
133. Schägger, H. Tricine-SDS-PAGE / H. Schägger // Nature Protocols. - 2006. - T. 1. - № 1. -C. 16-22.
134. Preparative scale expression of membrane proteins in Escherichia coli-based continuous exchange cell-free systems / D. Schwarz, F. Junge, F. Durst [h gp.] // Nature Protocols. - 2007. -T. 2. -№ 11. - C. 2945-2957.
135. Measurement of 15N relaxation in the detergent-solubilized tetrameric KcsA potassium channel / J. H. Chill, J. M. Louis, J. L. Baber, A. Bax // Journal of biomolecular NMR. - 2006. -T. 36. -№ 2. - C. 123-136.
136. Zheng, G. Simultaneous convection compensation and solvent suppression in biomolecular NMR diffusion experiments / G. Zheng, W. S. Price // Journal of biomolecular NMR. - 2009. -T. 45.-№ 3.-C. 295-299.
137. Tyn, M. T. Prediction of diffusion coefficients of proteins / M. T. Tyn, T. W. Gusek // Biotechnology and Bioengineering. - 1990. - T. 35. - № 4. - C. 327-338.
138. Transverse Relaxation-Optimized Spectroscopy (TROSY) for NMR Studies of Aromatic Spin Systems in 13C-Labeled Proteins / K. Pervushin, R. Riek, G. Wider, K. Wüthrich // Journal of the American Chemical Society. - 1998. - T. 120. - № 25. - C. 6394-6400.
139. Improved pulse sequences for sequence specific assignment of aromatic proton resonances in proteins / F. Löhr, R. Hänsel, V. V. Rogov, V. Dötsch // Journal of biomolecular NMR. - 2007. -T. 37.-№ 3.-C. 205-224.
140. Favier, A. Recovering lost magnetization: polarization enhancement in biomolecular NMR / A. Favier, B. Brutscher // Journal of biomolecular NMR. - 2011. - T. 49. - Recovering lost magnetization. - № 1. - C. 9-15.
141. Güntert, P. Combined automated NOE assignment and structure calculation with CYANA / P. Güntert, L. Buchner // Journal of biomolecular NMR. - 2015. - T. 62. - № 4. - C. 453-471.
142. Koradi, R. MOLMOL: a program for display and analysis of macromolecular structures / R. Koradi, M. Billeter, K. Wüthrich // Journal of Molecular Graphics. - 1996. - T. 14. -MOLMOL. -№ 1.-C. 51-55,29-32.
143. Koromyslova, A. D. Deciphering fine molecular details of proteins' structure and function with a Protein Surface Topography (PST) method / A. D. Koromyslova, A. O. Chugunov, R. G. Efremov // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2014. - T. 54. - № 4. -C. 1189-1199.
144. Modular organization of a-toxins from scorpion venom mirrors domain structure of their targets, sodium channels / A. O. Chugunov, A. D. Koromyslova, A. A. Berkut [h gp.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2013. - T. 288. - № 26. - C. 19014-19027.
145. Garcia de la Torre, J. HYDRONMR: prediction of NMR relaxation of globular proteins from atomic-level structures and hydrodynamic calculations / J. Garcia de la Torre, M. L. Huertas,
B. Carrasco // Journal of Magnetic Resonance (San Diego, Calif.: 1997). - 2000. - T. 147. -HYDRONMR. - № 1. - C. 138-146.
146. Rabanal, F. Use of 2,2'-dithiobis(5-nitropyridine) for the heterodimerization of cysteine containing peptides. Introduction of the 5-nitro-2-pyridinesulfenyl group / F. Rabanal, W. F. DeGrado, P. L. Dutton // Tetrahedron Letters. - 1996. - T. 37. - № 9. - C. 1347-1350.
147. Tyler-Cross, R. Effects of amino acid sequence, buffers, and ionic strength on the rate and mechanism of deamidation of asparagine residues in small peptides / R. Tyler-Cross, V. Schirch // The Journal of Biological Chemistry. - 1991. - T. 266. - № 33. - C. 22549-22556.
148. Günsel, U. Lipid Nanodiscs for High-Resolution NMR Studies of Membrane Proteins / U. Günsel, F. Hagn // Chemical Reviews. - 2022. - T. 122. - № 10. - C. 9395-9421.
149. Ligand-independent signaling by disulfide-crosslinked dimers of the p75 neurotrophin receptor / M. Vilar, I. Charalampopoulos, R. S. Kenchappa [h gp.] // Journal of Cell Science. -2009. - T. 122. - № Pt 18. - C. 3351-3357.
150. Façade detergents as bicelle rim-forming agents for solution NMR spectroscopy / K. S. Mineev, K. D. Nadezhdin, S. A. Goncharuk, A. S. Arseniev // Nanotechnology Reviews. -2017. - Vol. 6. -№ 1. - P. 93-103.
151. Fast-diffusing p75NTR monomers support apoptosis and growth cone collapse by neurotrophin ligands / L. Marchetti, F. Bonsignore, F. Gobbo [h gp.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2019. - T. 116. - № 43. -
C. 21563-21572.
152. The effects of transmembrane sequence and dimerization on cleavage of the p75 neurotrophin receptor by y-secretase / A. M. Sykes, N. Palstra, D. Abankwa [h gp.] //The Journal
of Biological Chemistry. - 2012. - Т. 287. - № 52. - С. 43810-43824.
153. Cell-free gene expression | Nature Reviews Methods Primers. - URL: https://www.nature.com/articles/s43586-021-00046-x (дата обращения: 12.12.2023). - Текст: электронный.
154. Crystals | Free Full-Text | An Overview of the Top Ten Detergents Used for Membrane Protein Crystallization. - URL: https://www.mdpi.eom/2073-4352/7/7/197 (дата обращения: 12.12.2023). - Текст : электронный.
155. Kot, E. F. Behavior of Most Widely Spread Lipids in Isotropic Bicelles / E. F. Kot, A. S. Arseniev, K. S. Mineev // Langmuir: the ACS journal of surfaces and colloids. - 2018. -Т. 34. -№ 28. -С. 8302-8313.
156. Phase Transitions in Small Isotropic Bicelles / E. F. Kot, S. A. Goncharuk, A. S. Arseniev, K. S. Mineev // Langmuir: the ACS journal of surfaces and colloids. - 2018. - Т. 34. - № 11. -С. 3426-3437.
157. Acidic Environment Induces Dimerization and Ligand Binding Site Collapse in the Vps10p Domain of Sortilin / D. Januliene, J. L. Andersen, J. A. Nielsen [и др.] // Structure (London, England: 1993). - 2017. - Т. 25. - № 12. - С. 1809-1819.e3.
158. Low pH-induced conformational change and dimerization of sortilin triggers endocytosed ligand release /N. Leloup, P. Lössl, D. H. Meijer [и др.] //Nature Communications. - 2017. - Т. 8.
- № 1. -С. 1708.
159. Gast, K. Dynamic and static light scattering of intrinsically disordered proteins / K. Gast, C. Fiedler // Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). - 2012. - Т. 896. - С. 137-161.
160. CARD domain of rat RIP2 kinase: Refolding, solution structure, pH-dependent behavior and protein-protein interactions / S. A. Goncharuk, L. E. Artemieva, V. M. Tabakmakher [и др.] // PloS One. - 2018. - Т. 13. - CARD domain of rat RIP2 kinase. - № 10. - С. e0206244.
161. Suppression of protein interactions by arginine: a proposed mechanism of the arginine effects / T. Arakawa, D. Ejima, K. Tsumoto [и др.] // Biophysical Chemistry. - 2007. - Т. 127. -Suppression of protein interactions by arginine. - № 1-2. - С. 1-8.
162. Park, H. H. Structural analyses of death domains and their interactions / H. H. Park // Apoptosis: An International Journal on Programmed Cell Death. - 2011. - Т. 16. - № 3. -С. 209-220.
163. Structure-activity relationships in flexible protein domains: regulation of rho GTPases by RhoGDI and D4 GDI / A. P. Golovanov, T. H. Chuang, C. DerMardirossian [и др.] // Journal of Molecular Biology. - 2001. - Т. 305. - Structure-activity relationships in flexible protein domains.
- № 1. -С. 121-135.
164. Go, Y.-M. Redox compartmentalization in eukaryotic cells / Y.-M. Go, D. P. Jones // Biochimica Et Biophysica Acta. -2008. -Т. 1780. -№ 11. - С. 1273-1290.
165. Protein lysine-NZ alkylation and O-phosphorylation mediated by DTT-generated reactive oxygen species / N. Kumar, H. Ippel, C. Weber [и др.] // Protein Science: A Publication of the Protein Society. - 2013. - Т. 22. - № 3. - С. 327-346.
166. A modulator of rho family G proteins, rhoGDI, binds these G proteins via an immunoglobulin-like domain and a flexible N-terminal arm / N. H. Keep, M. Barnes, I. Barsukov [и др.] // Structure (London, England: 1993). - 1997. - Т. 5. - № 5. - С. 623-633.
167. Quantitative analysis of prenylated RhoA interaction with its chaperone, RhoGDI / Z. Tnimov, Z. Guo, Y Gambin [и др.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Т. 287. -№ 32. - С. 26549-26562.
168. The RING domain and first zinc finger of TRAF6 coordinate signaling by interleukin-1, lipopolysaccharide, and RANKL / B. Lamothe, A. D. Campos, W. K. Webster [и др.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Т. 283. - № 36. - С. 24871-24880.
169. Structural Insights into mitochondrial antiviral signaling protein (MAVS)-tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 (TRAF6) signaling / Z. Shi, Z. Zhang, Z. Zhang [и др.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2015. - Т. 290. - № 44. - С. 26811-26820.
170. San-Miguel, T. Production of soluble eukaryotic recombinant proteins in E. coli is favoured in early log-phase cultures induced at low temperature / T. San-Miguel, P. Perez-Bermudez, I. Gavidia// SpringerPlus. - 2013. - Т. 2. - № 1. - С. 89.
171. Formation of Soluble Recombinant Proteins in Escherichia Coli is Favored by Lower Growth Temperature | Nature Biotechnology. - URL: https://www.nature.com/articles/nbt0388-291 (дата обращения: 12.12.2023). - Текст: электронный.
172. Direct Evidence for the Effect of Glycerol on Protein Hydration and Thermal Structural Transition / M. Hirai, S. Ajito, M. Sugiyama [и др.] // Biophysical Journal. - 2018. - Т. 115. -№ 2. - С. 313-327.
173. Vagenende, V. Mechanisms of protein stabilization and prevention of protein aggregation by glycerol / V. Vagenende, M. G. S. Yap, B. L. Trout // Biochemistry. - 2009. - Т. 48. - № 46. -С. 11084-11096.
174. Molecular basis for the unique specificity of TRAF6 / J. Y. Chung, M. Lu, Q. Yin [и др.] // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2007. - Т. 597. - С. 122-130.
175. Determination of the Main Phase Transition Temperature of Phospholipids by Nanoplasmonic Sensing / W. Chen, F. Dusa, J. Witos [и др.] // Scientific Reports. - 2018. - Т. 8. -
№ 1. -C. 14815.
176. Deutschmann, S. Rapid Estimation of Membrane Protein Orientation in Liposomes / S. Deutschmann, L. Rimle, C. von Ballmoos // Chembiochem: A European Journal of Chemical Biology. - 2022. - T. 23. - № 2. - C. e202100543.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.