Структурные и функциональные особенности гена тирозингидроксилазы и врожденная предрасположенность к алкогольной зависимости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.45, кандидат медицинских наук Кибитов, Александр Олегович

• Кибитов, Александр Олегович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кибитов, Александр Олегович

1. Введение.

2. Цели и задачи работы

3. Обзор литературы.

4. Материалы и методы.

5. Результаты исследования.

6. Обсуждение результатов.

7. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурные и функциональные особенности гена тирозингидроксилазы и врожденная предрасположенность к алкогольной зависимости»

Непременным условием понимания сущности патологического процесса и выработки адекватного терапевтического воздействия является раскрытие патогенетических механизмов заболевания в совокупности с выявлением специфичных этиологических факторов. По современным представлениям, зависимость от алкоголя выступает ключевым признаком алкоголизма, стержневым патогенетическим феноменом, вокруг которого формируются прочие проявления заболевания (Портнов А.А., Пятницкая И.Н.,1973; Пятницкая И.Н.,1988; Иванец Н.Н., 2000). С клинической точки зрения, зависимость проявляется в виде патологического влечения к алкоголю, имеющего разнообразные проявления (Стрельчук И.В. 1976; Альтшулер В.Б., 1990).Проблема зависимости от алкоголя изучается достаточно давно, однако механизмы, посредством которых алкоголь вызывает зависимость, а также генетические факторы, делающие некоторых подверженными зависимости, остаются непонятыми. Доступные способы и виды лечения не дают достаточных результатов и остаются малоэффективными.Основной задачей для успешного лечения и предупреждения заболевания представляется поиск возможных нейрохимических механизмов патогенеза зависимости от алкоголя и генетической предрасположенности к ней.Актуальность исследования. Зависимость от алкоголя формируется у разных больных по-разному, с неодинаковой скоростью: от быстрого злокачественного течения до столь медленного, что часто трудно провести четкую границу между периодом злоупотребления алкоголем и наступлением собственно заболевания (Иванец Н.Н., Игонин А.Л. 1983). Данные медицинской статистики (Авербах Я.К.,1992) показывают, что лишь небольшая часть потребляющих алкоголь заболевают алкоголизмом, иными словами, потребление алкоголя является необходимым, но не достаточным условием возникновения алкогольной зависимости , огромное значение имеет индивидуальные биологические, а также личностные и социальные особенности больного.В литературе широко обсуждается значительная роль наследственных факторов в патогенезе зависимости от алкоголя, в частности в виде биологической врожденной предрасположенности к развитию алкогольной зависимости (Анохина И.П.,1988,1994; Cloninger C.R.,1988; Walker R.D.,1996; Heath A.C.,2001). Данные классической генетики, в частности, результаты семейных исследовании и близнецового метода (Cotton N.S. ,1979; George F.R.,1989) убедительно показывают, что риск заболевания значительно повышается при наличии в роду больных алкоголизмом: у таких пациентов часто, хотя и не всегда, зависимость формируется стремительно и в раннем возрасте (Crabbe J.C.,1985; Goodwin D.W., 1984).При этом установлено, что закономерности наследования предрасположенности к зависимости от алкоголя не носят характера "менделевского" расщепления признаков, что заставляет предполагать вероятную полигеннную природу заболевания.Экспериментальный подход выявил факт разделения популяции животных на группы с противоположным отношением к алкоголю в условиях свободного выбора: только часть животных явно предпочитала алкоголь и усиленно потребляла его (Анохина И.П.,1994). Исследования на животных "чистых" линий, селекционный отбор которых велся на основе противоположных реакций на алкоголь, установили значительные врожденные особенности функционирования ряда нейрохимических систем у этих животных. (French Т.А.,1985,1993; Wand G.S.,1993; Lukas L.R.,1998; Sands S.A., 2000).Все это позволяет говорить о существовании определенной биологической предрасположенности к развитию зависимости от алкоголя, которая носит врожденный характер и закреплена генетически. С биологической точки зрения врожденная предрасположенность понимается как комплекс генетически обусловленных особенностей нейрохимических систем мозга, благодаря которым при злоупотреблении алкоголем состояние алкогольной зависимости развивается очень быстро и протекает злокачественно. Изучение биологических механизмов формирования зависимости от алкоголя на протяжении последних сорока лет убедительно доказало, что функциональные изменения обмена дофамина (ДА) в мезолимбической системе головного мозга являются патогенетической основой зависимости от алкоголя. Впервые «дофаминовая гипотеза» патогенеза алкоголизма была сформулирована И.П. Анохиной (1975-1979).Согласно этой гипотезе, состояние зависимости от алкоголя определяется специфическими сдвигами метаболизма дофамина (ДА), формируется нейрохимический «порочный круг» в структурах дофаминовой мезолимбической системы мозга, поддерживающий стремление больного к все новым приемам алкоголя.Таким образом, с одной стороны, важным этиологическим фактором алкоголизма является генетически закрепленная, врожденная предрасположенность к развитию зависимости от алкоголя, с другой стороны, нейрохимической основой патогенеза алкогольной зависимости считают патологические изменения в структурах дофаминовой мезолимбической системы мозга. б Отправной точкой нашего исследования послужило предположение о том, что врожденная предрасположенность проявляется на уровне генома в виде неких структурных, а, следовательно, и функциональных, особенностей генов, контролирующих дофаминовую неромедиацию.Именно эти особенности обеспечивают такой уровень функционирования ДА системы, при котором встреча с алкоголем приводит к быстрому и необратимому развитию зависимости. Представляется вероятным, что до контакта с алкоголем или в состоянии длительной ремиссии после непродолжительного потребления, врожденные нейрохимические особенности существуют в состоянии субкомпенсации или неустойчивой компенсации, что позволяет организму нормально функционировать при достаточно стабильных условиях среды.Ведущая роль в регуляции дофаминовой системы мозга принадлежит тирозингидроксилазе - ключевому ферменту биосинтеза катехоламинов, что обуславливает особый интерес к гену этого фермента. Роль гена тирозигидроксилазы в патогенезе зависимости от алкоголя остается неизученной. Мы не обнаружили литературных данных по этому вопросу.Некоторые авторы (Ishiguro Н. et al., 1998; Kawada Y. et al.,1995) пытались выявить связь между структурой гена тирозингидроксилазы и алкоголизмом. Чаще всего изучалась недифференцированная, общая группа больных с диагнозом «алкоголизм» в сравнении с контрольной группой (Lobos Е.А., Todd R.D., 1997), несмотря на известную клиническую и, вероятно, патогенетическую неоднородность алкоголизма, что, на наш взгляд, и обусловило отрицательные результаты этих исследований.Клиническими проявлениями врожденной предрасположенности считаются, как известно, раннее начало и тяжелое течение заболевания в сочетании с высокой прогредиентностью (Бокий И.В и соавт. 1987; Гофман А.Г. и соавт., 1989; Cotton N.S., 1979; Crabbe J.C. et al.,1985; Alterman A.I. et al., 1988; Cloninger C.R.,1988; Keenan E. et al.,1997; Dawson D.A.et al., 2000; Hill S.Y.et al., 2000). Некоторые классификации называют такой тип алкоголизма «биологическим» или «истинным» в отличие от «социального» или «приобретенного» (Cloninger C.R.,1988 ; Penick Е.С. et al., 1990; Babor T.F. et al., 1995; Limosin F. et al. 2001). Многие из таких больных, но далеко не все, имеют семейную отягощенность алкоголизмом в виде наличия больных алкоголизмом среди кровных родственников больного. Однако известно, что семейная отягощенность алкоголизмом далеко не всегда предопределяет развитие алкоголизма (Goodwin D.W.et al., 1985; Mezzich A. et al., 1993).Таким образом, на наш взгляд, дальнейшие исследования патогенеза алкоголизма, в частности врожденной предрасположенности к алкогольной зависимости, должны быть сфокусированы на изучении структурных и функциональных особенностей генов, контролирующих дофаминовую нейротрансмиттерную систему. Ведущая роль в регуляции дофаминовой системы мозга принадлежит тирозингидроксилазе (ТТ) - ключевому ферменту биосинтеза катехоламинов, что обуславливает особый интерес к гену этого фермента. Роль гена ТГ в патогенезе зависимости от алкоголя и связь этого гена с врожденной предрасположенностью к зависимости от алкоголя остается неизученной. Выявление структурных и функциональных особенностей гена тирозингидроксилазы, специфических для состояния врожденной предрасположенности к зависимости от алкоголя, могло бы прояснить, хотя бы частично, генетическую основу алкогольной зависимости.Цели и задачи исследования Целью настоящей работы стало изучение структурных и функциональных особенностей гена тирозингидроксилазы у животных с генетически детерминированной индивидуальной реакцией на алкоголь, а также у больных алкоголизмом с различной степенью наследственной отягощенности алкоголизмом и при различных клинических вариантах течения болезни.В связи с этим в ходе настоящей работы решались следующие задачи: 1. Оценить уровень экспрессии гена ТГ в дофаминэргических структурах мозга у инбредных линий животных с генетически детерминированной различной реакцией на этанол.2. Изучить особенности влияния острого введения этанола на уровень экспрессии гена ТГ в дофаминэргических структурах мозга у животных инбредных линий с генетически детерминированной различной реакцией на этанол.3. Изучить уровень экспрессии гена ТГ в дофаминэргических структурах мозга у животных со сформированной зависимостью от алкоголя, возникшей в результате хронического потребления этанола.4. Провести сравнительное изучение структуры полиморфных локусов гена ТГ у больных алкоголизмом с наличием или отсутствием наследственной отягощенности этим заболеванием.5. Провести сравнительное изучение структуры полиморфных локусов гена ТГ у больных алкоголизмом с различной тяжестью течения заболевания.

Заключение диссертации по теме «Наркология», Кибитов, Александр Олегович

6. выводы

1. Животные инбредных линий с генетически детерминированной условной предрасположенностью к зависимости от алкоголя имеют врожденные различия уровня экспрессии гена тирозингидроксилазы в дофаминэргических системах мозга. Признаки врожденной предрасположенности к зависимости от алкоголя у животных ассоциируются с высоким исходным уровнем экспрессии гена ТГ в мезо-лимбической ДА системе (фронтальная кора головного мозга, средний мозг и LC) и низким исходным уровнем экспрессии в стриопал-лидарной ДА системе.

2. Острое введение этанола снижает экспрессию гена ТГ в мезолимби-ческой ДА системе у предрасположенных к алкогольной зависимости животных и выводит ее на уровень, не отличимый от уровня экспрессии у животных без признаков предрасположенности.

3. Хроническое принудительное потребление этанола приводит к формированию алкогольной зависимости у части беспородных животных, при этом уровень экспрессии гена ТГ в мезолимбической ДА системе этих животных резко снижен: в 3 раза по сравнению с контрольной группой и в 2 раза по сравнению с животными, у которых зависимость не сформировалась.

4. Таким образом, врожденная предрасположенность к зависимости от алкоголя ассоциирована с изначально высоким уровнем экспрессии гена ТГ в мезолимбической дофаминовой системе мозга. Острый прием алкоголя снижает уровень экспрессии, а хроническое потребление алкоголя приводит к резкому и стойкому снижению активности гена ТГ в состоянии развитой зависимости от алкоголя.

5. Сравнительное изучение структуры полиморфного локуса HUMTH01 гена ТГ у больных алкоголизмом с наличием или отсутствием наследственной отягощенности этим заболеванием выявило 3-х кратное повышение частоты встречаемости генотипа 9410-1 среди отягощенных алкоголизмом больных. Носители генотипа в 3 раза чаще, чем все остальные пациенты, имеют высокую степень семейной отягощенности по алкоголизму.

6. Сравнительное изучение структуры полиморфного локуса HUMTH01 гена ТГ у больных алкоголизмом с различной тяжестью течения заболевания («легким» и «тяжелым» течением алкоголизма) выявило статистически достоверное 3,5 кратное повышение частоты генотипа 7\10-1 в группе пациентов с «легким» течением. Обнаружено, что генотип 7U0-1 по локусу HUMTH01 гена ТГ ассоциирован с ««легким» течением алкоголизма и его наличие у пациента делает более вероятным позднее начало заболевания и снижает вероятность высо-копрогредиентного течения болезни, что позволяет предполагать «протективный» характер этого генотипа.

7. На основании вышеизложенных фактов можно заключить, что структурные и функциональные особенности гена тирозингидроксилазы играют роль в механизмах наследственной предрасположенности к развитию зависимости от алкоголя. Особенности структуры гена тирозингидроксилазы оказались связаны как с семейной отягощенно-стью по алкоголизму, так и с тяжестью течения болезни.

7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итог, можно сказать, что нам удалось показать несомненную роль как структурных, так и функциональных особенностей гена тирозингидроксилазы в патогенезе алкоголизма.

Состояние врожденной предрасположенности к развитию зависимости от алкоголя сопровождается высоким уровнем экспрессии гена тирозингидроксилазы в мезолимбической дофаминовой системе мозга. Прием этанола нормализует экспрессию гена ТГ. Сформированная зависимость от алкоголя сопровождается выраженным снижением уровня экспрессии гена тирозингидроксилазы в мезолимбической дофаминовой системе мозга. Иными словами, функциональная активность гена тирозингидроксилазы непосредственно включена в патогенез зависимости от алкоголя и изменяется в процессе развития болезни.

Структура гена ТГ в виде особенностей полиморфного локуса HUMTHOl гена ТГ связана с такими клиническими характеристиками врожденной предрасположенности как высокая степень семейной отягощенности по алкоголизму и выраженная тяжесть течения алкоголизма. Особенно важно, что каждой их этих характеристик соответствует особый вариант структуры гена ТГ. Выявление «протективного» генотипа по локусу HUMTH01 гена ТГ, носители которого объективно легче переносят болезнь, делает возможным прогнозировать тяжесть течения алкоголизма по результатам генотипирования.

Дальнейшие исследования, вероятно, смогут более полно прояснить взаимосвязь между генотипами пациентов по гену ТГ и других генов, контролирующих систему дофаминовой нейромедиации, с клиническими типами алкоголизма и наркоманий в целом, приблизив нас к пониманию биологической сущности наследственной предрасположенности к развитию зависимости от алкоголя.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кибитов, Александр Олегович, 2004 год

1. Авербах Я.К., Шамота А.З. Потребление алкоголя и некоторыепоказатели алкоголизации населения. // Вопросы наркологии.- 1992 -С. 32-37.

2. Альтшулер В.Б. Патологическое влечение к алкоголю: вопросы клиникии терапии. М. Имидж. 1994.-С.217.

3. Анохина И.П., Коган Б.М. Нарушения различных звеньев регуляциикатехоламиновой регуляции при алкоголизме.// Вопросы наркологии.-1988.№3 .с.3-6.

4. Анохина И.П. Биологические маханизмы зависимости от психоактивныхвеществ. В кн. Лекции по наркологии. Под.ред.Н.Н.Иванца М. Нолидж. 2000.С.66-67.

5. Анохина И.П. Биологические механизмы предрасположенности калкоголизму и нарушений функции мозга у потомства крыс с хронической алкогольной интоксикацией.// Вопросы наркологии. 4. 1994. сс.43-50.

6. Анохина И.П., Коган Б.М. Маньковская И.В. Рещикова Е.В. Станишевская А.В. Общность патогенетических механизмов алкоголизма и навркоманий и пути поиска средств для лечения этих заболеваний.// Фармакология и токсикология.-1990. Т.53. №4. с.4-9.

7. Анохина И.П. Нейробиологические аспекты алкоголизма.// Вестник1. АМН СССР.№3.1988.с.21-28.

8. Анохина И.П. О единстве патогенетических механизмов алкоголизма инаркоманий. VII Всесоюзный сьезд невропатологов, психиатров и наркологов. Материалы. М.1988.-Т.1.-С.307-310.

9. Анохина И.П., Н.Л.Векшина, М.Н.Кузнецова, Л.Н.Овчинникова,

10. А.В.Станишевская, Н.А.Христолюбова, И.Ю.Шамакина. Некоторые биологические механизмы врожденной предрасположенности к алкоголизму.// Физиологический журнал им. И.М.Сеченова. Вып.78.№12.1992.с.30-38.

11. Бабаян Э.А., Гонопольский М.Х. Учебное пособие по наркологии». М.1. Медицина. 1981г.с. 103 .

12. Бокий И.В., Ерышев ОФ, Рыбакова ТГ, Формирование и течениесемейного алкоголизма// Алкоголизм и наследственность. Материалы международного симпозиума. М. 1987. С.42-45.

13. Гофман А.Г., Крылов Е.Н., Магалиф А.Ю.К вопросу о злокачественности раннего алкоголизма. // Вопросы социальной и клинической психиатрии и наркологии.- М. 1989. Ч.2.- С. 297-298.

14. Иванец Н.Н., Анохина И.П. Валентик Ю.В. Игонин A.JI. Каплан А .Я.

15. Современная концепция лечения больных алкоголизмом и наркоманиями.//Вопросы наркологии. 1991. Tl. С.13-16.

16. Иванец Н.Н. Границы и классификации наркологических заболеваний. Вкн. Лекции по наркологии. Под.ред.Н.Н.Иванца М. Нолидж. 2000.с.66-67.

17. Иванец Н.Н. Значение конституционально-биологических факторов длформирования различных клинических вариантов алкоголизма. В кн. Алкоголизм и наследственность. М. 1987. С.72-75.

18. Иванец Н.Н. Игонин A.J1. Взаимосвязь показателей прогредиентностиалкоголизма с некоторыми преморбидными факторами. //Журнал невропатологии и психиатриии им. С.С. Корсакова. 1983.8. с.1222-1227.

19. Иванец Н.Н. О роли личностного фактора при хроническом алкоголизме.

20. В кн. Вопросы психоневрологии. Материалы Республиканской научной конференции невропатологов и психиатров Азербайджана. Баку. 1984. С.54-56.

21. Москаленко В.Д., Ванюков М.М Алкоголизм и генетика. М.Медицина.1988.с. 26-33.

22. Портнов А.А. Пятницкая И.Н. Клиника алкоголизма. Л. Медицина.1973.С.28.

23. Пятницкая И. "Злоупотребление алкоголем и начальная стадияалкоголизма". М. Медицина. 1988.с. 153.

24. Пятницкая И.Н. Наркомании: Руководство для врачей.М. Медицина.1994.С.388.

25. Стрельчук И.В. О стержневых симптомах и синдромах в клиникеалкоголизма. М.1976 .с.48.

26. Энтин Г.М. Гофман А.Г.Музыченко А.П. Крылов Е.Н. Алкогольная инаркотическая зависимость. М. Медпрактика. 2002. С.44.

27. Шабанов П.Д. Ноздрачев А.Д. Лебедев А.А.Лебедев В.В. Нейрохимическая организация подкрепляющих систем мозга // Рос. Физи-ол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. Т.86. № 8. С. 935-945.

28. Acquas Е. Carboni Е. DiChiara G. Profound depression of mesolimbic dopamine release after morphine withdrawal in dependent rats.// Eur. J. Pharmacology. 1991., № 193:133-134.

29. Aghajanian GK. Wang YY. Common alpha2 and opiate effector mechanismin the locus ceruleus: intracellular studies in brain slices.// 1987. Neuropharmacology., № 26: 789-800.

30. Aghajanian GK. Wang YY. Pertussis toxin blocks the outward currentsevoked by opiate and alpha2-antagonists in locus ceruleus neurons.// 1986. Brain Res.№ 371 : 390-94.

31. Albanese V, Biguet NF, Kiefer H, Bayard E, Mallet J, Meloni R. Quantitativeeffects on gene silencing by allelic variation at a tetranucleotide microsatellite//Hum Mol Genet 2001 Aug 15;10(17):1785-92

32. Alterman Al. Patterns of familial alcoholism, alcoholism severity, andpsychopathology.// J Nerv. Ment. Dis. 1988 Mar;176(3): 167-75.

33. Anghelescu I, Germeyer S, Muller MJ, Klawe C, Singer P, Dahmen N,

34. Wetzel H, Himmerich H, Szegedi A. No association between the dopamine d2 receptor taqi al allele and earlier age of onset of alcohol dependence according to different specified criteria. //Alcohol Clin Exp Res 2001 Jun;25(6):805-9.

35. Angulo JA; Printz D; Ledoux M; McEwen BS. Isolation stress increasestyrosine hydroxylase mRNA in the locus coeruleus and midbrain and decreases proenkephalin mRNA in the striatum and nucleus accumbens.//Brain Res.; 1991; 11(3-4); P 301-8.

36. Anokhina I, V.Gorkin. A.Medvedev. L.Ovchinnikova. N.Christolyubova.

37. Studies on mitochondrial metabolic processes in offspring of alcoholized rats.// Alcohol & Alcoholism. 1991.Vol.26. #5/6. Pp.559-565.

38. Arinami T, Itokawa M, Komiyama T, Mitsushio H, Mori H, Mifime H,

39. Hamaguchi H, Torn M. Association between severity of alcoholism and the Al allele of the dopamine D2 receptor gene TaqI A RFLP in Japanese. //Biol Psychiatry. 1993 Jan 15;33(2): 108-14.

40. Babor TF, Hofmann M, DelBoca FK, Hesselbrock V, Meyer RE, Dolinsky

41. ZS, Rounsaville В., An evaluation of type A and В alcoholics. //Addiction 1995 Sep;90(9): 1189-203.

42. Badawy AA Williams DL Evans M Role of tyrosine in the acute effects ofethanol on rat brain catecholamine synthesis.// Pharmacol Biochem Behav (1983) 18 Suppl 1:389-96.

43. Baizer L, Masserano JM, Weiner N. Ethanol-induced changes in tyrosinehydro-xylase activity in brains of mice selectively bred for differences in sensitivity to ethanol. //Pharmacol Biochem Behav 1981 Dec; 15(6):945-9.

44. Bau CH, Spode A, Ponso AC, Elias EP, Garcia CE, Costa FT, Hutz MH.

45. Heterogeneity in early onset alcoholism suggests a third group of alcoholics. //Alcohol 2001 Jan;23(l):9-13.

46. Вeitner-Johnson DB. Guitart X. Nestler EJ. Dopaminergic brain rewardregions of Lewis and Fisher rats display different levels of tyrosine hydroxylase and other morphine and cocaine-regulated phosphoproteins.// 1991.Brain Res.561:146-149.

47. В eitner-Johnson DB. Nestler EJ. Morphine and cocaine exert commonchronic action on tyrosine hydroxylase in dopaminergic brain reward region.// J.Neurochem. 1991 57: 344-347.

48. Blendy JA, Maldonado R. Second messenger and protein phosphorylationmechanisms underlying possible genetic vulnerability to alcoholism. // J. Mol. Med. 1998 Feb;76(2):104-10

49. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ, Finley O, Montgomery A, Ritchie T,

50. Ozkaragoz T, Fitch RJ, Sadlack F, Sheffield D, et al. Association of the Al allele of the D2 dopamine receptor gene with severe alcoholism.//Alcohol 1991 Sep-0ct;8(5):409-16

51. Bolos AM, Dean M, Lucas-Derse S, Ramsburg M, Brown GL, Goldman D.

52. Population and pedigree studies reveal a lack of association between the dopamine D2 receptor gene and alcoholism.// JAMA 1990 Dec 26;264(24):3156-60.

53. Brock JW.,Ng JP.,Justice JB . Effect of chronic cocaine on dopaminesynthesis in the nucleus accumbence as deyermined by microdialysis perfusion with NSD-1015.//1990 Neorosci.Lett. 117:234-239

54. Brodie MS, Pesold C, Appel SB. Ethanol directly excites dopaminergicventral tegmental area reward neurons. //Alcohol Clin Exp Res 1999 Nov;23(ll): 1848-52.

55. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Genotype-dependent effects of chronic stress onapomorphine -induced alterations of striatal and mesolimbic dopamine metabolism. //Brain Res 1991 Feb 22;542(l):91-6

56. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Genotype-dependent modulation of LY 171555induced defensive behavior in the mouse. //Psychopharmacology (Berl) 1989;97(2): 166-8

57. Carlezon WA Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N,

58. Duman RS,Neve RL, Nestler EJ Regulation of cocaine reward by CREB. // Science 1998 Dec 18;282(5397):2272-5

59. Chae HD Kim KT Cytosolic calcium is essential in the basal expression oftyrosine hydroxylase gene. // Biochem Biophys Res Commun (1995 Jan 17) 206(2):659-66).

60. Chen Y, Best JA, Nagamoto K, Tank AW. Regulation of tyrosinehydroxylase gene expression by the ml muscarinic acetylcholine receptor in rat pheochromocytoma cells. //Brain Res Mol Brain Res 1996 Aug; 40(l):42-54

61. Cho S, Neff NH, Hadjiconstantinou M Regulation of tyrosine hydroxylaseand aromatic L-amino acid decarboxylase by dopaminergic drugs.// Eur J Pharmacol 1997 Apr 4;323(2-3):149-57\\501

62. Christie MJ. Williams JT. Cellular mechanisms of opioid tolerance: studies insingle brain neurons.//Mol.Pharm. 1987.32:633-638

63. Cloninger CR, Sigvardsson S, Gilligan SB, von Knorring AL, Reich T,

64. Bohman M. Genetic heterogeneity and the classification of alcoholism. //Adv Alcohol Subst Abuse 1988;7(3-4):3-16.

65. Coker GT , Vinnedge L, O'Malley KL. Characterization of rat and humantyrosine hydroxylase genes: functional expression of both promoters in neuronal and non-neuronal cell types. //Biochem Biophys Res Commun 1988 Dec 30; 157(3): 1341-7

66. Constantinescu A, Diamond I, Gordon AS. Ethanol-induced translocation ofcAMP-dependent protein kinase to the nucleus.Mechanism andfunctional consequences.// J Biol Chem 1999 Sep 17;274(38):26985-91

67. Cotton NS, The familiar incidence of alcoholism. //J.Stud. Alcohol. 1979.1. Vol.40.p/89-116

68. Crabbe JC, McSwigan JD, Belknap JK, The role of genetics in substanceabuse. Biological, psychological and enviromental factors //Eds.M.Galizio/ S.A. Maisto. N.Y. plenum Press. 1985. p. 13-64.

69. Cubells JF, Kim KS, Baker H, Volpe ВТ, Chung Y, Houpt ТА, Wessel TC,

70. Joh TH. Differential in vivo regulation of mRNA encoding the norepinephrine transporter and tyrosine hydroxylase in rat adrenal medulla and locus ceruleus. //J Neurochem 1995 Aug;65(2):502-9

71. D.Latchman Gene regulation A Eucaryotic Perspective/."UnWin Hyman"1.ndon/1990/138-215.

72. Daubner SC Lohse DL Fitzpatrick PF Expression and characterization ofcatalytic and regulatory domains of rat tyrosine hydroxylase. //Protein Sci (1993 Sep) 2(9):1452-60//106

73. Dawson DA, Harford TC, Grant BF. Family history as a predictor of alcoholdependence. //Alcohol Clin Exp Res 1992 Jun;16(3):572-5

74. Dawson DA. The link between family history and early onset alcoholism:earlier initiation of drinking or more rapid development of dependence? //J Stud Alcohol 2000 Sep;61(5):637-46

75. Dawson SJ, Yoon SO, Chikaraishi DM,et al. The Oct-2 trancription factorrepresses TH expression via a heptamer TAATGARAT-like motif in gene promoter. //Nucleic Acids Res. 1994.Mar.25.22(6): 1023-8.).

76. De Bruyn A, Mendelbaum K, Sandkuijl LA, Delvenne V, Hirsch D, Staner L,

77. Deans Z, Dawson SJ, Buttery L, Polak JM, Wallace D, Latchman DS Directevidence that the POU family transcription factor Oct-2 represses the cellular tyrosine hydroxylase gene in neuronal cells.// J Mol Neurosci 1995;6(3): 159-67.

78. Depaepe V, Cuvelier L, Thony B, Resibois A Pterin-4alpha-carbinolaminedehydratase in rat brain. I. Patterns Of co-localization with tyrosine hydroxylase.// Brain Res Mol Brain Res 2000 Jan 10;75(l):76-88//103

79. Drozdov AZ Anokhina IP Activity of tyrosine hydroxylase and monoamineoxidase in human platelets during alcoholism.// Vopr Med Khim (1990 Jan-Feb) 36(l):54-7).

80. Du X, Iacovitti L J Multiple signaling pathways direct the initiation oftyrosine hydroxylase gene expression in cultured brain neurons. //Brain Res Mol Brain Res 1997 Oct 15;50 (l-2):l-8

81. Duman RS.Tallman JF.Nestler EJ. Acute and chronic opiate regulation ofadenylate cyclase in brain:specific effects in locus coeruleus.//J.Pharmac.Exp/Ther. 1988.246:1033-1039.

82. Ehlers CL, Gilder DA, Harris L, Carr L. Association of the ADH2*3 allelewith a negative family history of alcoholism in African American young adults. //Alcohol Clin Exp Res 2001 Dec;25(12):1773-7

83. El Mestikawy S Hamon M. Is dopamine-induced inhibition of adenylatecyclase invovled in the autoreceptor negative control of tyrosine hydroxylase in striatal DA terminals? // J.Neurochem. 1986. 47: 1425-1433//205

84. Eriksson CJ Guerri С Neuronal membrane enzymes in rat lines selected fordifferential motor impairment by ethanol. //Pharmacol Biochem Behav (1986 Apr) 24(4): 1115-21.

85. Fader D Lewis EJ Interaction of cyclic AMP and cell-cell contact in thecontrol of tyrosine hydroxylase RNA. //Brain Res Mol Brain Res (1990 Jun)8(l):25-9).

86. Fisher Db Kaufman S The inhibition of phenylalanin and tyrosinehydroxylase by high oxygen levels. //J.Neurochem.1972.19: 1359-1356//1

87. Fossom LH Sterling CR Tank AW Regulation of tyrosine hydroxylase genetranscription rate and tyrosine hydroxylase mRNA stability by cyclic AMP and glucocorticoid. //Mol Pharmacol (1992 Nov) 42(5): 898-908).

88. Frances RJ, Bucky S, Alexopoulos GS. Outcome study on familiar andnonfamiliar alcoholism. //Amer/J/Psychiatry. 1984. Vol. 141. P. 1469-1471.

89. Franke P, Schwab SG, Knapp M, Gansicke M, Delmo C, Zill P, Trixler

90. M,Lichtermann D, Hallmayer J, Wildenauer DB, Maier W. DAT1 gene polymorphism in alcoholism: a family-based association study .//Biol Psychiatry 1999 Mar l;45(5):652-4

91. French ТА ClayKL Murphy RC WeinerN Alpha-methyl-para-tyrosineeffects in mice selectively bred for differences in sensitivity to ethanol. //Biochem Pharmacol (1985 Nov 1) 34(21):3811-21).

92. French ТА Masserano JM Weiner N Further studies on the neurochemicalmechanisms mediating differences in ethanol sensitivity in LS and SS mice. //Alcohol Clin Exp Res (1988 Apr) 12(2):215-23).

93. French ТА Masserano JM Weiner N. Influence of thyrotropin-releasinghormone and catecholaminergic interactions on CNS ethanol sensitivity. //Alcohol Clin Exp Res (1993 Feb) 17(1):99-106).

94. French ТА, Masserano JM, Weiner N Ethanol-induced changes in tyrosinehydroxylase activity in adrenal glands of mice selectively bred for differences in sensitivity to ethanol. //J Pharmacol Exp Ther 1985 Feb;232(2):315-21

95. French ТА, Segall MA, Weiner N Development of neurochemical andbehavioral sensitivity to ethanol in long-sleep and short-sleep mice.//Alcohol 1995 Sep-Oct;12(5):423-31

96. Fukamauchi F, Ishimaru M, Hashimoto T, Obata K. Neurochemical analysisof the tyrosine hydroxylase expression in methamphetamine-sensitized rats.// Ann N Y Acad Sci 1996 Oct 31;801:371-6

97. Furlong RA, Rubinsztein JS, Ho L, Walsh C, Coleman ТА, Muir WJ, Paykel

98. ES, Blackwood DH, Rubinsztein DC. Analysis and metaanalysis of two polymorphisms within the tyrosine hydroxylase gene in bipolar and unipolar affective disorders. //Am J Med Genet 1999 Feb 5;88(l):88-94

99. Gandelman KY CokerGT3d Moffat M O'MalleyKL Coker GT Speciesand regional differences in the expression of cell-type specific elements at the human and rat tyrosine hydroxylase gene loci. //J Neurochem (1990 Dec) 55(6):2149-52).

100. Gardner EL. Lowinson JH. Marijuana's interaction with brain reward system.

101. Pharmacol.Biochem.Behav.1991. 40: 571-580

102. Gayer GG, Gordon A, Miles MF Ethanol increases tyrosine hydroxylase geneexpression in N1E-115 neuroblastoma cells.//J Biol Chem 1991 Nov 25;266(33):22279-84

103. Geijer T, Jonsson E, Neiman J, Persson ML, Brene S, Gyllander A, Sedvall G,

104. Rydberg U, Wasserman D, Terenius L. Tyrosine hydroxylase and dopamine D4 receptor allelic distribution in Scandinavian chronic alcoholics. //Alcohol Clin Exp Res 1997 Feb;21(l):35-9

105. Gelernter J, Kranzler H.D2 dopamine receptor gene (DRD2) allele andhaplotype frequencies in alcohol dependent and control subjects: no association with phenotype or severity of phenotype. //Neuropsychopharmacology 1999 Jun; 20(6): 640-9

106. George FR.Goldberg SR Genetic approaches to the analysis of addictionprocesses. //Trends Pharmacol.Sci.1989 10:78-83

107. Ghee M, Baker H, Miller JC, Ziff ЕВ. AP-1, CREB and СВР transcriptionfactors differentially regulate the tyrosine hydroxylase gene. //Brain Res Mol Brain Res 1998 Mar 30;55(1): 101-14

108. Gill K, Liu Y, Deitrich RA ). Voluntary alcohol consumption in BXDrecombinant inbred mice: relationship to alcohol metabolism. //Alcohol Clin Exp Res 1996 Feb;20(l): 185-90

109. Gilligan SB, Reich T, Cloninger CR. Etiologic heterogeneity in alcoholism.

110. Genet Epidemiol 1987;4(6):395-414.

111. Goodman RH Regulation of neuropeptide gene expression.// Annu. Rev.1. Neurosci.1990 13:111-127

112. Goodwin DW Alcoholism and genetics: The sons of the fathers// Arch/Gen/

113. Psychiatry/1985/Vol/42/p/l 71 -174

114. Goodwin DW Schulsinger F Hermansen L. Alcohol problems in adopteesraised apart from alcoholic parents. //Arch.Gen.Psychiatry.1973. Vol.28.p.23 8-243.

115. Goodwin DW Schulsinger F Knop J Psychopathology in adopted and nonadopted daughters of alcoholics. // Arch.Gen.Psychiatry. 1977. Vol.34.July.p.751-755.

116. Goodwin DW Schulsinger F Moller N. Drinking problems in adopted andnon-adopted sons of alcoholics. // Arch.Gen.Psychiatry.1974.Vol.31. Aug.p.164-169.

117. Goodwin DW.Familial alcoholism: a separate entity?, //J Clin Psychiatry1984 Dec;45(12 Pt 2): 14-7.

118. Goodwin DW.Studies of familial alcoholism: a review. Subst Alcohol Actions

119. Misuse 1983;4(2-3): 129-36

120. Grattan-Smith PJ, Wevers RA, Steenbergen-Spanjers GC, Fung VS, Earl J,

121. Wilcken B. Tyrosine hydroxylase deficiency: clinical manifestations of catecholamine insufficiency in infancy. //Mov Disord 2002 Mar; 17(2):354-9

122. Griffiths PJ Littleton JM Oritz A Brownlee G Evidence of a role for brainmonoamines in ethanol dependence. // Br J Pharmacol (1973 Jun) 48(2) :354

123. Grima B, Lamouroux A, Boni C, Julien JF, Javoy-Agid F, Mallet J. A singlehuman gene encoding multiple tyrosine hydroxylases with different predicted functional characteristics. //Nature 1987 Apr 16-22;326(6114):707-11

124. Guaza C, Borrell S Adrenomedullary responses to acute and chronic ethanoladmin-istration to rats. //Biochem Pharmacol 1983 Oct 15;32 (20): 3091-5

125. Guitart X. Nestler EJ. Identification of morphine- and cAMP regulatedphosphoproteins in the LC and other regions of the rat brain: regu-lation by acute and chronic morphine.// J.Neurosci. 1989 9: 4371-4387

126. Gupta M. StolerMH Fossom LH Tank AW Tyrosine Hydroxylase mRNAin the dopaminergic neurons of young adult and aged mice by in situ hybridization. //Neurosci Lett (1990 Oct 30) 119(l):49-52.

127. Hallikainen T, Lachman H, Saito T, Volavka J, Kauhanen J, Salonen JT,

128. Hallikainen T, Saito T, Lachman HM, Volavka J, Pohjalainen T, Ryynanen

129. OP,Kauhanen J, Syvalahti E, Hietala J, Tiihonen J. Association between low activity serotonin transporter promoter genotype and early onset alcoholism with habitual impulsive violent behavior. //Mol Psychiatry 1999 Jul;4(4):385-8.

130. Hasegawa K, Mukasa H, Nakazawa Y, Kodama H, Nakamura K. Primary andsecondary depression in alcoholism—clinical features and family history. //Drug Alcohol Depend 1991 May;27(3):275-81

131. Hasin DS, Grant BF, Endicott J. Severity of alcohol dependence andsocial/occupational problems: relationship to clinical and familial history. //Alcohol Clin Exp Res 1988 Oct;12(5):66()-4

132. Heath AC, Whitfield JB, Madden PA, Bucholz KK, Dinwiddie SH, Slutske

133. WS, Bierut LJ, Statham DB, Martin NG Towards a molecular epidemiology of alcohol dependence: analysing the interplay of genetic and environmental risk factors.//Br J Psychiatry Suppl 2001 Apr;40:33-40.

134. Hellevuo K, Kiianmaa K, Kim С Effect of ethanol on brain catecholamines inrat lines developed for differential ethanol-induced motor impairment//Alcohol 1990 Mar-Apr;7(2): 159-63.

135. Hellevuo K, Welborn R, Menninger JA, Tabakoff B. Human adenylyl cyclasetype 7 contains polymorphic repeats in the 3' untranslated region: investigations of association with alcoholism. //Am J Med Genet. 1997 Feb 21;74(l):95-8.

136. Henry DJ. Greene MA. White FJ. Electrophysiological effects of cocaine inthe mesoaccumbens dopamine system: repeated administration. //J.Pharm. Exp.Ther.1989 251:833-839

137. Hesslbrock VM. Stabenau JR. Hall R. Drinking style of oarents of alcoholicand control probands.// Alcohol. 1985. Vol.2/p.525-528.

138. Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Factors predicting the onset ofadolescent drinking in families at high risk for developing alcoholism. //Biol Psychiatry 2000 Aug 15;48(4):265-75.

139. Hill SY, Zezza N, Wipprecht G, Xu J, Neiswanger K. Linkage studies of D2and D4 receptor genes and alcoholism. //Am J Med Genet 1999 Dec 15;88(6):676-85.

140. Himi T, Cao M, Mori N. Reduced expression of the molecular markers ofdopaminergic neuronal atrophy in the aging rat brain.// J Gerontol. A Biol Sci Med Sci 1995 Jul; 50(4):B 193-2004

141. Hoffman PL, Miles M, Edenberg HJ, Sommer W, Tabakoff B, Wehner JM,1.wohl J. Gene expression in brain: a window on ethanol dependence, neuroadaptation, and preference. //Alcohol Clin Exp Res. 2003 Feb;27(2): 155-68

142. Hong M, Li S, Fournier A, St-Pierre S, Pelletier G. Role of neuropeptide Y inthe regulation of tyrosine hydroxylase gene expression in rat adrenal glands. //Neuroendocrinology 1995 Jan;61(l):85-8

143. Hong M, Li S, Pelletier G. Role of neuropeptide Y in the regulation oftyrosine hydroxylase messenger ribonucleic acid levels in the male rat arcuate nucleus as evaluated by in situ hybridization. J . Neuroendocrinol 1995 Jan;7(l):25-8

144. Hooks MS, Sorg BA, Kalivas PW The relationship between MRNA levelsand the locomotor response to novelty. //Brain Res 1994 Nov 14;663(2):312-6

145. Hung HC, Lee EH). The mesolimbic dopaminergic pathway is more resistantthan the nigrostriatal opaminergic pathway to MPTP and MPP+ toxicity: role of BDNF gene expression. ///Brain Res Mol Brain Res 1996 Sep 5;41(l-2): 14-26

146. Hyman SE, Cole RL, Dopamine regulation of transcription factor-target interactions in rat striatum. //Chem Senses 1995 Apr;20(2):257-60

147. Icard-Liepkalns С Berrard S Faucon Biguet N Lebourdelles В Ravassard

148. P Robert JJ Mallet J Tyrosine hydroxylase regulation in neurotransmission and neuroplasticity. //J Physiol Paris (1993) 87(3): 153-7).

149. Ichinose H, Ohye T, Fujita K, Yoshida M, Ueda S, Nagatsu T. Increasedheterogeneity of tyrosine hydroxylase in humans. //Biochem Biophys Res Commun 1993 Aug 31;195(l):158-65.

150. Ikemoto M, Osugi T, Wang XB, Tanaka H, Nakano K, Miki N. Decrease in

151. CRE binding activity by chronic morphine administration in mouse brain. //Neuroreport 1995 Jan 26;6(2):262-4

152. Inayama Y, Yoneda H, Sakai T, Ishida T, Kobayashi S, Nonomura Y, Kono

153. Y, Koh J, Asaba H. Lack of association between bipolar affective disorder and tyrosine hydroxylase DNA marker. //Am J Med Genet 1993 Jul 15;48(2):87-9

154. Ip NY Zigmond RE Long-term regulation og tyrosine hydroxylase activity inthe superior cervical ganglion in organ culture: effects of nerve stimulation and dexamethasone. //Brain Res. 1985 338:61-70//21

155. Ishiguro H, Arinami T, Saito T, Akazawa S, Enomoto M, Mitushio H,

156. Fujishiro H, Systematic search for variations in the tyrosine hydroxylase gene and their associations with schizophrenia, affective disorders, and alcoholism.//Am J Med Genet 1998 Sep 7;81(5):388-96

157. Itagaki C, Isobe T, Taoka M, Natsume T, Nomura N, Nagatsu T, et al.

158. Stimulus-coupled interaction of tyrosine hydroxylase with 14-3-3 proteins. //Biochemistry 1999 Nov 23;38(47): 15673-80//101

159. Iwata Y, Matsumoto H, Minabe Y, Osada N, Nakamura K, Sekizawa T,

160. Suzuki K,Sekine Y, Takei N, Mori N. Early-onset schizophrenia and dopamine-related gene polymorphism. //Am J Med Genet 2003 Jan 1;116(1 Suppl):23-6

161. Jaatinen P, Kiianmaa K, Hervonen A. Lifelong ethanol consumption enhancesthe age-related changes in rat sympathetic neurons. //Mech Ageing Dev 1992 Apr;63(2): 193-205

162. Jaber M, Dumartin B, Sagne C, Haycock JW, Roubert C, Giros B, Bloch B,

163. Caron MG Differential regulation of tyrosine hydroxylase in the basal ganglia of mice lacking the dopamine transporter. // Eur J Neurosci 1999 Oct;l 1(10):3499-511

164. Jellinek E. The Desease Concept of Alcoholism/New Heaven. 1960/

165. Joh TH Geghman С reis DJ Immunochemical demonstration of increasedaccumulation of tyrosine hydroxylase protein in sympathetic ganglion and adrenal medulla elicited by reserpine. //Proc Nat Acad Sci USA 1973 70:2676-2681//23

166. Jones RW. Alcoholism among relatives of alcoholic patients//Quart. J.Stud.

167. Alcohol 1972. Vol.33, p. 810-811.

168. Kawada Y, Hattori M, Fukuda R, Arai H, Inoue R, Nanko S No evidence oflinkage or association between tyrosine hydroxylase gene and affective disorder. //J Affect Disord 1995 May 17;34(2):89-94

169. Kedzierski W Porter JC Quantitative study of tyrosine hydroxylase mRNAin catecholaminergic neurons and adrenals during development and aging. //Brain Res Mol Brain Res (1990 Jan) 7(l):45-51).

170. Kedzierski W Aguila-Mansilla N Kozlowski GP Porter JC Expression oftyrosine hydroxylase gene in cultured hypothalamic cells: roles of protein kinase A and C.// J Neurochem (1994 Feb) 62(2):431-7).

171. Keenan E, O'Donnell C, Sinanan K, O'Callaghan E. Severity of alcoholdependence and its relationship to neurological soft signs, neuropsychological impairment and family history. //Acta Psychiatr Scand 1997 Apr;95(4):272-6.

172. Kiianmaa K, Stenius K, Sinclair JD Determinants of alcohol preference in the

173. AA and ANA rat lines selected for differential ethanol intake. //Alcohol Alcohol Suppl 1991;1:115-20

174. Kim KS, Huang HM, Zhang H, Wagner J, Joh T, Gibson GE. The role ofsignal transduction systems in mediating cell density dependent changes in tyrosine hydroxylase gene expression. //Brain Res Mol Brain Res 1995 Nov;33(2):254-60

175. Kirstein SL, Tabakoff B. Genetic correlations between initial sensitivity to

176. Ethanol and brain cAMP signaling in inbred and selectively bred mice.//Alcohol Clin Exp Res. 2001 Jun;25(6):791-9.

177. Kobayashi K, Kaneda N, Ichinose H, Kishi F, Nakazawa A, Kurosawa Y,

178. Fujita K,Nagatsu T. Structure of the human tyrosine hydroxylase gene: alternative splicing from a single gene accounts for generation of four mRNA types. //J Biochem (Tokyo) 1988 Jun;103(6):907-12.

179. Kobayashi K, Morita S, Sawada H, Mizuguchi T, Yamada K, Nagatsu I, Hata

180. T, Watanabe Y, Fujita K, Nagatsu T. Targeted disruption of the tyrosine hydroxylase locus results in severe catecholamine depletion and perinatal lethality in mice.// J Biol Chem 1995 Nov 10; 270 (45): 27235-43

181. Kono Y, Yoneda H, Sakai T, Nonomura Y, Inayama Y, Koh J, Sakai J, Inada

182. Y,Imamichi H, Asaba H. Association between early-onset alcoholism and the dopamine D2 receptor gene. //Am J Med Genet 1997 Apr 18;74(2): 179-82.

183. Korner J, Rietschel M, Hunt N, Castle D, Gill M, Nothen MM, Craddock N,

184. Daniels J, Owen M, Fimmers R, et al. Association and haplotype analysis at the tyrosine hydroxylase locus in a combined German-British sample of manic depressive patients and controls. //Psychiatr Genet 1994 Fall;4(3): 167-75

185. Kuczenski R Effects of phospholipipases on the kinetic properties of ratstriatal membrane-bound tyrosine hydroxylase. //J.Neurochem 1983 40:821-829//5

186. Kudrin VS, Kampov-Polevoi AB, Varkov Al, Mineeva MF. Tyrosinehydroxylase activity in the brains of rats with different levels of initial alcoholic motivation. //Biull Eksp Biol Med 1981 May;91(5):553-4

187. Kudrin VS, Mineeva-Vialykh MF, Foklin VI. Effect of chronic ethanolconsumption on the thyroxine hydroxylase activity of various brain structures in rats. //Farmakol Toksikol 1977 Sep-0ct;40(5):527-31

188. Latcham RW.Familial alcoholism: evidence from 237 alcoholics. //Br J

189. Psychiatry 1985 Jul; 147:54-7

190. LatchmanD. Gene regulation-A Eucaryotic Perspective/."UnWin Hyman"1.ndon/1990/138-215.

191. Lawford BR, Young RM, Rowell JA, Gibson JN, Feeney GF, Ritchie TL,

192. Syndulko K, Noble EP. Association of the D2 dopamine receptor Al allele with alcoholism: medical severity of alcoholism and type of controls. //Biol Psychiatry 1997 Feb 15;41(4):386-93

193. Lazaroff M, Qi Y, Chikaraishi DM. Differentiation of a catecholaminergic

194. CNS cell line modifies tyrosine hydroxylase transcriptional regulation.//J Neurochem 1998 Jul;71(l):51-9.

195. Le WD, Xu P, Jankovic J, Jiang H, Appel SH, Smith RG, Vassilatis

196. Mutations in NR4A2 associated with familial Parkinson disease. //Nat Genet 2003 Jan;33(l):85-9

197. Lenartowski R, Goc A. Tissue-specific association of the human tyrosinehydroxylase gene with the nuclear matrix. //Neurosci Lett 2002 Sep 20;330(2):151-4

198. Levitt M Spector S Sjoerdsma A Udenfriend S Elucidation of the ratelimiting step in norepinephrine biosynthesis in the perfused guinea-pig heart. //J.Pharmacol Exp Ther.1965 148:1-8//6

199. Lewis DA Melchitzky DS Haycock J W Four isoforms of tyrosinehydroxylase are expressed in human brain.// Neuroscience (1993 May) 54(2):477-92\\602.

200. Li XW, Li TK, Froehlich JC Enhanced sensitivity of the nucleus accumbens proenkephalin system to alcohol in rats selectively bred for alcohol preference. //Brain Res 1998 May 25;794(l):35-47

201. Liebman JM.Cooper SJ.eds.1989 The neuropharmacological basis ofreward.NY- Oxford.UP.pp.129-132.

202. Liljequist S Altered activation of tyrosine hydroxylation by gammabutyrolactone following chronic ethanol treatment.// Drug Alcohol Depend (1979 May-Jul) 4(3-4):261-3.

203. Lim J, Yang C, Hong SJ, Kim KS. Regulation of tyrosine hydroxylase genetranscription by the cAMP-signaling pathway: involvement of multiple transcription factors.// Mol Cell Biochem 2000 Sep; 212 (1-2) :51-60

204. Lim LC, Gurling H, Curtis D, Brynjolfsson J, Petursson H, Gill M . Linkagebetween tyrosine hydroxylase gene and affective disorder cannot be excluded in two of six pedigrees.// Am J Med Genet 1993 Dec 15;48(4):223-8

205. Limosin F, Gorwood P, Ades J. Clinical characteristics of familial versussporadic alcoholism in a sample of male and female patients. //Eur Psychiatry 2001 Apr; 16(3): 151-6.

206. Liu J, Merlie JP, Todd RD, O'Malley KL. Identification of cell type-specificpromoter elements associated with the rat tyrosine hydroxylase gene using transgenic founder analysis. //Brain Res Mol Brain Res 1997 Oct 15;50(l-2):33-42

207. Lobos EA, Todd RD. Cladistic analysis of disease association with tyrosinehydroxylase: application to manic-depressive disease and alcoholism. //Am J Med Genet 1997 May 31;74(3):289-95

208. Long JC, Knowler WC, Hanson RL, Robin RW, Urbanek M, Moore E,

209. Bennett PH. Evidence for genetic linkage to alcohol dependence on chromosomes 4 and 11 from an autosome-wide scan in an American Indian population. //Am J Med Genet 1998 May 8; 81(3): 216-21

210. Lovenberg W Bruckwick EA Mechanisms of receptor mediated regulation ofcatecholamine synthesis in rat brain . In: Usdin E BunneyJW(eds)

211. Pre- and postsynaptic Receptors. M.Dekker NY 1975 pp. 149-168//3

212. Lucas LR, Angulo JA, Le Moal M, McEwen BS, Piazza PV. Neurochemicalcharacterization of individual vulnerability to addictive drugs in rats.//Eur J Neurosci 1998 Oct; 10(10):3153-63

213. Malafosse A, Leboyer M, d'Amato T, Amadeo S, Abbar M, Campion D,

214. Canseil O, Castelnau D, Gheysen F, Granger B, Henrikson B, Poirier MF, Sabate O, Samolyk D, Feingold J, Mallet J. Manic depressive illness and tyrosine hydroxylase gene: linkage heterogeneity and association.//Neurobiol Dis 1997;4(5):337-49

215. Mallet J, Meloni R, Laurent С . Catecholamine metabolism and psychiatric orbehavioral disorders. //Curr Opin Genet Dev 1994 Jun;4(3):419-26

216. Marcel D, Raison S, Bezin L, Pujol JF, Weissmann D. Plasticity of tyrosinehydroxylase gene expression within BALB/C and C57Black/6 mouse locus coeruleus //Neurosci Lett 1998 Feb 13;242(2):77-80

217. Martineau J, Herault J, Petit E, Guerin P, Hameury L, Perrot A, Mallet J,

218. Sauvage D, Lelord G, Muh JP Catecholaminergic metabolism and autism. //Dev Med Child Neurol 1994 Aug;36(8):688-97

219. Masserano JM Takimoto GS Weiner N Tyrosine hydroxylase activity in thebrain and adrenal gland of rats following chronic administration of ethanol. //Alcohol Clin Exp Res (1983 Summer) 7(3):294-8 .

220. Masserano JM Takimoto GS Weiner N Electroconvulsive shock increasestyrosine hydroxylase activity in the brain and adrenal glands of the rat.//Science 1981 214:662-665//2

221. Masserano JM, Takimoto GS, Weiner N Tyrosine hydroxylase activity in thebrain and adrenal gland of rats following chronic administration of ethanol. //Alcohol Clin Exp Res 1983 Summer;7(3):294-8

222. Mathiasen JR; Arbogast LA; Voogt JL Central administration of serotonindecreases tyrosine hydroxylase catalytic activity and messenger ribonucleic acid signal levels in the hypothalamus of female rats. //J.Neuroendocrinol; 1992 Oct; 4(5); P 631-9).

223. McGeer PL.Eccles JC. Molecular Neurobiology. Premium Press. 1987 /NY/p.98-103.

224. McQuillin A, Lawrence J, Curtis D, Kalsi G, Smyth C, Hannesdottir S,

225. Meloni R, Albanese V, Ravassard P, Treilhou F, Mallet JA tetranucleotidepolymorphic microsatellite, located in the first intron of the tyrosine hydroxylase gene, acts as a transcription regulatory element in vitro. //Hum Mol Genet 1998 Mar;7(3):423-8.

226. Meloni R, Biguet NF, Mallet J. Post-genomic era and gene discovery forpsychiatric diseases: there is a new art of the trade? The example of the HUMTH01 microsatellite in the Tyrosine Hydroxylase gene. //Mol Neurobiol 2002 Oct-Dec;26(2-3):3 89-403

227. Merette С, Cayer M, Rouillard E, Roy-Gagnon MH, Guibord P, Kovac I,

228. Ghazzali N, Evidence of linkage in subtypes of alcoholism. //GenetEpidemiol 1999;17Suppl l:S253-8

229. Mezzich A, Tarter R, Kirisci L, Clark D, Buckstein O, Martin C. Subtypes ofearly age onset alcoholism. //Alcohol Clin Exp Res 1993 Aug; 17(4):767-70

230. Miles MF Diaz JE DeGuzman V Ethanol-responsive gene expression inneural cell cultures. //Biochim Biophys Acta (1992 Apr 14) 1138(4):268-74

231. Miner LL; Pandalai SP; Weisberg EP; Sell SL; Kovacs DM; Kaplan BB

232. Cold-induced alterations in the binding of adrenomedullary nuclear proteins to the promoter region of the tyrosine hydroxylase gene. //J.Neurosci.Res; 1992 Sep; 33(1); P 10-8).

233. Montminy MR.Gonzalez GA. Yamomoto KK. Regulation of cAMPinducible genes by CREB.//Trends Neurosci. 1990.13:184-188

234. Morgenroth VH Boadle-Biber MC Roth RH Activation of tyrosinehydroxylase fron central noradrenergic neurons by calcium. //Mol. Pharm.1975 11:427-435//12

235. Nagatsu T. The human tyrosine hydroxylase gene. //Cell Mol Neurobiol1989 Sep) 9(3):313-21).

236. Nagatsu T.Tyrosine hydroxylase: human isoforms, structure and regulation inphysiology and pathology. //Essays Biochem 1995;30:15-35.

237. Nelson TJ Kaufman s Activation of rat caudate tyrosine hydroxylasephosphatase by tetrahydropterin. //J.Biol.Chem.1987 262:16470-16475//8

238. Nestler E. Molecular mechanisms of Drug addiction. //J.Neuroscience. 1992.12 (7): 2439-2450.

239. Nestler EJ, Guitart X, Ortiz J, Trevisan L, Genetic analysis of drug addiction:the role of cAMP response element binding protein. //Ann N Y Acad Sci 1994 Feb 28;708:108-18 .

240. Nestler EJ. Tallman JF. Chronic morphine treatment increases cAMPdependent protein kinase activity in the rat LC. //Mol.Pharmacology 1988.33:127-132

241. Nestler EJ. Erdos JJ.et al. Regulation of G-proteins by chronic morphinetreatment in the rat LC. //Brain Res. 1989.476:230-239

242. Ng GY, O'Dowd BF, George SR Genotypic differences in brain dopaminereceptor function in the DBA/2 J and C57BL/6J inbred mouse strains.//Eur J Pharmacol 1994 Nov 15;269(3):349-64

243. Noble EP, Syndulko K, Fitch RJ, Ritchie T, Bohlman MC, Guth P, Sheridan

244. PJ, Montgomery A, Heinzmann C, Sparkes RS, et al. D2 dopamine receptor TaqI A alleles in medically ill alcoholic and nonalcoholic patients. //Alcohol Alcohol 1994 Nov;29(6):729-44.

245. Noda Y, Nabeshima T. Learning/memory and drug dependence. Nippon

246. Yakurigaku Zasshi 2002 Apr; 119(4):213-7

247. Numata Y. Nagatsu T Properties of TH in peripheral nerves. //J.Neurochem.1975 24:317-322//10

248. O'Malley KL,Anhalt MJ,Martin BM,Kelsoe JR,Winfield SL,Ginns EI.1.olation and characterization of the human tyrosine hydroxylase gene: identification of 5-prime alternative splice sites responsible for multiple mRNAs. //Biochemistry 1987.26: 6910-6914,

249. Okuno S Fujisawa H A comparative study of tyrosine-3-monooxygenasefrom rat adrenal and brainstem. 1985 //J.Biochem. 97:265-273//14

250. Onali P Mosca E Olianas MC Presynaptic dopamine autoreceptors andsecond messengers controlling tyrosine hydroxylase activity in rat brain.//Neurochem Int (1992 Mar) 20 Suppl: 89S-93S W108//204

251. Ortiz J, Fitzgerald LW, Charlton M, Lane S, Trevisan L, Guitart X,

252. Shoemaker W, Duman RS, Nestler EJ. Biochemical actions of chronic ethanol exposure in the mesolimbic dopamine system. //Synapse 1995 Dec;21(4):289-98.

253. Osugi T, Ikemoto M, Taniura H, Miki N. Molecular mechanism of drugtolerance and dependence.//Nippon Yakurigaku Zasshi 1991 Sep;98(3): 187-95

254. Pandey SC Neuronal signaling systems and ethanol dependence.// Mol

255. Neurobiol 1998 Winter;17(l-3):1-15

256. Parsian A, Zhang ZH . Human chromosomes 1 lpl5 and 4pl2 and alcoholdependence: possible association with the GABRB1 gene. //Am J Med Genet 1999 Oct 15;88(5):533-8

257. Patankar S, Lazaroff M, Yoon SO, Chikaraishi DM A novel basal promoterelement is required for expression of the rat tyrosine hydroxylase gene.// J Neurosci 1997 Jun 1; 17(11):4076-86

258. Pellegrino SM Druse MJ .The effects of chronic ethanol consumption on themesolimbic and nigrostriatal dopamine systems. //Alcohol Clin Exp Res (1992 Apr) 16(2):275-80).

259. Penick EC, Powell BJ, Bingham SF, Liskow BI, Miller NS, Read MR. Acomparative study of familial alcoholism.// J. Stud Alcohol 1987 Mar; 48(2): 136-46.

260. Penick EC, Powell BJ, Nickel EJ, Read MR, Gabrielli WF, Liskow BI.

261. Examination of Cloninger's type I and type II alcoholism with a sample of men alcoholics in treatment. //Alcohol Clin Exp Res 1990 Aug; 14(4):623-9.

262. Perez de Castro I, Santos J, Torres P, Visedo G, Saiz-Ruiz J, Llinares C,

263. Fernandez-Piqueras J A weak association between TH and DRD2 genes and bipolar affective disorder in a Spanish sample. //J Med Genet 1995 Feb;32(2):131-4

264. Peris J.Boyson SJ.et al. Persistence of neurochemical changes in dopaminesystems after repeated cocaine administration. // J. Pharm. Exp. Therap. 1990. 253:38-44

265. Persson ML, Wasserman D, Geijer T, Jonsson EG, Terenius L. Tyrosinehydroxylase allelic distribution in suicide attempters. //Psychiatry Res 1997 Sep 19;72(2):73-80

266. Pickens RW, Svikis DS, McGue M, Lykken DT, Heston LL, Clayton PJ.

267. Heterogeneity in the inheritance of alcoholism. A study of male and female twins. //Arch Gen Psychiatry 1991 Jan;48(l):19-28.

268. PispaJP HuttunenMO Sarviharju M Ylikahri R Enzymes ofcatecholamine metabolism in the brains of rat strains differing in their preference for or tolerance of ethanol. // Alcohol Alcohol (1986) 21(2):181-4)

269. Polymeropoulos X.Xiao H. Rath D. Merril C(1991) Tetranucleotide repeatpolymorphism at the human tyrosine hydroxylase gene.(TH) //Nucleic Acid. Research 19: 3753

270. Preisig M, Fenton ВТ, Stevens DE, Merikangas KR. Familial relationshipbetween mood disorders and alcoholism. //Compr Psychiatry 2001 Mar-Apr;42(2):87-95

271. Prescott CA, Kendler KS.Age at first drink and risk for alcoholism: anoncausal association. //Alcohol Clin Exp Res 1999 Jan;23 (1): 101-7

272. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Cabib S. Role of genotype in the adaptation ofthe brain dopamine system to stress. //Neurosci Biobehav Rev 1990 Winter; 14(4):523-8

273. Ramsey AJ, Fitzpatrick PF Effects of phosphorylation on binding ofcatecholamines to tyrosine hydroxylase: specificity and thermodynamics. //Biochemistry 2000 Feb l;39(4):773-8 //104

274. Read MR, Penick EC, Powell В J, Nickel EJ, Bingham SF, Campbell J.

275. Subtyping male alcoholics by family history of alcohol abuse and co-occurring psychiatric disorder: a bi-dimensional model. //Br J Addict 1990 Mar;85(3):367-78

276. Reguzzoni M, Cosentino M, Rasini E, Marino F, Ferrari M, Bombelli R,

277. Congiu T, Protasoni M, Quacci D, Lecchini S, Raspanti M, Ultrastructural localization of tyrosine hydroxylase in human peripheral blood mononuclear cells: effect of stimulation with phytohaemagglutinin. // Cell Tissue Res 2002 Dec;310(3):297-304

278. Ribeiro P Wang Y Citron BA Kaufman S Regulation of recombinant rattyrosine hydroxylase by dopamine.// Proc Natl Acad Sci USA (1992 Oct 15) 89(20):9593-7//l 09

279. Rice JP, Reich T, Bucholz KK, Neuman RJ, Fishman R, Rochberg N,

280. Hesselbrock VM, Nurnberger JI Jr, Schuckit MA, Begleiter H. Comparison of direct interview and family history diagnoses of alcohol dependence. //Alcohol Clin Exp Res 1995 Aug; 19(4): 1018-23.

281. Richard F Faucon-Biguet N Labatut R Rollet D Mallet J Buda M

282. Modulation of tyrosine hydroxylase gene expression in rat brain and adrenals by exposure to cold. //J Neurosci Res (1988 May)20(l):32-7.

283. Rodriguez-Gomez JA, Romero-Ramos M, Vizuete ML, Venero JL, Cano J,

284. Machado A Increased activity and expression of tyrosine hydroxylase in the rat substantia nigra after chronic treatment with nomifensine. //Mol Pharmacol 1997 Oct;52(4):641-7

285. Rosin DL Clark WA Goldstein M Roth RH DeutchAY Effects of 6hydroxydopamine lesions of the prefrontal cortex on tyrosine hydroxylase activity in mesolimbic and nigrostriatal dopamine systems. //Neuroscience (1992 Jun) 48(4):831-9 W502

286. Rounsaville В J. Dolinsky ZS, Babor Th.F,Meyer RE. Psychopathology as apredictor of tratment outcome in alcoholics. //Arch/Gen/ Psychiatry. 1987/Vol/44/p/505-513/

287. Rybakowski J, Ziolkowski M Clinical and biochemical heterogeneity ofalcoholism: the role of family history and alexithymia. //Drug Alcohol Depend 1991 Jan;27(l):73-7

288. Saito T, Ozawa H, Katamura Y, Hatta S, Takahata N, Riederer P. Alterationsof receptor-G protein-adenylyl cyclase coupling in alcoholics. //Alcohol Alcohol Suppl 1994;2:211-5.

289. Sander T, Gscheidel N, Wendel B, Samochowiec J, Smolka M,

290. Rommelspacher H, Schmidt LG, Hoehe MR. Human mu-opioid receptor variation and alcohol dependence. //Alcohol Clin Exp Res 1998 Dec;22(9):2108-10

291. Sander T, Harms H, Lesch KP, Dufeu P, Kuhn S, Hoehe M, Rommelspacher

292. H, Schmidt LG. Association analysis of a regulatory variation of the serotonin transporter gene with severe alcohol dependence. //Alcohol Clin Exp Res 1997 Nov;21(8): 1356-9.

293. Sander T, Harms H, Rommelspacher H, Hoehe M, Schmidt LG. Possibleallelic association of a tyrosine hydroxylase polymorphism with vulnerability to alcohol-withdrawal delirium. //Psychiatr Genet 1998 Spring; 8(1): 13-7

294. Sands SA, Strong R, Corbitt J, Morilak DA. Effects of acute restraint stress ontyrosine hydroxylase mRNA expression in locus coeruleus of wistar and wistar-kyoto rats. //Brain Res Mol Brain Res 2000 Jan 10;75(l):l-7

295. Schuckit MA Alcoholic men witn no alcoholic first-degree relatives.// Amer.

296. J. Psychiatry. 1983 .Vol. 140/p/439-443/

297. Schuckit MA Goodwin DW. Winokur GA. A study of alcoholism in halfsiblings/Amer. J.Psychiatry/1972/Vol.l28/p. 122-125/

298. Schuckit MA Twin studies in substance abuse: An overview//Twinresearch.3.Epidemiological and Clinical studies.-N.Y.Alan R.Liss.Inc. 1981 .-p.68-71.

299. Schuckit MA Alcohol sensitivity and dependence.// EXS 1994;71:341-8

300. Schuckit MA Low level of response to alcohol as a predictor of futurealcoholism. //Am J Psychiatry 1994 Feb; 151(2): 184-9

301. Schuckit MA, Klein JL, Twitchell GR. The misclassification of family historystatus in studies of children of alcoholics.// J Stud Alcohol 1995 Jan;56(l):47-50

302. Schuckit MA, Smith TL, Anthenelli R, Irwin M. Clinical course of alcoholismin 636 male inpatients.// Am. J.Psychiatry 1993 May; 150(5): 786-92.

303. Schuckit MA, Smith TL. An 8-year follow-up of 450 sons of alcoholic andcontrol subjects. //Arch Gen Psychiatry 1996 Mar;53(3):202-10

304. Schuckit MA, Smith TL.Correlates of unpredicted outcomes in sons ofalcoholics and controls.// J Stud Alcohol 2001 Jul;62(4):477-85

305. Schuckit MA, Tipp JE, Smith TL, Shapiro E, Hesselbrock VM, Bucholz KK,

306. Reich T, Nurnberger JI Jr.Types of alcoholics, I. Evidence for an empirically derived typology based on indicators of vulnerability and severity. //Arch Gen Psychiatry 1992 Aug;49(8):599-608

307. Serova L, Danailov E, Chamas F, Sabban EL. Nicotine infusion modulatesimmobilization stress-triggered induction of gene expression of rat catecholamine biosynthetic enzymes. //J Pharmacol Exp Ther 1999 Nov;291(2):884-92

308. Serova L, Sabban EL. Involvement of alpha 7 nicotinic acetylcholinereceptors in gene expression of dopamine biosynthetic enzymes in rat brain. //J Pharmacol Exp Ther 2002 Dec;303(3):896-903

309. Serretti A, Macciardi F, Cusin C, Verga M, Pedrini S, Smeraldi E, Tyrosinehydroxylase gene in linkage disequilibrium with mood disorders. //Mol Psychiatry 1998 Mar;3(2): 169-74

310. Serretti A, Macciardi F, Verga M, Cusin C, Pedrini S, Smeraldi E Tyrosinehydroxylase gene associated with depressive symptomatology in mood disorder. //Am J Med Genet 1998 Mar 28;81(2): 127-30

311. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S,

312. Duman RS, Storm D, Nestler EJ Regional and cellular mapping of с AMP response element-mediated transcription during naltrexone-precipitated morphine withdrawal// J Neurosci 2002 May 1;22(9): 3663-72

313. Shen RY, Hannigan JH, Kapatos G. Prenatal ethanol reduces the activity ofadult midbrain dopamine neurons. //Alcohol Clin Exp Res 1999 Nov;23(ll):1801-7

314. Smith CP Jr King BR Pennington SN Cyclic AMP-dependent proteinkinase activity in the brains of alcohol- preferring (P) and nonpreferring (NP) rats. //Alcohol (1991 Sep-Oct) 8(5):329-32.

315. Souery D, Lipp O, Mahieu B, Mendelbaum K, De Bruyn A, De Maertelaer V,

316. Van Broeckhoven C, Mendlewicz Excess tyrosine hydroxylase restriction fragment length polymorphism homozygosity in unipolar but not bipolar patients: a preliminary report. //J. Biol Psychiatry 1996 Aug 15;40(4):305-8

317. Souery D, Lipp O, Mahieu B, Mendelbaum K, De Martelaer V, Van

318. Broeckhoven C, Mendlewicz J. Association study of bipolar disorder with candidate genes involved in catecholamine neurotransmission: DRD2, DRD3, DAT1, and TH genes. //Am J Med Genet 1996 Nov 22;67(6):551-5

319. Souery D, Lipp O, Rivelli SK, Massat I, Serretti A, Cavallini C, Ackenheil M,

320. Soyka M, Hollweg M, Naber D.Alcohol dependence and depression.

321. Classification, comorbidity, genetic and neurobiological aspects. //Nervenarzt 1996 Nov;67(l l):896-904

322. StachowiakMK Goc A HongJS PoisnerA Jiang HK StachowiakEK

323. Regulation of tyrosine hydroxylase gene expression in depolarized non- transformed bovine adrenal medullary cells: second messenger systems and promoter mechanisms. //Brain Res Mol Brain Res (1994 Mar) 22(l-4):309-19.

324. Stoltenberg SF, Mudd SA, Blow FC, Hill EM. Evaluating measures of familyhistory of alcoholism: density versus dichotomy. //Addiction1998 0ct;93(10):1511-20.

325. Sun B, Sterling CR, Tank AW Chronic nicotine treatment leads to sustainedstimulation of tyrosine hydroxylase gene transcription rate in rat adrenal medulla. //J Pharmacol Exp Ther 2003 Feb;304(2):575-88

326. Suzuki T.George FR.Meish RA. Differential eastablishment and maintenanceof oral ethanol reinforced behavoir in Lewis and Fisher344 inbred rat strains. //J.Pharmacol. Exp. Ther. 1988.245:164-170.

327. Svanum S, McAdoo WG. Parental alcoholism: an examination of male andfemale alcoholics in treatment. //J Stud Alcohol 1991 Mar;52 (2): 127-32

328. Svensson TH, Engberg G Antagonism of ethanol's central stimulation bycatecholamine receptor agonists. //Adv Exp Med Biol 1980; 126:535-50

329. Sze PY The permissive role of glucocorticoids in the development of ethanoldependence and tolerance. //Drug Alcohol Depend 1977 Sep-Nov;2(5-6):3 81 -96

330. Szot P, White SS, Veith RC, Rasmussen DD. Reduced gene expression fordopamine biosynthesis and transport in midbrain neurons of adult male rats exposed prenatally to ethanol. //Alcohol Clin Exp Res1999 Oct;23(10):1643-9

331. Tabakoff B, Bhave SV, Hoffman PL. Selective breeding, quantitative traitlocus analysis, and gene arrays identifycandidate genes for complex drug-related behaviors. //J Neurosci. 2003 Jun 1;23(11):4491-8.

332. Tabakoff В, Hoffman PL, Valverius P, Borg S, Lee JM, Jaffe R, U'Prichard

333. D, DeLeon-Jones F. Characteristics of receptors and enzymes in brains of human alcoholics. //Alcohol 1985. May-Jun;2(3):419-23

334. Tabakoff B, Hoffman PL. Animal models in alcohol research. //Alcohol Res1. Health. 2000;24(2):77-84.

335. Tan Q, Bellizzi D, Rose G, Garasto S, Franceschi C, Kruse T, Vaupel JW, De

336. Benedictis G, Yashin Al. The influences on human longevity by HUMTHOl.STR polymorphism (Tyrosine Hydroxylase gene). A relative risk approach. //Mech Ageing Dev 2002 Jul; 123(10): 1403-10

337. Terwilliger R.Bradberry C.et al. Lewis and Fisher344 rats and drugaddiction: behavoirial and biochemical correlates. //Soc. Neuro-sci. Abs.1991.17:823

338. Thadani PV, Lau C, Slotkin ТА, Schanberg SM. Effects of maternal ethanolingestion on amine uptake into synaptosomes of fetal and neonatal rat brain. //J Pharmacol Exp Ther 1977 Feb;200(2):292-7

339. Thakker DR, Standifer KM. Orphanin FQ Nociceptin blocks chronicmorphine-induced tyrosine hydroxylase upregulation. //Brain Res Mol Brain Res 2002 Sep 30;105(l-2):38-46

340. Thibaut F, Ribeyre JM, Dourmap N, Meloni R, Laurent C, Campion D,

341. Menard JF, Dollfus S, Mallet J, Petit M, Association of DNA polymorphism in the first intron of the tyrosine hydroxylase gene with disturbances of the catecholaminergic system in schizophrenia. //Schizophr Res 1997 Feb 28;23(3):259-64

342. Thome J, Gewirtz JC, Weijers HG, Wiesbeck GA, Henn FA. Genomepolymorphism and alcoholism. //Pharmacogenomics 2000 Feb;l(l):63-71

343. Tiihonen J, Hallikainen T, Lachman H, Saito T, Volavka J, Kauhanen J,

344. SalonenJT, Ryynanen OP, Koulu M, Karvonen MK, Pohjalainen T, Syvalahti E, Hietala J. Association between the functional variant of the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene and type 1 alcoholism. //Mol Psychiatry 1999 May;4(3):286-9.

345. Tinti С, Conti В, Cubells JF, Kim KS, Baker H, Joh TH. Inducible cAMPearly repressor can modulate tyrosine hydroxylase gene expression after stimulation of cAMP synthesis. //J Biol Chem 1996 Oct 11; 271(41):25375-81

346. Tinti C, Yang C, Seo H, Conti B, Kim C, Joh TH, Kim KS. Structure/function relationship of the cAMP response element in tyrosine hydroxylase gene transcription. //J Biol Chem 1997 Aug 1;272 (31):19158-64

347. Todd RD, Geller B, Neuman R, Fox LW, Hickok J. Increased prevalence ofalcoholism in relatives of depressed and bipolar children. //J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996 Jun;35(6):716-24.

348. Topel H Biochemical basis of alcoholism: statements and hypotheses ofpresent research. //Alcohol (1985 Nov-Dec) 2(6):711-88).

349. Trocme C, Mallet J, Biguet NF. AP-1 mediates trans-synaptic induction oftyrosine hydroxylase gene expression in adrenal medulla but not in superior cervical ganglia.// J Neurosci Res 1997 Jun 15;48(6): 489-98

350. Turner N, Demirel HA, Serova L, Sabban EL, Broxson CS, Powers SK. Geneexpression of catecholamine biosynthetic enzymes following exercise: modulation by age. //Neuroscience 2001; 103(3):703-11

351. Turner N, Larochelle JS. Tyrosine hydroxylase expression in rat adrenalmedulla: influence of age and cold. //Pharmacol Biochem Behav 1995 Aug;51(4):775-80

352. Turner WM, Cutter HS, Worobec TG, O'Farrell TJ, Bayog RD, Tsuang MT.

353. Family history models of alcoholism: age of onset, consequences and dependence. //J Stud Alcohol 1993 Mar;54(2): 164-71

354. Vadasz С Sziraki I Murthy LR Vadasz I Badalamenti AF Kobor G Lajtha

355. A Genetic determination of mesencephalic tyrosine hydroxylase activity in the mouse. //J Neurogenet (1987 Aug) 4(5):241-52 ).

356. Vanyukov MM, Moss HB, Yu LM, Tarter RE, Deka R. Preliminary evidencefor an association of a dinucleotide repeat polymorphism at the MAOA gene with early onset alcoholism/substance abuse. //Am J Med Genet 1995 Apr 24;60(2): 122-6

357. Virkkunen M, Linnoila M. Serotonin in early-onset alcoholism. //Recent

358. Dev Alcohol 1997;13:173-89

359. Volicer BJ, Volicer L, D'Angelo N. Variation in length of time to development of alcoholism by family history of problem drinking. //Drug Alcohol Depend 1983 Aug;12(l):69-83

360. Vrana KE Walker SJ RuckerP Liu X A carboxyl terminal leucine zipperis required for tyrosine hydroxylase tetramer formation. //J Neu-rochem (1994 Dec) 63(6):2014-20//107

361. Vrana SL Azarro AJ Vrana KE Chronic selegiline administration transientlydecreases TH activity and mRNA in the rat nigrostriatal pathway. //Mol.Pharmacol. 1992.41:839-844//401

362. Walker RD, Howard MO, Walker PS, Lambert MD, Maloy F, Suchinsky RT.

363. Essential and reactive alcoholism: a review. //J Clin Psychol 1996 Jan;52(l):80-95.

364. Wand GS Levine MA Hormonal tolerance to ethanol is associated withdecreased expression of the GTP-binding protein, Gs alpha, and adenylyl cyclase activity in ethanol-treated LS mice. //Alcohol Clin Exp Res (1991 Aug) 15(4):705-10.

365. Wang T, Franke P, Neidt H, Cichon S, Knapp M, Lichtermann D, Maier W,

366. Propping P, Nothen MM Association study of the low-activity allele of catechol-O-methyltransferase and alcoholism using a family-based approach. //Mol Psychiatry 2001 Jan;6( 1): 109-11.

367. Wei J, Ramchand CN, Hemmings GP. Association of polymorphic VNTRregion in the first intron of the human TH gene with disturbances of the catecholamine pathway in schizophrenia. //Psychiatr Genet 1995 Summer;5(2):83-8

368. Wei J, Ramchand CN, Hemmings GP. Possible association of catecholamineturnover with the polymorphic (TCAT)n repeat in the first intronof the human tyrosine hydroxylase gene. //Life Sci 1997; 61(14): 1341-7

369. Weiss-Wunder LT Chesselet MF Acute and repeated administration offluphenazine-N-mustard alters levels of tyrosine hydroxylase mRNA in subsets of mesencephalic dopaminergic neurons. //Neuroscience (1992 Jul) 49(2):297-305).

370. WesselTC JohTH Parallel upregulation of catecholamine-synthesizingenzymes in rat brain and adrenal gland: effects of reserpine and correlation with immediate early gene expression. //Brain Res Mol Brain Res (1992 Oct) 15(3-4): 349-60.

371. Widnell KL, Russell DS, Nestler EJ. Regulation of expression of cAMPresponse element-binding protein in the locus coeruleus in vivo and in a locus coeruleus-like cell line in vitro. //Proc Natl Acad Sci U S A 1994 Nov 8;91(23): 10947-51

372. Widnell KL, Self DW, Lane SB, Russell DS, Vaidya VA, Miserendino MJ,

373. Rubin CS, Duman RS, Nestler EJ. Regulation of CREB expression: in vivo evidence for a functional role in morphine action in the nucleus accumbens. //J Pharmacol Exp Ther 1996 Jan;276(l):306-15

374. WilkeN SgangaM Barhite S Miles MF Effects of alcohol on gene expression in neural cells.// EXS (1994) 71:49-59.

375. Winokur G, Coryell W, Endicott J, Keller M, Akiskal H, Solomon D.Familialalcoholism in manic-depressive (bipolar) disease.// Am J Med Genet 1996 Apr 9;67(2): 197-201

376. Wong SC Moffat MA O'Malley KL Sequences distal to the API/Е boxmotif are involved in the cell type- specific expression of the rat tyrosine hydroxylase gene.// J Neurochem (1994 May) 62(5): 1691-7.

377. Wong SC, Moffat MA, Coker GT, Merlie JP, O'Malley KL The 3' flankingregion of the human tyrosine hydroxylase gene directs reporter gene expression in peripheral neuroendocrine tissues.// J. Neurochem 1995 Jul;65(l):23-31

378. Worobec TG, Turner WM, O'Farrell TJ, Cutter HS, Bayog RD, Tsuang MT.

379. Alcohol use by alcoholics with and without a history of parental alcoholism. //Alcohol Clin Exp Res 1990 Dec; 14(6):887-92.

380. Wu PH, Tabakoff B, Szabo G, Hoffman PL. Chronic ethanol exposure resultsin increased acute functional tolerance in selected lines of HAFT and LAFT mice. //Psychopharmacology (Berl). 2001 Jun; 155(4) :405-12.

381. Yamanaka Y Egashira T Effects of ethanol on catecholamine levels andrelated enzyme activities in different brain regions of rats. //Jpn J Pharmacol (1982 Aug) 32(4):599-606.

382. Yang X, Diehl AM, Wand GS. Ethanol exposure alters the phosphorylation ofcyclic AMP responsive element binding protein and cyclic AMP responsive element binding activity in rat cerebellum. //J Pharmacol Exp Ther 1996 Jul;278(l):338-46

383. Yang X, Horn K, Wand GS. Chronic ethanol exposure impairs phosphorylation of CREB and CRE binding activity in rat striatum. //Alcohol Clin Exp Res 1998 Apr;22(2):382-90

384. Zivcovic В Gudotti A Changes of kinetic constant of striatal tyrosine hydroxylase elicited by neuroleptics that impair the function of dopamine receptors. //Brain Res. 1974 79: 505-509//3

385. Zivcovic В., Gudotti A., Costa E. Effect of neuroleptics on striatal tyrosinehydrox-ylase: changes in the affinity for the pteridine cofactor. //Mol. Pharmacol. 1974 10:727-735//3