Структурные и функциональные исследования щелочь-чувствительной рецепторной тирозинкиназы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, доктор наук Деев Игорь Евгеньевич

• Деев Игорь Евгеньевич
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Деев Игорь Евгеньевич

Обзор литературы

1. Тирозинкиназные белки

1.1 Тирозинкиназа

1.2 Нерецепторные тирозинкиназы

1.3 Рецепторные тирозинкиназы

1.4 Регулирование передачи сигналов рецепторых тирозинкиназ тирозинафосфатазами

2. Семейство EGFR рецепторов

2.1 EGFR или ERBB1

2.2 ERBB2 или HER2

2.3 ERBB3 или HER3

2.4 ERBB4 или HER4

3. Семейство MET и RON рецепторов

3.1 МЕТ или с-МЕТ рецептор

3.2 RON рецептор

4. Семейство рецепторов инсулина (IR, IGF-IR и IRR)

4.1 Инсулин и инсулино-подобный фактор роста

4.2 Рецептор инсулина IR

4.3 Рецептор инсулино-подобного фактора роста IGF-IR

4.4 Инсулино-подобный рецептор IRR

4.5 Сигнальные каскады рецепторов мини-семейства рецептора инсулина

4.6 Регулирование глюкозного транспортера GLUT4 рецептором инсулина

4.7 Фенотипы мышей нокаутных по рецепторам мини-семейства инсулина

4.8 Эволюция мини-семейства рецептора инсулина

Основная часть

5. Активация IRR внеклеточной средой со щелочным рН

6. Специфичность и рН-зависимость активация IRR внеклеточной средой с щелочным рН

7. Структурные характеристики активации IRR

8. Клеточные эффекты от активации IRR внеклеточной средой со щелочным рН

9. Определение функционально значимых аминокислотных остатков для активации рецептора IRR

10. Влияние гликозилирования на активность IRR

11. Анализ эктодомена IRR методом малоуглового рентгеновского рассеяния

12. Физиологическая роль IRR в животных моделях

13. Фосфорилирование рецепторов MET и ERBB2 при инкубации с внеклеточной средой со щелочным рН

Заключение

Материалы и методы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурные и функциональные исследования щелочь-чувствительной рецепторной тирозинкиназы»

Введение

Для функционирования клеток в организме необходимо реагировать на изменение окружающей среды. Это происходит с помощью различных специализированных белковой природы молекул, которые встроены в клеточную мембрану и носят название трансмембранные белки. Одним из ключевых этих белков для обеспечения передачи сигналов из вне во внутрь клетки является трансмембранные рецепторы. Семейство рецепторных тирозинкиназ является жизненно необходимым для поддержания гомеостаза клеток и организма из различных семейств трансмембранных рецепторов.

Тирозинкиназные рецепторы играют ключевую роль в развитии и жизнедеятельности всех многоклеточных организмов [1]. На данный момент известно несколько десятков тирозинкиназных рецепторов и их лигандов. В основном, данные рецепторы представляют собой мембрано-связанную мономерную молекулу. Внеклеточная часть рецептора отвечает за распознавание и связывание лиганда, тогда как внутриклеточная часть отвечает за участие в сигнальном каскаде реакций. Узнавание лиганда рецептором приводит к образованию комплекса молекул на мембране, в который входят два мономера рецептора и связанный с ними лиганд[2]. Сближение мономерных субъединиц рецептора и образование димерной молекулы приводит к автофосфорилированию внутриклеточной части рецептора по тирозиновым остаткам. Классическим примером такого рецептора служит рецептор эпидермального фактора роста EGFR[3]. Фосфорилирование его внутриклеточной части приводит к цепи сложных каскадных реакций, вызывающих фосфорилирование внутриклеточных белков[3,4]. Каскады этих реакций интенсивно изучаются, однако, многое еще остается неизвестным. Семейство тирозинкиназных рецепторов привлекает огромное внимание исследователей, прежде всего вследствие того, что некоторые его члены непосредственно связаны с процессами злокачественного перерождения клеток[5,6]. Кроме этого, известна их роль в регуляции роста и деления клеток, а также клеточного метаболизма.

Семейство рецепторных тирозинкиназ человека состоит из 58 белков, сгруппированных в 20 мини-семейств [1]. Одним из таких является мини-семейство рецептора инсулина. В состав этого мини-семейства входят сам рецептор инсулина (insulin receptor, IR), рецептор инсулино-подобного фактора роста (insulin-like growth factor receptor, IGF-IR) и ранее считавшаяся сиротской рецепторная тирозинкиназа, получившая название IRR (insulin receptor-related receptor) или рецептор, подобный рецептору инсулина[7]. Все три рецептора высокогомологичны и, предположительно, имеют близкие механизмы функционирования [811]. До настоящего момента считалось общеизвестным, что для активации тирозинкиназных

рецепторов необходимы многоточечные взаимодействия между рецептором и его лигандом белково-пептидной природы. Лиганд, связавшись с рецептором, обычно приводит к его димеризации и активации, которые впоследствии запускают процесс автофосфорилирования внутриклеточной части рецептора[12]. Исключение представляет семейство рецептора инсулина, в состав которого входят рецепторы, имеющие изначально димеризованную форму за счет образования дисульфидных мостиков и при взаимодействии с лигандом вызывающие аллостерические изменения внутриклеточных доменов [13].

Интерес к семейству рецептора инсулина огромен из-за крайней важности работы в первую очередь рецепторов IR и IGF-IR, так как они вовлечены не только в жизнедеятельность организма[9], но и в развитие таких социально-значимых заболеваний как сахарный диабет и рак[14-16]. Известно, что инсулин способен связываться с IGF-IR с аффинностью в несколько десятков раз меньше, чем с IR; то же самое верно и для инсулин-подобного фактора роста и IR[3,18]. До недавнего времени для последнего члена этого семейства, IRR, не был известен природный лиганд, и его физиологическая роль оставалась загадкой, хотя кДНК рецептора была получена в 1989 году[17]. Было предпринято много усилий для поиска лиганда IRR. Так, были получены мыши, нокаутные по гену рецептора IRR, а также мыши с тройным нокаутом по генам всех трех членов семейства инсулинового рецептора[18,19]. Однако вывода о роли IRR в организме не было сделано. Также был проведен геномный поиск всех возможных пептидный лигандов IRR, который, однако, не дал результатов[20].

Выявлению физиологической роли и молекулярного механизма активации рецептора IRR и в основном посвящена данная работа.

Обзор литературы 1. Тирозинкиназные белки.

1.1 Тирозинкиназа.

Более 50 лет назад обнаружено, что активность многих белков регулируется путем обратимого фосфорилирования аминокислотных остатков [21]. Первый фермент с такой протеинкиназной активностью, то есть со способностью фосфорилировать белки, был найден в 1954 году[22]. Фосфорилирование белка в определенном сайте может регулировать его ферментативную активность, вызывая конформационные изменения внутри белка или создавая прямые стерические затруднения, а также могут модулировать активность структурных белков посредством конформационных и зарядовых эффектов. Кроме того, основная функция связанных с белками фосфатов заключается в обеспечении сайтов для связывания других белков, тем самым способствуя образованию различных белковых комплексов [23,24].

Белки со способностью фосфорилировать другие белки по тирозиновым остаткам получили название тирозинкиназа или тирозин-специфичная протеинкиназа (с англ. tyrosine kinase) и является ферментами из подкласса протеинкиназ, группы киназ (фосфотрасфераз). Они осуществляют перенос фосфатного остатка от аденозинтрифосфата (АТФ) на тирозиновый остаток специфических клеточных белков-мишеней, которые, в свою очередь, способны осуществлять запуск каскада сигнальных реакций в клетке.

Выделяют 2 группы тирозинкиназ в зависимости от локализации в клетке и структурного строения фермента[25]:

- цитоплазматические или нерецепторные;

- рецепторные.

К первой группе относят тирозинкиназы локализованные внутри клетки, кроме цитоплазматической мембраны. Нерецепторные тирозинкиназы регулируют рост, пролиферацию, дифференциацию, адгезию, миграцию и апоптоз клеток, и они являются критическими компонентами в регуляции иммунной системы.

Ко второй группе относятся исключительно встроенные в мембрану тирозинкиназы [1]. У данных ферментов выделяют несколько доменов, каждый из которых имеет собственные функции:

- внеклеточный домен (специфическое связывание сигнального вещества либо гормона, а также рецепторная функция)

- каталитический домен (находится с внутренней стороны мембраны и катализирует процесс работы фермента)

- трансмембранный домен (закрепляет тирозинкиназу в клеточной мембране и участвует в передаче сигнала между двумя другими доменами, то есть извне во внутрь).

1.2 Нерецепторные тирозинкиназы

Нерецепторные тирозинкиназы (НРТК) или цитоплазматические тирозинкиназы представляют собой белки, которые не пронизывают мембрану, хотя многие из них, подобно тирозинкиназам семейства Src, связаны с клеточными мембранами [4]. Большинство нерецепторных тирозинкиназ локализованы в цитоплазме, однако некоторые из них расположены также и в ядре. Геном человека содержит 518 предполагаемых генов протеинкиназ (1,7% от общего числа генов) и тирозинкиназы составляют 17% этих киназ гены[26]. Цитоплазматические тирозинкиназы подразделяются на девять основных семейств, в зависимости от гомологий в каталитических доменах Src Homology 1 (SH1), фосфотирозин-связуюшего домена Src Homology 2 (SH2) и домена Src Homology 3 (SH3) отвечающего за межбелковые взаимодействия. В зависимости от доменной структуры этих белков выделяют следующие семейства нерецепторных тирозинкиназ: Src, Fak, Csk, Tec, Abl, Syk, Jak, Fes и Ack семейства [25](Рис. 1). Далее рассмотрим наиболее важные НРТК более подробно.

Самая большая группа НРТК — это семейство Src[27]. Оно разделено на три основных подсемейства: первое связанные с Lyn киназой, второе связанное с Src киназой и третье связанное с PTK6/Brk киназой. Подсемейство Lyn состоит из четырех членов: Lck/Yes похожая тирозинкиназа Lyn, киназа гемопоэтических клеток Hck, специфичная для лимфоцитов протеинтирозинкиназа Lck и B-лимфоцитарная киназа Blk. Второе подсемейство состоит из Src-родственных киназ, таких как Src киназа, киназа Гарднера-Рашида Fgr, киназа Fyn, Yes-родственная киназа Yrk и онкоген саркомы Yes[28]. Третье подсемейство, связанно с PTK6/Brk киназой и включает в себя протеинтирозинкиназу 6 (PTK6); также известная как

киназа рака груди (Brk), киназа Frk и лишенная С-концевого регуляторного тирозина и N-концевого сайта миристилирования киназа Srms[29].

Src семейство

Fak семейство

Csk семейство

Tec семейство

Abl семейство

Syk семейство

Jak семейство

Fes семейство

Ack семейство

киназньш домен киназно-подобный домен SH2 домен SH3 домен

Интегрин-связывающий домен

□

О 0

Focal adhesion targeting домен

ДНК-связывающий домен Pleckstrin гомологичный домен Пролин-богатый участок

CDC42 связывающий домен

Рис. 1 Доменная организация основных семейств нерецепторных тирозинкиназ. Они подразделяются на девять основных семей, в зависимости от их сходства в доменной структуре[25] .

Члены этого семейства структурно имеют консервативный домен белка SH2, который может связываться с фосфорилированным остатками тирозина в других белках. SH3 домен, который саморегулирует активность этих киназ, также вовлечен в связывание со специфическими адаптерами, включая различные субстраты [29]. Важно отметить, что домен SH3 связывается с белками, у которых есть пролин богатый участок областью (ргоНпе-псЬ ге§1ап, РЯЯ). С-концевой район киназ семейства Src несет сайт аутоингибиторного фосфорилирования. Киназы Src участвуют в различные процессы передачи сигналов, включая

пролиферацию клеток, активация Т- и В-клеток, реструктуризация цитоскелета, регулируют движение клеток и эндоцитоз[30][31,32].

Fak семейство классифицируется как семейство киназ фокальной адгезии и состоит из двух киназ: богатая пролином Fak киназа и киназа Raftk, также известный как Pyk2. Молекулярная масса обоих киназ составляет от 110 до 125 кДа, и они очень похожи по своей структуре[33]. Эти киназы не содержат SH2 и SH3 домены. Fak киназа экспрессируется почти во всех тканях, тогда как Raftk/Pyk2 киназа экспрессируется преимущественно в тканях центральной нервной системы и кроветворных клетках. Эти киназы фосфорилируются после активации интегринами или другими внешними стимулами, что приводит нескольким биологическим эффектам. Так Fak киназа способствуют клеточной миграция и также Fak предотвращает апоптоз, вероятно, через активацию PI3K и Akt внутриклеточных сигнальных белков. Raftk/Pyk2 киназа вовлечена в регулирование клеточного движения через фосфорилирование белка паксиллин[36]. Также обе эти киназы регулируют пролиферацию клеток через активацию MAPK/ERK сигнального пути.

Csk киназа работает отрицательным регулятором подсемейства тирозинкиназ Src. Csk специфически фосфорилирует сайт негативной регуляции и тем самым подавляет их онкогенный потенциал[34,35]. Csk киназа регулируется через связывание с доменом SH2 различных белков, таких как Cbp/PAG1, кавеолин-1, паксиллин или IRS-1 [36-38]. Связывание с домена SH2 также могут активировать эту киназу. Нарушения этих взаимодействий часто наблюдается при раковых заболеваниях человека, таких как некоторые раки легкого, колоректальный рак и некоторых тип карцином[39-42].

Киназы подсемейства Tec составляют вторую по величине подсемейство НРТК млекопитающих и состоит из четырех членов: тирозинкиназа Брутона Btk, индуцибельная Т-клеточная киназа Itk, Tec киназа и киназа Bmx. Наличие пролин богатого участка и домена гомологичного плекстрину отличает эти тирозинкиназы от других (Рис. 1)[43]. Нокауты Bmx и Tec киназ в основном влияют на кроветворную систему и также влияют на эндотелиальные клетки и печень[44,45]. Кроветворные клетки, например тучные клетки, Т-клетки или В-клеточная лимфома, лишенные киназы Btk, проявляют нарушение передачи сигналов от рецептора B-клеток с аномальным активацией фосфолипаз и снижение мобилизации кальция.

Tec киназа специфически экспрессируется в печени и почках. Считается, что она участвует в пролиферации и регенерации гепатоцитов[46]. Bmx киназа экспрессируется в артериальном эндотелий, в некоторых гемопоэтических и эпителиальных клетках, а также при некоторых видах рака. Bmx киназа вовлечена в ангиогенез и лимфангиогенез, и также

учувствует в росте опухолей[47]. Эти киназы лучше всего изучены в лимфоцитах и тучных клетках, и имеют решающее значение для полной активации фосфолипазы-C гамма[48]. Имеющиеся данные позволяют предположить, что киназа Tec влияет на широкий спектр передачи сигналов пути, контролирующие реорганизацию актина, регуляцию транскрипции, клеточную адгезию, миграцию и апоптоз клеток.

Семейство тирозинкиназ Абельсона или подсемейство Abl киназ состоит из двух членов: c-Abl и Arg киназы. Оба белка в клетке локализуется в цитозоле и связаны м клеточной мембраной и актиновым цитоскелетом[49,50]. Кроме того, c-Abl киназа также присутствует в ядре[51]. В клетках c-Abl киназа вовлечена в ремоделирование цитоскелета, клеточную адгезию, подвижность клеток, также участвует в ответе на повреждение ДНК и в реакции на микробные патогены[52-54]. Нарушение регуляции этой киназы были отмечены в раке груди, толстой кишки и раке легкого[55-58]. Фосфорилирование этой киназы c-Abl активирует онкогенные сигнальные пути путем активации через ERK, Rac/Jnk и Stat 1/3 внутриклеточные сигнальные белки[25]. с-Abl киназа также важена для развития хронического миелоидного лейкоза, где она образует онкогенный слитый белок с белком Bcr[59].

Тирозинкиназа Syk, экспрессирующая в селезенке, представляет собой белок массой 72 кДа. Эта киназа широко экспрессируется в клетках, которые вовлечены в иммунный ответ и воспаление, такие как В- и Т-клетки, макрофаги и синовиальные фибробласты. Киназа Syk участвует во внутриклеточной передача сигналов многоцепочечных иммунных рецепторов, включая B-клеточный рецептор (BCR), дзета-цепь T-клеточного рецептора (TCR), FcR, и интегрины, содержащие иммунорецепторный мотив активации на основе тирозина (ITAM)[60,61].

Подсемейство Янус киназ Jak состоит из четырех членов: Jak1, Jak2, Jak3 и тирозинкиназа-2 (Tyk 2). У них у всех присутствует два киназных домена, один из которых каталитически неактивен и является псевдокиназным доменом[62]. Показано, что эти киназы участвует в передаче сигналов от рецептора инсулина, ряда других рецепторных тирозинкиназ и от GPCR рецепторов. Jak киназы преимущественное активирует фактор транскрипции Stat и это вызывает экспрессию генов, связанных с клеточным стрессом, пролиферации и дифференциации[63]. Эти киназы особенно важны при кроветворении, воспалениях, иммунитете, и также вовлечены в ряд заболеваний, включая некоторые лейкозы, ревматоидный артрит, псориаз, истинная полицитемия и миелопролиферативное заболевание[64]. Перестройки гена Jak могут приводит к конститутивно активированной Jak киназе с онкогенными свойствами, что приводит к развитию лейкемии. Jak2 также участвует в

передаче сигналов гормоном роста и лептином. Связывание гормона роста с его рецептор активирует через Jak2 несколько сигнальных путей включая фактор транскрипции Stat и ERK киназы. Jak2 фосфорилирование при активации рецептора лептина необходимо для активации сигнальных путей через Stat3 и Stat5 белки[65]. Jak/Stat и ERK сигнальные пути участвуют в патогенеза гемопоэтических злокачественных новообразований[66]. Также показано, что низкая экспрессия киназы Tyk2 связана с повышенной восприимчивостью к микобактериальным и вирусным инфекциям, гипер-IgE синдрому, а также при аллергической астме[25].

Следующие подсемейство состоит из двух киназ Fes и его гомологичного белка Fer. Fes киназа вовлечена в сигнальные пути нескольких классов рецепторов, участвующих в регуляция развития гемопоэтических клеток, выживаемости при стрессах, миграция, высвобождение медиатора при воспалении и ангиогенезе. Активированная киназа Fes является мощным индуктором миелоидной дифференцировки, хотя у мышей с нокаутом гена киназы Fes наблюдаются лишь незначительные нарушения в гемопоэзе[67]. Также киназа Fes регулирует цитоскелетные перестройки и вовлечена в межклеточные взаимодействия. Стоит отметь, что киназа Fer экспрессируется во всех типах клеток, тогда как Fes киниза обнаружена в миелоидных гематопоэтических клетках, в некоторые нейрональных клетках, эпителиальных клетках и эндотелиальных клетках сосудов[25].

Подсемейство НРТК Ack уникально в своем доменном строении, а именно наличием CDC42 связывающего домена. Человеческая Ackl киназа (активированная Cdc42-ассоциированная киназа, также известная как Tnk2) экспрессируется во всех типах клеток, однако наибольший ее уровень экспрессии обнаружен в селезенке, тимусе и мозге[68]. Сверхэкспрессия Ack1 киназы в опухолях связана с плохим прогнозом выживаемости пациентов в таких раках, как опухоли груди, почек и рак простаты[69,70]. В клетках рака груди Ackl киназа действует как эффектор белка Cdc42 при своём связывании, что впоследствии активирует белок антиэстрогеновой устойчивости рака молочной железы 1 (BCAR1, также известный как p130Cas)[71,72]. Ackl киназа активируется фактором EGF и взаимодействует с его рецептором EGFR через свой EGFR-связывающий домен[68]. Подсемейство Ack также включает Tnk1/Kos1 киназу, которая участвует в отрицательном регулирование роста клеток с помощью механизма, включающего ингибирование активации белка Ras. По этой причине в Tnkl/Kosl киназу рассматривают, как супрессора роста опухолей[25].

Таким образом, данный краткий обзор НРТК показывает, что они являются важными компонентами сигнальных путей, которые регулируют фундаментальные клеточные функции,

такие как дифференцировка клеток, апоптоз, выживаемость клеток и т. д. Активность этих киназ строго регулируется и нарушения в этой регуляции может приводить к канцерогенезу. Исследования нерецепторных тирозинкиназ пролили свет на механизмы ряд ключевых клеточных процессов и неудивительно, что некоторые ингибиторы этих тирозинкиназ используются в современной медицине для лечения ряда злокачественных новообразований.

1.3 Рецепторные тирозинкиназы.

Как известно, клетки регулируют свою активность и функции в зависимости от различных сигналов и стимулов из окружающей их среды. Так наиболее простые одноклеточные организмы реагируют на питательные стимуляторы, которые часто способны проникать через клеточную мембрану. Тогда как в многоклеточных организмах в процессе эволюции возникла необходимость координации деятельности чести клеток с другими клетками через разнообразные сигнальные пути. Одним из способов такой передачи сигнала через клеточную мембрану является активирование рецепторных тирозинкиназ (РТК)[3,12]. РТК были найдены во всех многоклеточных организмах и играют часто ключевую роль в клеточных процессах, таких как контроль обмена вещества, выживание, пролиферация, подвижность, контроль клеточного цикла, дифференцировка клеток и т. д[1][73].

Семейство РТК человека состоит из 58 белков, сгруппированных в 20 мини-семейств (Рис. 2)[1]. Ключевой особенностью РТК по сравнению с НРТК является наличие в них внеклеточной части, которая обычно связывает полипептидные лиганды (лиганд -связывающий домен) и присутствие трансмембранный домен[74,75]. Подавляющее большинство тирозинкиназ существуют в виде одной полипептидной цепи и мономерны в отсутствии лиганда. Исключения составляют рецептор Met и члены этого семейства, которые содержат короткую а-цепь, связанную дисульфидными связями с трансмембранной Р-цепью[76], а также мини-семейство рецептора инсулина, которые уже являются димерами, соединенными дисульфидными мостиками [77].

Первый этап активации РТК является связывание лиганда с внеклеточной частью рецептора[78]. Узнавание лиганда рецептором приводит к образованию комплекса молекул на мембране, в который входят два мономера рецептора и связанный с ними лиганд. Далее сближение мономерных субъединиц рецептора и образование димерной молекулы приводит к автофосфорилированию внутриклеточной части с перекрестного фосфорилирования множества остаткой тирозина внутри каталитического тирозинкиназного домена. Подобное

автофосфорилирование становится сигналом к связыванию других внутриклеточных белков, тирозиновые остатки которых так же фосфорилируются и приходят в активное состояние[1]. Таким образом запускается каскад тирозинкиназных реакций внутри клетки.

20 семейств рецепторных тирозинкиназ

InsR VEGFR1/ FGFR1 TlllA

IGF1R PDGFPV FIM FGFR2 PTK7' TrkB Rorl

InsRR PDGFRJ1 VEGFR2/ FGFR3 CCK4 TrVC Ror2

CSFIR/Fms KDR FGFR4 Klt'SCFR VEGFR3/ FII3/Flk2 FIM

Рисунок 2. Семейство рецепторных тирозинкиназ человека. Рецепторные тирозинкиназы человека включают 20 мини-семейств. Во внеклеточной части РТК находятся разнообразные модульные домены. Внутриклеточные домены, содержащие тирозинкиназный домен, отмечены оранжевым цветом[1].

Специфичность клеточного ответа определяется специфичными для данной клетки комбинациями белков, которые присоединяются к внутриклеточным рецепторным доменам тирозинкиназ[79-81]. В последнее время было идентифицировано большое количество подобных белков. Классическим примером такого рецептора служит рецептор эпидермального фактора роста EGFR[85]. Фосфорилирование его внутриклеточной части приводит к цепи сложных каскадных реакций, вызывающих фосфорилирование внутриклеточных белков. Далее мы рассмотрим три семейства рецепторных тирозинкиназ, а именно семейство EGFR рецепторов, семейство МЕТ и RON рецепторов и мини-семейство рецептора инсулина.

1.4 Регулирование передачи сигналов рецепторых тирозинкиназ тирозинафосфатазами

Фосфатазы представляют собой разнообразный набор ферментов, которые катализируют гидролиз фосфатных связей[82]. Фосфотазы человека являются частью большого семейства фосфатаз на основе цистеина, которые имеют общий каталитический мотив CX5R [83] и включают липидные фосфатазы, такие как PTEN, и MAPK-фосфатазы. Помимо этого мотива, 37 классических тирозинспецифических фосфатаз (protein tyrosine phosphatase, PTP) определяются дополнительными каталитическими мотивами[84], которые отвечают за узнавание петли фосфотирозина, которая образует глубокий карман и в который не входят более мелкие фосфорилированные аминокислоты, такие как серин и треонин. Помимо этого домена фосфатазы, большинство PTP имеет дополнительные домены, которые имеют решающее значение для их локализации и функции [84]. Шесть из 37 классических PTP классифицируются как псевдофосфатазы (PTPRU, PTPRN, PTPRN2, PTPN23, PTPN14 и PTPN21) из-за вариантов последовательностей в высококонсервативных каталитических мотивах, которые введут к нарушению или потери каталитической активности [85]. Кроме того, 12 мембрано-связанных PTP (RPTP) содержат тандемные домены фосфатазы, в которых проксимальный к мембране домен является каталитически активным. а дистальный домен представляет собой домен псевдофосфатазы.

PTP является сложным объектом для изучения, так как у них отсутствуют активаторы. Дополнительным узким местом для данной области является идентификация прямых субстратов для фосфотаз, которые в отличие многих киназ проявляют небольшую специфичность на пептидном уровне, что снижает возможность биоинформатического прогнозирования субстратов. Таким образом, идентификация прямых субстратов должна удовлетворяют трем ключевым критериям: белок-белковое взаимодействие, модуляция статуса фосфорилирования тирозина у живых организмов и свидетельства прямого дефосфорилирования.

Для нормального протекания процессов внутриклеточной сигнализации необходимо координированное действие тирозинкиназ и тирозинфосфатаз [86,87]. Белки тирозинфосфатазы играют важную роль в подавлении сигналов, генерируемых тирозинкиназами. Например, при стимуляции клеток ростовыми факторами или инсулином, которые активируют рецепторы с собственной тирозинкиназной активностью, тирозиновое фосфорилирование самого рецептора и белков мишеней является кратковременным. Хорошо известно, что активность РТК отрицательно контролируется белком тирозинфосфатазой

(protein tyrosine phosphatase, PTP). Так в клетках происходит лиганд-независимая активация рецепторных тирозинкиназ после инкубации клеток ингибитором РТР 3, демонстрируя важность PTP для поддержания отсутствия базального фосфорилирования RTK без лиганда. Также быстрое дефосфорилирование лиганд-активированных РТК после ингибирования киназной активность рецептора ясно иллюстрирует влияние PTP на контроль фосфорилирования рецепторных тирозинкиназ 4. Таким образом, активность PTP противодействуют как лиганд-независимой, так и лиганд-зависимой передача сигналов от рецепторных тирозинкиназ. Как мощные регуляторы передачи сигналов через РТК, PTP являются интересными кандидатами-мишенями для новых стратегий вмешательства в заболевания, связанные с нарушением работы рецепторных тирозинкиназ.

PTP можно разделить на трансмембранные белки, также называемые рецептор-подобные PTP (RPTP) и нетрансмембранные PTP [88,89]. Все PTP имеют консервативный каталитический домен с фосфотирозин-специфическим фосфогидролазной активностью. Другие домены в PTP важны для регулирования активности этого белка и его клеточной локализации. Известно, PTP могут изменять сигнализацию РТК как в отрицательную сторону, так и в положительную сторону. Так усиливающая роль была установлена для домена Src-гомологии 2 (SH2) тирозинфосфотазы SHP-2, которая является важным регулятором для нескольких РТК[90]. Также существуют PTP, которые могут активировать семейство Src киназ, включая CD45[91].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Деев Игорь Евгеньевич, 2022 год

Список литературы

1. Lemmon M.A., Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases // Cell. 2010. Vol. 141, № 7. P. 1117-1134.

2. Hubbard S.R. Structural analysis of receptor tyrosine kinases // Prog Biophys Mol Biol. 1999/06/04. Skirball Institute of Biomolecular Medicine, New York University Medical Center, New York 10016, USA. [e-mail], 1999. Vol. 71. P. 343-358.

3. Du Z., Lovly C.M. Mechanisms of receptor tyrosine kinase activation in cancer // Molecular Cancer. BioMed Central Ltd., 2018. Vol. 17, № 1.

4. Hubbard S.R., Till J.H. Protein tyrosine kinase structure and function // Annual Review of Biochemistry. Annu Rev Biochem, 2000. Vol. 69. P. 373-398.

5. Britsch S. The neuregulin-I/ErbB signaling system in development and disease. // Advances in anatomy, embryology, and cell biology. 2007. Vol. 190. P. 1-65.

6. Jung K.H., Park B.H., Hong S.S. Progress in cancer therapy targeting c-Met signaling pathway // Arch Pharm Res. 2012/05/04. Department of Biomedical Sciences, College of Medicine, Inha University, Incheon, 400-712, Korea., 2012. Vol. 35. P. 595-604.

7. De Meyts P. The insulin receptor: a prototype for dimeric, allosteric membrane receptors? // Trends Biochem Sci. Receptor Systems Biology Laboratory, Hagedorn Research Institute, Niels Steensens Vej 6, Gentoffte, Denmark. [e-mail], 2008. Vol. 33. P. 376-384.

8. Gray S.G., Stenfeldt Mathiasen I., De Meyts P. The insulin-like growth factors and insulinsignalling systems: an appealing target for breast cancer therapy? // Horm Metab Res. Receptor Biology Laboratory, Hagedorn Research Institute, Gentoffte, Denmark. [e-mail], 2003. Vol. 35. P. 857-871.

9. Kim J.J., Accili D. Signalling through IGF-I and insulin receptors: Where is the specificity? // Growth Hormone and IGF Research. Naomi Berrie Diabetes Center and Department of Medicine, College of Physicians and Surgeons of Columbia University, New York, NY 10032, USA., 2002. Vol. 12, № 2. P. 84-90.

10. Siddle K. The insulin receptor and type I IGF receptor: comparison of structure and function // Prog Growth Factor Res. Department of Clinical Biochemistry, University of Cambridge Ad-denbrooke's Hospital, U.K., 1992. Vol. 4. P. 301-320.

11. Itoh N. [A new member of the insulin receptor family, insulin receptor-related receptor] // Seikagaku. 1993/11/01. Faculty of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University., 1993. Vol. 65. P.1422-1425.

12. Lemmon M.A. Ligand-induced ErbB receptor dimerization // Experimental Cell Research. 2009. Vol. 315, № 4. P. 638-648.

13. McKern N.M. et al. Structure of the insulin receptor ectodomain reveals a folded-over conformation // Nature. CSIRO Molecular & Health Technologies, 343 Royal Parade, Parkville, Victoria 3052, Australia., 2006. Vol. 443. P. 218-221.

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

Vigneri R., Goldfine I.D., Frittitta L. Insulin, insulin receptors, and cancer // Journal of Endocrinological Investigation. Springer International Publishing, 2016. Vol. 39, № 12. P. 13651376.

Leibiger I.B., Leibiger B., Berggren P.O. Insulin signaling in the pancreatic beta-cell // Annu Rev Nutr. 2008/05/17. The Rolf Luft Research Center for Diabetes and Endocrinology, Karolin-ska Institutet, Stockholm, Sweden. [e-mail], 2008. Vol. 28. P. 233-251.

De Meyts P. The Insulin Receptor and Its Signal Transduction Network // Endotext / ed. De Groot L.J. et al. South Dartmouth (MA), 2016.

Watt V.M. et al. IRR: a novel member of the insulin receptor family // Adv Exp Med Biol. Department of Physiology, University of Toronto, Ontario, Canada., 1993. Vol. 343. P. 125-132.

Kitamura T. et al. Preserved pancreatic beta-cell development and function in mice lacking the insulin receptor-related receptor // Mol Cell Biol. Naomi Berrie Diabetes Center and Department of Medicine, College of Physicians & Surgeons of Columbia University, New York, New York 10032, USA., 2001. Vol. 21. P. 5624-5630.

Nef S. et al. Testis determination requires insulin receptor family function in mice // Nature. Center for Developmental Biology, University of Texas, Southwestern Medical Center, 6000 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9133, USA., 2003. Vol. 426. P. 291-295.

Dissen G.A. et al. Expression of the insulin receptor-related receptor is induced by the preovulatory surge of luteinizing hormone in thecal-interstitial cells of the rat ovary // Endocrinology. 2005/10/01. Division of Neuroscience, Oregon Regional Primate Research Center, 505 N.W. 185th Avenue, Beaverton, Oregon 97006-3448, USA. [e-mail], 2006. Vol. 147. P. 155-165.

FISCHER E.H., KREBS E.G. Conversion of phosphorylase b to phosphorylase a in muscle extracts. // The Journal of biological chemistry. J Biol Chem, 1955. Vol. 216, № 1. P. 121-132.

BURNETT G., KENNEDY E.P. The enzymatic phosphorylation of proteins. // The Journal of biological chemistry. Elsevier, 1954. Vol. 211, № 2. P. 969-980.

Giovannone B. et al. Insulin receptor substrate (IRS) transduction system: Distinct and overlapping signaling potential // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. Diabetes Metab Res Rev, 2000. Vol. 16, № 6. P. 434-441.

Ballotti R. et al. Activation and regulation of the insulin receptor kinase // Diabete Metab. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM U145, Faculte de Medecine, Nice, France., 1992. Vol. 18. P. 98-103.

Gocek E., Moulas A.N., Studzinski G.P. Non-receptor protein tyrosine kinases signaling pathways in normal and cancer cells // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. Informa Healthcare, 2014. Vol. 51, № 3. P. 125-137.

Manning G. et al. The protein kinase complement of the human genome // Science. Science, 2002. Vol. 298, № 5600. P. 1912-1934.

Malarkey K. et al. The regulation of tyrosine kinase signalling pathways by growth factor and G-protein-coupled receptors // Biochemical Journal. Portland Press Ltd, 1995. Vol. 309, № 2. P. 361-375.

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

Kawakami T., Pennington C.Y., Robbins K.C. Isolation and oncogenic potential of a novel human src-like gene. // Molecular and Cellular Biology. American Society for Microbiology, 1986. Vol. 6, № 12. P. 4195-4201.

Ingley E. Src family kinases: Regulation of their activities, levels and identification of new pathways // Biochimica et Biophysica Acta - Proteins and Proteomics. Biochim Biophys Acta, 2008. Vol. 1784, № 1. P. 56-65.

Martin G.S. The hunting of the Src // Nature Reviews Molecular Cell Biology. Nat Rev Mol Cell Biol, 2001. Vol. 2, № 6. P. 467-474.

Thomas S.M., Brugge J.S. Cellular functions regulated by SRC family kinases // Annual Review of Cell and Developmental Biology. Annu Rev Cell Dev Biol, 1997. Vol. 13. P. 513-609.

Fernández-Hernández R. et al. Cyclin D1 localizes in the cytoplasm of keratinocytes during skin differentiation and regulates cell-matrix adhesion // Cell Cycle. Taylor and Francis Inc., 2013. Vol. 12, № 15. P. 2510-2517.

Whitney G.S. et al. Human T and B Lymphocytes Express a Structurally Conserved Focal Adhesion Kinase, pp125FAK // DNA and Cell Biology. DNA Cell Biol, 1993. Vol. 12, № 9. P. 823-830.

Okada M., Nakagawa H. Identification of a novel protein tyrosine kinase that phosphorylates pp60c-src and regulates its activity in neonatal rat brain // Biochemical and Biophysical Research Communications. Biochem Biophys Res Commun, 1988. Vol. 154, № 2. P. 796-802.

Sabe H. et al. Molecular cloning and expression of chicken C-terminal Src kinase: Lack of stable association with c-Src protein // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. National Academy of Sciences, 1992. Vol. 89, № 6. P. 2190-2194.

Tobe K. et al. Csk enhances insulin-stimulated dephosphorylation of focal adhesion proteins. // Molecular and Cellular Biology. American Society for Microbiology, 1996. Vol. 16, № 9. P. 4765-4772.

Cao H., Courchesne W.E., Mastick C.C. A phosphotyrosine-dependent protein interaction screen reveals a role for phosphorylation of caveolin-1 on tyrosine 14. Recruitment of C-terminal Src kinase // Journal of Biological Chemistry. J Biol Chem, 2002. Vol. 277, № 11. P. 8771-8774.

Wong L. et al. Coupled motions in the SH2 and kinase domains of Csk control Src phosphorylation // Journal of Molecular Biology. Academic Press, 2005. Vol. 351, № 1. P. 131-143.

Chong Y.P., Mulhern T.D., Cheng H.C. C-terminal Src kinase (CSK) and CSK-homologous kinase (CHK) - Endogenous negative regulators of Src-family protein kinases // Growth Factors. Growth Factors, 2005. Vol. 23, № 3. P. 233-244.

Okada M. Regulation of the Src family kinases by Csk // International Journal of Biological Sciences. Int J Biol Sci, 2012. Vol. 8, № 10. P. 1385-1397.

Kanou T. et al. The transmembrane adaptor Cbp/PAG1 controls the malignant potential of human non-small cell lung cancers that have c-Src upregulation // Molecular Cancer Research. Mol Cancer Res, 2011. Vol. 9, № 1. P. 103-114.

Masaki T. et al. Reduced C-terminal Src kinase (Csk) activities in hepatocellular carcinoma // Hepatology. Hepatology, 1999. Vol. 29, № 2. P. 379-384.

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

Tsukada S. et al. Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia // Cell. Cell, 1993. Vol. 72, № 2. P. 279-290.

Hussain A. et al. TEC family kinases in health and disease - Loss-of-function of BTK and ITK and the gain-of-function fusions ITK-SYK and BTK-SYK // FEBS Journal. FEBS J, 2011. Vol. 278, № 12. P. 2001-2010.

Smith C.I.E. et al. The Tec family of cytoplasmic tyrosine kinases: Mammalian Btk, Bmx, Itk, Tec, Txk and homologs in other species: Review articles // BioEssays. Bioessays, 2001. Vol. 23, № 5. P. 436-446.

Wang S.Y. et al. Rapid induction and activation of Tec tyrosine kinase in liver regeneration // Journal of Gastroenterology and Hepatology (Australia). Blackwell Publishing, 2006. Vol. 21, № 4. P. 668-673.

Holopainen T. et al. Deletion of the endothelial Bmx tyrosine kinase decreases tumor angiogen-esis and growth // Cancer Research. Cancer Res, 2012. Vol. 72, № 14. P. 3512-3521.

Fluckiger A.C. et al. Btk/Tec kinases regulate sustained increases in intracellular Ca2+ following B-cell receptor activation // EMBO Journal. Wiley-VCH Verlag, 1998. Vol. 17, № 7. P. 1973-1985.

Buccione R., Orth J.D., McNiven M.A. Foot and mouth: Podosomes, invadopodia and circular dorsal ruffles // Nature Reviews Molecular Cell Biology. Nat Rev Mol Cell Biol, 2004. Vol. 5, № 8. P. 647-657.

Ting A.Y. et al. Genetically encoded fluorescent reporters of protein tyrosine kinase activities in living cells // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. Vol. 98, № 26. P. 15003-15008.

Pendergast A.M. The Abl family kinases: Mechanisms of regulation and signaling // Advances in Cancer Research. Academic Press Inc., 2002. Vol. 85. P. 51-100.

Woodring P.J. et al. Modulation of the F-actin cytoskeleton by c-Abl tyrosine kinase in cell spreading and neurite extension // Journal of Cell Biology. J Cell Biol, 2002. Vol. 156, № 5. P. 879-892.

Colicelli J. ABL tyrosine kinases: Evolution of function, regulation, and specificity // Science Signaling. Sci Signal, 2010. Vol. 3, № 139.

Griaud F. et al. BCR/ABL modulates protein phosphorylation associated with the etoposide-induced DNA damage response // Journal of Proteomics. J Proteomics, 2012. Vol. 77. P. 14 -26.

Srinivasan D., Plattner R. Activation of Abl tyrosine kinases promotes invasion of aggressive breast cancer cells // Cancer Research. Cancer Res, 2006. Vol. 66, № 11. P. 5648-5655.

Sirvent A. et al. The tyrosine kinase Abl is required for Src-transforming activity in mouse fibroblasts and human breast cancer cells // Oncogene. Oncogene, 2007. Vol. 26, № 52. P. 73137323.

Chen W.S. et al. Comparative tyrosine-kinase profiles in colorectal cancers: Enhanced arg expression in carcinoma as compared with adenoma and normal mucosa // International Journal of Cancer. Int J Cancer, 1999. Vol. 83, № 5. P. 579-584.

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

Rikova K. et al. Global Survey of Phosphotyrosine Signaling Identifies Oncogenic Kinases in Lung Cancer // Cell. Cell, 2007. Vol. 131, № 6. P. 1190-1203.

Ren R. Mechanisms of BCR-ABL in the pathogenesis of chronic myelogenous leukaemia // Nature Reviews Cancer. Nat Rev Cancer, 2005. Vol. 5, № 3. P. 172-183.

Yanagi S. et al. Syk expression and novel function in a wide variety of tissues // Biochemical and Biophysical Research Communications. Academic Press Inc., 2001. Vol. 288, № 3. P. 495498.

Palacios E.H., Weiss A. Distinct roles for Syk and ZAP-70 during early thymocyte development // Journal of Experimental Medicine. J Exp Med, 2007. Vol. 204, № 7. P. 1703-1715.

Ungureanu D. et al. The pseudokinase domain of JAK2 is a dual-specificity protein kinase that negatively regulates cytokine signaling // Nature Structural and Molecular Biology. Nat Struct Mol Biol, 2011. Vol. 18, № 9. P. 971-976.

Yu H., Jove R. The stats of cancer - New molecular targets come of age // Nature Reviews Cancer. Nature Publishing Group, 2004. Vol. 4, № 2. P. 97-105.

Vainchenker W., Dusa A., Constantinescu S.N. JAKs in pathology: Role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies // Seminars in Cell and Developmental Biology. Elsevier Ltd, 2008. Vol. 19, № 4. P. 385-393.

Denver R.J., Bonett R.M., Boorse G.C. Evolution of leptin structure and function // Neuroendo-crinology. Neuroendocrinology, 2011. Vol. 94, № 1. P. 21-38.

Vecchio L. et al. Importance of epigenetic changes in cancer etiology, pathogenesis, clinical profiling, and treatment: What can be learned from hematologic malignancies? // Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer. Biochim Biophys Acta, 2013. Vol. 1836, № 1. P. 90104.

Craig A.W.B. FES/FER kinase signaling in hematopoietic cells and leukemias // Frontiers in Bioscience. Front Biosci (Landmark Ed), 2012. Vol. 17, № 3. P. 861-875.

Galisteo M.L. et al. Activation of the nonreceptor protein tyrosine kinase Ack by multiple extracellular stimuli // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. Vol. 103, № 26. P. 9796-9801.

Howlin J., Rosenkvist J., Andersson T. TNK2 preserves epidermal growth factor receptor expression on the cell surface and enhances migration and invasion of human breast cancer cells // Breast Cancer Research. Breast Cancer Res, 2008. Vol. 10, № 2.

Prieto-Echague V. et al. Cancer-associated mutations activate the nonreceptor tyrosine kinase Ack1 // Journal of Biological Chemistry. J Biol Chem, 2010. Vol. 285, № 14. P. 10605-10615.

Chan W., Sit S.T., Manser E. The Cdc42-associated kinase ACK1 is not autoinhibited but requires Src for activation // Biochemical Journal. Biochem J, 2011. Vol. 435, № 2. P. 355-364.

Modzelewska K. et al. Ack1 mediates Cdc42-dependent cell migration and signaling to p130 Cas // Journal of Biological Chemistry. J Biol Chem, 2006. Vol. 281, № 49. P. 37527-37535.

Nakada M. et al. Receptor Tyrosine Kinases: Principles and Functions in Glioma Invasion // Advances in Experimental Medicine and Biology. Springer, 2020. Vol. 1202. P. 151 -178.

74. Plotnikov A.N. et al. Structural basis for FGF receptor dimerization and activation // Cell. Department of Pharmacology, New York University School of Medicine, New York 10016, USA., 1999. Vol. 98. P. 641-650.

75. De Meyts P. Insulin and its receptor: structure, function and evolution // Bioessays. Receptor Biology Laboratory, Hagedorn Research Institute, Niels Steensens Vej 6, DK-2820 Gentofte, Denmark. [e-mail], 2004. Vol. 26. P. 1351-1362.

76. Miyata Y. et al. Phosphorylated hepatocyte growth factor receptor/c-Met is associated with tumor growth and prognosis in patients with bladder cancer: correlation with matrix metallopro-teinase-2 and -7 and E-cadherin // Hum Pathol. 2009/01/06. Department of Urology, Nagasaki University School of Medicine, Nagasaki 852-8501, Japan. [e-mail], 2009. Vol. 40. P. 496-504.

77. Tatulian S.A. Structural Dynamics of Insulin Receptor and Transmembrane Signaling // Biochemistry. Department of Physics, University of Central Florida , 4111 Libra Drive, Orlando, Florida 32816, United States., 2015. Vol. 54. P. 5523-5532.

78. Schlessinger J. Ligand-induced, receptor-mediated dimerization and activation of EGF receptor // Cell. Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA. [e-mail], 2002. Vol. 110. P. 669-672.

79. Valtorta E., Benfenati F., Basudev H. Role of protein kinases in nerve terminal maturation and function // Biochemical Society Transactions. DIBIT, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy., 1996. Vol. 24, № 3. P. 645-653.

80. Popoli M. et al. Second messenger-regulated protein kinases in the brain: their functional role and the action of antidepressant drugs // J Neurochem. Center of Neuropharmacology, Institute of Pharmacological Sciences, University of Milan, Italy. [e-mail], 2000. Vol. 74. P. 21-33.

81. Ullrich A., Schlessinger J. Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity // Cell. Max-Planck-Institut fur Biochemie, Martinsried, Federal Republic of Germany., 1990. Vol. 61. P. 203-212.

82. Chen M.J., Dixon J.E., Manning G. Genomics and evolution of protein phosphatases // Science Signaling. American Association for the Advancement of Science, 2017. Vol. 10, № 474.

83. Guan K.L., Dixon J.E. Evidence for protein-tyrosine-phosphatase catalysis proceeding via a cysteine-phosphate intermediate // Journal of Biological Chemistry. Elsevier, 1991. Vol. 266, № 26. P. 17026-17030.

84. Andersen J.N. et al. Structural and Evolutionary Relationships among Protein Tyrosine Phosphatase Domains // Molecular and Cellular Biology. American Society for Microbiology, 2001. Vol. 21, № 21. P. 7117-7136.

85. Reiterer V. et al. The dead phosphatases society: a review of the emerging roles of pseudophos-phatases // FEBS Journal. Blackwell Publishing Ltd, 2020. Vol. 287, № 19. P. 4198-4220.

86. Sun H., Tonks N.K. The coordinated action of protein tyrosine phosphatases and kinases in cell signaling // Trends in Biochemical Sciences. Trends Biochem Sci, 1994. Vol. 19, № 11. P. 480485.

87. Hunter T. Protein kinases and phosphatases: The Yin and Yang of protein phosphorylation and signaling // Cell. Cell, 1995. Vol. 80, № 2. P. 225-236.

88. Neel B.G., Tonks N.K. Protein tyrosine phosphatases in signal transduction // Current Opinion in Cell Biology. Elsevier Ltd, 1997. Vol. 9, № 2. P. 193-204.

89. Li L., Dixon J.E. Form, function, and regulation of protein tyrosine phosphatases and their involvement in human diseases // Seminars in Immunology. Semin Immunol, 2000. Vol. 12, № 1. P. 75-84.

90. Van Vactor D., O'Reilly A.M., Neel B.G. Genetic analysis of protein tyrosine phosphatases // Current Opinion in Genetics and Development. Elsevier Ltd, 1998. Vol. 8, № 1. P. 112-126.

91. Thomas M.L., Brown E.J. Positive and negative regulation of Src-family membrane kinases by CD45 // Immunology Today. Elsevier Ltd, 1999. Vol. 20, № 9. P. 406-411.

92. Elchebly M. et al. Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking the protein tyrosine phosphatase-1B gene // Science. Science, 1999. Vol. 283, № 5407. P. 1544-1548.

93. Klaman L.D. et al. Increased Energy Expenditure, Decreased Adiposity, and Tissue-Specific Insulin Sensitivity in Protein-Tyrosine Phosphatase 1B-Deficient Mice // Molecular and Cellular Biology. American Society for Microbiology, 2000. Vol. 20, № 15. P. 5479-5489.

94. Flint A.J. et al. Development of "substrate-trapping" mutants to identify physiological substrates of protein tyrosine phosphatases // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. National Academy of Sciences, 1997. Vol. 94, № 5. P. 1680-1685.

95. Paulson R.F. et al. Signalling by the W/Kit receptor tyrosine kinase is negatively regulated in vivo by the protein tyrosine phosphatase Shp1 // Nature Genetics. Nat Genet, 1996. Vol. 13, № 3. P. 309-315.

96. Lorenz U. et al. Genetic analysis reveals cell type-specific regulation of receptor tyrosine kinase c-Kit by the protein tyrosine phosphatase SHP1 // Journal of Experimental Medicine. Rockefeller University Press, 1996. Vol. 184, № 3. P. 1111-1126.

97. Kokel M. et al. clr-1 encodes a receptor tyrosine phosphatase that negatively regulates an FGF receptor signaling pathway in Caenorhabditis elegans // Genes and Development. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1998. Vol. 12, № 10. P. 1425-1437.

98. Plotnikov a N. et al. Structural basis for FGF receptor dimerization and activation. // Cell. 1999/09/18. Department of Pharmacology, New York University School of Medicine, New York 10016, USA., 1999. Vol. 98, № 5. P. 641-650.

99. Lee S.R. et al. Reversible inactivation of protein-tyrosine phosphatase 1B in A431 cells stimulated with epidermal growth factor // Journal of Biological Chemistry. J Biol Chem, 1998. Vol. 273, № 25. P. 15366-15372.

100. Denu J.M., Tanner K.G. Specific and reversible inactivation of protein tyrosine phosphatases by hydrogen peroxide: Evidence for a sulfenic acid intermediate and implications for redox regulation // Biochemistry. Biochemistry, 1998. Vol. 37, № 16. P. 5633-5642.

101. Rhee S.G. et al. Hydrogen peroxide: a key messenger that modulates protein phosphorylation through cysteine oxidation. // Science's STKE : signal transduction knowledge environment. Sci STKE, 2000. Vol. 2000, № 53.

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

Bae Y.S. et al. Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen peroxide. Role in EGF receptor-mediated tyrosine phosphorylation // Journal of Biological Chemistry. Elsevier, 1997. Vol. 272, № 1. P. 217-221.

Sundaresan M. et al. Requirement for generation of H2O2 for platelet-derived growth factor signal transduction // Science. Science, 1995. Vol. 270, № 5234. P. 296-299.

Bae Y.S. et al. Platelet-derived growth factor-induced H2O2 production requires the activation of phosphatidylinositol 3-kinase // Journal of Biological Chemistry. J Biol Chem, 2000. Vol. 275, № 14. P. 10527-10531.

Östman A., Böhmer F.D. Regulation of receptor tyrosine kinase signaling by protein tyrosine phosphatases // Trends in Cell Biology. Elsevier Ltd, 2001. Vol. 11, № 6. P. 258-266.

Young K.A., Biggins L., Sharpe H.J. Protein tyrosine phosphatases in cell adhesion // Biochemical Journal. Portland Press Ltd., 2021. Vol. 478, № 5. P. 1061-1083.

Sigismund S., Avanzato D., Lanzetti L. Emerging functions of the EGFR in cancer // Molecular Oncology. John Wiley and Sons Ltd., 2018. Vol. 12, № 1. P. 3-20.

Burgess A.W. EGFR family: Structure physiology signalling and therapeutic targets ^ // Growth Factors. 2008. Vol. 26, № 5. P. 263-274.

Ward C.W. et al. The insulin and EGF receptor structures: new insights into ligand-induced receptor activation // Trends in Biochemical Sciences. Australian Commonwealth Scientific and Research Organization Molecular and Health Technologies, 343 Royal Parade, Parkville, Victoria 3052, Australia. [e-mail], 2007. Vol. 32, № 3. P. 129-137.

Talukdar S. et al. EGFR: An essential receptor tyrosine kinase-regulator of cancer stem cells // Advances in Cancer Research. Academic Press Inc., 2020. Vol. 147. P. 161-188.

Tiwary S. ERBB3 and FRIZZLED7 Regulate Metastatic Properties in Melanoma and can be Potential Therapeutic Targets. 2015.

Ward C.W., Hoyne P.A., Flegg R.H. Insulin and Epidermal Growth-Factor Receptors Contain the Cysteine Repeat Motif Found in the Tumor-Necrosis-Factor Receptor // Proteins-Structure Function and Genetics. Ward, Cw Csiro,Div Biomolec Engn,Parkville,Vic 3052,Australia Csiro,Div Biomolec Engn,Parkville,Vic 3052,Australia Walter & Eliza Hall Inst Med Res,Australian Natl Sequence Anal Facil,Parkville,Vic 3050,Australia, 1995. Vol. 22. P. 141153.

Ward C.W., Hoyne P.A., Flegg R.H. Insulin and epidermal growth factor receptors contain the cysteine repeat motif found in the tumor necrosis factor receptor // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. Ward, Cw Csiro,Div Biomolec Engn,Parkville,Vic 3052,Australia Csiro,Div Biomolec Engn,Parkville,Vic 3052,Australia Walter & Eliza Hall Inst Med Res,Australian Natl Sequence Anal Facil,Parkville,Vic 3050,Australia, 1995. Vol. 22, № 2. P. 141-153.

Purba E., Saita E., Maruyama I. Activation of the EGF Receptor by Ligand Binding and Oncogenic Mutations: The "Rotation Model" // Cells. MDPI AG, 2017. Vol. 6, № 2. P. 13.

Sabbah D.A., Hajjo R., Sweidan K. Review on Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Structure, Signaling Pathways, Interactions, and Recent Updates of EGFR Inhibitors // Current

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

Topics in Medicinal Chemistry. Bentham Science Publishers Ltd., 2020. Vol. 20, № 10. P. 815834.

Lemmon M.A., Schlessinger J., Ferguson K.M. The EGFR family: Not so prototypical receptor tyrosine kinases // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2014. Vol. 6, № 4.

Alvarado D., Klein D.E., Lemmon M.A. Structural Basis for negative cooperativity in growth factor binding to an EGF receptor // Cell. Cell, 2010. Vol. 142, № 4. P. 568-579.

Jura N. et al. Mechanism for Activation of the EGF Receptor Catalytic Domain by the Jux-tamembrane Segment // Cell. Cell Press, 2009. Vol. 137, № 7. P. 1293-1307.

Yarden Y., Sliwkowski M.X. Untangling the ErbB signalling network // Nature Reviews Molecular Cell Biology. Nat Rev Mol Cell Biol, 2001. Vol. 2, № 2. P. 127-137.

Lowenstein E.J. et al. The SH2 and SH3 domain-containing protein GRB2 links receptor tyrosine kinases to ras signaling // Cell. Department of Pharmacology, New York University Medical Center, New York 10016., 1992. Vol. 70. P. 431-442.

Sibilia M. et al. The EGF receptor provides an essential survival signal for SOS-dependent skin tumor development // Cell. Research Institute of Molecular Pathology, Vienna, Austria. [e-mail], 2000. Vol. 102. P. 211-220.

Roskoski R. MEK1/2 dual-specificity protein kinases: Structure and regulation // Biochemical and Biophysical Research Communications. Biochem Biophys Res Commun, 2012. Vol. 417, № 1. P. 5-10.

Roskoski R. RAF protein-serine/threonine kinases: Structure and regulation // Biochemical and Biophysical Research Communications. Biochem Biophys Res Commun, 2010. Vol. 399, № 3. P. 313-317.

Roskoski R. The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer // Pharmacological Research. Academic Press, 2014. Vol. 79. P. 34-74.

Yarden Y., Pines G. The ERBB network: At last, cancer therapy meets systems biology // Nature Reviews Cancer. Nat Rev Cancer, 2012. Vol. 12, № 8. P. 553-563.

Quesnelle K.M., Boehm A.L., Grandis J.R. STAT-mediated EGFR signaling in cancer // Journal of Cellular Biochemistry. J Cell Biochem, 2007. Vol. 102, № 2. P. 311-319.

Bertelsen V., Stang E. The mysterious ways of ErbB2/HER2 trafficking // Membranes. MDPI AG, 2014. Vol. 4, № 3. P. 424-446.

Natali P.G. et al. Expression of the p185 encoded by HER2 oncogene in normal and transformed human tissues. // International journal of cancer. 1990. Vol. 45, № 3. P. 457-461.

Daub H. et al. Role of transactivation of the EGF receptor in signalling by G-protein-coupled receptors // Nature. Nature, 1996. Vol. 379, № 6565. P. 557-560.

Higashiyama S. Metalloproteinase-Mediated Shedding of Heparin-Binding Egf-Like Growth Factor and Its Pathophysiological Roles // Protein & Peptide Letters. Bentham Science Publishers Ltd., 2005. Vol. 11, № 5. P. 443-450.

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

Slomiany B.L., Slomiany A. Src-kinase-dependent epidermal growth factor receptor transacti-vation in salivary mucin secretion in response to P-adrenergic G-protein-coupled receptor activation // Inflammopharmacology. Inflammopharmacology, 2004. Vol. 12, № 3. P. 233-245.

Iqbal N., Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications // Molecular Biology International. Hindawi Limited, 2014. Vol. 2014. P. 1-9.

Margolis B.L. et al. All autophosphorylation sites of epidermal growth factor (EGF) receptor and HER2/neu are located in their carboxyl-terminal tails. Identification of a novel site in EGF receptor // Journal of Biological Chemistry. Elsevier, 1989. Vol. 264, № 18. P. 10667-10671.

Pinkas-Kramarski R. et al. Diversification of Neu differentiation factor and epidermal growth factor signaling by combinatorial receptor interactions. // The EMBO Journal. Wiley-VCH Verlag, 1996. Vol. 15, № 10. P. 2452-2467.

Schoeberl B. et al. An ErbB3 antibody, MM-121, is active in cancers with ligand-dependent activation // Cancer Res. 2010/03/11. Merrimack Pharmaceuticals, Inc, Cambridge, Massachusetts, USA., 2010. Vol. 70. P. 2485-2494.

Stancovski I. et al. Mechanistic Aspects of the Opposing Effects of Monoclonal Antibodies to the ERBB2 Receptor on Tumor Growth Source : Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , Published by : National Academy of Sciences Stable URL : // Sciences-New York. 1991/10/01. Department of Chemical Immunology, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel., 2008. Vol. 88, № October. P. 8691-8695.

Polanovski O.L., Lebedenko E.N., Deyev S.M. ERBB Oncogene Proteins as Targets for Monoclonal Antibodies // Biochemistry (Mosc). 2012/07/19. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119991, Russia., 2012. Vol. 77. P. 227-245.

Stern D.F. ERBB3/HER3 and ERBB2/HER2 duet in mammary development and breast cancer // Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2008. Vol. 13, № 2. P. 215-223.

Kurozumi S. et al. Comparing protein and mRNA expressions of the human epidermal growth factor receptor family in estrogen receptor-positive breast cancer // Medical Molecular Morphology. Springer Tokyo, 2019. Vol. 52, № 2. P. 90-98.

Lee Y. et al. Role of erbB3 receptors in cancer therapeutic resistance // Acta Biochimica et Bio-physica Sinica. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 2014. Vol. 46, № 3. P. 190-198.

Hafeez U. et al. New insights into ErbB3 function and therapeutic targeting in cancer // Expert Review of Anticancer Therapy. Taylor and Francis Ltd., 2020. Vol. 20, № 12. P. 1057-1074.

Cook R.S. et al. ErbB3 ablation impairs PI3K/Akt-dependent mammary tumorigenesis // Cancer Research. Cancer Res, 2011. Vol. 71, № 11. P. 3941-3951.

Lim S.M. et al. Development of small molecules targeting the pseudokinase Her3 // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. Elsevier Ltd, 2015. Vol. 25, № 16. P. 3382-3389.

Gaborit N., Lindzen M., Yarden Y. Emerging anti-cancer antibodies and combination therapies targeting HER3/ERBB3 // Human Vaccines and Immunotherapeutics. Taylor and Francis Inc., 2016. Vol. 12, № 3. P. 576-592.

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

Plowman G.D. et al. Ligand-specific activation of HER4/p180erbB4, a fourth member of the epidermal growth factor receptor family // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. National Academy of Sciences, 1993. Vol. 90, № 5. P. 17461750.

Sundvall M. et al. Role of ErbB4 in breast cancer // Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2008. Vol. 13, № 2. P. 259-268.

Kainulainen V. et al. A natural ErbB4 isoform that does not activate phosphoinositide 3-kinase mediates proliferation but not survival or chemotaxis // Journal of Biological Chemistry. J Biol Chem, 2000. Vol. 275, № 12. P. 8641-8649.

Jones F.E. HER4 Intracellular Domain (4ICD) activity in the developing mammary gland and breast cancer // Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2008. Vol. 13, № 2. P. 247-258.

Aqeilan R.I. et al. WW domain-containing proteins, WWOX and YAP, compete for interaction with ErbB-4 and modulate its transcriptional function // Cancer Research. Cancer Res, 2005. Vol. 65, № 15. P. 6764-6772.

Omerovic J. et al. The E3 ligase Aip4/Itch ubiquitinates and targets ErbB-4 for degradation // The FASEB Journal. Wiley, 2007. Vol. 21, № 11. P. 2849-2862.

Elenius K. et al. A novel juxtamembrane domain isoform of HER4/ErbB4. Isoform-specific tissue distribution and differential processing in response to phorbol ester // Journal of Biological Chemistry. J Biol Chem, 1997. Vol. 272, № 42. P. 26761-26768.

Graziani A. et al. The tyrosine-phosphorylated hepatocyte growth factor/scatter factor receptor associates with phosphatidylinositol 3-kinase // J Biol Chem. 1991/11/25. Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino Medical School, Italy., 1991. Vol. 266. P. 22087-22090.

Naldini L. et al. Scatter factor and hepatocyte growth factor are indistinguishable ligands for the MET receptor // EMBO J. 1991/10/01. Department of Biomedical Sciences and Oncology, University of Torino, School Medicine, Italy., 1991. Vol. 10. P. 2867-2878.

Liu X. et al. Targeting the c-MET signaling pathway for cancer therapy // Expert Opin Investig Drugs. 2008/06/14. Incyte Corporation, Experimental Station, Rt. 141 & Henry Clay Road, Wilmington, DE 19880, USA. [e-mail], 2008. Vol. 17. P. 997-1011.

Graveel C.R., Tolbert D., Vande Woude G.F. MET: A critical player in tumorigenesis and therapeutic target // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2013. Vol. 5, № 7.

Trusolino L., Bertotti A., Comoglio P.M. MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer // Nat Rev Mol Cell Biol. 2010/11/26. Institute for Cancer Research and Treatment (IRCC), University of Torino Medical School, 10060 Candiolo, Torino, Italy. [e-mail], 2010. Vol. 11. P. 834-848.

Pisters L.L. et al. c-met proto-oncogene expression in benign and malignant human prostate tissues // J Urol. 1995. Vol. 154, № 1. P. 293-298.

Miyata Y., Kanetake H., Kanda S. Presence of phosphorylated hepatocyte growth factor recep-tor/c-Met is associated with tumor progression and survival in patients with conventional renal

159

160

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

cell carcinoma // Clin Cancer Res. 2006/08/18. Department of Urology, Nagasaki University School of Medicine, Japan. [e-mail], 2006. Vol. 12. P. 4876-4881.

Cecchi F., Rabe D.C., Bottaro D.P. Targeting the HGF/Met signaling pathway in cancer therapy // Expert Opinion on Therapeutic Targets. Expert Opin Ther Targets, 2012. Vol. 16, № 6. P. 553-572.

Zhang Y. et al. Function of the c-Met receptor tyrosine kinase in carcinogenesis and associated therapeutic opportunities // Molecular Cancer. BioMed Central Ltd., 2018. Vol. 17, № 1.

Schaeper U. et al. Distinct requirements for Gab1 in Met and EGF receptor signaling in vivo // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007. Vol. 104, № 39. P. 15376-15381.

Lock L.S. et al. Grb2-independent recruitment of Gab1 requires the C-terminal lobe and structural integrity of the met receptor kinase domain // Journal of Biological Chemistry. J Biol Chem, 2003. Vol. 278, № 32. P. 30083-30090.

Purcell R. et al. HGF/c-Met related activation of -catenin in hepatoblastoma // Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. J Exp Clin Cancer Res, 2011. Vol. 30, № 1.

Joosten S.P.J. et al. Hepatocyte growth factor/MET and CD44 in colorectal cancer: partners in tumorigenesis and therapy resistance // Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer. Elsevier B.V., 2020. Vol. 1874, № 2.

Moumen A. et al. Met signals hepatocyte survival by preventing Fas-triggered FLIP degradation in a PI3K-Akt-dependent manner // Hepatology. Hepatology, 2007. Vol. 45, № 5. P. 12101217.

MA Y. et al. HGF/c-Met signaling regulates early differentiation of placental trophoblast cells // Journal of Reproduction and Development. Japanese Society of Animal Reproduction, 2021.

Madonna R. et al. Hepatocyte growth factor/met gene transfer in cardiac stem cells-potential for cardiac repair // Basic Research in Cardiology. Basic Res Cardiol, 2010. Vol. 105, № 4. P. 443452.

Bulotta A. et al. Increased c-met expression during ductal P cell neogenesis in experimental autoimmune diabetes // Growth Factors. Harwood Academic Publishers GmbH, 2001. Vol. 19, № 4. P. 259-267.

Alvarez-Perez J.C. et al. Hepatocyte growth factor/c-Met signaling is required for P-cell regeneration // Diabetes. Diabetes, 2014. Vol. 63, № 1. P. 216-223.

Yan B. et al. Paracrine HGF/c-MET enhances the stem cell-like potential and glycolysis of pancreatic cancer cells via activation of YAP/HIF-1a // Experimental Cell Research. Elsevier Inc., 2018. Vol. 371, № 1. P. 63-71.

Wortinger M. et al. MET and RON Receptor Tyrosine Kinases as Therapeutic Antibody Targets for Cancer // Extracellular Targeting of Cell Signaling in Cancer. 2018. № 23. P. 199-227.

Leonis M.A., Thobe M.N., Waltz S.E. Ron-receptor tyrosine kinase in tumorigenesis and metastasis // Future Oncology. Future Oncol, 2007. Vol. 3, № 4. P. 441-448.

173

174

175

176

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

Wagh P.K., Peace B.E., Waltz S.E. Met-Related Receptor Tyrosine Kinase Ron in Tumor Growth and Metastasis // Advances in Cancer Research. Adv Cancer Res, 2008. Vol. 100. P. 1 -33.

Wang X., Hankey P.A. The RON receptor tyrosine kinase: A key regulator of inflammation and cancer progression // Critical Reviews in Immunology. Crit Rev Immunol, 2013. Vol. 33, № 6. P. 549-574.

Muraoka R.S. et al. The Ron/STK receptor tyrosine kinase is essential for peri-implantation development in the mouse // Journal of Clinical Investigation. The American Society for Clinical Investigation, 1999. Vol. 103, № 9. P. 1277-1285.

Yao H.P. et al. MSP-RON signalling in cancer: Pathogenesis and therapeutic potential // Nature Reviews Cancer. Nat Rev Cancer, 2013. Vol. 13, № 7. P. 466-481.

Wu Z. et al. Identification of short-form RON as a novel intrinsic resistance mechanism for anti-MET therapy in MET-positive gastric cancer // Oncotarget. Impact Journals LLC, 2015. Vol. 6, № 38. P. 40519-40534.

Wang M.H., Yao H.P., Zhou Y.Q. Oncogenesis of RON receptor tyrosine kinase: A molecular target for malignant epithelial cancers // Acta Pharmacologica Sinica. Acta Pharmacol Sin, 2006. Vol. 27, № 6. P. 641-650.

Benight N.M., Waltz S.E. Ron receptor tyrosine kinase signaling as a therapeutic target // Expert Opinion on Therapeutic Targets. Expert Opin Ther Targets, 2012. Vol. 16, № 9. P. 921931.

Peace B.E. et al. Cross-talk between the receptor tyrosine kinases Ron and epidermal growth factor receptor // Experimental Cell Research. Academic Press Inc., 2003. Vol. 289, № 2. P. 317-325.

Yao H.P. et al. Targeting RON receptor tyrosine kinase for treatment of advanced solid cancers: antibody-drug conjugates as lead drug candidates for clinical trials // Therapeutic Advances in Medical Oncology. SAGE Publications Inc., 2020. Vol. 12.

Yao H.P. et al. MET and RON receptor tyrosine kinases in colorectal adenocarcinoma: Molecular features as drug targets and antibody-drug conjugates for therapy // Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. BioMed Central Ltd, 2020. Vol. 39, № 1.

Mayer J.P., Zhang F., DiMarchi R.D. Insulin structure and function // Biopolymers - Peptide Science Section. Biopolymers, 2007. Vol. 88, № 5. P. 687-713.

Gianani R. Beta cell regeneration in human pancreas // Semin Immunopathol. 2010/12/29. The Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, Aurora, USA. [e-mail], 2011. Vol. 33. P. 23-27.

Ahren B. Glucagon - Early breakthroughs and recent discoveries // Peptides. Elsevier Inc., 2015. Vol. 67. P. 74-81.

Nakae J., Kido Y., Accili D. Tissue-specific insulin resistance in type 2 diabetes: lessons from gene-targeted mice // Ann Med. Naomi Berrie Diabetes Center, Department of Medicine, College of Physicians & Surgeons of Columbia University, New York, NY, USA., 2001. Vol. 33. P. 22-27.

187

188

189

190

191

192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

Hribal M.L., Oriente F., Accili D. Mouse models of insulin resistance // Am J Physiol Endocrinol Metab. Naomi Berrie Diabetes Center, Department of Medicine, College of Physicians & Surgeons of Columbia University, New York, New York 10032, USA., 2002. Vol. 282. P. E977-81.

Tibaldi J.M. Evolution of insulin: From human to analog // American Journal of Medicine. Elsevier Inc., 2014. Vol. 127, № 10. P. S25-S38.

Chaluvaraju K. et al. Review of insulin and its analogues in diabetes mellitus // Journal of Basic and Clinical Pharmacy. Medknow, 2012. Vol. 3, № 2. P. 283.

Thevis M., Thomas A., Schanzer W. Insulin // Handbook of Experimental Pharmacology. Handb Exp Pharmacol, 2010. Vol. 195, № 195. P. 209-226.

Laron Z. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1): A growth hormone // Journal of Clinical Pathology - Molecular Pathology. Mol Pathol, 2001. Vol. 54, № 5. P. 311-316.

Decourtye L. et al. IGF-1 Induces GHRH neuronal axon elongation during early postnatal life in mice // PLoS ONE. Public Library of Science, 2017. Vol. 12, № 1.

Clemmons D.R. Metabolic Actions of Insulin-Like Growth Factor-I in Normal Physiology and Diabetes // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. Endocrinol Metab Clin North Am, 2012. Vol. 41, № 2. P. 425-443.

Ullrich A. et al. Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of oncogenes // Nature. 1985. Vol. 313, № 6005. P. 756-761.

Ebina Y. et al. The human insulin receptor cDNA: the structural basis for hormone-activated transmembrane signalling // Cell. 1985/04/01. 1985. Vol. 40. P. 747-758.

Marino-Buslje C. et al. The insulin receptor: from protein sequence to structure // Biochem Soc Trans. Department of Biochemistry, University of Cambridge, UK., 1999. Vol. 27. P. 715 -726.

De Meyts P. Insulin and insulin-like growth factors: the paradox of signaling specificity // Growth Horm IGF Res. Receptor Biology Laboratory, Hagedorn Research Institute, Niels Steensens Vej 6, DK-2820 Gentofte, Denmark. [e-mail], 2002. Vol. 12. P. 8183.

Sparrow L.G. et al. N-linked glycans of the human insulin receptor and their distribution over the crystal structure // Proteins. Division of Molecular and Health Technologies, Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation, Parkville, Victoria 3052, Australia., 2008. Vol. 71. P. 426-439.

Sparrow L.G. et al. The location and characterisation of the O-linked glycans of the human insulin receptor // Proteins. Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation, Molecular and Health Technologies, Parkville, Victoria 3052, Australia., 2007. Vol. 66. P. 261-265.

Lou M. et al. The first three domains of the insulin receptor differ structurally from the insulinlike growth factor 1 receptor in the regions governing ligand specificity // Proc Natl Acad Sci U S A. Division of Molecular and Health Technologies, Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization, 343 Royal Parade, Parkville, Victoria 3052, Australia., 2006. Vol. 103. P.12429-12434.

Smith B.J. et al. Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for design of peptide agonists // Proceedings of the National Academy of

Sciences of the United States of America. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. Vol. 107, № 15. P. 6771-6776.

202. Menting J.G. et al. How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor // Nature. 2013/01/11. Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, 1G Royal Parade, Parkville, Victoria 3052, Australia., 2013. Vol. 493. P. 241-245.

203. Menting J.G. et al. Protective hinge in insulin opens to enable its receptor engagement // Proceedings of the National Academy of Sciences. Structural Biology Division, The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, VIC 3052, Australia; Departments of Biochemistry. Department of Medicine, University of Chicago, Chicago, IL 60637; La Trobe Institute for Molecular Science, , 2014. Vol. 111, № 33. P. E3395-E3404.

204. De Meyts P. The structural basis of insulin and insulin-like growth factor-I receptor binding and negative co-operativity, and its relevance to mitogenic versus metabolic signalling // Diabetolo-gia. Hagedorn Research Institute, Gentofte, Denmark., 1994. Vol. 37 Suppl 2. P. S135-48.

205. De Meyts P., Van Obberghen E., Roth J. Mapping of the residues responsible for the negative cooperativity of the receptor-binding region of insulin // Nature. 1978/06/15. 1978. Vol. 273. P. 504-509.

206. De Meyts P., Whittaker J. Structural biology of insulin and IGF1 receptors: Implications for drug design // Nature Reviews Drug Discovery. Receptor Biology Laboratory, Hagedorn Research Institute, Niels Steensens Vej 6, DK-2820 Gentofte, Denmark. [e-mail], 2002. Vol. 1, № 10. P. 769-783.

207. Christiansen K. et al. A model for the quaternary structure of human placental insulin receptor deduced from electron microscopy // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Proc Natl Acad Sci U S A, 1991. Vol. 88, № 1. P. 249-252.

208. Woldin C.N. et al. Structural studies of the detergent-solubilized and vesicle- reconstituted insulin receptor // Journal of Biological Chemistry. J Biol Chem, 1999. Vol. 274, № 49. P. 3498134992.

209. Tranum-Jensen J. et al. Membrane topology of insulin receptors reconstituted into lipid vesicles // The Journal of Membrane Biology. Springer-Verlag, 1994. Vol. 140, № 3. P. 215-223.

210. Scapin G. et al. Structure of the insulin receptor-insulin complex by single-particle cryo-EM analysis // Nature. Nature Publishing Group, 2018. Vol. 556, № 7699. P. 122-125.

211. Uchikawa E. et al. Activation mechanism of the insulin receptor revealed by cryo-EM structure of the fully liganded receptor-ligand complex // eLife. eLife Sciences Publications, Ltd, 2019. Vol. 8.

212. Gutmann T. et al. Cryo-EM structure of the complete and ligand-saturated insulin receptor ecto-domain // The Journal of Cell Biology. 2019. P. jcb.201907210.

213. Ullrich A. et al. Insulin-like growth factor I receptor primary structure: comparison with insulin receptor suggests structural determinants that define functional specificity // Embo J. 1986. Vol. 5. P. 2503-2512.

214. Dupont J., LeRoith D. Insulin and insulin-like growth factor I receptors: similarities and differences in signal transduction // Horm Res. Clinical Endocrinology Branch, NIDDK, Bethesda, Md 20892-1758, USA., 2001. Vol. 55 Suppl 2. P. 22-26.

215

216

217

218

219

220

221

222

223

224

225

226

227

228

Lawrence M.C., McKern N.M., Ward C.W. Insulin receptor structure and its implications for the IGF-1 receptor // Curr Opin Struct Biol. Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, 1G Royal Parade, Parkville, Victoria 3050, Australia., 2007. Vol. 17. P. 699-705.

McKern N.M. et al. Crystallization of the first three domains of the human insulin-like growth factor-1 receptor // Protein Sci. CSIRO Division of Molecular Science, Parkville, Victoria, Australia., 1997. Vol. 6. P. 2663-2666.

Garrett T.P. et al. Crystal structure of the first three domains of the type-1 insulin-like growth factor receptor // Nature. Biomolecular Research Institute, Parkville, Victoria, Australia. [e-mail], 1998. Vol. 394. P. 395-399.

Whittaker J. et al. Alanine scanning mutagenesis of a type 1 insulin-like growth factor receptor ligand binding site // J Biol Chem. 2001/08/14. Receptor Biology Laboratory, Hagedorn Research Institute, Gentofte 2820, Denmark. [e-mail], 2001. Vol. 276. P. 4398043986.

Ward C.W., Lawrence M.C. Ligand-induced activation of the insulin receptor: a multi-step process involving structural changes in both the ligand and the receptor // Bioessays. Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Victoria, Australia. [e-mail], 2009. Vol. 31. P. 422-434.

Gauguin L. et al. Alanine scanning of a putative receptor binding surface of insulin-like growth factor-I // Journal of Biological Chemistry. J Biol Chem, 2008. Vol. 283, № 30. P. 2082120829.

Kristensen C. et al. A single-chain insulin-like growth factor I/insulin hybrid binds with high affinity to the insulin receptor // Biochemical Journal. Portland Press Ltd, 1995. Vol. 305, № 3. P. 981-986.

Xu Y. et al. How ligand binds to the type 1 insulin-like growth factor receptor // Nature Communications. Nature Publishing Group, 2018. Vol. 9, № 1.