Структурно-функциональные показатели печени и гепатопортальной гемодинамики на фоне цитокинемии у больных циррозами печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Тонеева, Мария Александровна

• Тонеева, Мария Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Тонеева, Мария Александровна

Содержание..........................................................................................2

Введение..............................................................................................4

Актуальность темы...............................................................................4

Степень разработанности темы исследования...............................................5

Цель исследования...................................................................................5

Задачи исследования................................................................................5

Научная новизна....................................................................................6

Теоретическая и практическая значимость работы...........................................6

Положения, выносимые на защиту...............................................................7

Степень достоверности и апробация работы................................................7

Структура и объем диссертации...............................................................9

Глава 1 Обзор литературы.......................................................................10

1.1 Основные механизмы развития синдрома портальной гипертензии при циррозах печени....................................................................................10

1.2 Цитокинемия при хронических заболеваниях печени.................................16

1.3 Функциональные методы диагностики синдрома портальной гипертезии......26

Глава 2 Методология и методы исследования..............................................33

2.1 Лабораторные методы исследований...................................................33

2.2 Функциональные методы исследований................................................34

Глава 3 Циррозы печени вирусной этиологии..............................................36

3.1 Клиническая характеристика больных..................................................36

3.2 Клинико-лабораторные синдромы.........................................................42

Глава 4 Цитокинемия и ее взаимосвязь с показателями клинико-лабораторных синдромов..........................................................................47

4.1 Параметры уровней цитокинемий при циррозах печени.............................47

4.2 Взаимосвязь между уровнями цитокинемий и показателями

клинико-лабораторных синдромов............................................................54

Глава 5 Размеры печени и гепатопортальная гемодинамика...........................67

5.1 Ультразвуковая характеристика печени..................................................67

5.2 Ультразвуковая характеристика гепатопортальной гемодинамики................73

5.3 Взаимосвязь между уровнями цитокинемии, аминотрансфераз и размерами печени..........................................................................................................77

5.4 Взаимосвязь между уровнями цитокинемии, аминотрансфераз и

показателями гепатопортальной гемодинамики............................................80

Заключение.........................................................................................88

Выводы................................................................................................98

Практические рекомендации.................................................................100

Список сокращений..............................................................................101

Список литературы...............................................................................102

Приложения.....................................................................................116

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональные показатели печени и гепатопортальной гемодинамики на фоне цитокинемии у больных циррозами печени»

Введение Актуальность темы исследования

Изучению цирроза печени и его осложнений посвящено множество клинических и экспериментальных исследований. Достигнуты успехи в изучении этиологических и предрасполагающих к этому заболеванию факторов.

Вместе с этим многие вопросы патогенеза осложнений циррозов печени остаются еще недостаточно изученным, а результаты научных исследований, проводимых в этом направлении, противоречивы. В настоящее время наиболее правомочной теоретической основой, объясняющая этиологию развития осложнений при циррозах печени, считается теория периферической вазодилатации, однако и она не дает ответа на все существующие вопросы [Ивашкин, 2013; Iwakiri et al., 2006; Fuster et al., 2013; Li et al., 2013; Osawa et al., 2013; Handa et al., 2014; Fuster et al., 2013]. He достаточно изучены частота возникновения и характер осложнений при циррозах печени на фоне влияния цитокинов на активацию патологического процесса в печени и нарушение гепатопорталыюго кровотока [Мироджанов и др., 2012; Koksal et al., 2007, La Villa et al., 2008].

Кроме того, существуют данные об активации цитокинового каскада при циррозах печени. Так гиперпродукция фактора некроза опухоли альфа и интер-лейкина - 6 вызывает повреждение печени и коррелирует с тяжестью течения цирроза печени [Пальцев, 2011; Sherlock, 1999; Chen et al., 2009; Handa et al., 2014; Fuster et al.,2013].

В тоже время нет четких данных о взаимосвязи между функциональными показателями печени и уровнями цитокинемий при циррозах [Elsing et al., 2007; Osawa et al., 2013].

Учитывая разнородность данных в литературе, касающихся уровня цитокинов в сыворотке крови и их влияния, исследования механизмов патогенеза и осложнений при циррозах печени в этом направлении должны неуклонно продолжаться [Ивашкин и др., 2013;Fuster et al., 2013; Li et al., 2013].

В настоящее время степень разработанности темы данного диссертационного исследования низкая. У больных циррозами печени вирусной этиологии классов А, В, С по Child - Pugh недостаточно изучена динамика интерлейкина-2, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа и их степень взаимосвязи между структурно - функциональными параметрами печени, внутрипеченочной гемодинамики, клинико - биохимическим составом крови. В настоящее время по данной теме имеются лишь отдельные публикации.

Цель исследования

Изучить сывороточные уровни ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и определить степени их взаимосвязей между клинико - биохимическими показателями крови, размерами печени, параметрами внутрипеченочной гемодинамики у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh вирусной этиологии для оптимизации диагностики цирроза.

Задачи исследования

1. Изучить цитокиновый статус (уровни сывороточных концентраций ИЛ -2, ИЛ - 6 и ФНО - а) у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

2. Оценить степени взаимосвязей между сывороточными уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6 и ФНО - а у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

3. Изучить степени взаимосвязей между клинико - биохимическими показателями крови и уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6 и ФНО - а у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

4. Оценить степени взаимосвязей между показателями цитолитического синдрома и уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

5. Изучить степени взаимосвязей между показателями цитолитического синдрома, уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и размерами печени у больных ЦП в зависимости от стадии компенсации цирроза.

6. Изучить степени взаимосвязей между показателями цитолитического синдрома, уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и параметрами внутрипеченочной гемодинамики у больных ЦП с учетом стадии компенсации цирроза.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка динамики сывороточных показателей уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и оценены степени их взаимосвязей у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

Впервые изучены особенности взаимосвязей между сывороточными концентрациями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и клинико - биохимическими показателями крови у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh.

Впервые на основании метода ультразвуковой диагностики показана взаимосвязь между параметрами внутрипеченочного кровотока, структурными размерами печени и сывороточными уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh. Выявлены особенности внутрипеченочного кровотока при различных концентрациях ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а на фоне снижения степени компенсации ЦП.

Впервые проведена оптимизация диагностики больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh вирусной этиологии на основе определения степени взаимосвязи между уровнями цитокинемии, показателями цитолитического синдрома, структурными параметрами печени и гепатопортальной гемодинамики.

Теоретическая и практическая значимость работы

В процессе течения ЦП изученная динамика сывороточных уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а расширяет возможности терапевтического вмешательства и открывает новые перспективы в диагностике и лечении данной категории больных.

Выявленые особенности взаимосвязей между сывороточными концентрациями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а с клинико-лабораторными показателями крови, стуктурными параметрами печени и внутрипеченочной гемодинамики открывает перспективы проведения более углубленной дианостики у пациентов с ЦП.

Изученная степень взаимосвязи между сывороточными уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а и параметрами дискриминантной счетной шкалы (Bonacini) -MHO, АлАТ/АсАТ и количеством тромбоцитов также позволяет оптимизировать диагностику пациентов с ЦП на различных стадиях патологического процесса.

Положения, выносимые на защиту

1. На фоне снижения компенсации ЦП повышаются сывороточные уровни цитокинов. При ЦП классов А, В, С увеличение уровней ИЛ - 2 и ФНО - а наблюдаются в пределах референсных значений, выше референсных значений - ИЛ - 6 при ЦП класса С. Степени взаимосвязей между цитокинами определяются их уровнем концентрации и стадией компенсации ЦП.

2. Степени взаимосвязей между клинико - биохимическими показателями крови и сывороточными цитокинами зависят от их уровней и стадии компенсации ЦП.

3. Сильные взаимосвязи наблюдаются между сывороточными показателями цитокинов и размерами левой доли, слабые - между размерами правой доли печени. Между цитокинами, показателями цитолитического синдрома и параметрами гепатопортальной гемодинамики отмечаются колебания степени взаимосвязи от слабой до высокой с динамикой их уменьшения на фоне снижения компенсации цирроза.

Степень достоверности и апробация работы

Обработка полученных клинических и лабораторно - инструментальных данных осуществлялась с помощью критериев параметрической и непараметрической статистик и состояла из нескольких этапов.

На первом этапе классическим методом, основанным на теории выборки, был проведен расчет объема нужной статистической выборки. Полученный статистический материал группировался в вариационные ряды, которые далее анализировались на соответствие распределения с помощью дескриптивной статистики, закона распределения Гаусса - Лапласа. Также для анализа полученного статистического материала использовались непараметрические методы статистики, которые основывались на конкордации Кендалла и критериев Фридмана. Из всей когорты статистических методов, применяемых в параметрической статистике, были использованы средние величины, в сравнительном анализе учитывался показатель М ± SD. Полученная база статистических данных основывалась на принципе центральной тенденции и отклонения от нее, что в дальнейшем дало возможность проводить сравнительный анализ.

На втором этапе обработки полученного статистического материала была проведена группировка данных по вариационным рядам с учетом величины статистической значимости результатов при р < 0,05. По величинам интерквартиль-ного размаха оценивалась величина распределения плотности Гаусса. С помощью корреляционно - матричного метода статистики Спирмена осуществлялось определение степени взаимосвязи между отдельными признаками. Связи между признаками определялись как слабые и сильные, их критерии оценивались по шкале Чеддока: 0,1 < г < 0,3 - слабая; 0,3 < г < 0,5 - умеренная; 0,5 < г < 0,7 - заметная; 0,7 < г < 0,9 - высокая; 0,9 < г < 1,0 - весьма высокая.

Использование вышеописанных методик дало возможность избежать статистических ошибок при обработке полученного материала на первом и втором этапах и оценить полученные результаты на основе принципа доказательной медицины. Также широкое использование плеяды статистических методов исследования обеспечило высокую степень достоверности полученных результатов и сделанных выводов.

Непосредственно статистическая обработка полученного материала осуществлялась при помощи компьютерной статистической программы Stat Soft Statis-tica, версия 8.0.

Основные положения диссертации доложены на Девятнадцатой и Двадцатой Российских Гастроэнтерологических Неделях (Москва, 2013; 2014); научно -практических межрегиональных конференциях врачей (Ульяновск, 2011; 2012; 2013; 2014); Шестой и Седьмой международных научных конференциях молодых ученых - медиков (Курск, 2012; 2013). Апробация работы проведена на межкафедральном заседании Института медицины Новгородского государственного университета. По теме диссертации опубликованы 29 печатных работ, из них в изданиях ВАК - 2.

Результаты исследования диссертационного материала внедрены в работу терапевтических и ультразвуковых отделений лечебных учреждений здравоохранения (ГУЗ «Городская клиническая больница № 2 г. Ульяновска, ГУЗ «Центральная клиническая больница» г. Ульяновска), основные положения включены в курс лекций, семинаров для студентов и врачей УлГУ (на кафедрах госпитальной терапии и последипломного образования), НовГУ (на кафедре внутренних болезней).

Структура и объем диссертации

Основные положения диссертации изложены на 116 страницах машинопи-стного текста и состоят из введения, обзора литературы, 5 глав, заключения, выводов, рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 3 рисунками. Указатель литературы содержит 139 источников, в том числе 69 иностранных авторов. Структура диссертации и автореферата оформлена по ГОСТР 7.0.11-2011.

Глава 1 Обзор литературы 1.1 Основные механизмы развития синдрома портальной гипертензии при циррозах печени

Одним из основных этиологических факторов развития цирроза печени являются хронические вирусные гепатиты В и С. Учитывая данный факт, необходимо сказать несколько слов о проблеме хронических вирусных гепатитов с учетом региона. Так актуальность проблемы вирусных гепатитов В и С, обусловлена рядом позиций. В первую очередь, высоким уровнем хронизации процесса и темпами роста заболеваемости [Лобзин, Жданов, Волжанин, 2006; Онищенко, 2012]. Так в 2012 году рост заболеваемости хроническим вирусным гепатитом С в РФ составлял 36,1 случаев на 100 тыс. населения, гепатитом В - 12,6 случаев. На основании проведенного анализа доля больных с умеренным и выраженным фиброзом печени составляет 27 - 30% от общего числа больных хроническим гепатитом С. По данным других авторов цирроз печени может развиваться в 10 - 40% случаев у больных хроническим вирусным гепатитом С (в среднем через 10 лет от момента инфицирования), еще у 15 - 20% больных циррозами печени через 5 лет может происходить процесс декомпенсации функции печени.

Другие авторы также изучили и проанализировали среди взрослого населения Ульяновской области распространенность клинических форм гепатита В -острое, хроническое течение и HbsAg - носительство. Их анализ показал, что заболеваемость на 100 тыс. населения острым гепатитом в целом по РФ в два раза выше, чем в Ульяновской области в период с 1994 по 1995 год, с 1996 по 2002 годы заболеваемость была одинаковой, с 1997 по 2001 годы заболеваемость была также одинаковой, но с 1997 по 2001 годы ее уровень превышал общероссийский. НЬбА§ - носительство в 1994 - 1996 годы гораздо чаще регистрировались в области, с 1997 года отмечалось постепенное снижение до более низкого уровня [Арямкина и др., 2005]. Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В была более менее стабильной. Так анализ распространенности хронического вирусного гепатита В в период 1994 - 2002 годов в области выявил следующие законо-

мерности. Среди клинических вариантов вирусного гепатита В в Ульяновской области также как и на территории России, преобладает HBV - инфекция в суммарном показателе с бессимптомным носительством. В структуре острого гепатита около 70% приходится на острый гепатит В. В районах области зарегистрированы преимущественно средний и ниже среднего уровни заболеваемости острого гепатита В, но с тенденцией к увеличению показателя. Преобладали территории со средним и выше среднего уровнями HbsAg - носительства. При снижении среднего уровня HbsAg - носительства в области на подавляющем числе ее территорий регистрировался прогрессивный рост показателя. Уровень заболеваемости хроническим вирусным гепатитом В в 2 раза превышал общероссийский, при этом в области его доля в структуре хронических вирусных гепатитов составляет в пределах 31 - 37%. [Арямкина и др., 2005].

Далее необходимо отметить, что изучению этиологии, патогенеза, осложнений, исходов циррозов печени и портальной гипертензии посвящено множество научных работ и всегда придается важное значение, а в последние десятилетия ставится в один ряд с социально - значимыми заболеваниями. Портальная гипер-тензия проявляется повышением кровяного давления в воротной вене за счет нарушения оттока крови различных этиологии [Воробьев, Маев, 1990; Подымова, Купарадзе, 1993; Мансуров, 1997; Галимова, Надинская, Маевская, 2001; Радчен-ко, Шабров, Зиновьева, 2005; Sherlock, Dule, 1999].

Принято считать портальное давление в норме 130 мм вод. ст с небольшими колебаниями. В неповрежденной печени функционирует не более 1/3 сину-соидов. В физиологических условиях, например, при приеме пищи, отмечается увеличение печеночного кровотока и вторично кратковременно присоединяется другая часть синусоидов. В данном случае давление в воротной вене существенно не повышается, а возникает физиологическая портальная гипертензия. Патологическое повышение давления в портальной системе развивается за счет функционирования всех синусоидов и увеличения гемодинамики до 5 раз. Портальная гипертензия может иметь и другие этиологические причины - узлы регенерации, сдавливающие ветви v. portae, что приводит к постсинусоидальной портальной

гипертензии. В то же время при циррозе печени давление заклинивания печеночных вен (синусоидальное) и давление в основном стволе воротной вены практически одинаковы, а стаз может распространяться на ветви воротной вены. Портальную гипертензию могут обуславливать коллагенизация пространства Диссе, набухание гепатоцитов и повышение сопротивления в порто - системных колла-тералях [Sherlock, Dule, 1999; Sola, Minana, Ricard, 2003]. Внутрипеченочное повышение сопротивления кровотоку в системе воротной вены может носить динамический характер. Миофибробласты могут расслабляться, эндотелиальные клетки синусоидов и клетки Ито, содержащие сократительные белки, могут способствовать спазму. При развитии декомрессии в портальной системе за счет коллатералей, развитие портальной гипертензии может поддерживаться за счет гипердинамического типа кровообращения или гипердинамический тип кровотока может развиваться на фоне течения портальной гипертензии [Воробьев, Маев, 1990; Ларина, 1999; Sherlock, Dule, 1999; Sola, Minana, Ricard, 2003]. Дисфункция тонуса сосудов органов брюшной полости наиболее важный фактор, поддерживающий гипердинамический тип кровообращения, причиной развития гипер-кинетическиго типа гемодинамики в сосудах внутренних органов может быть дисбаланс факторов, например, вазодилататорных и вазоконстрикторных [Воробьев, Маев, 1990; Antoniades, Tousoulis, Stefanadis, 2007].

Развитие клиники и патогенеза синдрома портальной гипертензии обусловлено различными причинами, поэтому первостепенное значение приобретает ее-классификация [Подымова, Купарадзе, 1993]. По клинической картине и состоянию гепатопортальной гемодинамики различают три стадии течения портальной гипертензии. Компенсированная - умеренное повышение портального давления, спленомегалия или без нее, субкомпенсированная - высокое портальное давление, спленомегалия, варикозно расширенные вены пищевода и желудка с кровотечением или без него, декомпенсированная - спленомегалия, дилатация вен пищевода и желудка с кровотечением или без него с выраженными нарушениями параметров гепатопортальной и центральной гемодинамик. Существуют и другие классификации портальной гипертензии [Мансуров, 1997]. Так на фоне развития

градиента между заклиненным печеночным венозным давлением и портальным венозным давлением внутрипеченочная портальная гипертензия делится на: пре-синусоидальный, синусоидальный и постсинусоидальный типы. По месту локализации развития препятствия гепатопортальному кровотоку портальная гипертензия разделяется на внутрипеченочный, внепеченочный, подпеченочный и над-печеночный типы. В практической гепатологии не потеряла своего значения и классификация по блокаде уровня портальному кровотоку, в основе которой был положен патогенетический принцип [Пациора, 1984].

В развитии цирроза печени с гемодинамическими нарушениями могут принимать участие цитокины, например, ИЛ - 6, вероятно, за счет регуляции иммунного ответа и, в частности, при хронизации воспалительного процесса в печени [Oleksowicz, Mrowiec, Zuckerman et al., 1994; Castell, Geiger, Gross et al., 1988; Castel, Gomez-Lechon, David, 1989; Park, Lee, Kim, 2003;Fuster et al., 2013; Li et al., 2013; Osawa et al., 2013; Handa et al., 2014; Fuster et al., 2013].

Прецирротической стадией является фиброз, который представляет собой развитие соединительной ткани в портальном поле, перипортальной зоне (вокруг гепатоцитов), в центре дольки (вокруг печеночной вены) и интермедулярно. Важная роль в развитии фиброза принадлежит фибробластам. Усиленный фибро-генез в печени наблюдается при повреждении гепатоцитов, воспалении, пролиферации дуктул (особенно при хроническом гепатите и циррозе). В дальнейшем возникает порочный круг: повреждение гепатоцитов стимулирует фиброгенез, а фиброгенез усугубляет повреждение гепатоцитов из - за нарушения питания. Степень фиброза обусловлена соотношением синтеза и распада коллагена. В печени процессы фиброгенеза первично контролируются комплексом взаимодействующих клеток синусоидов и паренхимы [Fuster et al., 2013; Li et al., 2013; Osawa et al., 2013; Handa et al., 2014; Fuster et al., 2013]. При фиброзе формируется особый вариант взаимодействия клеток синусоидов и гепатоцитов. Образование фиброза (фиброгенез) является процессом, обусловленный избыточным отложением в тканях протеинов внеклеточного матрикса. Помимо коллагена внеклеточный матрикс включает гликопротеины, гликозаминогликаны и протеогликаны. В

нормальной печени имеются 5 типов коллагена: I, III, IV, V, VI. При фиброзе преобладает один из типов коллагена, что способствует возникновению их диспропорции [Радченко, Шабров, Зиновьева, 2005].

Повреждение печени сопровождается увеличением продукции всех типов коллагенов. Основными источниками образования протеинов являются печеночные звездчатые клетки, клетки Ито. При активации наблюдаются их трансформация в миофибробласты, потеря витамина А, появление волокон а - актина, увеличение шероховатой эндоплазматической сети, содержания матричной РНК коллагена первого, третьего, четвертого типов, количества рецепторов к стимулирующим пролиферацию и фиброгенез цитокинам. При фиброзе начинает преобладать тот или иной тип коллагена. Миофибробласты принимают участие в синтезе коллагена и в формировании фиброза. Активизация печеночных звездчатых клеток синусоидов начинается с их паракринной стимуляции, способствующей экспрессии генов клетками Купфера, эндотелиоцитами, гепатоцитами, тромбоцитами. Это дает возможность клеткам Ито отвечать на воздействие цитокинов и других медиаторов, таких как трансформирующий фактор роста - [П, тромбоцитарный эпидермальный фактор роста, фактор некроза опухоли- а, тромбин. При этом происходит стимуляция процессов пролиферации, сократимости, высвобождения аттрактантов лейкоцитов, цитокинов, избыточная продукция коллагена I типа. [Fuster et al., 2013; Li et al., 2013; Osavva et al., 2013; Handa et al., 2014; Fuster et al., 2013]. По мере развития фиброза печени снижается чувствительность ее макрофагов к различным стимулирующим агентам, что проявляется не только в торможении воспаления, но и в депрессии. Необходимо отметить, что формирование фиброза в печени также зависит от характера и выраженности воспалительного процесса [Радченко, Шабров, Зиновьева , 2005]. В литературе имеются сведения, о том, что при заболеваниях печени происходит повреждение эндотелиальных клеток печеночных синусоидов, а последнее приводит к значительному повышению уровня эндотелина. Процессы стимулирующего влияния эндотелинов на синтез гладкомышечного Р - актина имеют важное значение в формировании динамической портальной гипертензии [Радченко, Шабров, Зиновьева , 2005;Fuster

et al., 2013; Li et al., 2013; Osawa et al., 2013; Handa et al., 2014; Fuster et al., 2013]. Помимо эндотелинов, в механизмах регуляции синусоидального тока крови принимает участие оксид азота. Эндотелий синусоидов печеночных гемокапилляров является первичным источником оксида азота. При повреждениях печени и развитии портальной гипертензии продукция внутрипеченочного оксида азота снижается. Взаимодействие эндотелиоцитов, клеток Купфера и Ито приводит к повышению активности цитокинов (например, ФНО - а) и продукции свободных радикалов, что способствует активации клеток Ито и выделению ими и клетками Купфера проколлагена. Вследствие этого происходит фернестирование (капилля-ризация) синусоидов. В дальнейшем под эндотелием синусоидов образуется ба-зальная мембрана, коллагенизация пространства Диссе, т.е создается органическая основа ПГ [Радченко, Шабров, Зиновьева, 2005]. Так при формировании ПГ наблюдается процесс разобщения органного и общего кровотоков за счет развития дисбаланса между вазодилатирующими и вазоконстриктивными веществами. [Fuster et al., 2013; Osawa et al., 2013; Handa et al., 2014;]. При нарушении деток-сирующей функции печени (проникновение в сосудистое русло эндотоксинов и цитокинов) увеличивается синтез оксида азота эндотелиальными клетками. Поступление в кровь из поврежденных гепатоцитов вазоактивных веществ (гиста-мина, серотонина), циркулирующих вазодилататоров приводит к генерализованной вазодилатации и снижению общего периферического сопротивления сосудов. Неадекватная периферическая вазодилатация обусловливает компенсаторную активацию симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, повышения уровня антидиуретического гормона, следствием чего является увеличение обьема циркулирующей крови, ударного и минутного обьема кровообращения. Уменьшение поступления кислорода к печеночной паренхиме усугубляет течение патологического процесса, способствует прогрессированию процессов фиброзирования печени с формированием органической стадии портальной гипертензии [Fuster et al., 2013; Li et al., 2013; Osawa et al., 2013; Handa et al., 2014].

1.2 Цитокинемня при хронических заболеваниях печени

В литературе актуальность проблемы ХВГ В и С определяется не только широким распространением, но и чрезвычайно неблагоприятными последствиями к которым относится хронизация процесса с формированием фиброза и цирроза печени, а в некоторых случаях развитием гепатоцеллюлярной карциномы. Также при HBV-инфекции имеется потенциальная угроза особо тяжелого (фуль-минантного) течения болезни с развитием массивного некроза печени и печеночной комы с летальным исходом. Цитокины играют важную роль в иммунном ответе. Так по данным ряда авторов, при ХВГ происходит стимуляция продукции цитокинов первого типа, например, интерферона (гамма) и интерлейкина - 2. Также повышенные уровни провоспалительных цитокинов - интерлейкина - 1 (бета) и ФНО - альфа установлены при ХВГ С. В тоже время согласно другим данным, при ХВГ С и ХВГ В повышается концентрация интерлейкина - 6 и одновременно снижается уровень интерлейкина - 2 [Курамшин, 2000; Huang, 1999; Naveau, 1999; Kawakami, 2000].

Повышенные уровни провоспалительного цитокина - ФНО - альфа установлены при ХВГ С в исходе ЦП. Так согласно другим данным, при ХВГ С и ХВГ В повышается концентрация интерлейкина - 6, но одновременно снижается уровень ИЛ - 2. Хронизация процесса в печени может приводить к уменьшению накопления вышеназванных цитокинов в сыворотке крови, но тем не менее, превышающих уровень в норме. Динамика иммунорегуляторных процессов может иметь противоположную направленность. Так концентрация ФНО - альфа и ИЛ -2 при ЦП может превышать уровень в норме. Это означает, что цитокины принимают активное участие в патогенезе повреждения печени при хронической вирусной инфекции, являясь основными индукторами цитотоксической активности различных киллерных клеток. Также могут активироваться клоны аутореактив-ных эффекторных клеток, а их активация может привести в ряде случаев к аутоиммунным реакциям. С другой стороны, значительное увеличение содержания ИЛ - 2 в конечном итоге может привести к формированию иммунологического

ответа супрессорного типа. В данном случае важным показателем функционального состояния системы иммунитета является продукция иммунными клетками различных цитокинов. Так по данным литературы Т - лимфоциты (хелперы ) могут дифференцироваться на 2 группы, разделяемые в зависимости от профиля вырабатываемых ими цитокинов - Т - лимфоциты - хелперы - 1 и Т - лимфоциты -хелперы - 2. Т - лимфоциты (хелперы - 1) стимулируют Т - клеточный ответ, ци-тотоксичность Т - лимфоцитов и вырабатывают интерферон - у, интерлейкин - 2, ФНО - альфа. Т - лимфоциты - хелперы - 2 стимулируют гуморальное звено иммунитета и вырабатывают интерлейкин - 6 [Кетлинский, 1998; Курамшин, 2001; Симбирцева, 2002]. Нарушение баланса продукции цитокинов (между Т - лимфоцитами - хелперами первого типа и Т - лимфоцитами - хелперами второго типа) имеет значение в патогенезе хронизации и прогрессирования хронического вирусного гепатита, например, при НСУ - инфекции. Так иммунный ответ по Т -лимфоцитам (хелперами) первого типа способствует элиминации вируса, а по Т -лимфоцитам (хелперами) второго типа - персистированию инфекции по данным авторов [Ивашкин, 2001; Абдукадырова, 2002].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тонеева, Мария Александровна, 2015 год

Норма

А В

В С

В С ИЛ-2 ИЛ-б ФНО

Рисунок 1 - Характеристики величин интерквартильного размаха и медианы уровней цитокинов при циррозах печени классов А, В, С и нормы

У доноров в возрасте от 20 до 60 лет пределы колебаний концентраций для интерлейкина - 2 составляли от 0,1 до 9,7 пг/мл, интерлейкина - 6 от 0,2 до 9,8 пг/мл и фактора некроза опухоли альфа от 0,1 до 4,7 пг/мл соответственно, что в данном случае статистически не противоречит референсным значениям, полученные заводом - производителем. Также необходимо отметить, что по медиане уровни ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а доноров ниже уровней ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а больных ЦП классов А, В, С.

Результаты сравнительного анализа представлены в таблице 4.4.

Из данных, представленных в таблице 4.4, видно, что значения сывороточных концентраций цитокинов при ЦП Child - Pugh классов А, В, С статистически достоверно выше значений, чем у доноров.

Таблица 4.4 - Характеристика величины корреляционной зависимости между показателями цитокинового ряда при ЦП классов А, В, С и нормой

Означение Стьюдента Р Р-отнош. Фишера Р

ИЛ-6-А уб ИЛ-6-норма 2,74337 0,02083 7,16781 0,000060

ИЛ-6-В ув ИЛ-6-норма 2,17999 0,035530 2,65592 0,026043

ИЛ-6-С уб ИЛ-6-норма 5,36040 0,000005 4,20274 0,028977

ФНО-а-А уб ФНО-а-норма 3,09890 0,003757 3,48733 0,011240

ФНО-а-В уб ФНО-а-норма 3,58784 0,000939 2,57704 0,037703

ФНО-а-С уб ФНО-а-норма 2,94494 0,005556 6,47002 0,000121

ИЛ-2-А уб ИЛ-2-норма 3,18237 0,0056317 2,82500 0,000000

ИЛ-2-В уб ИЛ-2-норма 3,60967 0,0057481 3,12011 0,012909

ИЛ-2-С уб ИЛ-2-норма 2,80851 ' 0,0078659 3,36832 0,097791

Таким образом, по медиане уровень цитокинемии у больных ЦП выявлялся статистически значимо выше в сравнении с донорами. Кроме того, при ЦП в зависимости от стадии компенсации отмечается тенденция к увеличению уровней всех исследуемых в крови цитокинов, но в пределах референсных значений, за исключением ИЛ - 6. Так колебания уровней ИЛ - 6 у больных ЦП класса А находились в пределах референсных значений, класса В - у 42,5% из 40 больных, класса С только у 30,8% из 39 больных. У остальных больных ЦП классов В и С уровни колебаний ИЛ - 6 превышали референсные значения.

Также необходимо отметить, что наибольшая положительная динамика в повышении уровней ИЛ - 6 наблюдалась при ЦП классов А и В с пределами колебаний средних значений 6,47 ± 0,91 пг/мл и 8,97 ± 3,95 пг/мл соответственно. Кроме того, при ЦП класса С пределы колебаний средних значений ИЛ - 6 были выше референсных значений доноров и отмечались в пределах 14,89 ± 4,96 пг/мл. В тоже время при ЦП количественные соотношения между цитокинами могут определяться направлением развития воспалительного ответа и стадией компенсации патологического процесса.

4.2 Взаимосвязь между уровнями цитокинемий и показателями клинико - лабораторных синдромов

При ЦП Child - Pugh классов А, В, С были изучены коэффициенты корреляции взаимосвязи Спирмена между значениями показателей биохимических синдромов крови и уровнями значений интерлейкинов - 2, - 6 и ФНО - альфа.

Результаты представлены в таблицах 4.4 - 4.6.

Из данных, представленных в таблицах 4.4 - 4.6, видно, что при цитолити-ческом синдроме у больных ЦП в группе Child - Pugh класса А между уровнями ИЛ - 2 и АлАТ имелась слабая обратная взаимосвязь, при АсАТ - взаимосвязи не было, а коэффициенты корреляции составляли г = - 0,16 и г = - 0,01 соответственно.

У больных ЦП в группе Child - Pugh класса В между уровнями IL - 2 и АлАТ, АсАТ также отмечались слабые обратные взаимосвязи, где коэффициенты корреляции составляли г = -0,14иг = -0,18 соответственно. В тоже время у больных ЦП в группе Child - Pugh класса С между уровнями IL - 2 и АлАТ, АсАТ наблюдалось усиление прямой положительной взаимосвязи от заметной (при АлАТ) до высокой (при АсАТ), коэффициенты корреляции в данном случае наблюдались в пределах г = 0,67 и г = 0,79 соответственно.

У больных ЦП в группе Child - Pugh класса А между уровнями ИЛ - 6 и АлАТ взаимосвязь отсутствовала (г = - 0,07), но на ряду с этим при АсАТ констатировалась заметная (г = 0,58) прямая положительная взаимосвязь. У больных ЦП в группе Child - Pugh класса В между уровнями ИЛ - 6 и АлАТ, АсАТ имелись слабые положительные взаимосвязи, их коэффициенты корреляции составляли г = 0,27 и г = 0,17 соответственно. У больных ЦП в группе Child - Pugh класса С между уровнями ИЛ - 6 и АлАТ, АсАТ также наблюдались не высокие взаимосвязи - от слабой до умеренной, но связь между вышеперечисленными признаками была обратной при значениях коэффициентов корреляции г = - 0,21 и г = - 0,38 соответственно.

Основные клинико-биохимические показатели крови Значения коэффициентов

Диагноз

ЦП Child - Pugh класса А (п = 38)

ИЛ-2 ИЛ-6 ФИО-а

АлАТ, ед/л -0,164 0,070 -0,546

АсАТ, ед/л -0,005 0,576 -0,641

АлАТ/АсАТ, усл.ед 0,275 -0,575 -0,002

ЩФ, ед/л 0,389 0,2132 -0,751

ГГТП, ед/л 0,799 -0,021 -0,688

Общий билирубин, мкмоль/л -0,489 0,802 -0,593

Прямой билирубин, мкмоль/л -0,406 0,777 -0,635

Общий холестерин, ммоль/л 0,734 -0,109 -0,711

Глюкоза, ммоль/л -0,025 -0,289 -0,180

Амилаза, ед/л 0,571 -0,365 -0,279

Альбумины, г/л 0,557 -0,824 0,356

Общий белок, г/л 0,847 -0,347 -0,419

Креатинин, г/л 0,305 -0,626 0,803

Протромбин, % 0,661 -0,463 -0,101

Фибриназа, сек 0,641 0,000 -0,396

РМФК, мг% 0,575 -0,256 -0,216

АЧТВ, сек -0,263 0,575 -0,711

МНО, усл. ед -0,109 -0,078 -0,017

Основные клинико-биохимические показатели крови Значения коэффициентов

Диагноз

ЦП Child - Pugh класса В (п = 40)

ИЛ-2 ИЛ-6 ФНО-а

АлАТ, ед/л -0,141 0,272 0,147

АсАТ, ед/л -0,179 0,167 0,129

АлАТ/АсАТ, усл. ед 0,161 -0,032 -0,081

ЩФ, ед/л 0,091 -0,159 0,027

ГГТП, ед/л 0,065 -0,078 0,081

Общий билирубин, мкмоль/л 0,583 0,050 0,267

Прямой билирубин, мкмоль/л 0,447 0,048 0,261

Общий холестерин, ммоль/л -0,093 0,072 0,176

Глюкоза, ммоль/л 0,042 -0,003 -0,281

Амилаза, ед/л -0,018 0,048 0,131

Альбумины, г/л 0,441 -0,096 -0,092

Общий белок, г/л -0,291 -0,141 -0,211

Креатинин, г/л 0,548 -0,436 0,399

Протромбин, % 0,003 -0,176 0,113

Фибриназа, сек -0,168 -0,353 -0,268

РМФК, мг% -0,169 -0,042 -0,039

АЧТВ, сек 0,269 0,098 0,012

MHO, усл. ед -0,111 -0,088 -0,015

Основные клинико-биохимические показатели крови Значения коэффициентов

Диагноз

ЦП Child - Pugh класса С (п = 39)

ИЛ-2 ИЛ-6 ФИО-а

АлАТ, ед/л 0,673 -0,211 -0,089

АсАТ, ед/л 0,791 -0,379 -0,298

АлАТ/АсАТ, усл. ед 0,201 0,172 0,001

ЩФ, ед/л 0,078 0,378 0,136

ГГТП, ед/л 0,365 0,223 -0,494

Общий билирубин, мкмоль/л 0,292 0,017 0,347

Прямой билирубин, мкмоль/л 0,282 0,024 0,316

Общий холестерин, ммоль/л -0,163 0,169 -0,478

Глюкоза, ммоль/л 0,014 -0,082 0,292

Амилаза, ед/л -0,094 0,336 0,215

Альбумины, г/л -0,074 -0,034 0,235

Общий белок, г/л -0,432 -0,341 0,087

Креатинин, г/л -0,324 0,003 -0,077

Протромбин, % 0,475 -0,066 -0,363

Фибриназа, сек 0,169 0,415 0,023

РМФК, мг% 0,016 -0,033 0,124

АЧТВ, сек 0,061 -0,050 0,162

МНО, усл. ед 0,161 0,150 -0,012

У больных ЦП в группе Child - Pugh класса А между уровнями ФИО - а и АлАТ, АсАТ имелись заметные, но обратные взаимосвязи, а их коэффициенты корреляции составляли г = - 0,55 и г = - 0,64 соответственно. У больных ЦП в группе Child - Pugh класса В между уровнями ФИО - а и АлАТ, АсАТ отмечались только слабые взаимосвязи при коэффициентах корреляции г = 0,15 и г = 0,13 соответственно. У больных ЦП в группе Child - Pugh класса С между уровнями ФИО - а и АлАТ взаимосвязи не было (г = - 0,09), при АсАТ - слабая обратная взаимосвязь, а коэффициент корреляции имел значение г = - 0,29. В группе ЦП Child - Pugh класса А между уровнями ИЛ - 2 и отношением АлАТ/АсАТ имелась слабая (г = 0,275) взаимосвязь, между уровнями ИЛ - 6 и отношением АлАТ/АсАТ взаимосвязь отмечалась заметной обратной (г = - 0,57), между уровнями ФНО - а и отношением АлАТ/АсАТ взаимосвязь отсутствовала (г = - 0,00). В группе ЦП Child - Pugh класса В между уровнями ИЛ - 2 и отношением АлАТ/АсАТ имелась слабая (г = 0,16) взаимосвязь, между уровнями ИЛ - 6, ФНО - а и отношением АлАТ/АсАТ взаимосвязь не отмечалась (г = - 0,03 и г = - 0,08 соответственно). В группе ЦП Child - Pugh класса С между уровнями ИЛ - 2 и отношением АлАТ/АсАТ имелась слабая (г = 0,20) взаимосвязь, между уровнями ИЛ - 6 и отношением АлАТ/АсАТ взаимосвязь также была слабой (г = 0,17), между уровнями ФНО - а и отношением АлАТ/АсАТ взаимосвязь отсутствовала (г = 0,00).

На фоне синдрома холестаза у больных ЦП в группе Child - Pugh класса А между уровнями ИЛ - 2 и ЩФ, ГГТП констатировались умеренная и высокая прямые взаимосвязи, а коэффициенты корреляции в данном случае имели значения г = 0,39 и г = 0,79 соответственно. Следовательно, у пациентов с циррозом печени, класс А увеличение сывороточной концентрации ИЛ - 2 сопровождается увеличением активности показателей холестаза в виде роста ЩФ и ГГТП. В тоже время у больных ЦП в группе Child - Pugh класса В между уровнями ИЛ - 2 и ЩФ, ГГТП взаимосвязей не было, а коэффициенты корреляции имели значения г = 0,09 и г = 0,07 соответственно. Также у больных ЦП в группе Child - Pugh класса С между уровнями ИЛ - 2 и ЩФ взаимосвязи не было (г = 0,08), но при ГГТП

взаимосвязь была умеренная, а коэффициент корреляции составил в данном случае г = 0,37. У больных ЦП в группе Child - Pugh класса А между уровнями ИЛ -6 и ЩФ имелась слабая (г = 0,21) взаимосвязь, при ГГТП ее не было (г = - 0,02). Аналогичная ситуация наблюдалась у больных ЦП в группе Child - Pugh класса В. Между уровнями ИЛ - 6 и ЩФ имелась слабая (г = - 0,16), но обратная взаимосвязь, при ГГТП - взаимосвязи не было (г = - 0,08). Но на ряду с этим, у больных ЦП в группе Child - Pugh класса С между уровнями ИЛ - 6 и ЩФ отмечались умеренная, при ГГТП - слабая взаимосвязь, коэффициенты корреляции составляли г = 0,38 и г = 0,22 соответственно. Следовательно, у пациентов с циррозом печени, класс А увеличение сывороточной концентрации ФНО-а сопровождается некоторым снижением активности показателей холестаза. У больных ЦП в группе Child - Pugh класса А между уровнями ФНО - а и ЩФ, ГГТП отмечались заметные, но обратные взаимосвязи, коэффициенты корреляции составляли г = -0,75 и г = - 0,69 соответственно. В тоже время у больных ЦП в группе Child -Pugh класса В между уровнями ФНО - а и ЩФ, ГГТП не было взаимосвязей, коэффициенты корреляции составляли г = 0,03 и г = 0,08 соответственно. У больных ЦП в группе Child - Pugh класса С между уровнями ФНО - а и ЩФ имелись слабая (г = 0,14), при ГГТП - умеренная и обратная (г = - 0,49) взаимосвязи.

При гипербилирубинемии у больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В между уровнями ИЛ - 2 и общим, прямым билирубином отмечались умеренные взаимосвязи, при этом с уровнем общего констатировалась обратная связь изучаемых признаков, коэффициенты корреляции в данном случае наблюдались в пределах г = - 0,49, г = - 0,41 и г = 0,29 и г = 0,28 соответственно, у больных ЦП в группе Child - Pugh класса С наблюдалось снижение взаимосвязи до слабой, а коэффициенты корреляции имели значения г = 0,29 и г = 0,28 соответственно. У больных ЦП в группе Child - Pugh класса А между уровнями ИЛ - 6 и общим, прямым билирубином были отмечены высокие взаимосвязи, коэффициенты корреляции составляли г = 0,80, г = 0,78 соответственно. Наряду с этим у больных ЦП в группах Child - Pugh классов В и С между вышеперечисленными параметрами взаимосвязь не констатировалась. Так у больных ЦП в группах Child - Pugh

класса В коэффициенты корреляции между ИЛ - 6 и общим, прямым билирубином имели значения г = 0,05, г = - 0,09, а у больных ЦП в группах Child - Pugh класса С коэффициенты корреляции между ИЛ - 6 и общим, прямым билирубином - г = 0,02, г = - 0,02. У больных ЦП в группе Child - Pugh класса А между уровнями ФИО - а и общим, прямым билирубином отмечались заметные обратные взаимосвязи, коэффициенты корреляции констатировались в пределах значений г = - 0,59, г = - 0,64, у больных ЦП в группах Child - Pugh класса В коэффициенты корреляции между ФИО - а и общим, прямым билирубином указывали на слабую (г = 0,27), (г = 0,26) взаимосвязь изучаемых параметров, у больных ЦП в группах Child - Pugh класса С между параметрами ФИО - а и общим, прямым билирубином были отмечены умеренные (г = 0,35 и г = 0,32 соответственно) взаимосвязи.

В группе ЦП Child - Pugh класса А взаимосвязь между показателями ИЛ - 2 и общим холестерином была заметной ((г = 0,7), в группе ЦП Child - Pugh класса А между ИЛ - 2 и общим холестерином взаимосвязь была отмечена сильной (г = 0,8), а в группе класса С - слабая (г = - 0,16) обратная взаимосвязь, в группе класса В - взаимосвязи не отмечено (г = - 0,09). В группах ЦП Child - Pugh классов А, С коэффициенты корреляции между уровнями ИЛ - 6 и общим холестерином указывали на слабую обратную (г = - 0,11 и г = 0,17 соответственно) взаимосвязь, в группе класса В - не было взаимосвязи (г = 0,07). В группе ЦП Child - Pugh класса А уровни между ФИО - а и общим холестерином имели высокую обратную (г = - 0,71) взаимосвязь, в группе класса В - слабую (г = 0,17) взаимосвязь, при классе С коэффициенты корреляции между ФИО - а и общим холестерином имели умеренную обратную (г = - 0,47) взаимосвязь.

Следовательно, у пациентов с циррозом печени класса А увеличение сывороточных концентраций ИЛ - 2, ФИО - а сопровождаются увеличением концентрации общего холестерина.

У больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В, С между значениями ИЛ - 2 и глюкозой не было отмечено значимых взаимосвязей (г = - 0,03, г = 0,04, г = - 0,01 соответственно). У больных ЦП в группе Child - Pugh класса А между

уровнями ИЛ - 2 и амилазой крови коэффициенты корреляции имели статистически значимую взаимосвязь (г = 0,57), в группах Child - Pugh классов В, С коэффициенты корреляции не имели (г = - 0,02 и г = - 0,09 соответственно) взаимосвязей. У больных ЦП в группе Child - Pugh класса А между ИЛ - 6 и глюкозой была отмечена слабая обратная (г = - 0,29) взаимосвязь, у больных ЦП в группах Child -Pugh классов В, С коэффициенты корреляции не показали наличие взаимосвязей (г = - 0,00 и г = - 0,08 соответственно). У больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, С между ИЛ - 6 и амилазой крови коэффициенты корреляции указывали на умеренные(г = - 0,37 и г = 0,34 соответственно) взаимосвязи, в группе Child - Pugh класса В взаимосвязи не было (г = 0,05). У больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В, С между ФНО - а и глюкозой крови была слабая (г = - 0,18, г = -0,28 иг= 0,29 соответственно) взаимосвязь, у больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В, С между ФНО - а и амилазой также отмечалась слабая взаимосвязь (г = - 0,28, г = 0,13 и г = 0,22 соответственно).

В группе ЦП Child - Pugh класса А коэффициенты корреляции между показателями ИЛ - 2 и альбуминами констатировалась заметная (г = 0,55) взаимосвязь, в группе ЦП Child - Pugh класса В - умеренная (г = 0,44), в группе ЦП Child - Pugh класса С - взаимосвязи не было (г = - 0,07). В группе ЦП Child - Pugh класса А между уровнями ИЛ - 6 и альбуминами отмечалась высокая обратная (г = - 0,82) взаимосвязь, в группах ЦП Child - Pugh классов В, С коэффициенты корреляции между уровнями ИЛ - 6 и альбуминами указывали на ее отсутствие (г = - 0,09 и г = - 0,03 соответственно). В группах ЦП Child - Pugh классов А, С между ФНО - а и альбуминами имелась слабая (г = 0,35 и г = 0,23) взаимосвязь, в группе Child -Pugh класса В - ее отсутствие (г = - 0,09).

В группе ЦП Child - Pugh класса А коэффициенты корреляции между показателями ИЛ - 2 и общим белком указывали на высокую (г = 0,84) взаимосвязь, в группе класса В - слабую (г = - 0,29) обратную взаимосвязь, в группе класса С -умеренную обратную (г = - 0,43) взаимосвязь. В группах Child - Pugh классов А, В, С коэффициенты корреляции между уровнями ИЛ - 6 и общим белком также указывали на слабую обратную (г = - 0,34, г = -0,14иг = - 0,34 соответственно)

взаимосвязь. В группе ЦП Child - Pugh класса А между ФИО - а и общим белком была умеренная обратная (г = - 0,41) взаимосвязь, в группе класса В - слабая обратная (г = - 0,21) взаимосвязь, при классе С взаимосвязи не было (г = 0,08).

В группах ЦП Child - Pugh классов А, С между показателями ИЛ - 2 и креа-тинином наблюдалась умеренная (г = 0,31 и г = 0,32) взаимосвязь, в группе класса В - заметная (г = 0,54) взаимосвязь. В группах ЦП Child - Pugh классов А, С между показателями ИЛ - 6 и креатинином наблюдались заметная обратная (г = -0,62) и умеренная обратная (г = 0,43) взаимосвязи, в группе класса С - взаимосвязи не было (г = 0,03). В группе ЦП Child - Pugh класса А между ФИО - а и креатинином была высокая (г = 0,80) взаимосвязь, в группе класса В - умеренная (г = 0,39) взаимосвязь, при классе С взаимосвязи не было (г = - 0,07).

Следующим этапом исследования было изучение у больных ЦП взаимосвязей между параметрами гемостаза и цитокинемией. В группах ЦП Child - Pugh классов А, С между показателями ИЛ - 2 и протромбином отмечалась заметная (г = 0,66) и умеренная (г = 0,47) взаимосвязи, в группе класса В - не было (г = 0,03) взаимосвязи. В группах ЦП Child - Pugh классов А, В между показателями ИЛ - 6 и протромбином наблюдались умеренная обратная (г = - 0,46) и слабая обратная (г = - 0,17) взаимосвязи, в группе класса С - взаимосвязи не было (г = - 0,06) отмечено. В группах ЦП Child - Pugh классов А, В, С между ФИО - а и протромбином была выявлена слабая (г = - 0,10, г = - 0,11 и г = - 0,36 соответственно) взаимосвязь.

В группе ЦП Child - Pugh класса А между показателями ИЛ - 2 и фибрина-зой отмечалась заметная (г = 0,64) взаимосвязь, в группах классов В, С - слабая (г = - 0,16, г = 0,17 соответственно) взаимосвязь. В группе ЦП Child - Pugh класса А между показателями ИЛ - 6 и фибриназой не отмечалось (г = 0,00) взаимосвязи, в группах классов В, С - умеренная (г = - 0,35, г = 0,41) взаимосвязь. В группах ЦП Child - Pugh классов А, В между ФИО - а и фибриназой была слабая обратная (г = - 0,39, г = - 0,26 соответственно) взаимосвязь, в группе класса С - ее отсутствие (г = 0,02).

В группе ЦП Child - Pugh класса А между показателями ИЛ - 2 и РМФК отмечалась заметная (г = 0,57) взаимосвязь, в группе класса В - слабая обратная (г = - 0,16), в группе класса С - ее отсутствие (г = - 0,01). В группе ЦП Child - Pugh класса А между показателями ИЛ - 6 и РМФК отмечалась слабая обратная (г = -0,25) взаимосвязь, в группах классов В, С - не было (г = - 0,04, г = - 0,33) взаимосвязи. В группах ЦП Child - Pugh классов А, С между ФНО - а и РМФК была слабая обратная (г = - 0,21, г = - 012 соответственно) взаимосвязь, в группе класса В -ее отсутствие (г = - 0,03).

В группах ЦП Child - Pugh классов А, В между показателями ИЛ - 2 и АЧТВ наблюдалась умеренная (г = 0,26 и г = 0,27 соответственно) взаимосвязь, в группе класса С - не было (г = 0,06) взаимосвязи.

В группе ЦП Child - Pugh класса А между показателями ИЛ - 6 и АЧТВ наблюдались заметная (г = 0,58) взаимосвязь, в группах классов В, С взаимосвязь отсутствовала (г = 0,09 и г = - 0,05 соответственно). В группах ЦП Child - Pugh классов А, В, С между ФНО - а и АЧТВ отмечалось отсутствие взаимосвязи (г = -0,05, г = 0,01 и г = - 0,06 соответственно).

В группе ЦП Child - Pugh класса А между показателями ИЛ - 2 и MHO наблюдалась умеренная обратная (г = 0,11) взаимосвязь, в группах классов В, С - не было (г = - 0,11 и г = - 0,06) взаимосвязи. В группах ЦП Child - Pugh классов А, В между показателями ИЛ - 6 и MHO взаимосвязь не наблюдалась (г = - 0,07 и г = -0,08 соответственно), в группе класса С взаимосвязь была слабой (г = 0,15). В группе ЦП Child - Pugh класса С между ИЛ - 2 и ИЛ - 6 взаимосвязь была слабой (г = 0,16 и г = 0,15 соответственно), между ФНО - а и MHO взаимосвязи не было (г = - 0,01) отмечено.

У больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В, С были изучены коэффициенты корреляции взаимосвязи Спирмена между значениями показателей клинического анализа крови и уровнями значений интерлейкина - 2, интерлейки-на - 6 и фактора некроза опухоли альфа.

Результаты представлены в таблице 4.7.

Из данных, представленных в таблице 4.7, видно, что в группе ЦП Child -Pugh класса А между показателями ИЛ - 2 и гемоглобином наблюдалась заметная (г = 0,619) взаимосвязь, в группах классов В, С - слабая (г = 0,392 и г = 0,172 соответственно) взаимосвязь.

Таблица 4.7 - Результаты значений корреляции Спирмена

Основные клинические показатели крови Значения коэффициентов

Диагноз

ЦП Child - Pugh класса А

ИЛ-2 ИЛ-6 ФИО-а

Гемоглобин, г/л 0,619 -0,683 0,406

Эритроциты, х 1012/л 0,711 -0,644 0,204

Лейкоциты, х 10у/л -0,248 0,676 -0,230

Тромбоциты, х 10у/л 0,131 0,229 -0,826

СОЭ, мм/ч -0,109 -0,070 -0,546

I] ,П Child - Pugh класса В

Гемоглобин, г/л 0,392 0,097 0,150

Эритроциты, х 10|2/л -0,020 0,102 -0,430

Лейкоциты, х 109/л -0,480 0,023 0,135

Тромбоциты, х 107л -0,227 -0,333 -0,266

СОЭ, мм/ч -0,140 0,272 0,147

ЦП Child - Pugh класса С

Гемоглобин, г/л 0,172 0,223 0,078

Эритроциты, х 10|2/л -0,512 0,322 0,266

Лейкоциты, х 10у/л -0,123 0,576 0,464

Тромбоциты, х 10у/л -0,106 -0,010 -0,087

СОЭ, мм/ч -0,231 -0,004 0,182

В группе ЦП Child - Pugh класса А между показателями ИЛ - 6 и гемоглобином взаимосвязь была заметной обратной (г = - 0,68), в группе класса В взаимосвязи не было (г = 0,09), в группе класса С взаимосвязь была слабой (г = 0,22). В группе ЦП Child - Pugh класса А между показателями ФИО - а и гемоглобином взаимосвязь была умеренной (г = 0,40), в группе ЦП класса В взаимосвязь была слабой (г = 0,15), в группе ЦП класса С взаимосвязь отсутствовала (г = 0,07).

В группе ЦП Child - Pugh класса А между показателями ИЛ - 2 и эритроцитами наблюдалась заметная (г = 0,711) взаимосвязь, в группе класса В - отсутствовала (г = - 0,02), в группе класса С - слабой (г = 0,172). В группе ЦП Child -Pugh класса А между показателями IL - 6 и эритроцитами взаимосвязь была заметной обратной (г = - 0,64), в группах классов В, С взаимосвязь была слабой (г = 0,102 и г = 0,32 соответственно). В группе ЦП Child - Pugh класса А, С между показателями ФИО - а и эритроцитами взаимосвязь в группах наблюдалась слабой (г = 0,20 и г = 0,26 соответственно), в группе класса С взаимосвязь была умеренной обратной (г = - 0,43).

В группах ЦП Child - Pugh классов А, В, С коэффициенты корреляции между IL - 2 и СОЭ указывали на слабые обратные (г = - 0,11, г = - 0,140 и г = - 0,23, соответственно) взаимосвязи. В группах Child - Pugh классов А, В, С коэффициенты корреляции между ИЛ - 6 и СОЭ указывали на отсутствие взаимосвязи (г = -0,07, г = 0,23 и г = - 0,04 соответственно). У больных ЦП в группе Child - Pugh класса А показатели между ФИО - а и СОЭ имели умеренную обратную взаимосвязь (г = - 0,54), в группах классов В, С коэффициенты корреляции показывали на слабые (г = 0,14 и г = 0,18 соответственно) взаимосвязи.

В группах ЦП Child - Pugh классов А, С коэффициенты корреляции между ИЛ - 2 и лейкоцитами указывали на слабые обратные (г = - 0,24 и г = - 0,12 соответственно) взаимосвязи. В группах Child - Pugh классов А, С коэффициенты корреляции между ИЛ - 6 и лейкоцитами имели умеренные взаимосвязи (г = 0,67, г = - 057 соответственно). У больных ЦП в группе Child - Pugh класса А, В между ФИО - а и лейкоцитами отмечалась слабая взаимосвязь (г = - 0,23 и г = 0,13 соответственно), в группе класса С была умеренная (г = 0,46) взаимосвязь.

В группах ЦП Child - Pugh классов А, В, С между ИЛ - 2 и тромбоцитами отмечались слабые взаимосвязи (г = 0,13, г = - 0,22 и г = - 0,10 соответственно). В группах Child - Pugh классов А, В коэффициенты корреляции между ИЛ - 6 и тромбоцитами имели слабые взаимосвязи (г = 0,22 и г = - 0,33 соответственно), в группе класса С - взаимосвязь отсутствовала (г = - 0,01). У больных ЦП в группе Child - Pugh класса А между ФНО - а и тромбоцитами отмечалась высокая обратная взаимосвязь (г = - 0,82), в группе ЦП класса В была умеренной обратной (г = 0,26), в группе ЦП класса С - взаимосвязь отсутствовала (г = - 0,08).

Таким образом, необходимо отметить, что как показали результаты нашего исследования, частота и выраженность повышения сывороточной концентрации всех исследуемых в крови цитокинов у больных ЦП в зависимости от стадии компенсации имели значительную вариабельность с общей тенденцией к увеличению уровней цитокинов. В зависимости от глубины и выраженности поражения печеночной паренхимы, каждый этап прогрессирования патологического процесса характеризовался определенными значениями коэффициентов взаимосвязей между уровнями цитокинемий и показателями клинико - лабораторных синдромов.

На наш взгляд, изучение цитокинового профиля, влияния интерлейкинов на патологический процесс в печени и развитие внепеченочных осложнений у больных с циррозами печени различной степенью компенсации, имеет большое практическое значение у данной категории больных для повышения качества диагностики цирроза печени.

Также в научной литературе имеются сообщения, что иммунитет и гемостаз составляют, как правило, единое целое. В ходе работы, нами было установлено, что у больных циррозами печени вирусной этиологии, связующим звеном между резистентностью ткани печени, клеточным и гуморальным иммунитетами, сосудисто - тромбоцитарным гемостазом, процессом свертывания крови могут являться цитокины, в частности, ФНО - а, ИЛ - 6.

Глава 5 Размеры печени и гепатопортальная гемодинамика 5.1 Ультразвуковая характеристика печени

Следующий этап исследования состоял из того, что у больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В, С проведен кластерный анализ между размерами печени и показателями внутрипеченочного кровотока. Анализу подвергались такие параметры кровотока как внутренний диаметр, площадь поперечного сечения, максимальная скорость кровотока, средняя скорость кровотока, объемная скорость кровотока в воротной и селезеночной венах.

Полученные результаты представлены на рисунках 5.1 - 5.3.

Из результатов, представленных на рисунках 5.1 - 5.3, видно, что у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh в сравнении с контрольной группой отмечались статистически достоверные изменения гемодинамики в ВВ и СВ.

Также при анализе результатов был отмечен тот факт, что наибольшие статистически достоверные изменения гемодинамики отмечались за счет снижения средней скорости кровотока, расширения диаметров ВВ, СВ, изменения объемной скорости кровотока в ВВ и СВ.

Кроме того, у больных ЦП изучалось степень взаимосвязи между величиной диаметра воротной, селезеночной вен и калибром шунтирующих сосудов пищевода.

Было выявлено, что между внутренним диаметром воротной и селезеночной вен, с одной стороны, а также степенью выраженности ВРВП полного параллелизма не наблюдалось. Данный факт указывает на отсутствие прямой зависимости между уровнем портального давления и развитием пищеводных коллате-ралей или декомпрессия портального русла осуществляется другой группой шунтирующих сосудов.

Данные нарушения в гепатопортальной гемодинамике можно объяснить развитием изменений паренхимы печени и степенью выраженности перипор-тального фиброза. В зависимости от глубины, выраженности поражения печени и нарушений параметров гепатопортального русла каждый этап прогрессирования

патологического процесса и стадия компенсации имеют свои особенности с их взаимосвязью с функциональным состоянием печени и рядом лабораторных показателей. Полученные данные свидетельствуют о том, что между уровнем портального давления и скоростью кровотока нет строгой зависимости, хотя направленность такой тенденции сохраняется - по мере повышения портального давления снижается скорость кровотока по воротной вене. Между тем наблюдались отдельные больные, у которых подобной зависимости не отмечалось. Нельзя исключить, ситуации, когда с выраженностью морфологических изменений печени, уровнем портального давления и величиной диаметра воротной вены четкой взаимосвязи может не быть. С учетом всех факторов, участвующих в регуляции портальной гемодинамики, наличия индивидуальных особенностей течения заболевания, такое заключение представляется, на наш взгляд, вполне обоснованным.

Кластерный аналт. Метод Варда

юооо

8000

6000

4000

2000

П Р9 П

П П О

Й Й *

О о

К ч

я и

<4

Критерий Фридмана н конкордацин Кендалла

1000

100

10

я я я и

я я я ра

„ Й Й и А

Й 8 8

Рисунок 5.1 - Характеристика параметров кровотока и печени при ЦП класса А

Кластерный анализ. Метод Вардо.

10000

8000

6000

4000

2000

И 03

ю а

И Сц

о

>

I 3

а о

П П 03 и

оз « О о

Й Й й й

О О

ч ч

Критерий Фридмана и конкордацин Кендолла

1000

100

ю

f 5

I Мнн-макс ■1 25%-7В% Ш Медиана

в И Я

и и и

¿1 Й и о о ч >

Р* рз са м оз

н ва аз са м

5 Й й и А

0 о о

« к ь»

Рисунок 5.2 - Характеристика параметров кровотока и печени при ЦП класса В

Кластерный анализ. Метод Варда

Критерий Фридмана и конкордоцип Кендолла

юооо

8000

6000

4000

2000

1000

100

10

РЗ 03 П ¡5? «ион и А и 2

г

о

о >

о

>

8

ез оз

й

03

03 Й и

4

03

о

й и

4

03

и й

и 1

в

РЗ 03 03

03 03 РЗ

й й и

о о

ч >

03

п

л

Рисунок 5.3 - Характеристика параметров кровотока и печени при ЦП класса С

У всех больных ЦП Child - Pugh классов А, В, С на фоне цитокинемии были проведенены ультразвуковые исследования количественных и качественных параметров печени.

Полученные результаты количественных параметров печени представлены в таблицах 5.1. - 5.3.

Как следует из данных, представленные в таблицах 5.1 - 5.3, количественные параметры печени у больных ЦП Child - Pugh класса А в сравнении с контрольной группой статистически достоверно отличались за счет увеличения как левой до 71,2 ± 5,8 мм (р = 0,044), так и хвостатой до 41,2 ± 7,6 мм (р = 0,039) долей печени. В тоже время не было отмечено статистически достоверного (р = 0,161) увеличения косого вертикального размера правой доли печени.

У больных ЦП Child - Pugh класса С наблюдалось наибольшее увеличение размеров до 83,8 ± 5,9 мм (р = 0,009) левой и до 47,9 ± 4,8 мм (р = 0,004) хвостатой долей печени.

В тоже время только у больных ЦП Child - Pugh класса В наблюдалось увеличение до 159,8 ± 10,4 мм (р = 0,071), а у больных ЦП Child - Pugh класса С уменьшение до 135,6 ± 5,1 мм (р = 0,503) косого вертикального размера правой доли печени.

При качественной оценке паренхимы печени изменения эхогенности были выявлены у всех больных ЦП, их характер был различным и, как правило, зависел от стадии компенсации заболевания.

Таблица 5.1 - Количественные параметры печени при ЦП класса А (п = 38)

Параметры Статистические показатели

М-М М SD ш CI Р

Печень

Косой вертикальный размер правой доли, мм 140,3-159,9 155,9 11,4 108,5 9,21 0,161

Толщина левой доли, мм 63,6-76,6 71,2 5,81 33,8 2,92 0,044

Толщина хвостатой доли, мм 31,7-48,7 41,2 7,61 57,8 3,11 0,039

Таблица 5.2 - Количественные параметры печени при ЦП класса В (п = 40)

Параметры Статистические показатели

М-М М SD m CI Р

Печень

Косой вертикальный размер правой доли, мм 148,2-171,5 159,8 10,4 108,5 6,55 0,071

Толщина левой доли, мм 65,1-76,8 70,9 5,22 27,3 6,43 0,035

Толщина хвостатой доли, мм 40,5-52,1 46,3 5,12 26,9 2,11 0,008

Таблица 5.3 - Количественные параметры печени при ЦП класса С (п = 39)

Параметры Статистические показатели

М-М М SD m CI Р

Печень

Косой вертикальный размер правой доли, мм 130,5-104,7 135,6 5,11 26,1 10,11 0,503

Толщина левой доли, мм 77,9-89,7 83,8 5,92 34,8 4,64 0,009

Толщина хвостатой доли, мм 42,5-52,1 47,9 4,81 34,8 2,79 0,004

Примечание: р - достоверность различий средних значений показателей между больными и лицами в контрольной группе

Кроме того, у больных циррозами печени отмечались изменения качественных параметров печени. Так у больных ЦП Child - Pugh класса А неоднородность паренхимы печени отмечалась за счет неоднородности печеночной ткани с признаками жировой инфильтрации и различных размеров узлов регенерации. На фоне нарушения эхогенности печени были отмечены дистальное затухание ультразвука, утолщение и прерывистость капсулы печени, изменения контуров печени различных вариантов. При проведении визуализации они были неровными за счет мелкоузловой волнистости, крупноузловой волнистости, в ряде случае - (до 1/3) наблюдался их сочетанный вариант. Увеличенные лимфатические узлы в воротах селезенки и печени лоцировались у половины больных. Увеличение селе-

зенки отмечалось у 94,8% больных, у остальных больных размеры селезенки были у верхней границы нормы. Реканализация пупочной вены наблюдалась в пределах 30% больных, венозные коллатерали в области ворот селезенки - у 21,2% больных. У 35% больных была выявлена ультразвуковая картина хронического калькулезного холецистита с конкрементами различного диаметра в полости и диффузного утолщения стенок пузыря от 5,3 до 7,3 мм. Наличие свободной жидкости («следы», «реактивный асцит») в брюшной полости отмечалось у 15,5% больных.

У больных ЦП по Child - Pugh классов В и С контуры печени были неровными за счет мелкоузловой, крупноузловой волнистости, которые выявлялись у 60,0 и 10,0% больных, сочетанный вариант - до 15,0% случаев. При визуальной оценке эхогенности паренхимы печени неоднородность была обнаружена у всех больных (значительная - у 42,3% больных) на фоне утолщения и прерывистости капсулы печени. Увеличение селезенки различных размеров было выявлено у всех больных. Наличие свободной жидкости в брюшной полости визуализировалось от «следов» до различного количества, у 29,9% больных - наличие свободной жидкости определялось и в малом тазу, у 30,8% больных - асцит имел явный персистирующий характер. Увеличение лимфатических узлов в воротах печени было выявлено у 65,8%, по ходу аорты - у 11,9% больных. Наличие венозных коллатералей визуализировалось у 58,4% больных, из них за счет реканализации пупочной вены у 28,8% и венозных коллатералей различных по диаметру с различными скоростными показателями в воротах селезенки - у 29,6% больных.

При проведении ультразвуковых исследований плевральных полостей у 25,1% больных было характерно наличие свободной жидкости, ее количество колебалось от «следов» до литра и более. Из них у 6,3% больных наличие свободной жидкости было двухсторонним, у 7,4% больных - выраженный гидроторакс, у остальных больных - объем составлял от 150 до 1100 мл. Наличие свободной жидкости в области перикарда от «следов» до 200 мл было выявлено у 17,1% больных.

При проведении рентгенологических (и/или рентгеноскопических) исследований органов грудной клетки признаки наличие свободной жидкости с густыми нитями фибрина было выявлено у 19,9% больных, признаки хронического бронхита - у 36,9% больных. У 5,7% больных отмечались признаки жидкости в области перикарда, у 56,8% больных - расширение границ сердца, гипертрофии левых отделов сердца и расширения дуги аорты с признаками процесса атеросклероза. Рентгенологические признаки увеличения размеров ЛЖ обнаружены у 23,9% больных.

Проведение ФГДС позволило получить более полную информацию о локализации и степени варикозного расширения вен и сопутствующих заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта. Так более чем у 80,0% больных обнаруживались эрозивный гастрит и дуоденит, признаки язв и/или эрозий различных размеров в области желудка и пищевода, выраженный дуоденогастральный реф-люкс, более чем у 95,0% больных констатировались варикозно расширенные вены пищевода и желудка различных калибров и типов. При KT и ЯМРТ органов брюшной полости основными признаками цирроза печени были гепато - и спле-номегалии, диффузные изменения структуры печени и неровность контура органа, у 14,5% больных визуализировались портосистемные анастомозы.

5.2 Ультразвуковая характеристика гепатоиортальнон

гемодинамики

У больных ЦП классов А, В и С по Child - Pugh изучались параметры гепа-топортальной гемодинамики - внутренний диаметр, линейная скорость кровотока (минимальная, максимальная, средняя), объемный кровоток в воротной и селезеночной венах. Согласно дизайну исследования, в нашей работе мы приводим только следующие показатели кровотока - диаметр, ОСК, ЛСК (шах). Результаты представлены в таблицах 5.5 - 5.7.

Из данных, представленных в таблицах 5.5.-5.7, видно, что у больных ЦП Child - Pugh классов А, В и С в сравнении с лицами контрольной группы отмеча-

лись статистически достоверные изменения всех параметров гемодинамики в ге-патопортальном русле. Так у больных ЦП Child - Pugh классов А, В, С отмечается дилатации диаметров воротной от 14,8 ± 0,75 мм (р = 0,001), 14,9 ± 1,61 мм (р = 0,022) до 15,1 ± 1,81мм (р = 0,021) и селезеночной от 8,61 ± 0,81 мм (р = 0,023), 9,21 ± 1,11 мм (р = 0,031) до 10,1 ± 1,32 мм (р = 0,023) вен соответственно. В портальной системе наблюдается общая тенденция к снижению: 1) ЛСК - по воротной от 14,1 ± 1,3 см/с (р = 0,024), 13,1 ± 1,01 см/с (р = 0,023) до 12,2 ± 0,85 см/с (р = 0,019) и селезеночной от 15,2 ± 1,71 см/с (р = 0,046), 14,6 ± 1,21 см/с (р = 0,044) до 13,6 ± 0,81 см/с (р = 0,033) венам соответственно, 2) ОСК - в воротной от 1465,1 ± 99,9 мл/мин (р = 0,036), 1340,6 ± 110,9 мл/мин (р = 0,037) до 1311,6 1 ± 99,3 (р = 0, 007) мл/мин и селезеночной от 639,9 ± 55,3 мл/мин (р = 0,028), 493,5 ± 65,5 мл/мин (р = 0,0,041) до до 485,1 ± 99,6 мл/мин (р = 0,026) венам соответственно. В тоже время необходимо отметить, что в данных когортах у 21,4% больных отмечалось статистичеки не достоверное увеличение ОСК в гепатопорталь-ном русле, что можно объяснить развитием варикозно расширенных вен различных калибров с развитием декомпрессии и эндотелиалыюй дисфункцией, дисбалансом уровня оксида азота, часто встречаемый при гиперцитокинемии.

Таблица 5.5 - Количественные параметры кровотока в ВВ и СВ при

ЦП класса А (п = 38)

Параметры Статистические показатели

М-М М SD m Р

Воротная вена

Диаметр, мм 14,1 - 15,6 14,8 0,75 0,56 0,001

ЛСК, см/с 12,8-15,4 14,1 1,31 1,69 0,024

ОСК, мл/мин 1211,7- 1411,5 1465,1 99,9 1,99 0,036

Селезеночная вена

Диаметр, мм 7,8 - 9,4 8,61 0,81 0,46 0,023

ЛСК, см/с 13,5-16,9 15,2 1,71 0,98 0,046

ОСК, мл/мин 429,8 - 540,4 639,9 55,3 3,91 0,028

Примечание: р - достоверность различий средних значений показателей

между больными и лицами в контрольной группе

Таблица 5.6 - Количественные параметры кровотока в ВВ и СВ при ЦП класса В (п = 40)

Параметры Статистические показатели

М-М М ш Р

Воротная вена

Диаметр, мм 13,3 - 16,5 14,9 1,61 2,56 0,022

ЛСК, см/с 12,2- 14,2 13,1 1,01 1,03 0,023

ОСК, мл/мин 1229,7- 1451,5 1340,6 110,9 2,98 0,037

Селезеночная вена

Диаметр, мм 8,1 - 10,3 9,21 1,11 1,21 0,031

ЛСК, см/с 13,4- 15,8 14,6 1,21 1,44 0,044

ОСК, мл/мин 427,7 - 559,3 493,5 65,8 3,29 0,041

Примечание: р - достоверность различий средних значений показателей между больными и лицами в контрольной группе

Таблица 5.7 - Количественные параметры кровотока в ВВ и СВ при ЦП класса С (п = 39)

Параметры Статистические показатели

М-М М ш Р

Воротная вена

Диаметр, мм 14,1 -17,7 15,1 1,81 3,24 0,021

ЛСК, см/с 11,4-13,1 12,2 0,85 0,72 0,019

ОСК, мл/мин 1365,8- 1565,4 1311,6 99,3 2,98 0,007

Селезеночная вена

Диаметр, мм 8,8- 11,4 10,1 1,32 1,69 0,023

ЛСК, см/с 12,8 - 14,4 13,6 0,81 0,64 0,033

ОСК, мл/мин 540,3 - 739,5 485,1 99,6 3,12 0,026

Примечание: р - достоверность различий средних значений показателей между больными и лицами в контрольной группе

У больных ЦП по Chald - Pugh классов А, В и С была проведенена линейная корреляция Спирмена между количественными и качественными параметрами кровотока в воротной и селезеночной венах.

Результаты взаимосвязи параметров гепатопортальной гемодинамики представлены в таблице 5.8.

Из данных, представленных таблице 5.8, видно, что у больных между количественными и качественными показателями кровотока в воротной и селезеночной венах существует высокая взаимосвязь и преимущественно у больных ЦП классов А и С. Кроме того, при оценке значений корреляционной зависимости Спирмена было выявлено, что в гепатопортальной гемодинамике наибольшее изменение отмечалось такого параметра, как ОСК и в первую очередь в ВВ. Так у больных ЦП по Child - Pugh класса А коэффициенты корреляции между ОСК и диаметрами ВВ, СВ составляли +0,90 и +0,81, у больных ЦП по Child - Pugh класса В - + 0,82 и + 0,78 соответственно, у больных ЦП в стадии декомпенсации коэффициенты корреляции составляли + 0,86 и + 0,88 соответственно.

Таблица 5.8 - Значения коэффициентов корреляции Спирмена между

количественными и качественными параметрами портальной системы

Качественные показатели Количественные показатели

Chald - Pugh А Chald - Pugh В Chald - Pugh С

ЛСК, см ОСК, мл/мин ЛСК, см ОСК, мл/мин ЛСК, см ОСК, мл/мин

Воротная вена

Внутренний диаметр, мм 0,78 0,90 0,70* 0,82 0,99 0,86*

Площадь поперечного сечения, см2 0,87 0,99 0,74 0,84 0,97 0,90*

Селезеночная вена

Внутренний диаметр, мм 0,82 0,81 0,78 0,78 1,00* 0,88

Площадь поперечного сечения, см 0,83 0,87 0,83 0,80 0,97* 0,98

Примечание - * - статистически значимые корреляции (р<0,001)

5.3 Взаимосвязь между уровнями цитокинемни, аминотрансфераз

и размерами печени

Определение степени взаимосвязи между уровнями цитокинов, аминотрансфераз и размерами печени, параметрами внутрипеченочной гемодинамики состояло из нескольких этапов.

На первом этапе у больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В, С с различными уровнями цитокинемий проведен кластерный анализ между размерами печени и показателями внутрипеченочного кровотока в сравнении с донорами. Анализу подвергались такие параметры кровотока как внутренний диаметр, площадь поперечного сечения, максимальная скорость кровотока, средняя скорость кровотока, объемная скорость кровотока в воротной и селезеночной венах. Было выявлено, что у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh в сравнении с контрольной группой отмечались статистически достоверные изменения гемодинамики в ВВ и СВ. Также при анализе результатов был отмечен тот факт, что наибольшие статистически достоверные изменения гемодинамики отмечались за счет снижения средней скорости кровотока, расширения диаметров, объемной скорости кровотока ВВ и СВ. Кроме того, у больных ЦП изучалась степень взаимосвязи между величиной диаметра воротной, селезеночной вен и калибром шунтирующих сосудов пищевода. Было выявлено, что между внутренним диаметром воротной и селезеночной вен, с одной стороны, а также степенью выраженности ВРВП полного параллелизма не наблюдалось. Данный факт указывает на отсутствие прямой зависимости между уровнем портального давления и развитием пищеводных коллатералей или декомпрессия портального русла осуществляется другой группой шунтирующих сосудов.

На втором этапе у больных ЦП по Child - Pugh классов А, В и С была проведена оценка корреляции между уровнями интерлейкинов, аминотрансфераз и размерами печени.

Результаты определения значений коэффициентов корреляции представлены в таблице 5.9.

Таблица 5.9 - Коэффициенты корреляции Спирмена между размерами печени и уровнями цитокинемии, аминотрансфераз

Количественные показатели Диагноз

ЦП Child - Pugh А ЦП Child - Pugh В ЦП Child - Pugh С

Показатели цитокинов

ИЛ-2 ИЛ-6 ФНО-а АлАТ АсАТ АлАТ/АсАТ ИЛ -2 ИЛ-6 ФНО - а АлАТ АсАТ АлАТ/АсАТ ИЛ -2 1 ИЛ-6 ФНО-а АлАТ АсАТ АлАТ/АсАТ

Количественные показатели печени

КВР правой доли, мм 0,122 0,314 0,243 0,244 0,415* 0,814 0,238 -0,170 -0,094 -0,454* 0,053 0,649* Tt- о 0,011 -0,338* -0,272 (N О -0,022

Толщина левой доли, мм •о о 0,316 * о оо о 0,793 0,705* 0,185 ЧО <У\ сГ 1 -0,138 0,254 0,511* 0,096 0,477 -0,406* 0,288 0,187 -0,223 * "чГ ГО ГО О 1 0,083

Примечание - * - статистически значимые корреляции (р<0,001)

Из данных, представленных в таблице 5.9 видно, что между размерами печени Child - Pugh классов А, В, С и уровнями интерлейкинов, аминотрансфераз отмечается взаимосвязь признаков от слабой до высокой.

Так у больных ЦП Child - Pugh класса А между уровнями ИЛ - 2 и косым вертикальным размером правой, толщиной левой долями имелась слабая взаимосвязь, а коэффициенты корреляции составляли г = 0,122 и г = 0,196 соответственно. Между уровнями ИЛ - 6 и косым вертикальным размером правой, толщиной левой долями отмечалась умеренная обратная взаимосвязь, а коэффициенты корреляции составляли г = - 0,314 и г = - 0,316 соответственно. Между уровнями ФИО - а и косым вертикальным размером правой доли отмечалась слабая обратная взаимосвязь г = - 0,243, толщиной левой доли - высокая взаимосвязь г = -0,807. Также между АлАТ и и косым вертикальным размером правой доли отмечалась слабая взаимосвязь г = 0,244, толщиной левой доли - высокая обратная взаимосвязь г = - 0,793, а между Ac AT и косым вертикальным размером правой

доли отмечалась умеренная обратная взаимосвязь г = - 0,415, толщиной левой доли - высокая обратная взаимосвязь г = - 0,705.

У больных ЦП Child - Pugh класса В между уровнями ИЛ - 2 и косым вертикальным размером правой, толщиной левой долями имелась слабая взаимосвязь, а коэффициенты корреляции составляли г = 0,238 и г = - 0,196 соответственно. Между уровнями ИЛ - 6 и косым вертикальным размером правой, толщиной левой долями отмечалась слабая обратная взаимосвязь, а коэффициенты корреляции составляли г = - 0,170 и г = - 0,138 соответственно. Между уровнями ФНО - а и косым вертикальным размером правой, толщиной левой долями отмечалась слабая обратная взаимосвязь, коэффициенты корреляции наблюдались в пределах г = - 0,094 и г = - 0,254 соответственно. В тоже время между АлАТ и и косым вертикальным размером правой доли отмечалась умеренная обратная взаимосвязь г = - 0,454, толщиной левой доли - высокая обратная взаимосвязь г = - 0,511, а между АсАт и косым вертикальным размером правой, толщиной левой долями отмечалась слабая взаимосвязь г = 0,053 и г = - 0,096.

У больных ЦП Child - Pugh класса С между уровнями ИЛ - 2 и косым вертикальным размером правой доли имелась слабая обратная (г = - 0,114) взаимосвязь, толщиной левой доли - умеренная обратная (г = - 0,406) взаимосвязь. Между уровнями ИЛ - 6 и косым вертикальным размером правой, толщиной левой долями отмечалась слабая взаимосвязь, а коэффициенты корреляции составляли г = 0,011 и г = 0,288 соответственно. Между уровнями ФНО - а и косым вертикальным размером правой доли была умеренная обратная (г = - 0,338) взаимосвязь, толщиной левой доли - слабая (г = 0,187) взаимосвязь. В тоже время между АлАТ и косым вертикальным размером правой, толщиной левой долями отмечалась слабая обратная взаимосвязь, коэффициенты корреляции наблюдались в интервале г = - 0,272 и г = - 0,223 соответственно. Между АсАТ и косым вертикальным размером правой, толщиной левой долями отмечалась слабая обратная (г = -0,112) и умеренная обратная (г = - 0,334) взаимосвязи.

У больных ЦП Child - Pugh класса А между отношением АлАТ/АсАТ и вертикальным размером правой доли печени наблюдалась сильная (г = 0,814)

взаимосвязь, толщиной левой доли - слабая (г = 0,185), у больных класса В между отношением АлАТ/АсАТ и вертикальным размером правой и толщиной левой доли отмечается заметная взаимосвязь (г = 0,649 и г = 0,477), у больных класса С между отношением АлАТ/АсАТ и вертикальным размером правой и толщиной левой доли взаимосвязь не констатировалось (г = - 0,022 и г = 0,083 соответственно).

Таким образом, во - первых, у больных ЦП классов А, В, С наиболее сильные взаимосвязи наблюдались между интерлейкинами, аминотрансферазами и толщиной левой доли печени, слабые взаимосвязи - между интерлейкинами, аминотрансферазами и косым вертикальный размером правой доли печени. Во - вторых, со снижением компенсации заболевания наблюдается общее снижение всех взаимосвязей между интерлейкинами, аминотрансферазами и размерами печени, но наиболее существенное снижение констатировалось между интерлейкинами, аминотрансферазами и толщиной левой доли печени.

Так при ЦП класса А сильные взаимосвязи наблюдались между толщиной левой доли печени и АлАТ, АсАТ, ФНО - а, в группе больных ЦП класса В уже наблюдались заметная и умеренная взаимосвязи между толщиной левой доли и АлАТ, ФНО - а. Снижение взаимосвязей до слабой между толщиной левой доли и АлАТ, ФНО - а, АсАТ имело место при ЦП класса С.

Также в данном случае необходимо отметить, что наименьшая динамика снижения взаимосвязей отмечалась между толщиной левой доли и цитокинами главным образом за счет интерлейкина - 6.

5.4 Взаимосвязь между уровнями цитокинемни, аминотрансфераз и показателями гепатопортальной гемодинамики

На третьем этапе у больных ЦП классов А, В, С проведена оценка значений корреляции Спирмена между уровнями интерлейкинов, аминотрансфераз и параметрами кровотока в ВВ и СВ. Так у больных ЦП по Child - Pugh классов А, В, С

проведена оценка значений корреляции Спирмена между уровнями интерлейки-нов, аминотрансфераз и параметрами кровотока в ВВ - ОСК и JICK (max).

Результаты представлены в таблице 5.10.

Из данных, представленных в таблице 5.10, видно, что между уровнями ин-терлейкинов, аминотрансфераз и параметрами кровотока в воротной, селезеночной венах отмечается взаимосвязь признаков от слабой до высокой.

Так у больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В, С взаимосвязь между диаметром воротной вены и уровнями интерлейкинов, аминотрансфераз была слабой и слабой обратной.

У больных в группе ЦП Child - Pugh класса А между JICK и уровнями ИЛ -2, ИЛ - 6, ФИО - а взаимосвязи были высокая обратная, умеренной и заметной, а коэффициенты корреляции составляли г = - 0,765, г = 0,321, г = 0,401 соответственно, между ЛСК и АлАТ, АсАТ отмечались слабые взаимосвязи, а коэффициенты корреляции были в пределах г = - 0,220 и г = 0,078. Между ОСК и уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а взаимосвязи были заметной обратной, слабой обратной и слабой, а коэффициенты корреляции составляли г = - 0,689, г = - 0,040, г = 0,288 соответственно, между ОСК и АлАТ, АсАТ отмечались умеренная, слабая обратная взаимосвязи, а коэффициенты корреляции были в пределах г = 0,330 и г = 0,177.

У больных в группе ЦП Child - Pugh класса В между ЛСК и уровнями ИЛ -2, ИЛ - 6, ФНО - а взаимосвязи были обратной заметной и обратной слабой, а коэффициенты корреляции в данном случае составляли г = - 0,516, г = - 0,099, г = -0,106 соответственно, между ЛСК и АлАТ, АсАТ отмечались умеренная и слабая взаимосвязи, а коэффициенты корреляции констатировались в интервалах г = 0,428 и г = 0,261 соответственно. Между ОСК и уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а взаимосвязи были обратной умеренной, слабой, умеренной, а коэффициенты корреляции наблюдались в пределах г = - 0,378, г = 0,014, г = - 0,302 соответственно, между ОСК и АлАТ, АсАТ отмечались умеренная и слабая взаимосвязи, а коэффициенты корреляции были в интервалах г = 0,307 и г = 0,233 соответственно.

У больных в группе ЦП класса С между ЛСК и уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФИО - а взаимосвязи были слабой, слабой обратной, умеренной обратной, а коэффициенты корреляции наблюдались г = 0,079, г = - 0,189, г = - 0,318 соответственно, между ЛСК и АлАТ, АсАТ также отмечались слабая, слабая обратная взаимосвязи, г = - 0,099 и г = 0,273 соответственно.

Таблица 5.10 - Значения коэффициентов корреляции Спирмена между

кровотоком в ВВ, СВ и уровнями цитокинемии, аминотрансфераз

Диагноз

ЦП класса А ЦП класса В ЦП класса С

ЦН с; сз а> ^ Й 2 СЗ (-1 3 § § § ИЛ-2 ИЛ-6 »-оно АлАТ АсАТ Н < о < < 1-Ш ИЛ-6 ФИО- а АлАТ АсАТ 5 о < Н < к ИЛ-2 ИЛ-6 ФНО-а АлАТ АсАТ н < о < Н < К

£ а С ы <

Воротная вена

Диаметр, мм 0,182 -0,052 -0,274 -0,287 -0,419* 0,207 | 0,258 0,015 -0,201 -0,320 | -0,093 см оо го о" 0,109 0,104 0,211 -0,075 0,060 0,056

ЛСК, см/с -0,765* 0,321 0,401* -0,220 0,078 0,405* -0,516 -0,099 ЧО о о 1 0,428* ч© СМ <о 1 0,288 0,079 -0,189 * 00 со о Оч Оч О О 1 0,276 0,271

оск, мл/мин * С\ 00 чэ С\ о 1 -0,040 0,288 0,330 0,177 0,425* -0,378 0,014 0,302 го со о" 0,233 1 0,185 -0,014 -0,043 * оо о" 1 0,033 0,195 0,503

Селезеночная вена

Диаметр, мм 0,060 0,369 * сл см ю »4 О 1 | -0,221 0,039 1 __ 0,587 0,006 -0,279 -0,091 -0,193 * оо т V© о" 1 0,578 0,002 -0,092 0,179 -0,119 0,262 0,117

ЛСК, см/с -0,569* 0,564 «о С\ о -0,093 0,509* 0,731 -0,084 -0,401 0,015 0,189 60 Го- 0,455* -0,053 -0,154 -0,437* 0,085 0,125 0,008

ОСК, мл/мин сл ш ст сч 0,363 га о 1/-> О4* со 0,560 оо ЧО о оо 0,328 (N1 СО г-«о чо 0,278 со СО со Ч© о о 0,308 0,508

о 1 о | С\ о о о о 1 ..... О с\ о о л о о 1 о 1

Примечание * - статистически значимые кореляции (р<0,001)

У больных в группе ЦП Child - Pugh класса С между ОСК и уровнями ИЛ -2, ИЛ - 6, ФНО - а взаимосвязи были слабой обратной, заметной обратной, а коэффициенты корреляции отмечались г = - 0,014, г = - 0,043, г = - 0,584 соответственно, между ОСК и АлАТ, АсАТ констатировалась только слабая взаимосвязь, а коэффициенты корреляции были г = 0,033 и г = 0,195 соответственно.

Также у больных ЦП по Child - Pugh классов А, В, С проведена оценка значений корреляции Спирмена между уровнями интерлейкинов, аминотрансфераз и параметрами кровотока в СВ - ОСК и ЛСК (шах). Так у больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В, С взаимосвязь между диаметром селезеночной вены и уровнями интерлейкинов, аминотрансфераз была слабой и слабой обратной.

У больных в группе ЦП Child - Pugh класса А между ЛСК и уровнями ИЛ -2, ИЛ - 6, ФНО - а взаимосвязи были заметная обратная, заметной, слабой а коэффициенты корреляции составляли г = - 0,569, г = 0,564, г = 0,115 соответственно, между ЛСК и АлАТ, АсАТ отмечались слабая обратная, заметная взаимосвязи, а коэффициенты корреляции были в пределах г = - 0,093 и г = 0,509. Между ОСК и уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а взаимосвязи были умеренной обратной, слабой обратной и умеренной, а коэффициенты корреляции составляли г = -0,453, г = - 0,254, г = 0,363 соответственно, между ОСК и АлАТ, АсАТ отмечались слабая, умеренная обратная взаимосвязи, а коэффициенты корреляции были в пределах г = 0,102 и г = - 0,395.

У больных в группе ЦП Child - Pugh класса В между ЛСК и уровнями ИЛ -2, ИЛ - 6, ФНО - а взаимосвязи были слабой, слабой обратной, а коэффициенты корреляции в данном случае составляли г = 0,006, г = - 0,279, г = - 0,091 соответственно, между ЛСК и АлАТ, АсАТ отмечались слабая, слабая обратная взаимосвязи, а коэффициенты корреляции констатировались в интервалах г = 0,189 и г = -0,109 соответственно. Между ОСК и уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а взаимосвязи были слабой обратной, умеренной, а коэффициенты корреляции наблюдались в пределах г = - 0,068, г = - 0,182, г = 0,328 соответственно, между ОСК и АлАТ, АсАТ отмечались слабые взаимосвязи, а коэффициенты корреляции были в интервалах г = 0,032 и г = 0,057 соответственно.

У больных в группе ЦП Child - Pugh класса С между J1CK и уровнями ИЛ -2, ИЛ - 6, ФНО - а взаимосвязи были слабой обратной, умеренной обратной, а коэффициенты корреляции наблюдались г = - 0,053, г = - 0,154, г = - 0,437 соответственно, между ЛСК и АлАТ, АсАТ также отмечались слабые взаимосвязи, а коэффициенты корреляции были г = 0,085 и г = 0,125 соответственно. Между ОСК и уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФНО - а взаимосвязи были слабой, заметной обратной, а коэффициенты корреляции отмечались г = 0,278, г = 0,033, г = - 0,543 соответственно, между ОСК и АлАТ, АсАТ констатировались слабая обратная, умеренная взаимосвязи, а коэффициенты корреляции были г = - 0,006 и г = 0,308 соответственно.

У больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В взаимосвязь между диаметром воротной вены и отношением АлАТ/АсАТ была слабой (г = - 0,207 и г = 0,382 соответственно), в группе класса С - взаимосвязь отсутствовала (г = - 0,056), у больных ЦП в группе Child - Pugh класса А взаимосвязь между ЛСК в воротной вене и отношением АлАТ/АсАТ отмечалась умеренной (г = 0,405), в группах классов В, С - взаимосвязь была слабой (г = 0,288 и г = 0,271 соответственно), у больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, С взаимосвязь между ОСК в воротной вене и отношением АлАТ/АсАТ была умеренной (г = 0,425 и г = 0,503 соответственно), в группе класса В - слабой (г = 0,185).

У больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В взаимосвязь между диаметром селезеночной вены и отношением АлАТ/АсАТ была умеренной (г = 0,587 и г = 0,578 соответственно), в группе класса С - взаимосвязь была слабой (г = 0,117), у больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, В взаимосвязь между ЛСК в селезеночной вене и отношением АлАТ/АсАТ была заметной (г = 0,731 и г = 0,455 соответственно), в группе класса С - взаимосвязь отсутствовала (г = 0,008), у больных ЦП в группах Child - Pugh классов А, С взаимосвязь между ОСК в селезеночной вене и отношением АлАТ/АсАТ была умеренной (г = 0,560 и г = 0,508 соответственно), в группе классса В - слабой (г = 0,161).

Следующим этапом исследования было проведение у больных ЦП классов А, В, С по Child - Pugh изучение степени взаимосвязи между сывороточными

уровнями ИЛ - 2, ИЛ - 6, ФИО - а и между параметрами дискриминантной счетной шкалы (ВопасЫ). Результаты представлены в таблице 5.11.

Из данных представленных в таблице 5.11, видно, что при уровнях цитоки-нов выше референсных значений сильная взаимосвязь отмечается между АЛТ/АСТ и ИЛ - 6, между тромбоцитами и ФНО - а. Также корреляционно - матричный анализ показал, что между между р4 - Рб (по МЕТАУШ (Р4), 18НАК(Рб)) и ИЛ - 6, ФНО - а имеются сильные взаимосвязи, коэффициенты корреляции Спирмена в данном случае составляют г = - 0,653 и г = - 0,844 соответственно. Высокие взаимосвязи могут служить критерием процесса перехода фиброза в цирроз. В тоже время другие авторы указывают о том, что применение параметров счетной шкалы Вопасш) весьма ориентировочны [Дворяковский, 2008].