Структурно-функциональные изменения предстательной железы и органов иммунной системы крыс Вистар при хроническом аутоиммунном воспалении в условиях нормо- и гиперандрогенемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат биологических наук Цветков, Иван Сергеевич

• Цветков, Иван Сергеевич
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Цветков, Иван Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Анатомия и гистология предстательной железы крыс.

1.2 Предстательная железа и половые стероиды.

1.3 Половые стероиды и гистофизиология предстательной железы.

1.4 Экспериментальные модели хронического простатита и хронического аутоиммунного простатита.

1.5 Современные представления о механизмах развития аутоиммунных заболеваний и хронического аутоиммунного простатита.

1.6 Хронический аутоиммунный простатит и андрогены.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональные изменения предстательной железы и органов иммунной системы крыс Вистар при хроническом аутоиммунном воспалении в условиях нормо- и гиперандрогенемии»

Одной из важных проблем клинической андрологии является хронический простатит в связи с тем, что этиология и патогенез его недостаточно изучены, а лечение не всегда эффективно. Заболеванием страдают мужчины репродуктивного возраста. Распространённость хронического простатита составляет 2-16% (Shoskes D.A., Nickel J.C., 2011). В клинической классификации простатита Национального Института Здоровья США (NIH, 1998) выделяют следующие классификационные группы простатита: категория I - острый бактериальный простатит - острое инфекционное воспаление предстательной железы; категория II - хронический бактериальный простатит; категория III - синдром хронической тазовой боли, основным клиническим критерием заболевания является болевой синдром, длящийся более 3 мес. Эта категория хронического простатита подразделена на воспалительный синдром хронической тазовой боли (III А) и невоспалительный синдром хронической тазовой боли (III В); категория IV -асимптоматический воспалительный простатит.

Структурно-функциональные особенности предстательной железы в норме, при гиперандрогенемии и хронических воспалительных процессах у человека изучены недостаточно вследствие ограниченных возможностей получения биопсийного материала.

В литературе обсуждается роль аутоиммунных механизмов в развитии синдрома хронической тазовой боли (Depiante-Depaoli М., Pacheco-Rupil В.,

1985; Maccioni М., 1998), а также культивируемых неклассическим путем микроорганизмов (Хомяков Ю.Н., Северин С.Е., 2007; Domingue G.J., Sr.

Hellstrom W.J., 1998; Mandar R., Raukas E. et al., 2005). Для изучения иммунологических механизмов хронического простатита и синдрома хронической тазовой боли широко используются экспериментальные модели аутоиммунного простатита. Аутоиммунный воспалительный процесс в предстательной железе индуцируется у лабораторных животных подкожным введением гомогената добавочных половых желез с адъювантом Фрейнда 7

РасЬесо-11ирП В., 1981; ОгеШеБ М.А., 1995). В ряде работ представлены данные о морфологических проявлениях экспериментального хронического аутоиммунного простатита, выявлены простатоспецифические антигены, введение которых вызывает развитие аутоиммунного воспалительного процесса в предстательной железе (Бер1ап1е-ОераоН М., РасЬесо-ЯирП В., 1985; Массюш М., 1998).

Однако в литературе отсутствуют сведения о структурных изменениях предстательной железы и ее долей при экспериментальном хроническом аутоиммунном простатите, а также остаются неизученными морфофункциональные изменения органов иммунной системы.

В последнее десятилетие у мужчин для коррекции метаболического синдрома, андрогенной недостаточности, а также с целью контрацепции стали достаточно широко использоваться фармакологические препараты тестостерона (№езсЫа§ Е. е1 а1., 2010). В литературе сведения о влиянии гиперандрогенемии на морфологические и иммунологические проявления хронического простатита и синдрома хронической тазовой боли отсутствуют, что диктует необходимость проведения дальнейших экспериментальных исследований.

Цель исследования - изучение морфофункциональных изменений дорсальной и вентральной долей предстательной железы и органов иммунной системы при моделировании хронического аутоиммунного воспалительного процесса на фоне физиологического и повышенного уровня андрогенов

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести морфологическую и морфометрическую оценку структурных особенностей дорсальной и вентральной доли предстательной железы крыс Вистар в норме.

2. Провести иммуноморфологическое исследование для доказательства наличия аутоантител в сыворотке крови крыс с экспериментальным хроническим аутоиммунным простатитом.

3. Изучить морфологические изменения дорсальной и вентральной доли предстательной железы при экспериментальном хроническом аутоиммунном воспалительном процессе.

4. Провести сравнительную морфометрическую оценку функциональных зон тимуса, селезёнки, определить цитокиновый профиль у крыс Вистар при экспериментальном хроническом аутоиммунном простатите.

5. Изучить морфологические изменения предстательной железы и органов иммунной системы и цитокинового профиля у крыс Вистар с гиперандрогенемией.

6. Провести сравнительную оценку морфологических изменений предстательной железы, органов иммунной системы и цитокинового профиля у крыс Вистар при хроническом аутоиммунном простатите на фоне физиологического уровня тестостерона и при гиперандрогенемии.

Научная новизна

Впервые с помощью морфометрических методов проведена объективная сравнительная оценка структуры вентральной и дорсальной долей предстательной железы у крыс Вистар. Показано, что в дорсальной доле выше объемная доля ацинусов и ацинусов, содержащих секрет, эпителия и показатель индекса дегрануляции тучных клеток и ниже доля внутридольковой стромы, а содержание фиброцитов среди клеточных элементов в ней выше.

Установлено, что при хроническом аутоиммунном воспалительном процессе структурные изменения вентральной и дорсальной долей предстательной железы различаются. В дорсальной доле снижается объемная доля ацинусов, содержащих секрет, и объемная доля эпителия. В вентральной доле объемная доля ацинусов увеличивается, а стромы - снижается. В обеих долях увеличиваются показатели числа десквамированных эпителиальных клеток в просвете ацинусов, объемной доли воспалительного инфильтрата и содержания в нем лимфоцитов и фибробластов.

При хроническом аутоиммунном простатите у крыс Вистар развивается вторичное иммунодефицитное состояние, характеризующееся акцидентальной инволюцией тимуса 1-П ст., гиперплазией белой пульпы селезенки за счет ПАЛМ-зоны и снижением продукции цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИНФ-у, ФНО-а клетками селезенки, активированными Соп-А. Гиперандрогенемия вызывает изменение морфофункционального состояния предстательной железы крыс, увеличивая показатель объемной доли ацинусов без секрета, десквамированного эпителия и уменьшая число тучных клеток в строме. Структурные изменения вентральной доли менее выражены и их отличает от дорсальной снижение объемной доли эпителия и более выраженная десквамация эпителия ацинусов.

На фоне гиперандрогенемии происходит поляризация иммунного ответа по Тх2 типу, развивается акцидентальная инволюция тимуса 1-П ст., опустошается В-зона селезенки и снижается продукция провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов.

Хронический аутоиммунный простатит на фоне гиперандрогенемии характеризуется более выраженным увеличением объемной доли ацинусов, десквамированного эпителия, выраженностью фиброза, повышением показателя содержания фибробластов в строме. Гиперандрогенемия оказывает иммуносупрессорный эффект: в воспалительном инфильтрате снижается содержание лимфоцитов. Структурные изменения более выражены в вентральной доле предстательной железы.

При хроническом аутоиммунном простатите на фоне гиперандрогенемии по сравнению с хроническим аутоиммунным простатитом с физиологическим уровнем андрогенов выявлено опустошение Т- и В-зон селезёнки, снижение объемной доли светлых центров лимфоидных узелков. Практическая значимость

Экспериментальная модель хронического аутоиммунного простатита с морфометрической оценкой структурных изменений может использоваться для доклинического исследования эффективности фармакологических препаратов, применяемых для лечения хронического простатита. Полученные данные об иммуносупрессорном и профибротическом эффекте гиперандрогенемии при хроническом аутоиммунном простатите следует учитывать при использовании андрогенсодержащих препаратов для коррекции андрогенной недостаточности, метаболического синдрома, в спортивной медицине и с целью контрацепции.

При назначении фармакологических препаратов тестостерона мужчинам, страдающим абактериальным хроническим простатитом, следует учитывать, что гиперандрогенемия вызывает развитие выраженных фибротических изменений в предстательной железе, что нарушает эпителиально-стромальные взаимоотношения и может инициировать процессы канцерогенеза.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Цветков, Иван Сергеевич

9. Выводы

1. При введении гомогената добавочных половых желез с адъювантом Фрейнда у крыс Вистар в 100% в предстательной железе воспроизводится аутоиммунный хронический воспалительный процесс, который по данным морфологического исследования характеризуется слабо выраженной диффузно-очаговой лимфоидной воспалительной инфильтрацией, фиброзом внутридольковой стромы, десквамацией эпителия ацинусов, а также наличием в сыворотке крови аутоантител к антигенам предстательной железы.

2. Выявлены структурные особенности функционально различающихся вентральной и дорсальной долей предстательной железы крыс Вистар. В дорсальной доле железы объемная доля ацинусов, эпителия и индекса дегрануляции тучных клеток были выше, чем в вентральной, в то время как количество внутридольковой стромы, содержащей фиброциты, было ниже.

3. При хроническом аутоиммунном простатите в обеих долях предстательной железы развиваются воспалительные и фибротические процессы, которые характеризуются увеличением содержания лимфоцитов и фибробластов во внутридольковой строме. Морфофункциональные изменения ацинусов дорсальной и вентральной долей предстательной железы разнонаправлены. В вентральной доле, в отличие от дорсальной, объемная доля ацинусов, содержащих секрет, увеличивается, что в сочетании с усилением десквамации эпителия отражает повышение его секреторной активности с переключением мерокринового и апокринового типов секреции на голокриновый.

4. При хроническом аутоиммунном простатите в тимусе выявляется акцидентальная инволюция I—II степени с увеличением объемной доли коркового и субкапсулярного слоев, в селезенке - гиперплазия белой пульпы за счет увеличения ПАЛМ-зоны. По сравнению с контрольной группой у крыс с хроническим аутоиммунным простатитом снижается продукция активированными Соп-А клетками селезенки ИЛ-2, ИЛ-4, ИНФ-у и ФНО-а.

5. Гиперандрогенемия, индуцированная введением фармакологического препарата тестостерона пролонгированного действия (Омнадрен 250), вызывает у крыс Вистар повышение секреторной активности обеих долей предстательной железы с увеличением объемной доли ацинусов, усилением десквамации эпителия, а также снижение числа тучных клеток с увеличением индекса их дегрануляции. Длительная гиперандрогенемия оказывает профибротическое действие, увеличивая объемную долю клеточных элементов во внутридольковой строме, содержание фибробластов. Структурные изменения вентральной доли предстательной железы по сравнению с дорсальной более выражены.

6. Морфологические проявления хронического аутоиммунного простатита, развивающегося на фоне гиперандрогенемии, по сравнению с хроническим аутоиммунным простатитом на фоне физиологического уровня тестостерона, характеризуются увеличением объемной доли ацинусов, содержащих и не содержащих секрет, и снижением десквамации эпителия. На фоне гиперандрогенемии в составе воспалительного инфильтрата снижается содержание лимфоцитов, что отражает иммуносупрессорное действие тестостерона. Тестостерон усиливает процессы фиброза в предстательной железе, увеличивая объемную долю стромы и фиброцитов. Структурные изменения более выражены в вентральной доле.

7. При хроническом аутоиммунном простатите на фоне гиперандрогенемии по сравнению с хроническим аутоиммунным простатитом на фоне физиологического уровня тестостерона в селезенке выявлено опустошение Т и В-зон с уменьшением объемной доли светлых центров лимфоидных узелков.

Заключение

Таким образом, в работе воспроизведена и количественными морфологическими методами охарактеризована экспериментальная модель хронического аутоиммунного простатита у крыс Вистар на фоне нормо- и гиперандрогенемии. Морфологические изменения при экспериментальном хроническом аутоиммунном простатите, выявленные у всех иммунизированных животных, соответствуют морфологической картине хронического абактериального простатита, выявляемого в биоптатах у мужчин, страдающих этим заболеванием. Аутоиммунный характер воспалительного процесса у крыс Вистар в простате верифицирован по наличию аутоантител к базальной пластинке эпителия ацинусов предстательной железы.

Данные по количественной оценке структурных изменений предстательной железы при экспериментальном хроническом аутоиммунном простатите могут быть основой алгоритма для объективной доклинической оценки эффективности фармакологических препаратов, используемых при лечении хронического абактериального простатита.

Важными для андрологии, эндокринологии, спортивной медицины являются результаты количественной оценки особенностей морфологических изменений предстательной железы при введении тестостерона. Гиперандрогенемия, индуцированная введением фармакологического препарата тестостерона пролонгированного действия, вызывает у крыс Вистар повышение секреторной активности дорсальной и вентральной долей предстательной железы, которое характеризуется повышением объемной доли ацинусов, усилением десквамации эпителия, а также снижением числа и увеличением индекса дегрануляции тучных клеток. Гиперандрогенемия оказывает профибротическое действие, увеличивая количество фиброб ластов во внутри до льковой строме.

В связи с расширением показаний к использованию фармакологических препаратов тестостерона для коррекции метаболического синдрома, андрогенной недостаточности и возросшим распространением хронического простатита среди мужчин репродуктивного возраста, полученные данные о морфологических особенностях экспериментального хронического аутоиммунного простатита на фоне гиперандрогенемии имеют важное значение. Установлено, что морфологические проявления хронического аутоиммунного простатита, развивающегося на фоне гиперандрогенемии по сравнению с хроническим аутоиммунным простатитом на фоне физиологического уровня тестостерона характеризуются увеличением объемной доли ацинусов, как содержащих, так и не содержащих секрет, уменьшением десквамации эпителия, что, по-видимому, связано с изменением реологических свойств секрета. На фоне гиперандрогенемии в составе воспалительного инфильтрата снижается содержание лимфоцитов, что отражает иммуносупрессорное действие тестостерона. Тестостерон усиливает процессы фиброза в предстательной железе, увеличивая объемную долю стромы и фиброцитов в ней.

В работе показано, что при экспериментальном хроническом аутоиммунном простатите развиваются морфологические изменения иммунной системы, которые характеризуются акцидентальной инволюцией тимуса, изменением соотношения Т и В зон селезенки и снижением уровня иммунорегуляторных и провоспалительных цитокинов. К сожалению, в литературе данные об изменениях иммунной системы при хроническом абактериальном простатите у мужчин представлены фрагментарно. Исходя из этого, необходимо более детальное углубленное изучение иммунных нарушений при хроническом абактериальном простатите, что, возможно, позволит разработать новые направления в терапии этого распространенного социально значимого заболевания. Следует учитывать, как показано в нашем исследовании, что гиперандрогенемия модулирует морфофункциональное состояние иммунной системы, оказывает иммуносупрессорное действие и может привести к нарушению механизмов противоинфекционного и противоопухолевого иммунитета.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Цветков, Иван Сергеевич, 2012 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. -М.: Медицина, 1990. -382 с.

2. Алешин Б.В., Бондаренко JI.A., Бреславский A.C. и др. // Бюл.экспер. биол. -1977. -Т. 83, №3. С. 276-277.

3. Белоцкий С.М., Спивак Н.Я. Очерки о фагоцитозе. Киев -2009. -303 с.

4. Горбачев А.Г., Агулянский Л.И. Изобретательство и рационализаторство в медицинской промышленности. Л. -1986. -С. 40-41.

5. Гуськов А.Р. Истоки хронического простатита -М.: Медика, 2008 400 с.

6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф. Эндокринология 2007 -М.: ГЭОТАР-медицина 432 с.

7. Дегтярь В.Г. Роль 5а восстановленных 3,17- диолов у человека // Проблемы эндокринологии. -1992. -Т.38. -С. 32-37.

8. Зайратьянц О.В. Берщанская A.M. Строение и развитие вилочковой железы. В кн. Харченко В.Г., Саркисов Д.С., Ветшев П.С., Гагил-Оглы Г.А., Зайратиянц О.В. Болезни вилочкововй железы. -М.: Триада-Х, 1998. -С. 6-46.

9. Ильин И.И. Негонокковые уретриты у мужчин. -М.: Медицинская книга, -2005. 292 с.

10. Каплун И.М., Сперанский В.В., Гилев В.Г. Урология и нефрология. -1976. №2. -С. 32- 35.

11. Каплун М.И., Калимуллина Л.Б. Всесоюзный съезд урологов 3-й. Минск. -1984.

12. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. -М.: Фолиант 2008. -552с.

13. Князькин И.В. Новые данные о редких и распространённых заболеваниях.// Морфогенез экспериментального хронического простатита без лечения и при лечении препаратом «Неопрост» Санкт-Петербург, -2003. -С. 25-32.

14. Кушлинский Н.Е., Дегтярь В.Г. Метаболизм и механизм действия андрогенов. -М.: Издательство РАМН, 2005. 182 с.

15. Кондашевская М.В. Гепарин новая парадигма эффектов действия. -М.: Москва, -2011. 274 с.

16. Линднер Д.П., Коган Э.М. Тучные клетки как регуляторы тканевого гомеостаза и их место в ряду биологических регуляторов.// Архив патологии. -1976. -№8. -С. 3-14.

17. Лопаткин H.A. Урология. Национальное руководство -М.: ГЭОТАР-медиа, -2009.

18. Михайлова Л.П., Макарова О.В. Сравнительная характеристика цитокинового профиля и морфологических проявлений гранулематозного воспаления у мышей С57/В16 и Balb/c. //Иммунология. -2005. -№2. -С. 95-98.

19. Мейнуоринг У. Механизмы действия андрогенов. -М.: Мир -1979. 224с.

20. Ноздрачев А.Д.,. Поляков Е.Л Анатомия крысы. -М.: Лань. -2001.-464 с.

21. Печерский A.B. Частичный возрастной андрогенный дефицит. Санкт-Петербург 2007. -48 с.

22. Пинегин Б.В., Карсонова М.И. Алармины-эндогенные активаторы воспаления и врожденного иммунитета. Иммунология -2010. -№5. -С.246-255.

23. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология-М.:МИР, -2000. -592 с.

24. Селятицкая В.Г., Обухова Л.А. Эндокринно-лимфоидные отношения в динамике адаптивных процессов.// Новосибирск СО РАМН,-2001.-168 с.

25. Стовбун C.B., Гомберг М.А., Брагина Е.Е., Сергиенко В.И., Роль несостоятельности базальной мембраны простатического эпителия в патогенезе хронического простатита. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -2011. -Т152, №10.

26. Тиктинский О.Л., Михальченко В.В., Андрология. СпБ.: Медиа Пресс, 1999.-464с.

27. Ткачук В.Н., Горбачев А.Г. Агулянский Л.И. Хронический простатит. Медицина. -1989. 207с.

28. Шубникова Е.А. Эпителиальные ткани -М.: МГУ, -1996. 250с.187

29. Щеплев П.А. Простатит. М.: Москва, МЕДпресс-информ, 2007. -232 с.

30. Чернышов В.П. Всесоюзный съезд урологов 3-й. Минск -1984. --211с.

31. Чернышов В.П., Галанина К. Урология. // Республиканский межведомственный сборник. Киев, -1980. -№ 14. -С.114-118.

32. Чернышов В.П. Съезд патофизиологов. // Тезисы докладов Ташкента. -1976. -Т.2 -С. 305-306.

33. Хомяков Ю.Н., Северин С.Е. Вестник НИИ молекулярной медицины. // Молекулярно-клеточные аспекты патогенеза новых инфекций. -2007. -№7. С. 77-98.

34. Хефтман Э. Биохимия стероидов -М.: Мир 1972. -176с.

35. Хейфец В.Х. Экспериментальные модели хронического простатита. Урология -1999. №5. -С. 48-52.

36. Ходоровский Г.И. Физиол. журн. -1965.-Т.59-№9. -1123-С. 1127.

37. Юнда И.Ф. Простатиты. -Киев.-1987.-192с.

38. Яглов В.В., Яглова Н.В. Основы частной гистологии. -М.:КолосС. -2011. 430 с.

39. Ярилин А.А. Иммунология -М.: ГЭОТАР-Медиа, -2011. -752с.

40. Alexander R.B., Brady F, Ponniah S. Autoimmune prostatitis: evidence of T cell reactivity with normal prostatic proteins.// Urology. — 1997. 50.-P. 893-9.

41. Angele M.K., Schwacha M.G., Ayala A., Chaudry I.H. Effect of gender and sex hormones on immune responses following shock.// Shock. -2000. Aug; 14(2). -P. 81-90.

42. Baert L., Leonard A. Chronic bacterial prostatitis: 10 years of experience with local antibiotics.// J.Urol -1988. -Vol. 140 -P.755-757.

43. Baert L., Van Poppel H., Vandeursen H. Infection -1991. Vol 19. --P. 157-159.

44. Banerjee P.P., Banerjee S., Tilly K.I., Tilly J.T., Brown T.R., Zirkin B.R. Lobe-specific apoptotic cell death in rat prostate after androgen ablation by castration.// Endocrinology -1995. 136. -P.4368^1376.

45. Batstone G.R., Doble A., Gaston J.S., Autoimmune T cell responses to seminal plasma in chronic pelvic pain syndrome (CPPS). // Clin Exp Immunol -2002. 128. -P. 302-7.

46. Bianchi M.E. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. // J.Leukocyte. Biol -2007. -Vol.81-P.l-5.

47. Brandes D. The fine structure and histochemistry of prostatic glands in relation to sex hormones.// Int Rev Cytol. -1966. 20. -P. 207-276.

48. Brinkmann A.O. Molecular basis of androgen insensitivity.// Mol Cell Endocrinol.-2001. Jun 20. 179(1-2).-P. 105-9.

49. Brunner H., Krause W., Rothoge C.F., Weidner W. Ureaplasmal infections of the male urogenital tract, in particular prostatitis, and semen quality.// Urol Int. -1985. 40(1) -P. 5-9.

50. Bostwick D.G., de la Roza G., Dundore P., Corica F.A., Iczkowski K.A. Intraepithelial and stromal lymphocytes in the normal human prostate.//Prostate.-2003. 55. -P. 187-193.

51. Cockett A.T., Di Sant Agnese P.A., Gopinath P. et al. Relationship of neuroendocrine cells of prostate and serotonin to benign prostatic hyperplasia.// Urology -1993. 42. -P. 512-519.

52. Coffey D. S. The structure and function of the prostate gland and the sex accessory tissue in prostate cancer. In: Khoury S., Chatelain C.,Murphy G.// Physiologie de la Proside. Paris: FI IS, -1990. -P. 70-103.

53. Coussens L.M., Raymond W.W., Bergers G., Laig-Webster M., Behrendtsen O., Werb Z., Caughey G.H., Hanahan D. Inflammatory mast cells up regulate angiogenesis during squamous epithelial carcinogenesis. //Genes Dev.-1999. 13.-P. 1382-1397.

54. Collins M.M., MacDonald R., Wilt T.J. Diagnosis and treatment of chronic abacterial prostatitis: a systematic review.// Ann Intern Med -2000. 133. -P. 367-81.

55. Cunha G.R., Cooke P.S. Role of stromal-epithelial interactions in hormonal responses.// Archives of histology and cytology. -2004 Vol. 67. No. 5-P. 417-434.

56. Derynck R. Transforming growth factor-a: structure and biological activities.// J Cell Biochem -1986. -32. -P. 293-304.

57. DeKlerk D. P. Comparison of Spontaneous and Experimentally Induced Canine Prostatic Hyperplasia.// J. Clin. Invest. X3 The American Society for Clinical Investigation, -1979.- 64. -P. 842-849.

58. Depiante-Depaoli M., Pacheco-Rupil B., Britos S., Casas A. Experimental autoimmune damage to rat male accessory glands. I. Transfer of autoimmune response by spleen cells.// Am J Reprod Immunol. -1984 Jan-Feb. 5(1)-P. 9-14.

59. Doble A., Walker M.M., Harris J.R., Taylor-Robinson D., Witherow R.O. Intraprostatic antibody deposition in chronic abacterial prostatitis.// Br J Urol -1990. 65 -P.598-605.

60. Domingue G.J., Sr. Hellstrom W.J. Prostatitis.// Clin Microbiol Rev-1998. 11.-P. 604-13.

61. Donadio A.C., Depiante-Depaoli M., Inflammatory cells and MHC class II antigens expression in prostate during timecourse experimental autoimmune prostatitis development.// Clin Immunol Immunopathol -1997. 85: -P. 158-165.

62. Farnsworth W.E., Roles of estrogen and SHBG in prostate physiology.// Prostate. -1996 Jan. 28(1) -P. 17-23.

63. Flickinger C.: The fine structure of the interstitial tissue of the rat prostate.// AmJAnat. -1972. 134.-P. 107-126.

64. Gann P.H., Hennekens C.H., Longcope C., Verhoek-Oftedahl W., Grodstein F., Stampfer M.J. A prospective study of plasma hormone levels, nonhormonal factors, and development of benign prostatic hyperplasia.// Prostate. -1995. 26. -P. 40^19.

65. Godfrey D.I., MacDonald H.R., Kronenberg M., Smyth M.J., Van Kaer L. NKT cells: what's in a name?// Nat Rev Immunol. 2004. 4 -P. 231-237.

66. Goto T., Kawahara M. // Urol Res -1991. -Vol 19. P.141-144.

67. Gilardoni M.B., Rabinovich G.A., Oviedo M., Depiante-Depaoli M. Prostate cancer induction in autoimmune rats and modulation of T cell apoptosis.// J Exp Clin Cancer Res -1999.18: -P. 493-504.

68. Goldenberg S.L., Gleave M.E., Bruchovsky N. Mechanisms of androgen-independent tumor growth.// Can J Urol. -1997. Jun -4 -P. 65-67.

69. Griffiths K., Cockett A.K., Coffey D. Regulation of Prostatic Growth. Proc. 4th International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia (BPH), Paris, -1997. -P. 83-128.

70. Gunn S. A, Gould T. C. A correlative anatomical and functional study of the dorsolateral prostate of the rat. //Anat. Rec. -1957. -128. -P. 41-53.

71. Harris M.T, Feldberg R.S, Lau K.M, Lazarus N.H, Cochrane D.E. Expression of proinflammatory genes during estrogen-induced inflammation of the rat prostate.// Prostate -2000. -44. -P. 19-25.

72. Heng T.S, Goldberg G.L, Gray D.H, Sutherland J.S, Chidgey A.P, Boyd R.L. Effects of castration on thymocyte development in two different models of thymic involution.// J. Immunol. -2005. -175. -P. 2982-2993.

73. Heston W.D, Menon M, Tananis C, Walsh P.C. Androgen, estrogen and progesterone receptors of the R3327H Copenhagen rat prostatic tumor.// Cancer Lett. -1979. -Jan 6(1) -P. 45-50.

74. Humphrey G. F, Mann T. Molteno Institute, University of Cambridge Studies on the Metabolism of Semen Biochem. -1949. -44. -P. 97-105.

75. Iamaroon A, Pongsiriwet S, Jittidecharaks S, Pattanaporn K, Prapayasatok S, Wanachantararak S.: Increase of mast cells and tumor angiogenesis in oral squamous cell carcinoma. // J Oral Pathol Med. -2003. -32 -P. 195-199.

76. Iwakoshi N.N, Greiner D.L, Rossini A.A, Mordes J.P. Diabetes prone BB rats are severely deficient in natural killer T cells.// Autoimmunity. -1999. -31. -P. 1-14.

77. Jesik C. J, Holland J. M, Lee C. An Anatomic and Histologic Study of the Rat Prostate.// The Prostate -1982. -3. -P. 81-97.

78. Johansson A. Mast Cells Are Novel Independent Prognostic -2010. Vol 177. Issue 2. -P. 1031-1041.

79. John H, Barghorn A, Funke G. et al. Noninflammatory chronic pelvic pain syndrome: immunological study in blood, ejaculate and prostate tissue.// Eur Urol. -2001. -39. -P.72-8.

80. Kaufman J. M, Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications.// Endocrine Reviews-2005.-26. -P. 833-876.

81. Kiev H.K, Nieschlag E, Bidlingmaier et al. Possible age-dependent influence of estrogens on the binding of testosterone in plasma of adult men.// HormMetab Res. -1974. -6. -P. 213-221.

82. Klein S.L., Roberts C.W. Sex Hormones and Immunity to Infection.// New York: Springer. -2010. -P. 315.

83. Kyprianou N., Isaacs J.T. Activation of programmed cell death in the rat ventral prostate after castration.// Endocrinology -2010. -122 -P. 552562.

84. Lang M.D., Nickel J.C., Olson M.E., Howard S.R., Ceri H. Rat Model of Experimentally Induced Abacterial Prostatitis.// Prostate. -2000. -45(3) -P 201-6.

85. Lee C. The prostatic cell: structure and function. New York: Alan R. Liss, Inc. Physiology of castration-induced regression in rat prostate. -1981. -P. 145-159.

86. Lea O.A., Petrusz P., French F. S. Prostatein a major secretory protein of the rat ventral prostate. -1979. Vol. 254. № 13.

87. Lea O.A., Wilson E.M., French F.S., Characterization of different forms of the androgen receptor.// Endocrinology. Dec. -1979. 105(6). -P. 1350-60.

88. Levy B. J., Fair W. R. The location of antibacterial activity in the rat prostatic secretions.// Invest Urol -1973. 11. -P. 173.

89. Liu A.Y., Pascal L.E., Vencio R.Z., Vencio E.F., Stromal-epithelial interactions in early neoplasia.// Cancer Biomark. -2011. 9. -P. 141-55.

90. Lepor H. Pathophysiology, epidemiology, and natural history of benign prostatic hyperplasia.// Rev Urol. -2004. 6 Suppl. 9. -P. 3-10.

91. Ludwig M., Steltz C., Huwe P., Schaffer R., Altmannsberger W., Weidner W. Immunocytological analysis of leukocyte subpopulations inurine specimens before and after prostatic massage.// Eur Urol. -2001. 39 -P. 277-82.

92. Maccioni M., Rivero V., Riera C.M. Autoantibodies against rat prostate antigens. Association of specific IGG2b and IGG2c with the DTH response.// J Autoimmun -1996. 9. -P. 485^91.

93. Maccioni M., Donadio A.D., Rivero V.E., Depiante-Depaoli M., Carnaud C., Riera C.M., Ratones NOD (non-obese diabetic) de edadavanzada desarrollan esponta 'neamente prostatitis autoinmune.// Medicina -1998. 58. -P. 616.

94. Maccioni M., Rivero V.E., Riera C.M. Prostatein (or rat prostatic steroid binding protein) is a major autoantigen in experimental autoimmune prostatitis.// Clin Exp Immunol. -1998.-112. -P. 159-65.

95. Markland F.S., Jr. Lee L. Characterization and comparison of the estrogen and androgen receptors from the R-3327 rat prostatic adenocarcinoma.//J Steroid Biochem.-1979 Jan. 10(1) -P. 13-20.

96. Metzger T.C., Anderson M.S. 2011 Control of central and peripheral tolerance by Aire Immunological Reviews. -2011. Vol. 241. -P. 89-103.

97. Mandar R., Raukas E., Turk S., Korrovits P., Punab M. Mycoplasmas in semen of chronic prostatitis patients.// Scand J Urol Nephrol. -2005. 39. -P. 479-82.

98. Motrich R.D., Maccioni M., Molina R. et al. Presence of INF gammasecreting lymphocytes specific to prostate antigens in a group of chronic prostatitis patients.// Clin Immunol. -2005. 116. -P. 149-57.

99. Motrich R.D., Macconi M., Riera C.M. Autoimmune Prostatitis: State of the Art. // Scandinavian Journal of Immunology. -2007. -66. -P. 217227

100. Motrich R.D., Cuffini C., Oberti J.P., Maccioni M., Rivero V.E. Chlamydia trachomatis occurrence and its impact on sperm quality in chronic prostatitis patients.// J Infect -2006. 53. -P. 175-83.

101. Muntzing J., Saroff J., Sandberg. A. A., Murphy G. P. Enzyme activity and distribution in the R-3327 rat prostatic adenocarcinoma. //Urology-1978. 11.-P. 278.

102. Nalbandian G., Kovats S. Understanding sex biases in immunity: effects of estrogen on the differentiation and function of antigen-presentin.// Immunol Res. -2005. 31(2) -P.91-106.

103. Naslund M. J., Strandberg J. D., Coffey D. S. The role of androgens and estrogens in the pathogenesis of experimental nonbacterial prostatitis.// Journal of Urology -1988 -140. -P. 1049-1053.

104. Nelson G., Culberson D.E., Gardner W.A. Jr. Intraprostatic spermatozoa.// Hum Pathol. -1988. May. 19(5) -P. 541-4.

105. Nieschlag E.,. Vorona E., Wenk M., Hemker A. K., Kamischke A., Zitzmann M. Hormonal male contraception in men with normal and subnormal semen parameters.// International Journal of Andrology European Academy of Andrology -2011. 34. -P. 556-567.

106. Nickel J.C., Olson M.E., Costerton J.W Pathogenesis of chronic bacterial prostatitis in an animal model.// Br J Urol. -1990. Jul;66(l) -P.47-54.

107. Nickel J. C., True L. D., Krieger J. N., Berger R. E., Boag A. H., Young I. D. Consensus development of a histopathological classification system for chronic prostatic inflammation.// British Journal of Urology International -2001. -87. -P. 797-805.

108. Olsen N.J., Kovacs W.J., Effects of androgens on T and B lymphocyte development. //Imunol Res -2001. -23. -P. 236-257.

109. Oppenheim J., Yang D., Alarmins: chemotactic activators of immune responses. // Current Opinion in Immunology. -2005. Vol. 17, Issue 4, August -P. 359-365.

110. Orsilles M.A., Donaldo A.C., Depiante-Depaoli M. // Time course of reactive oxygen intermediates release and histopathological findings during experimental autoimmune prostatitis development. // Prostate. -1995. Vol 27-P. 50-57.

111. Orsilles M.A. Oxidative stress-related parameters in prostate of rats with experimental autoimmune prostatitis.// Prostate. -1998. -№ 34. -P. 270-274.

112. Orhan I., Onur R., Ilhan N., Ardicoglu A. Seminal plasma cytokine levels in the diagnosis of chronic pelvic pain syndrome. // Int J Urol 2001. 8 -P. 495-9.

113. Pacheco-Rupil B., Depiante-Depaoli M., Romero O. et.al. // Am J Reprod Immunol. -1981. -Vol 1. -P. 255-261.

114. Pacheco-Rupil B. Experimental autoimmune damage to rat male accessory glands II. T cell requirement in adoptive transfer of specific tissue damage.// Am J Reprod Immunol. -1984. -№5. -P15-19.

115. Paulson D.F., White R.D. Trimethoprium-sulfamethoxazole and minocycline- hydrochloride in the treatment of culture-proved bacterial prostatitis. // J.Urol -1978. Vol 120. -P. 184-185.

116. Ponniah S., Arah I., Alexander R.B. PSA is a candidate self-antigen in autoimmune chronic prostatitis chronic pelvic pain syndrome. // Prostate -2000. 44. -P. 49-54.

117. Penna G., Amuchastegui S., Cossetti C. et al. Treatment of experimental autoimmune prostatitis in nonobese diabetic mice by the vitamin D receptor agonist elocalcitol. // J Immunol -2000. 177. -P. 850411.

118. Palapattu G.S., Sutcliffe S., Bastian P.J. et al., Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights. // Carcinogenesis 2005. 26. -P. 1170-81.

119. Prins G.S., Birch L. Immunocytochemical analysis of androgen receptor along the ducts of the separate rat prostate lobes after androgen withdrawal nd replacement. // Endocrinology -1993. -132. -P. 169-178.

120. Prins G.S., Birch L., Greene G.L. Androgen receptor localization in different cell types of the adult rat prostate. // Endocrinology -1991. 129. -P. 3187-3199.

121. Price D., Williams-Ashman H. G. in Sex and Internal Secretions (Young, W. C., ed), The Williams and Wilkins Co., Baltimore, Md.— 1961.-P. 366-448.

122. Rivero V.E. Mast cells in accessories gland of experimentally induced autoimmune prostatitis in male Wistar rat. // Clin.immunol and immunopathology. -1995. №3. Vol 74. -P. 236-242.

123. Rivero V.E., Cailleau C., Depiante-Depaoli M., Riera C.M., Carnaud C. Non-obese diabetic (NOD) mice are genetically susceptible to experimental autoimmune prostatitis (EAP). // J Autoimmun -1998. 11. -P. 603-10.

124. Robinette C. L. Sex-hormone-induced inflammation and fibromuscular proliferation in the rat lateral prostate.// Prostate -1988. -12. -P. 271-286.

125. Rolf C. Potential adverse effects of long-term testosterone therapy. Baillikre's . // Clinical Endocrinology and Metabolism -1998. Vol. 12, No. 3.-P. 521-534.

126. Rose N.R., Bona C., Immunology Today. -1993. Vol. 14 No. 9.

127. Rudick C. N., Schaeffer A.J., Thumbikat P. Experimental autoimmune prostatitis induces chronic pelvic pain. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol -2008. 294. -P. 1268-1275.

128. Schneider G., Kirschner M., Tangbanluekal L., Robinette C. L. Prolactin mediates estradiol-induced inflammation in the lateral prostate of Wistar rats.// Endocrinology -1993. 132. -P. 2407-241.

129. Schneider G., Kirschner M. A., Berkowitz, R. & Ertel, N. H. Increased estrogen production in obese men.// The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism -1979. 48. -P. 633-638.

130. Seethalakshmi L., Bala R.S., Malhotra R.K. et al. 17 beta-estradiol induced prostatitis in the rat is an autoimmune disease. //J Urol —1996. 156.-P. 1838-42.

131. Shain S.A., Boesel R.W. Aging-associated diminished rat prostate androgen receptor content concurrent with decreased androgen dependence. //Mech Aging Dev -1977. 6. -P. 219-232.

132. Shao H, Van Kaer L, Sun S.L, Kaplan H.J, Sun D. Infiltration of the inflamed eye by NKT cells in a rat model of experimental autoimmune uveitis. // J Autoimmun. -2003. 21. -P. 37-45.

133. Shoskes D.A, Albakri Q, Thomas K, Cook D. Cytokine polymorphisms in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: association with diagnosis and treatment response. J Urol. -2002. 168.-P. 331-5.

134. Shoskes D. A, Nickel J. C. Quercetin for Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome// Urol. Clin. N. Am. 2011- Vol. 38 - P. 279-284.

135. Subhadra B, Partha P, Zirkin B.R, Brown T.R. Regional Expression of Transforming Growth Factor-a in Rat Ventral Prostate during Postnatal Development, after Androgen Ablation, and after Androgen Replacement -1998. Vol. 139. -№ 6. -P. 3005-3013.

136. Shurbaji M.S. Immunohistochemical demonstration of Chlamydia antigens in association with prostatitis./ Shurbaji M.S., Gupta P.K, Myers J.// Mod.Pathol. -1998. l.-P. 348-351.

137. Soucek L, Lawlor E.R, Soto D, Shchors K, Swigart L.B, Evan G.I: Mast cells are required for angiogenesis and macroscopic expansion of Myc-induced pancreatic islet tumors.// Nat Med -2007. 13. -P. 1211-1218.

138. Spellberg B. Type 1/Type 2 immunity in infectious diseases / Spellberg B, Edwards J.E.Jr. // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 32, N. 1. -P.76-102.

139. Starkey J.R, Crowle P.K, Taubenberger S.: Mast cell deficient mice exhibit a decreased rate of tumor angiogenesis. // Int J Cancer -1988. 42. -P. 48-52.

140. Steinsapir J, Evans Jr A.C, Bryhn M, Muldoon T.G. Androgen receptor dynamics in the rat ventral prostate.// Biochim Biophys Act -1985. 842. -P. 1-11.

141. Straub R. H. The complex role of estrogens in inflammation. //Endocrine Reviews -2007. 28. -P. 521-574.

142. Taylor T.B, Ramsdell J.S. Transforming growth factor-a and its receptor are expressed in the epithelium of the rat prostate gland.// Endocrinology-1993. 133.-P. 1306-1311.

143. Viselli S.M., Reese K.R., Fan J., Kovacs W.J., Olsen N.J. Androgens after B cells development in normal male mice.// Cell Immunol. -1997. 182.-P. 99-104.

144. Vermeulen, A., Goemaere, S., Kaufman J. M. Testosterone, body composition and aging. // Journal of Endocrinological Investigation -1999. 22.-P. 110-116.

145. Vermeulen A., Kaufman J. M., Goemaere S. van Pottelberg, I. Estradiol in elderly men. // Aging Male -2002. -5. -P. 98-102.

146. Vykhovanets E.V., Resnick M.I., Marengo S.R. The healthy rat prostate contains high levels of natural killer-like cells and unique subsets of CD4+ helper-inducer T cells: implications for prostatitis. // J Urol. -2005. 173.-P.1004-1010.

147. Vykhovanets E.V., Resnick M.I., Marengo S.R. Intraprostatic lymphocyte profiles in aged Wistar rats with estradiol induced prostate inflammation. // J Urol. -2006. 175. -P. 1534-1540.

148. Vykhovanets E.V., Resnick M.I., Marengo S.R. Intraprostatic lymphocyte profiles in aged Wistar rats with estradiol induced prostate inflammation. // J Urol. -2006. 175. -P. 1534-1540.

149. Vykhovanets E.V., Resnick M. I., MacLennan G. T., Gupta S. Experimental rodent models of prostatitis: limitations and potential.// Prostate Cancer and Prostatic Diseases. -2007. 10. -P. 15-29.

150. Yatkin E., Bernoulli J. Inflammation and epithelial alterations in prostate: impact of the androgen to oestrogen ratio. // Int j of andr. -2008. 32-P. 399-410.

151. Weidner W. Quantitative culture of ureaplasma urealyticum in patients with chronic prostatitis or prostatosis./ Weidner W, Brunner H, Krause W. // J.Urol. -1980. -124. P 622-625.

152. Weidner W., Schiefer H.G., Kraus H. // Infection. -1991. Vol. 19 P -119-125.

153. Wilson E.M., French F.S. Biochemical homology between rat dorsal prostate and coagulating gland. Purification of a major androgen-induced protein.//J Biol Chem.-1980. Nov 25. 255(22). -P. 10946-53.

154. Wilson E.M., French F.S., Effects of proteases and protease inhibitors on the 4.5 S and 8 S androgen receptor.// J Biol Chem. -1979. 25. 254(14). -P. 6310-9.

155. Wilson J.D. Role of dihydrotestosterone in androgen action. // Prostate Suppl. -1996. 6.-P. 88-92.

156. Witebsky E., Rose N.R., Templan K., Paine J.R., Egan R.W. Chronic thyroiditis and alloimmunization. // JAMA. -1957. 164. -P. 1439-47.

157. Witorsch R.J. Regional variations in the testicular dependence of prolactin binding and its possible relationship to castration-induced involution in rat prostate gland. // Prostate. -1982. -3 -P.459-473.

158. Wu H.H., Kawamata H., Kawai K., Lee C., Oyasu R. Immunohistochemical localization of epidermal growth factor and transforming growth factor a in the male rat accessory sex organs.// J Urol. -1993.-150. -P.990-993.