Структурно-функциональные изменения эритроцитов у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета и их коррекция эссенциальными фосфолипидами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Денисенко, Вера Степановна

• Денисенко, Вера Степановна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Денисенко, Вера Степановна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца.

1.2. Поздние осложнения сахарного диабета и гликозилированныйУемоглобин.

1.3. Патогенез поздних осложнений диабета: возможная роль конечных продуктов необратимого гликозилирования.

1.4. Атеросклероз и поздние осложнения сахарного диабета.

1.5. Холестерин н некоторые механизмы развития атеросклероза.

1.6. Структурно-функциональная роль холестерина в организме.

1.7. Определение холестериноза.

Пределы и возможности предупреждения и лечения атеросклероза у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета.

1.8. Фосфолипидная терапия атеросклероза у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета.

1.9. Фосфолипидная терапия и структурно-функциональные свойства эритроцитов и тромбоцитов.

1.10. Фосфолипидная терапия у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета.

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Особенности клинической картины ИБС у больных с поздними осложнениями сахарного диабета.

3.2. Биохимические показатели крови у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета.

3.3. Структурно-функциональные свойства эритроцитов и реологические свойства крови у больных ИБС. с поздними осложнениями сахарного диабета

3.4. Морфоденситометрические показатели формы эритроцитов у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета.

3.5. Фосфолипидная терапия у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональные изменения эритроцитов у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета и их коррекция эссенциальными фосфолипидами»

Актуальность темы.

Сахарный диабет продолжает оставаться одной из самых сложных проблем современной медицины ввиду ранней инвапидизации больных и их высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний Частота развития ИБС у мужчин, больных сахарным диабетом, в 2 раза, а у женщин - в 3 раза превышает частоту встречаемости ИБС в обшей популяции От осложнений ИБС погибает 35% больных сахарным диабетом, как мужчин, так и женщин, в возрасте от 35 до 55 лет, тогда как в общей популяции, ИБС является причиной смерти только у 8% мужчин и у 4% женщин этой возрастной группы (ВОЗ, 1995 г)

Главной причиной смертности больных сахарным диабетом от сердечно-сосудистых заболеваний являются его поздние осложнения, к которым относятся диабетические макроангиопатии (облитерирующий атеросклероз аорты, коронарных, церебральных и периферических артерий) и диабетическая микроангиопатия, участвующая в развитии всех поздних осложнений сахарного диабета, в том числе и макроангиопатии (И И Дедов, 1995) Патогенез диабетической микроангиопатии преимущественно обусловлен неэнзиматическим гликозилированием белков и плазматических мембран с образованием конечных продуктов необратимого гликозилирования, дисфункцией эндотелиоцитов, тромбоцитов, гиперкоагуляцией, значительными реологическими и микроциркуляторными нарушениями (И И Дедов, 1998)

Наряду с этим, одним из факторов прогрессирования атеросклероза при сахарном диабете также является нефермента гивное гликознпирование белков и, в частности, образование патологически гликозилированных ЛПНП (С С Маркин, 1998) Сложение этих и других патогенных факторов у больных сахарным диабетом многократно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, по сравнению с больными атеросклерозом без сахарного диабега

В настоящее время ключевым фактором в профилактике поздних осложнений сахарного диабета является оптимальная компенсация гликемии, которая контролируется показателями гликозилированного гемоглобина (НЬА1), а также медикаментозная профилактика атеросклероза, направленная на коррекцию нарушений липидного обмена (МИ Балаболкин, 1994)

Имеющиеся в литературе данные указывают на тесную связь между изменениями структурно-функциональных характеристик эритроцитов и ухудшением реологических и микроциркуляторных свойств крови при многих патологических состоянияч (В А Люсов, 1984, ЮБ Белоусов, 1986) В частности, при осложнениях атеросклероза эти нарушения во многом обусловлены изменениями мембран эритроцитов в связи с накоплением в них свободного холестерина, названного ЮМ Лопухиным «холестеринозом» (ЮМ Лопухин, 1984) В связи с этим дополнительным подходом в лечении и профилактике поздних осложнений сахарного диабета могут служить мероприятия, направленные на выведение холестерина из плазматических мембран, т н «мембранная терапия» холестериноза, успешно апробированная у больных атеросклерозом различной локализации без сопутствующего сахарного диабета (С С Маркин, 1992)

Таким образом, отсутствие исследований по комплексной оценке структурных характеристик эритроцитов, реологических свойств крови, содержания гликозилированного гемоглобина, липидною обмена у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета и их медикаментозной коррекции определяют цель и задачи настоящей работы

Изучить изменения структурно-функциональных свойств эритроцитов и возможность их коррекции эссен циальны ми фосфолипидами у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета Оценить особенности клинической картины у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета

2 Изучить состояние липидного обмена, содержание гликозилированного гемоглобина у больны с ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета

3 Изучить форму эритроцитов у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета с применением метода компьютерной морфоденситометрии (МДМ)

4 Изумить некоторые физико-химические (холестерин-фосфолипидный индекс микровязкость), функциональные свойства эритроцитов (микро-фил ьтруемость, агрегация) и реологические свойства крови (вязкость, гематокрит) у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета

Цель исследования.

Задачи исследования. б

5 Применить препарат эссенциальных фосфолипидов («Липостабил») с целью коррекции структурно-функциональных изменений эритроцитов у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета

Научная новизна исследования.

Впервые проведено комплексное изучение структурных характеристик эритроцитов, липидов крови, реологических свойств крови в зависимости от содержания гликозилированного гемоглобина у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета

Впервые были исследованы 9 МДМ показателей формы эритроцитов у этой группы больных и отобраны 4 наиболее информативные, характеризующие изменение формы эритроцита Впервые установлено, что у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета имеют место изменения формы эритроцитов с уплощением кривизны их вогнутой части (пеллора) Установлено, что уплощение кривизны вогнутой части эритроцитов зависит от увеличения содержания гликозилированного гемоглобина Установлены корреляции между измененной формой эритроцитов у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета с ускорением агрегации и снижением микрофильтруемости

Впервые сформулирована гипотеза о роли измененной формы эритроцитов, обусловленной гликомодификацией белков их мембран, в патогенезе микроангиопатии при сахарном диабете

Практическая значимость.

Поздние осложнения сахарного диабета увеличивают тяжесть течения атеросклероза и часготу ишемической болезни сердца, дисциркуляторной энцефалопатии и ишемии нижних конечностей Впервые показано, что тяжесть состояния больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета обусловлена, в том числе, гликомоди-фикацией эритроцитов с изменением их формы, что приводит к выраженным микроциркуляторным расстройствам и ишемии органов и тканей

Применение «мембранной терапии» эссенциальными фосфолипи-дами, направленной на удаление холестерина из плазматических мембран эритроцитов, показало возможность коррекции их измененных структурно-функциональных свойств, что привело к улучшению течения ишемической болезни сердца у больных с поздними осложнениями сахарного диабета

Внедрение результатов работы.

Результаты проведенного исследования используются в практической работе отделений Клиники Госпитальной терапии им А А Остроумова и клиники эндокринологии ММА им И М Сеченова

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Российском диабетологическом Конгрессе (г Москва, 1998), на VII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г Москва, 1999), на совместных научно-практических конференциях Клиники Госпитальной терапии им А А Остроумова ММА им И М Сеченова, лаборатории молекулярной терапии ММА им И М Сеченова и НИИ Физико-химической медицины (1999-2001 гг) Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Денисенко, Вера Степановна

выводы

1 У больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета выявляются существенные особенности ее течения К ним относятся одинаковая частота развития ИБС, как у мужчин, так и у женщин, наличие высокой степени ожирения, преимущественно по абдоминальному типу, более высокая частота развития постинфарктного кардиосклероза, нарушений ритма сердца и проводимости, а также более частое поражение церебральных и периферических артерий по сравнению с больными ИБС без сахарного диабета

2 Нарушения липидного обмена у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета преимущественно характеризуются гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и гипоальфахолестеринемией У 80% больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета определяется наиболее атерогенный тип ДЛП по Ргеёпскзоп - II б в сочетании с гипоальфахолестеринемией Установлена высокая прямая зависимость ХС/ФЛ индекса эритроцитов от холестеринового индекса атерогенности (г=0,81)

3 У больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета отмечено увеличение содержания глюкозы и НЬА1 по сравнению с больными ИБС без сахарного диабета Установлена высокая прямая корреляционная зависимость между уровнем НЬА1 и содержанием глюкозы (г=0,85)

4 У больных ИБС с поздними осложнениями сахарного ди 1бета исследованы 9 МДМ показателей формы эритроцитов и отобраны 4 наиболее информативные I радиус (Я), 2 кривизна вогнутой части (пеллор) (СигЗ), 3 объем (V), 4 интегральный фактор формы (РР)

5 У больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета увеличение уровня НЬА1 приводит к изменению кривизны вогнутой части эритроцита, увеличению радиуса и соответственно увеличению объема эритроцита с интегральным изменением его формы Установлена высокая прямая корреляционная зависимость между уровнем НЬА1 и значениями кривизны вогнутой части эритроцита (г=0,75)

6 У больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета отмечены выраженные нарушения реологических свойств крови ускорение агрегации эритроцитов, снижение микрофильтруемости и увеличение вязкости крови Выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем НЬА1 и микрофильтру ем остью (г= -0,7), прямая зависимость между уровнем НЬА1 и скоростью агрегации эритроцитов (г=0,68), между уплощением кривизны вогнутой части эритроцита и скоростью их агрегации (г=0,75) и обратная зависимость между уплощением кривизны вогнутой части эритроцита и микрофильтруемстью (г= -0,8)

7 Длительный прием «Липостабила» (в суточной дозе 20 мл в/в в течение 14 дней и 1800 мг перорально в течение 3-х месяцев) у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета сопровождается умеренным антиангинальным эффектом, благодаря гиполипидемическому и антиатерогенному воздействию, вследствие увеличения обратного транспорта ХС

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В комплекс алгоритмов диагностики поздних осложнений сахарного адабета у больных ИБС следует включать определение НЬА1, липидов крови (ХС, ТГ, ХС-ЛПВП, И А) и показателей реологических свойств крови (агрегации эритроцитов, микрофильтруемости и ее вязкости)

2 Для оценки компенсации сахарного диабета у больных ИБС с его поздними осложнениями следует определять содержание НЬА1 не реже 4 раз в год

3 С целью коррекции нарушений липидного обмена у больных ИБС с поздними осложнениями сахарного диабета следует применять фосфолипидную терапию, направленную на выведение холестерина из плазматических мембран и активацию его обратного транспорта

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Денисенко, Вера Степановна, 2002 год

1. Аронов Д.М., Перова Н.В., Ахмеджанов Н.М. Диагностика и лечение атерогенных дислипидемий: методич.пособие для врачей.-М., 1996-44с (25 из АС-3)

2. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Перова Н.В. Гиполипидемический эффект низкомолекулярного гепарина сулодексида (Вессел Дуэ Ф) у больных ИБС.//Клиническая фармакология и терапия-1995-№4-С 24-26

3. Барац С.С. ПОЛ и гиперурикемия у больных ИБС.//Кардиология-1990-Том 30-№4-Стр.51-54

4. Благосклонная А.Я , Алмазов В. А, Красильникова Е.И. Общность патогенетических механизмов ишемической болезни сердца и инсулиннезависимого сахарного диабет, профилактика, лечение .//Кардиология №5 - 1996 - С 35-39.

5. Вёрткин А Л , Мартынов И В , Гасилин В.С Безболевая ишемия миокарда -М.,1995

6. Гогин Гипертоническая болезнь-М., 1999.

7. Грацианский H.A., Качалков Д.В., Давыдов С А. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердцаЖардиология-1994-№12-С 21-26 (4-2))

8. Ежов М.В. Исследование связи липопопротеида(а) и фенотипов апобелка(а) с атеросклерозом коронарных и сонных артерий у больных ишемической болезнью сердца. Автореф.дисс. кан мед наук М.,1997.

9. Зимин Ю В Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома X (синдрома инсулинорезистентности) необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома //Кардиология-1999-№8-С 37-41

10. Ивлева А Я Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина »//Москва 1998г-158с

11. Ивлева А Я Превентивная фармакотерапия коронарной болезни сердца //Москва-1998-179с

12. Карпов Р С, Дудко В А Атеросклероз патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение -Томск БТТ-!998г

13. Киселева НГ, Перова Н В Никотиновая кислота в лечении атерогенных дислипидемий, атеросклероза и ишемической болезни сердца //Кардиология-1994-№12-С 73-78 (65 из АС-3)

14. Климов АН, Никульчева НГ Липиды, липопротеиды и атеросклероз -СПб, 1995

15. Кобапава Ж Д Артериальная гипертония и ожирение случайная ассоциация или причинно-следственная связь^-Клиническая фармакология и терапия-2000-Том9-№3-С 35-39

16. Корочкин И М Применение гепариноида для лечения больных коронарным атеросклерозом//Клин медицина- 1963-№10-С 49-55 )

17. Лутай М И, Воронков Л Г Стабильная и ваоспастическая стенокардия механизмы, лечение, прогноз -Киев,1995

18. Мамедов М Н Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией Автореф дисс кан мед наук М ,1997

19. Мамедов М Н, Перова Н В , Мегельская В А, Оганов Р Г Взаимосвязь абдоминалього типа ожирения и синдоромаинсулинорезистентности у больных артериальнойгипертонией //Кардиология-1999-№9-С 18-22

20. Ольбинская Л И , Вартанова О А , Захарова В Л Медикаментозное лечение нарушений липидного обмена М, 1998

21. Орешников Е В Гиперурикемия и ИБС Проблемы взаимосвязи //Мед журнал Чувашии-1995-№1-2-Стр 68-71

22. Орлов Л Л , А И Мартынов, К А Меметов и соав Влияние гемоклара на липидный обмен и клинику ишемическойй болезни сердца//Кардиология-1979-№5-С 25-28

23. Смоленская О Г Перекисное окисление липидов при ИБС в зависимости от уровня мочевой кислоты в крови //ИБС и нарушение сердечного ритма 1988г , с 15-21))

24. Томпсон Г Р Руководство по гиперлипидемии 1989

25. Шухов В С, Лазебник Л Б, Шухова А В Лекарственная профилактика и терапия гиперлипидемии -2000-Том 9-№3-С 40-46

26. Aengevaeren WR, Uijen GJ, Jukema JW, Bruschke AV van der Werf T Functional evaluation of lipid-lowenng therapy by pravastatin in the Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS)//Circulation-1997-V 96-№2-P 429-435 (88S-3)

27. Albers J J, Cabana V J, Warnick G К et al Lp(a) lipoprotein relationship to sinking pre-beta-lipoprotein, hyrjerlipoproteinemia and apolipoprotein B//Metabolism -1975 -Vol 24-P 1047-54 (4-1 1 1)

28. Albert CM, Hennekens CH, O.Donnell CJ, Ajani UA Carey VJ, Willett WC, Ruskm JN, Manson IE Fish consuption and risk of sudden cardiac death //JAMA-1998-V 279-№l-P 23-28 (68o-3)

29. Anderson TJ, Meredith IT, Charbonneau F, Yeung AC Frei В Endothelium-dependent coronary vasomotion relates to the susceptibility of LDL to oxidation m humans //Circulation-1996-V 93-№9-P 1647-50 (382д-2)

30. Angles-Cano E Structural basis for pathophysiology of lipoprotein(a) in the athero-thrombotic process //Braz J Med Biol Res -1997-Vol 30-№l 1-P 1271-80(7-1 1 1)

31. Argraves KM, Strickland DK, Harpel PC et al The atherogenic lipoprotein Lp(a) is internalized ' degraded in a process mediated by the VLDL receptor//J Clin Invest-1997-Vol 100-№9-P 2170-81 (8-1 1 1)

32. Assman G, Cullen P, Schulte H New and classical risk factors the Munster heart study (PROCAM)//Eur J Med Res-1997-Vol 2-№6-P237-42 (9-1 1 1)

33. Axelsen M, Ehasson B, Joheim E, Lenner RA, Taskinen MR, Lipid intolerance in smokers see comments.//.) Intern Med-1995-V 237-№5-P 449-55 (22 063)

34. Baron AD Insulin and the vasculature-old actors, new roles //J Investig Med-1996- Vol 44-№8-P 406-12 (1 54m- 1 2)

35. Bavenholm P, Proudler A, Tornvall P, Godsland 1 Landou C, de Faire U, Hamsten A Insulin, intact and split proinsulin, and coronary artery disease in young men//Circulation-1995-Vol 92-№6-P 1422-9 (375-1 2)

36. Beaudeux J L, Tedgui A, Peinet J et al Native and gamma radiolysis-oxidized lipoprotein(a) increase the adhesiveness of aortic endothelium//Atherosclerosis-1997-Vol 132-№1-P 29-35 (1 1-1 1 1)

37. Berthezene F Non-insulin dependent dnabetes and reverse cholesterol transport //Atherosclerosis-1996-Vol 124 Suppl S39-42 (173m-1 2)

38. Bigot E, Mainard F, Bard J M Robert B Lipoprotein(a) phenotype distribution in a population of bypass patients and its influence on lipoprotein(a) concentration//Clin Chim Acta -1997-Vol 265 -№1-P 99111 (13-1 1 1)

39. Boonmark N W, Lawn R M The lysine-bmding function of lipoprotein(a)//Clin Genet-1997-Vol 52-№5-P 355-60 (14-1 1 1)

40. Bostom AG, Cupples LA, Jenner JL, Ordovas JM, Seman LJ, Elevated plasma lipoprotein(a) and coronary heart disease in men aged 55 years and younger A prospective study see comments.//JAMA-1996-V 276-№7-P 544-8 (15o53)

41. Burchfiel CM, Laws A, Benfante R, Goldberg RJ, Hwang LJ,Combined effects of HDL cholesterol, triglyceride, and total cholesterol concentrations on 18-year risk of atherosclerotic disease//Circulation-1995-V 92-№6-P 1430-6 (20o63)

42. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, Goldberg AC, Kreisberg RA, Brusco OA, Brody J Efficacy and safety of an extended-release niacin

43. Niaspan): a long-term study.//Am J Cardiol-1998-V.82-№12A-P.74U-81U (36n-3)

44. Carallo C; Spagnuolo V, Siclari D; Talarico R Pujia A; Gnasso A Relationship between lipid profile and blood viscosity in a sample of Calabrian population.//Minerva Cardioangiol 1996 - Vol.44 - (1-2) -P 53-7 (404-1 1)

45. Cardillo C, Nambi SS, Kilcoyne CM, Choucair WK Katz A, Quon MJ, Panza JA. Insulin stimulates both endothelin and nitric oxide activity in the human forearm.//Circulation-1999-Vol,100-№8-P.820-5 (10-1.2)

46. Chait A; Brazg RL; Tribble DL; Krauss RM Susceptibility of small, dense, low-density lipoproteins to oxidative modification in subjects with the atherogenic lipoprotein phenotype, pattern B see comments.//Am J Med 1993 - Vol 94 - №4 - P 350-6 (695-1.1)

47. Chaour M, Theroux P, Gilfix BM, Campeau L Lesperance J, Ghitescu M, Gelinas F, Solymoss BC "True" fasting serum insulin level, insulin resistance syndrome and coronary artery disease//Coron Artery Dis.-1997-Vol 8-№l 1-12-P 683-8.(80m-1 2)

48. Chen L, Chester M; Kaski JC Clinical factors and angiographic features associated with premature coronary artery disease.//Chest-1995-V.108-№2-P 364-9 (21 063)

49. Chester AH, Jiang C, Borland JA, Yacoub MH Collins P. Oestrogen relaxes human epicardial coronary arteries through nonendothelium-dependent mechanisms.//Coron Artery Dis-1995-V.6-№5-P 417-422 (475a-2)

50. Chiu HC; Jeng JR; Shieh SM Increased oxidizability of plasma low density lipoprotein from patients with coronary artery disease.//Biochim Biophys Acta 1994 - Vol.1225 - №2 - P.200-8 (616-1.1)

51. Cleland SJ, Petrie JR, Ueda S, Elliott HL Connell JM. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovasculardisease.//Clin Exp Pharmacol Physiol-1998-Vol.25-№3-4 P. 175-84 (59m- 1.2)

52. Cohen RA, Zitnay KM, Haudenschild CC et al. Loss of selective endothelial cell vasoactive functions caused by hypercholesterinemia in pig coronary arteries.//Circ Res-I998-V.63-P.903-910 (38-2)

53. Colyvas N; Rapp JH; Phillips NR; Stoney R, Perez S Kane JP; Havel RJ Relation of plasma lipid and apoprotein levels to progressive intimal hyperplasia after arterial endarterectomy see comments.//Circulation -1992 Vol 85 - №4 - P 1286-92 (776-1.1)

54. Cooke JP, Dzau J, Creager A. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is corrected by L-arginine.//basic Res Cardiol-1991-V.2-P.173-181 (40-2)84

55. Cooper A, Heagerty AM Endothelial dysfunction in human intramiocardial small arteries in atherosclerosis and hypercholesterolemia//Am J Physiol-1998-V 275-№4 Pt2-Hl 482-8 (404B-2)

56. Corsini A, Granata A, Fumagalli R, Paoletti R Calcium antagonists and low density lipoproteins metabolism by human fibroblasts and by human hepatoma cell line HEP G2//Pharmacol Res Commun-1986-V 18-№1-P 1-16 (833a-3)

57. Creager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation m hypercholesterolemic humans //J Clin Invest-1992-V 90-P 1248-1253 (45-2)

58. Cullen P, Schulte H, Assmann Smoking, lipoproteins and oronary heart disease risk Data from the Munster Heart Study (PROCAM) // Eur Heart J-1998-V 19-№1 l-P 1632-41 (4o63)

59. Derby CA, Feldman HA, Bausserman LL, Parker DR, Gans KM, Carleton RA HDL cholesterol trends in two southeastern New England communities, 1981-1993 see comments.//Ann Epidemiol-1998-V 8-№2-P 84-91 (IO063)

60. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, et al Correction of endotelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine //Lancet-1991-V 338-P 1546-1550 (53-2)

61. Eagles CJ, Martin U Non-pharmacological modification of cardiac risk factors part 3 Smoking cessation and alcohol consumption //J Clin Pharm Ther-1998-V 23-№l-P 1-9 (5o63)

62. Edelberg J M, Ptzzo S V Lipoprotein(a) m the regulation of fibrinolysis //J Atheroscler Thromb -1995 -Vol 2-Suppl 1 S57 (25-1 1 1)

63. Ericsson CG Results of the Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECA1T) anJ an update on trials now in progress //Eur Heart J-1998-V 19-Suppl H H37-41 (45S-3)

64. Fernandez-Miranda C, del Palacio A et al Changes in phenotype of apolipoprotein E and apohpoprotem(a) in liver transplant recipients //Clin Transplant -1997 -Vol 1 l-№4-P 325-7 (27-1 I 1)

65. Frank S L , Klisak I, Sparkes R et al The hpoprotein(a) gene resides on human chromosome 6q26-27, m close proximity to the homologous gene for plasminogen //Hum Genet -1988-Vol 79-P 352-6 (28-1 1 1)

66. Frati AC, Iniestra F, Ariza CR Acute effect of cigarette smoking on glucose tolerance and other cardiovascular risk factors//Diabetes Care-1996-V 19-№2-P 112-8 (I8063)

67. Fuju K, Abe I, Ohya Y, Onaka U, Tonunaga M Ohmon S, Fujishima S, Kobayashi K, Fujishima M Association between hyperinsuhnemia and mtima-media thickness of carotid artery in normotensive men //J Hypertens-1997-Vol 15-№2-P 167-172 (179-1 2 )

68. Gardner CD, Fortmann SP, Krauss RM Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women see commentsl//JAMA 1996 - Vol 18,276(11) - P 875-81 (313-1 1)

69. Gil VF, Buhigues F, Pedrera V, Medina E, Tevar A Quirce F, Orozco D, Merino J Importance of HDL cholesterol determination in the evaluation of coronary risk in clinical practice.//Aten Primaria 1995 - Vol 16 - №5 - P 254-60 (439-1 1)

70. Greiber S, Wanner C Lipoprotein(a) in nephrotic syndrome and endstage renal disease//Miner Electrolyte Metab-1997-Vol 23-№3-6-P 161-5(31-1 1 1)

71. Guetta V, Quyyumi AA, Prasad A, Panza JA, Waclawiw M Cannon RO/ The role of nitric oxide in coronary vascular affects of estrogen inpostmenopausal women //Circulation-1997-V 96-№9-P 2795-2801 (722b-2)

72. Gurta R., Wasir H.S., Bahl V.K. et al. Correlation of lipoprotein(a) to angiographically defined coronary artery disease in Indians.//Int J Cardiol -1996-Vol 57-№3-P 265-70 (32-1 1.1)

73. Hafizi S, Chester AH, Allen SP, Morgan K, Yacoub MH. Growth response of human coronary smooth muscle cells to angiotensin Iiand influence of angiotensin ATI receptor blocade.//Coron Artery Dis-1998-V 9-№4-P.167-175 (81a-2)

74. Halle M, Berg A, Northoff H, Keul J Importance of TNF-alpha and leptin in obesity and insulin resistance1 a hypothesis on the impact of physical exercise //Exerc Immunol Rev-1998-Vol (№)4-P 77-94 (47m-1.2)

75. Hartmann G; Schmid RPrevalence of coronary risk factors in 233 men with coronary heart disease Role of HDL cholesterol.//Schweiz Med Wochenschr-1999-V. 129-№22-P 833-40 (2o63)

76. Hasdai D, Holmes DR Jr, Higano ST, Burnett JC Jr Lerman A Prevalence of coronary blood flow reserve abnomalities among patients with nonobstructive coronary artery disease and chest pain.//Mayo Clin Proc-1998-V 73-№12-P 1133-40 (97fl-2)

77. Hayes KC, Pronczuk A Sensitivity to platelet aggregation appears related to the lipoprotein profile and atherosclerosis risk in humans and across species//Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 1996 - Vol.113 -№2 - P.349-53 (381-1.1)

78. Henry PD. Antiperoxidative actions of calcium antagonists and atherogenesis.//J Cardiovasc Pharmacol-1991-V.18-Suppl 1-S6-10 (758a-3)

79. Herd JA The lipoprotein and coronary atherosclerosis study (LCAS)1 lipid and metabolic factors related to atheroma and clinical events.//Am J Med-1998-V 104-№6A-P 42S-49S (50S-3)

80. Hixson J.E., Britten M.L., Manis GS. et al. Apolipoprotein(a)glycoprotein isoforms result from size differences™ apo(a) mRNA in baboons.//J Biol Chem.-1989.-Vol.264.-P.6013.(36-1.1.1)

81. Holmgren A, Pantev E, Erlinge D, Edvinsson L//Inhibition of angiotensin II-induced contraction by losartan in human coronary arteries //J Cardiovasc Pharmacol-1998-V 34-№4-P 662-664 (37a-2)

82. Hopkins P N , Williams R R , Vincent G M et al Lipoprotein(a) interactions with lipid and nonlipid risk factors in early familial coronary artery disease//Arthenoscler Thromb Vase ¿iol-1997 -Vol 17-№11-P2783-92(37-1 1 1)

83. Hu ZV, Shi XY, Okazaki M, Hoffman BB Angiotensin II induces transcription and expression of alpha 1-adrenergic receptors in vascula smooth muscle cells//Am J Physiol-1995-V 268-№3 (Pt 2)-H 1006-1014 (505a-2)

84. Huby T, Thillet J, Chapman J Pathophysiological implication of the structural domains of lipoprotein(a)//Atherosclerosis-1997-Vol I33-№1-P 1-6 39-1 1 1)

85. Huyhes S D, Rubin EM Vascular accumulation of Lp(a) in vivo analysis of the role of lysine-binding sites using recombinant adenovirus //Clin Genet-1997 -Vol 52-№5-P 361-6/(40-1 1 1)

86. Jayakumari N, Raghu K, Kumari VA, Balakrishnan KG Iyer KS Distribution of cholesterol in HDL and its subfractions in patients with coronary atherosclerotic heart disease//Indian Heart J 1993 - Vol 45 -№4 - P 265-8 (684-1 1)

87. Johansen O, Seljeflot I, Hostmark At, Arnesen H The effect of supplementation with omega-3 fatty acids on sluble markers of endothelial function in patients with coronar heart disease //Artenoscler Thromb Vase Biol-1999-V 19-№7-P 1681-1686 (17o-3)

88. Johansson JO, Egberg N, Asplund-Carlson A Carlson LA Nicitinic acid treatment shifts the fibrinolytic balance favourably and decreases plasma fibrinogen in hypertnglycendemic men//J Cardiovasc Risk-1997-V4-№3-P 165-171 (75n-3)

89. Kang C , Angles-Cano E , Fournier C Et al Lipoprotein(a) isoforms display differences in affinity for plasminogen-like binding to human mononuclear cells//Artenoscler Thromb Vase Biol-1997 -Vol 17-№10-P 2036-43 (41-1 1 1)

90. Kashyap ML Cholesterol and atherosclerosis a contemporary perspective //Ann Acad Med Singapore-1997-V 26-№4-P 517-523 (75S-3)

91. Keogh AM, Schroeder JS The antiatherogenic effects of calcium antagonists //Am J Hypertens-I99l-V 4-№7 Pt 2-P 512S-518S (739a-3)

92. King J, Crouse J, Terry J et al Evaluation of effects of unmodified niacin on fasting and postprandial plasmalipids in normolipidemic men with hypoalphalipoproteidemia//Amer J Med-1994-V 97-P 323-331 (67 m AC-3)

93. Klausen I C, Faergeman 0, Schroll M Et al Apolipoprotem(a) isoforms and coronary heart disease in men a nested case-control study//Atherosclerosis-1997-Vol 132-№1-P 77-84 (43-1 1 1)

94. Klosiewicz-Latoszek L, Pachocka L, Gorska K, Grzybowska B, Ostasz B, Risk factors for coronary heart disease in 1002 patients with hyperlipidemia.//Pol Arch Med Wewn-1997-V 97-№5-P 442-9 (12o63)

95. Kohno M, Yokokawa K, Yasunari K, Kano H, Minami M, Yoshikawa J Effect of the endothelin family of peptides on human coronary artery smooth-muscle cell migration//J Cardiovasc Pharmacol-1998-V 31-Suppll-S84-89 (95a-2)

96. Kostner G M , Steyrer E , Zimmermann R et al Metabolism of Lp(a) assembly and excretion //Clin Genet -1997 -Vol 52-№5-P 347-54 (501 1 1)

97. Kostner K M , Maurer G , Rinner H et al Urinary apo(a) discriminates coronary artery disease patients from controls//Atherosclerosis-1997-Vol 129-№1-P 103-10(51-1 1 1)

98. Kronenberg F, Dieplinger H, Utermann G et al Renovascular arteriovenous differences in Lp(a) plasma concentrations suggest removal of Lp(a) from the renal circulation//J Lipid Res-1997 -Vol 38-№9-P 1755-63 (53-1 1 1)

99. Kubo M, Matsuzawa Y, Takami S Contribution of Lp(a) to the occurence of vascular disease correlation of several risk factors including diabetes melhtus//J Atheroscler Thromb-1995-Vol 2-Suppl 1 S22-5 (541 1 1)

100. Kugiyama K, Kerns SA, Morrisett JD, et al Impairment of endothelium-dependent arterial relaxation by lysolecithin in modified low-density lipoproteins //nature-1990-V 344-P 160-162 (97-2)

101. Lee J, Sparrow D, Vokonnas PS, Landsberg L, Weiss ST Uric acid and coronary heart disease risk evidence for a role of uric acid in the obesity-msulin resistance syndrome The Normative Aging Study //Am J Epidemiol-1995-Vol 142-№3-P 288-94 (231m-1 2)

102. Lev-Ran A Mitogenic factors accelerate later-age diseases insulin as aparadigm //Mech Ageing Dev-1998-Vol 102-ff»l-P 95-113 (40m-1 2) •

103. Liu J N , Gurevuch V, Harpel PC et al Demonstration of covaletnt binding of hpoprotein(a) to fibrin and endothelial cells //Biochemistry -1998-Vol 37-№ll-P 3949-54 (59-1 1 1)

104. Lobentaz E M, Dieplinger H Biogenesis of lipoprotem(a) in human and animal hepatocytes //Electrophoresis-1997-Vol 18 -№14-P 267781 (56-1 1 1)

105. Lobentaz E M, Dieplinger H , Utermann G et al Intracellular metabolism of human apolipoprotein(a) in stably transfected Hep G2 cells//Biochemistry-1998-Vol 37-№16-P 5417-25 (55-1 1 1)

106. Ludmer P L, Selwyn AP, Shook TL et al Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries //N Engl J Med-1986-V315-P 1046-1051 (112-2)

107. Mack WJ, Krauss RM, Hodis HN Lipoprotein subclasses in the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS) Treatment effects and relation to coronary angiographic progression // Aiterioscler Thromb Vase Biol 1996 - Vol 16 - №5 - P 697-704 (355-1 1)

108. Mangiafico RA, Malatino LS, Santonocito M, Spada RS Polizzi G, Tamburino G Raised plasma endothelin-1 concentrations in patients with primary hypercholesterolemia without evidence of atherosclerosis// Int Angiol 1996 Vol 15 - №3 - P 240-4 (318-1 1)

109. Marcoux C, Cohn J S , Davingnon J Association of Lp(a) rather than integrally bound apo(a) with triglycende-rich lipoproteins of human subjects //Biochim Biophys Acta-1997-Vol 1346-№3-P 261-74 (61-1 1 1)

110. Marcovina S M , Kennedy H Et al Differences in Lp(a) concentrations and apo(a)polyphorms between black and white Americans //J Lipid Res -1996 -Vol 37 -№2-P 2569-85 (60-1 1 1)

111. Matsuzawa Y, Shimomura I, Nakamura T, Keno Y Tokunaga K //Pathophysiology and pathogenesis of visceral fat obesity //Ann N Y Acad Sci-1995-Vol (№)748-P 399-406 (399-1 2)

112. Minor RL, Myers PR, Guerra RJr et al Diet-induced atherosclerosis increases the release of nitrogen oxides fromm rabbit aorta //J Clin Invest-1990-V 86-P 2109-2116 (126-2)

113. Morishita E, Matsuda T, Jokaji M Hyperhpidemia and hemostatic system //J Atheroscler Thromb-1995-Vol 2-Suppl S36-40 (64-1 1 1)

114. Morishita E, Matsuda T, Jokaji M Hyperhpidemia and hemostatic system//J Atheroscler Thromb-1995-Vol 2-Suppl S36-40 (64-1 1 1)

115. Muller DN, Fischli W, Clozel JP, Hilgers KF Local angiotensin II generation m the rat heart role of renin uptake //Circ Res-1998-V 82-.NM-P 13-20 (142a-2)

116. Nakai K, Itoh C, Miura K, Syo T, Musya T Hiramori K Deletion polymorphism of angiotensin I-converting enzyme gene associates with increased risk for ishemic heart disease in the Japanese //Rinsho Byon-1995-V 43-№4-P 347-352 (68r-2)

117. Nakayma I, Kawahara Y, Tsuda T,Okuda M, Yokoyama M Angiotensin II inhibits cytokine-stimulated inducible nitric oxide synthase expression in vascular smooth muscle cells Hi biol Chem-1994-V 269-№15-P 11628-11633 (584a-2)

118. National Cholesterol Education Program Second Report of the Expert Panel on Detection , Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol m Adults//Circulation-1994-V 89-P 1329-1345 (41 H3 AC-3)

119. Nechmad A, Menn G, Schwaib H, Shimon DV, Borman JB Milgalter E, Mosseri M Estrogen induces nitric oxide-mediated vasodilation ofhuman mammary arteries in vitro//Nitric Oxide-1998-V 2-№6-P 460-466 (I37b-2)

120. Nen Sernen GG, Boddi M, Coppo M, Chechi T Zarone N, Moira M et al Evidence for the existence of functional cardiac renin-angiotensin system in humans //Circulation-19960V 94-№3-P 1886-1893 (49r-2)

121. Ohara Y, Peterson TE, Harrison DG Hypervolemia increases endothelium SO production//J Clin lnvest-1993-V 91-P 2546-2551 (1372)

122. Ohisln M, Ueda M, Rakugi H, Naruko T, Kojima A Okamura A, Higaki J, Ogihara T Enhanced expression of angiotensm-converting enzyme is associated with progression of coronary atherosclerosis in humans //J Hypertens-1997-V 15-№11-P 1295-1302 (723b-2)

123. Okapcova J, Hrnciar J, Kovar F, Kurray P, Gabor D Lepej J Insulin resistance and the coronary syndrome//Growth Horm IGF Res-1999-Vol 9 (Suppl A)-P 25-30 (22-1 2)

124. Okapcova J, Hrnciar J The insulin resistance syndrome and fibrinolysis disorders //Vmtr Lek-1997-Vol 43-№6-P 373-8 (57м-1 2)

125. Orekhov AN, Tertov VV, Sobenin I A, Akhmedzhanov NM, Pivovarova EM Antiatherosclerotic and antiatherogenic effects of a calcium antagonists plus statin combination amlodipine and lovastatin //Int J Cardiol-1997-V 62-Suppl 2-P S67-77 (61S-3)

126. Osamah H, Mira R, Sorina S, Shlomo K, Michael A Reduced platelet aggregation after fluvastatm therapy is associated with altered platelet lipid composition and drug blinding to the platelets //Br J Clin Pharmacol-1997-V44-№l-P 77-83 (90S-3)

127. Paccaud F, Schluter-Fasmeyer V, Wietlisbach V, Bovet P Dyslipidemia and abdominal obesity an assessment in three general populations II! Clm Epidemiol-2000-V 53-№4-P 393-400 (1обс)

128. Papagrigorakis E, Mamssett J D, Gaubatz J W Lipoprotein(a) in plasma, arterial wall and thrombus from patients with aortic aneurysm 111 Atheroscler Thromb -1995-Vol 2-Suppl 1 S57 (69-1 1 1)

129. Park HY, Kwon HM, Kim D, Jang Y, Shim WH, Cho SY Kim HS The angiotensin converting ensyme genetic polymorphism in acute coronary syndrome-ACE polymorphism as a risk factor of acute coronary syndrome 111 Korean Med Sci-1997-V 12-№5-P 391-397 (744в-2)

130. Pay S , Tokgozoglu S L , Ozcan N Elevated Lp(a) is the most frequent familial lipoprotein disorder leading to premature myocardial infarction in a country with low cholesterol levels//Int J Cardiol-1997-Vol 60-№3-P 301-5 (71-1 1 1)

131. Pepine CJ, Schlaifer JD, Mancini GB, Pitt B 0ANeill BJ, Haber HE Influence of smoking status on progression of endothelial dysfunction TREND Investigators Trial on Reversing Endothelial Dysfunction //Clin Cardiol-1998-V 2-№15-P 331-334 (523b-2)

132. Pfohl M, Koch M, Enderle MD, Kuhn R, Fullhase J Karsch KR, Haring paraoxonase 192 Gin/Arg gene polymorphism, coronary artery disease, and myocardial infarction in type 2 diabetes //Diabetes 1999 -Vol 48 - №3 - P 623-7 (44-1 1)

133. Phillips NR, Waters D, Havel RJ Plasma lipoproteins and progression of coronary artery disease evaluated by angiography and clinical events //Circulation 1993 - Vol 88 - №6 - P 2762-70 (642-1 1)

134. Pool JL, Lenz ML, Taylor AA Alpha l-adrenoreceptor blockade and the molecular basis of lipid metabolism alteratuons //J Hum Hypertens-1990-V 4-Suppl 3-P 23-33 (763a-3)

135. Poredos P, Orehek M, Trathik E Smoking is associated with dose-related increase of intim-media thikness and endothelial dysfünction //Angilogy-1999-V 50-№3-P 201-8 (69a-2)

136. Prasad A, Husain S, Quyyumi AA Abnormal flow-mediated epicardial vasomotion in human coronary arteries is improved by angiotensin-converting enzyme inhibition a potential role of bradykinin //J Am Coll Cardiol-1999-Vol 33-№3-P 796-804 (209b-2)

137. Prasad A, Husain S, Quyyuumi AA Effect of enalapnlat on nntnc oxide activity in coronary artery disease//Am J Cardiol-1999-V 84-№l-P 1-6 (77b-2)

138. Regnstrom J, Walldius G, Nilsson S, Elinder LS Johansson J, Molgaard J, Holme I, Olsson AG, Nilsson J The effect of probucol on low density lipoprotein oxidation and femoral atherosclerosis//Atherosclerosis-1996-V 125-№2-P 217-229 (121S-3)

139. Reis GJ, Kuntz RE, Silverman DI, Pasternak RC Effects of serum lipid levels on restenosis after coronary angioplasty see comments.//Am J Cardiol 1991 - Vol 68-№15-P 1431-5(811-1 I)

140. Richelsen B, Kristensen K, Jensen JD The auto- and endocrine function of the adipose tissue Significance for metabolnc complications m obesity //Ugeskr Laeger-1998-Vol 160-№50-P 7246-50 (17m-1 2)

141. Rota S, McWilliam NA, Baglin TP, Byrne CD Atherogenic lipoproteins support assembly of the prothrombinase complex and thrombin generation modulation by oxidation and vitamin E //Blood 1998 Vol 15,91(2) - P 508-15 (175-1 1)

142. Sacks Fm, Stone PH, Gibson CM, Silverman DI Rosner B, Pasternak RC Controlled trial of fish oil for regression of human coronary atherosclerosis HARP Research Group//J Am Coll Cardiol-1995-V 25-№7-P 1492-1498(1770-3)

143. Saku K, Zhang B, Ohta T, Arakawa K Quantity and function of high density lipoprotein as an indicator of coronary atherosclerosis // J Am Coll Cardiol 1999 - Vol 33 - №2 - P 436-43 (62-1 1)

144. Samad F, Schneiderman J, Loskutoff D Expression of fibrinolytic genes in tissues from human atherosclerotic aneurysm and from obese mice //Ann N Y Acad Sci-1997-Vol (№)811-P 350-8 (125m-1 2)

145. Saniabadi AR, Umemura K, Suzuki Y, Kondo K, Ikeda Y Adachi M, Nakashima M Adenosine 5'-diphosphate as a factor in platelet aggregation induced by human plasma remnant lipoproteins // Life Sci 1998 - Vol 63 -№12-P 1065-74 (98-1 1)

146. Scami A M , Edelstein C Learning about the structure and biology of human lipoprotein(a) through dissection by ensyme of the elastase family facts and speculations//J Lipid Res-1997-Vol 38-№l 1-P 2193-206 (781 1 1)

147. Communities Study Investigators//Metabolism-1996-Vol 45-№6-P 699706 (181m-1 2)