Структурно-функциональные аспекты терапевтического действия корковых нейротрофических факторов при экспериментальном геморрагическом инсульте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Голобородько, Евгений Владимирович

• Голобородько, Евгений Владимирович
• кандидат биологических наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Голобородько, Евгений Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология инсульта.

1.2. Специфика дегенеративных изменений в перифокальной области геморрагического инсульта.

1.3. Постинсультные изменения в отдаленных областях мозга.

1.4. Дегенеративные изменения в отростках нервной клетки.

1.5. Способы моделирования геморрагического инсульта у мелких лабораторных животных (крыс).

1.6. Морфологические и функциональные последствия геморрагического инсульта в области внутренней капсулы.

1.8. Нейропротекторы.

1.9. Эндогенная нейропротекция и нейротрофические факторы головного мозга.

1.10. Протекторные свойства вытяжки из коры больших полушарий головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Структурно-функциональная характеристика нейродегенеративных процессов при экспериментальном геморрагическом инсульте.

3.1.1. Структурные изменения в очаге инсульта.

3.1.2. Структурные изменения в периинсулътной зоне.

3.1.3. Структурные изменения в отдаленных областях мозга.

3.1.4. Изменения поведения животных после моделирования геморрагического инсульта.

3.2. Определение эффективности и специфики нейропротекторного действия вытяжки из коры головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт, а также ее отдельных фракций на модели экспериментальной внутримозговой геморрагии.

3.2.1. Специфика структурных изменений при введении вытяэ/ски крысам с экспериментальным геморрагическим инсультом.

3.2.2. Функциональные показатели протекторного действия супернатанта гомогената вытяжки из коры головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт.

3.3. Действие отдельных фракций вытяжки из коры головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональные аспекты терапевтического действия корковых нейротрофических факторов при экспериментальном геморрагическом инсульте»

Актуальность проблемы. Методический арсенал, сформировавшийся: в современной нейробиологии, позволяет достаточно полно изучать особенности возникновения и развития процесса нейродегенерации. Одним из способов изучения структуры и. функции. мозга в норме и патологии"является использование экспериментальных моделей заболеваний, в основе которых лежит поражение структурных элементов нервной- ткани [64, 90]. Частной задачей таких исследований является поиск лекарственных средств, обладающих нейропротекторным эффектом, которые могут применяться при коррекции поражений ткани мозга.

Сосудистые заболевания головного мозга среди всех причин смерти населения вышли в России на, второе место (после кардиоваскулярных заболеваний), а также на, первое место, как причина? стойкой утраты трудоспособности: 10% больных становятся тяжелыми инвалидами, многие из них. нуждаются впосторонней помощи [23].

Среди них выделяют инсульт, ишемический (в основе его патогенеза лежит резкое снижение притока крови) и геморрагический (вследствие внутримозгового кровоизлияния). По данным международных мультицентровых исследований, преобладают ишемические поражения- мозга (соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет в среднем 85% и 15%) [7]. Однако геморрагическая форма протекает более тяжело, чем ишемическая; характеризуется более высокой смертностью (50% всех заболевших), трудностью реабилитации и более высокой степенью инвалидизации больных (88%). К концу первого года после инсульта из-за протекающих в головном мозге постинсультных изменений летальность увеличивается еще на 12-15%.

При геморрагическом инсульте происходит прорыв крови в вещество мозга и образование внутримозговой гематомы («ядра» инсульта), места тотальной деструкции нервной ткани. Прямое механическое сдавливание мозга вокруг гематомы и некоторое влияние вазоконстрикторных веществ в излившейся крови приводят к нарушению кровоснабжения окружающей нервной ткани [125]. Таким образом, внутримозговую гематому окружает периинсультная зона пенумбра, в 3 которой инициируется ряд процессов, приводящих в прогрессирующей гибели структурных элементов нервной ткани [127]. Последние исследования позволили раскрыть ряд общих механизмов гибели нервных клеток, лежащих в базисе не только инсульта, но и ряда нейродегенеративных заболеваний. К этим механизмам относят «эксайтотоксичность» - токсическое действие на нейроны повышенных концентраций возбуждающих аминокислот, «оксидантный стресс» - повреждение мембран нейронов активными формами свободных радикалов кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, а также инициация апоптоза [45,94]. Нейропротекция поражений структурных элементов нервной ткани в пенумбре, направленная на увеличение их выживаемости, снижает выраженность функциональных последствий кровоизлияния.

Наиболее часто встречаемое место локализации гематом стриатокапсулярная зона [76, 91]. Внутренняя капсула, входящая в ее состав, является своеобразным коллектором, через который проходят связи коры больших полушарий головного мозга с нижележащими структурами. В связи с этим при локализации гематомы в области внутренней капсулы нарушения двигательной сферы более выражены, чем при поражении соответствующих первичных двигательных зон коры.

Область внутренней капсулы в комплексе с другими структурами мозга почти всегда подвергается патологическому воздействию и при моделировании экспериментальной гипоксии/ишемии (окклюзия средней мозговой артерии, перинатальная асфиксия) [49, 50, 59]. Кроме того, известно, что нейроны стриатокапсулярной зоны являются высокочувствительными к гипоксическому/ишемическому воздействию клеточными структурами головного мозга [105, 114]. Несмотря на это, большинство экспериментальных работ по изучению постинсультных дегенеративных процессов" проводятся на примере других структур, в частности, полей СА1 и САЗ гиппокампа. В одном из наиболее известных обзоров по ишемии [104], процесс дегенерации структурных элементов нервной ткани описан на их примере. Особенности морфологических изменений в других областях мозга, в частности, в области внутренней капсулы, остаются малоизученными. Кроме этого, данные о структурных изменениях в области внутренней капсулы, возникающих вследствие экспериментального геморрагического, а не ишемического инсульта, практически отсутствуют. В связи с этим изучение особенностей структурных изменений и динамики функциональных последствий в результате моделирования локального поражения в области внутренней капсулы представляется особенно актуальным.

Большее число существующих методов моделирования геморрагического инсульта, по мнению Gharbawie (2006) [43], не дает возможность проводить изучение динамики улучшения функционального статуса животных в кратчайшие сроки после операции. Модель локального экспериментального геморрагического инсульта, позволяющая проводить такую оценку, может также стать и моделью для доклинических испытаний лекарственных средств, обладающих протекторными свойствами [2].

Из практики нервных болезней известно, что возникающий в ходе перенесенного инсульта неврологический дефицит не всегда напрямую связан с пораженной областью. Описаны случаи возникновения клинически значимых симптомов и синдромов, связанных с функциональными изменениями в удаленных зонах мозга по типу диахизиса [40]. Диахизис - частный случай пластичности мозга, феномен, обозначающий появление функциональных изменений в областях мозга анатомически или функционально связанных с патологическим очагом (в результате снижения афферентного притока из разрушенной области) [44]. По мнению Paradowski В. (2005) возникновение изменений по типу диахизиса является неотъемлемой частью генеза многих нейродегенеративных заболеваний [99]. Кроме этого, в настоящее время рядом авторов предлагается использование клинической оценки диахизиса в практической неврологии [36]. Таким образом, актуальной представляется задача оценки наличия и выраженности структурных изменений в связанных с инсультным очагом (внутренняя капсула) анатомическими связями отдаленных областях (кора больших полушарий головного мозга).

Принимая во внимание полимодальную картину геморрагического инсульта, для его лекарственной коррекции, по мнению White et al. (2000), необходим политерапевтический подход, направленный кроме увеличения выживаемости нейронов на инициацию пластичных перестроек в здоровой ткани, приводящих к компенсации приобретенного неврологического дефицита [127]. Возможно, поэтому ни один из используемых в настоящее время при лечении инсульта узкоспециализированных лекарственных препаратов (по данным American Heart Association, 1997), не обладает клинически выраженными нейропротекторными свойствами [102].

Качественно новым подходом к лечению геморрагического инсульта может стать использование нейротрофических факторов мозга [98]. Нейротрофины -эндогенные пептиды головного мозга, участвующие в контроле процессов физиологического развития нейронов, сохранения структурной и функциональной целостности нервных или глиальных клеток. Различные факторы роста, обеспечивающие трофическую поддержку нейронов, проявляют защитное действие на моделях повреждения нейронов in vitro [57]. Существенной представляется нейропротекторная роль нейротрофинов в процессах, связанных с дегенерацией нервной ткани [34]. Однако, в настоящее время ни один из препаратов, обладающих нейротрофической активностью не введен в клиническую практику. Одна из причин заключается в том, что такие молекулы не в состоянии проникать через гематоэнцефалический барьер. С этим связана необходимость применения инвазивных терапевтических стратегий, например, инфузии препарата, непосредственно в желудочки головного мозга.

Будучи высоколабильным образованием, кора больших полушарий головного мозга при определенных условиях может повышать лабильность подкорковых центров [1, 8, 21]. В связи с этим было высказано предположение, что при действии экстремальных или патологических факторов в коре больших полушарий головного мозга может происходить индукция выработки ряда факторов, обладающих протекторными свойствами [3]. Из данных литературы известно, что нейротрофины и пептидные факторы активно синтезируются при экспериментальной мозговой травме и внутримозговой геморрагии [67,110,130]. В ходе предварительно проделанной работы в нашей лаборатории была разработана методика получения вытяжки из коры головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт [15]. В дальнейшем, было показано, что на модели культуры нейронов in vitro эта вытяжка увеличивала выработку мРНК ФРН и синтез этого нейротрофического фактора [17]. В настоящем исследовании на модели экспериментального геморрагического инсульта в области внутренней капсулы нами также оценивалась выраженность нейропротекторного эффекта вытяжки из коры головного мозга животных успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт, что может явиться основой для разработки нового лекарственного средства для , терапевтической коррекции постинсультных состояний головного мозга.

Цель работы: структурно-функциональный анализ нейропротекторного действия вытяжки из коры головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт, на модели данной цереброваскулярной патологии.

Задачи работы:

1. Структурная характеристика особенностей нейродегенеративных процессов при экспериментальном геморрагическом инсульте.

2. Оценка функциональных последствий моделирования локального кровоизлияния в области внутренней капсулы.

3. Структурно-функциональная характеристика эффективности и особенностей нейропротекторного действия вытяжки из коры головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт, на модели данной патологии.

4. Исследование выраженности противоинсультного действия отдельных фракций исследуемой вытяжки.

Положения, выносимые на защиту:

1. На модели экспериментального геморрагического инсульта показано, что нейродегенерация в периинсультной зоне заключается в прогрессирующей дегенерации нейронов и их отростков. Наиболее уязвимыми клеточными структурами являются мелкие нейроны вне зависимости от их гистохимического субтипа.

2. Функциональные изменения, происходящие после моделирования геморрагического инсульта обусловлены как гибелью нейронов в периинсультной зоне, так и дегенеративными изменениями в отдаленных областях головного мозга (кора больших полушарий), связанных с зоной поражения.

3. Вытяжка из коры головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт, обладает эффективным противоинсультным действием, приводящим к компенсации функциональных последствий инсульта, оказывая нейропротекторное действие в периинсультной зоне и купируя нейродегенеративные процессы в отдельных компонентах нервной клетки в отдаленных областях головного мозга (кора больших полушарий), связанных с зоной поражения. Обоснована перспективность ее дальнейшего фракционирования с целью выделения нового противоинсультного моновещества.

Научная новизна работы: В ходе проведенных исследований нами впервые было показано, что уровень гибели нейронов в областях мозга, прилежащих к очагу экспериментального геморрагического инсульта в большей степени зависит от размеров их клеточных тел. Уже через 24 часа после операции наблюдалось достоверное снижение количества в основном мелких нейронов в периинсультной области, которое продолжало снижаться вплоть до 21 дня после операции. Нами также было выявлено отсутствие корреляционной взаимосвязи между типологической принадлежностью нейронов, определяемой методом иммуногистохимического анализа, и величиной их гибели в пенумбре экспериментального геморрагического инсульта.

При моделировании геморрагического инсульта в области внутренней капсулы нами были описаны морфологические изменения в области головного мозга, отдаленной от очага инсульта (кора больших полушарий). Так, при локализации гематомы в области внутренней капсулы, нами наблюдалось снижение числа шипиков на апикальных дендритах пирамидных нейронов V слоя сенсомоторной коры больших полушарий головного мозга.

Изменения структурных компонентов нервной ткани при моделировании локального кровоизлияния в области внутренней капсулы приводили к следующим функциональным последствиям: в начальном угнетении ориентировочно-исследовательской и двигательной активности крыс, которая нарастала по 3 неделю включительно и переходила в гиперактивность (тест «открытое поле»). Двигательная гиперактивность крыс совпадала со снижением латентного периода условного рефлекса пассивного избегания, что говорило о нарушении тормозных процессов. Тонкие манипуляционные движения нарушались и к 3 неделе постинсультного периода полностью не восстанавливались.

По динамике морфологических и поведенческих последствий локального кровоизлияния в области внутренней капсулы была показана эффективность применения в качестве терапевтического средства, обладающего выраженными нейропротекторными и нейромодуляторными свойствами, . вытяжки из коры больших полушарий головного мозга животных, успешно перенесших геморрагический инсульт. Нами было проведено четыре серии экспериментов по фракционированию вытяжки с последовательным выделением фракции, обладающей наиболее выраженным протекторным действием, для дальнейшего разделения. В результате была получена субфракция, состоящая из ограниченного числа компонентов, которая перспективна для выделения нового моновещества, обладающего протекторными свойствами.

Полученные данные позволяют расширить существующие представления о нейродегенеративных изменениях, протекающих при геморрагическом инсульте. Они также позволяют подтвердить гипотезу о противоинсультном, в частности, нейропротекторном действии вытяжки из коры больших полушарий головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт и показывают перспективность ее последовательного фракционирования с целью получения нового противоинсультного моновещества. Кроме того, полученные данные позволяют расширить представления о функционировании коры больших полушарий головного мозга при экстремальных воздействиях и различных видах патологии.

Практическая ценность работы. Вытяжка из коры больших полушарий головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт, обладающая (по результатам настоящего исследования) выраженным нейропротекторным эффектом, может найти применение в клинической неврологии в качестве терапевтического средства при лечении геморрагического инсульта. Полученные данные о нейропротекторном действии отдельных компонентов вытяжки позволяют сделать заключение о перспективности продолжения данной работы с целью получения нового моновещества, которое также может найти применение в практической медицине. Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры высшей нервной деятельности МГУ, анатомии и физиологии МГПУ.

Апробация работы: Материалы диссертации были представлены на Конференции молодых ученых по проблемам высшей нервной деятельности, посвященной 90-летию со дня рождения чл.-корр. АН и АПН СССР Л.Г. Воронина (Москва, 1998); Второй российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы экологии, экспериментальной и клинической медицины» (Орел, 2001); XVI зимней молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2004); Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004) (работа отмечена дипломом конференции); 14-ой Международной конференции по нейрокибернетике, посвященной 60-летию победы советского народа в Великой Отечественной войне и 90-летию Ростовского государственного университета (Ростов-на-Дону, 2005); Международной конференции "Колосовские чтения - 2006" (Санкт-Петербург, 2006) и на научных конференциях молодых ученых Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН в 2002, 2003, 2004, 2005 и 2006 гг.

Результаты работы были использованы в докладе на Общем собрании ОБН РАН, 2006 и представлены к публикации в сборнике-справочнике «Отделение биологических наук РАН в 2005 году. Основные результаты научных исследований».

Диссертация апробирована на совместном заседании группы ультраструктурных и цитохимических основ условного рефлекса, лаборатории функциональной нейроморфологии, группы общей физиологии временных связей, группы экспериментальной патологии и терапии ВНД Института 29 ноября 2006 года.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 2 статьи в реферируемых журналах.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Голобородько, Евгений Владимирович

выводы Г. При моделировании по разработанной методике геморрагического инсульта в области внутренней капсулы, морфологические изменения заключались в формировании очага инсультного поражения и прогрессирующей гибели нейронов в периинсультной зоне. Устойчивость к дегенерации выше у нейронов с большим диаметром клеточного тела и не зависит от их гистохимического субтипа:

2. В отдаленных областях мозга, связанных с областью поражения, наблюдались нейродегенеративные изменения, которые, в частности, выражались в уменьшении количества шипиков на апикальных дендритах пирамидных нейронов V слоя? сенсомоторной зоны коры больших полушарий головного мозга.

3. Функциональные последствия экспериментального геморрагического инсульта в области внутренней капсулы заключались в начальном угнетении ориентировочно-исследовательской и двигательной активности: крыс, которая? нарастала по 3 неделю включительно и переходила в гиперактивность (тест «открытое поле»). Нарушение тормозных процессов также выражалось в снижении латентного периода условного рефлекса пассивного избегания. Тонкие манипуляционные движения нарушались и к 3 неделе постинсультного периода полностью не восстанавливались.

4. Специфика протекторного действия вытяжки из коры головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт, заключается в увеличении резистентности мелких нейронов и в купировании нейродегенеративных процессов в отдельных компонентах | нервной клетки (в частности, в дендритических шипиках), что приводило к j компенсации сниженной ориентировочно-исследовательской, двигательной активности и тонких манипуляционных движений ко 2-3 неделе постинсультного периода. Особенно следует выделить то, что фаза повышенной двигательной активности у этих крыс протекала на фоне сохранности тормозных процессов, что выражалось в увеличенности латентного периода условного рефлекса пассивного избегания.

5. Показано, что вытяжка из коры головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт, обладает выраженным нейропротекторным действием, а ее некоторые фракции и субфракции перспективны для дальнейшего изучения с целью получения нового противоинсультного моновещества. I I

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сосудистые заболевания головного мозга среди всех причин смерти населения вышли в России на второе место (после кардиоваскулярных заболеваний), а также на первое место, как , причина стойкой утраты трудоспособности. В России ежегодно происходит более 400 тысяч инсультов, летальность при которых достигает 35%. Актуальной до сих пор остается задача . выяснения механизмов нейродегенерации при инсульте и поиск возможных стратегий ее коррекции.

В результате проведенных исследований нами были выделены структурно-функциональные особенности дегенеративных процессов при экспериментальном геморрагическом-инсульте. Моделирование геморрагического инсульта в области внутренней капсулы приводило к изменению следующих функциональных показателей: гиперактивность в тесте «открытое поле», снижение точности тонких манипуляционных движений. Следует отметить, что гиперактивность сопровождалась нарушением тормозных процессов (регистрируемых как реакция пассивного избегания). Кроме этого, нами были описаны морфологические изменения в пенумбре экспериментального инсульта. Дегенерация нейронов в периинсультной зоне отмечается уже через 24 часа после операции и носит динамический характер (усиливается с течением времени). Гибель нейронов не зависит от их субтипа, определяемого методом иммуногистохимического окрашивания. В большей степени она выражено среди нейронов с небольшим размером клеточного тела. Нами также было показано, что моделирование инсульта в области внутренней капсулы приводит к морфологически изменениям в I отдаленных областях мозга (в сенсомоторной области коры больших полушарий), которые выражались в изменении формы и уменьшении плотности распределения шипиков на апикальных дендритах пирамидных нейронов V слоя этого участка; коры.

Показано, что ежедневное интраназальное введение в течение 10 суток после создания геморрагического инсульта супернатанта гомогената вытяжки из коры больших полушарий животных, успешно перенесших данную патологию, приводило к снижению выраженности неврологического дефицита, восстановлению ориентировочно-исследовательской, двигательной активности и к восстановлению тонких манипуляционных движений к 3 неделе постинсультного периода, причем это восстановление происходило на фоне сохранности тормозных процессов. Она уменьшала объем повреждения в области геморрагического инсульта, уменьшала гибель нейронов малого размера в периинсультной области, восстанавливала форму и число шипиков на апикальных дендритах пирамидных нейронов V слоя сенсомоторной области коры больших полушарий головного мозга.

Нами была показана возможность последовательного фракционирования вытяжки из коры головного мозга животных, успешно перенесших экспериментальный геморрагический инсульт. Положительное антиинсультное действие фракции, выбранной для дальнейшего фракционирования и состоящей из ограниченного числа компонентов, представляет наибольший интерес для фармакологов и фармацевтов в плане выделения, очистки, идентификации и последующего биотехнологического этапа получения антиинсультного фактора, обладающего действием, усиливающим синтез и секрецию NGF, и, по-видимому, других нейротрофинов и пептидных факторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Голобородько, Евгений Владимирович, 0 год

1. Анохин П.К. Нейрофизиологические основы электрической активности коры головного мозга. В кн.: Современные проблемы электрофизиологических исследований нервной системы. М.: Медицина, 1964, с. 132-163.

2. Ашмарин И.П., Каменский А.А., Сарычева Н.Ю., Батурина Е.Ю. Интраназальное введение регуляторных пептидов. Вестн. Акад. Мед. Наук СССР. 1988; (10):43-8.

3. Батрак Г.Е., Закопка В.М., Колесниченко Г.Г., Макаренко А.Н. О возможности направленного повышения выносливости организма в условиях наркоза. В кн.: Тезисы докл. IV съезда фармакологов УССР. Тернополь, 1981, с. 13.

4. Батрак Г.Е., Хрусталев С.И., Макаренко А.Н. Влияние орбитофронтальной зоны коры больших полушарий головного мозга кошки на устойчивость к эфирному наркозу супраоптического ядра гипоталамуса. Фармакол. токсиколог. (1981). Январь-февраль;44(1):25-30

5. Большая советская энциклопедия / Гл. ред. А. М. Прохоров. —3-е изд. — М;: Сов. энциклопедия, 1973.

6. Гомазков О. А. Нейротрофические факторы мозга. Справочно информационное издание. Электронная версия. М .2004.

7. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии. Вестн. РАМН. - 1999. - №1. - С. 28-33.

8. Казаков В.Н., Кравцов П.Я. Реакции нейронов ядер гипоталамуса на раздражение фронтобазальных отделов неокортекса. Нейрофизиология, 1978, 10, №1, с. 44-53.

9. КонвайВ. Д. Актуальные проблемы неврологии.-Омск, 1997.

10. Косицын Н.С., Свинов М.М. Структурный анализ реактивности плексиморфного слоя коры мозга при действии экстремальных факторов. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1990, 109, 5, с.486-489.

11. Костомарова М.С., Никифоров Б.М., Руденко И.Я., и др. Всероссийский съезд невропатологов и психиатров, 4-й. -М., 1980. -Т.З. С.159-162.

12. Легнер Э.Н., Бибелейшвили Ш.И. Электрическая активность головного мозга при экспериментальной модели геморрагического инсульта.// Электрофизиология нервной системы. Ростов-на-Дону: Из-во РГУ. 1963. С.226.

13. Лорина Л. Нетравматические внутримозговые гематомы. Конспект врача. Наука. 2001. №80.

14. Макаренко А.Н. Архив психиатрии. (1998). 3(18), 138-143

15. Макаренко А.Н. Изучение и анализ протекторных свойств экстракта неокортекса при действии токсических доз гексеналового наркоза. Фармакол. токсикол. 1991. Сентябрь-октябрь; 54(5): 16-7.

16. Макаренко А.Н., Васильева И.Г. Нейроактивирующий механизм действия нового трофинотропина Церебрал. Эксперим. клинич. фармакология. 2004. Июль-Август;67(4): 12-5.

17. Макаренко А.Н., Косицын Н.С., Свинов М.М., Пасикова Н.В. Метод моделирования локального кровоизлияния в различные структуры головного мозга экспериментальных животных. ЖВНД. 2002. Ноябрь-Декабрь; 52(6):765-8.

18. Павлов И.П. Краткий очерк высшей нервной деятельности. Полн. собр. соч.: В 5-и т. -М. -Л.: Изд-во АН СССР, 1951. Т. 3, кн. 2, с. 106-126.

19. Скворцова В .Нейропротективная терапия ишемического инсульта . Врач . 2004;(6).

20. Скворцова В.И., Крылов В.В. Геморрагический инсульт. М. 2005. 196 с.

21. Albin, R. L., Young, А. В., Penney, J. В. The functional anatomy of basal ganglia disorders. Trends Neurosci. 1989. 12:366-375

22. Arnold A.C. Pathogenesis of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. J Neuroophthalmol. 2003 Jun; 23(2): 157-63.

23. Asada H. , Ip N., Pan L. , Razack N. , Parfitt M., Plunkett R. Journal of Neuroscience Research 2004 Volume 40, Issue 1 , Pages 22-30

24. Ballock R., Mendelow A., Bone J. et al. Cerebral blood flow and C02 responsiveness as an indicator of collateral reserve capacity in patients with carotid artery disease. Brit. J. Surg., 1985, 72,348-351.

25. Bergeron M, Gidday JM, Yu AY, Semenza GL, Ferriero DM & Sharp FR. (2000) Role of hypoxia-inducible factor-1 in hypoxia-induced ischemic tolerance in neonatal rat brain. Ann Neurol 48: 285-296.

26. Bredesen D. Neuronal apoptosis: genetic and biochemical modulation. Apoptosis П: The molecular basis of apoptosis in disease. Ed Tomei L. D., Cope F. 1994. Cold Spring Harbor Lab. Press p. 397-421.

27. Calabresi P, De Murtas M, Bernardi G (1997) The neostriatum beyond the motor function: Experimental and clinical evidence. Neuroscience 78:39-60.

28. Chukwudelunzu F., Meschia J., Graff-Radford N., Lucas J. Extensive metabolic and neuropsychological abnormalities associated with discrete infarction of the genu of the internal capsule. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71:658-662

29. Chung CS, Caplan LR, SongHJ. Brain. 2000. V. 123. P. 1850-1862.

30. Dechant G, Neumann H. Neurotrophins. Adv Exp Med Biol. 2002;5 3:303-334.

31. Domino E.F., Minoshima S., Guthrie S.K., Ohl L., Ni L., Koeppe R.A., Cross D.J., Zubieta J. Effects of nicotine on regional cerebral glucose metabolism in awake resting tobacco smokers. Neuroscience. 2000. V. 101. P. 277-282.

32. Duffau H. Brain plasticity: from pathophysiological mechanisms to therapeutic applications. J Clin Neurosci. 2006 Nov; 13(9):885-97.

33. Dupuis F, Atkinson J, Liminana P, Chillon J. Captopril improves cerebrovascular structure and function in old hypertensive rats. J Pharmacol. 2005 Feb;144(3):349-56.

34. Felberg R., Grotta J., Shirzadi A., Strong R, Narayana P, Hill-Felberg S., Aronowski J. Cell death in experimental intracerebral hemorrhage: the "black hole" model of hemorrhagic damage. Ann Neurol. 2002; 51: 517-524.

35. Fishbein L., O'Brien P., Hutson A., Theriaque D., Stacpoole P.W., Flotte T. Pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of nicotine nasal spray devices on cardiovascular and pulmonary function. J. Investig. Med. 2000. V. 48. P. 435-445.

36. Flint AC, Naley MC, Wright CB. Ataxic hemiparesis from strategic frontal white matter infarction with crossed cerebellar diaschisis. Stroke. 2006 Jan;37(l):el-2.

37. Frost S.B., Barbay S., Mumert M.L., Stowe A.M., Nudo R.J. An animal model of capsular infarct: endothelin-1 injections in the rat. Behav Brain Res. 2006 May 15; 169(2) :206-11.

38. Fujii J. Spontaneous Stroke in Renovascular Hypertensive Rats. Stroke, 1999;30:695-696.

39. Gharbawie OA, Whishaw IQ. Parallel stages of learning and recovery of-skilled reaching after motor cortex stroke: "oppositions" organize normal and compensatory movements. Behav Brain Res. 2006 Dec 15;175(2):249-62.

40. Glickstein S., Golanov E., Donald J. Reis Intrinsic Neurons of Fastigial Nucleus Mediate Neurogenic Neuroprotection against Excitotoxic and Ischemic Neuronal Injury in Rat. The Journal ofNeuroscience, May 15,1999, 19(10):4142-4154

41. Goldstein L, Teng ZP, Zeserson E, Patel M, Regan RF. 2003. Hemin induces an iron-dependent, oxidative injury to human neuron-like cells. J Neurosci Res 73: 113-121.

42. Gonzales C. and Kolb B. European Journal ofNeuroscience. 2003. V.18. P. 19501962.

43. Harris K.M., Structure, development, and plasticity of dendritic spines. Curr. Opin. Neurobiol. 1999. V. 9. P. 343-348.

44. Hasbani M., Schlief M., Fisher D., Goldberg M. Dendritic spines lost during glutamate receptor activation reemerge of original sites of synaptic contact. Neuroscience. 1993. V. 55(2). P. 473-490.

45. He Z, Yamawaki T, Yang S, Day AL, Simpkins JW, Naritomi H. Experimental model of small deep infarcts involving the hypothalamus in rats: changes in body temperature and postural reflex. Stroke. 1999 Dec;30(12):2743-51

46. He Z, Yang SH, Naritomi H, Yamawaki T, Liu Q, King MA, Day AL, Simpkins JW. Definition of the anterior choroidal artery territory in rats using intraluminal occluding technique. J Neurol Sci. 2000 Dec 15; 182(1): 16-28.

47. Herdegen F., Skene P, Bauhr M. The c-Jun transcription factor-bipotential mediator of neuronal death, survival and regeneration. TINS, 1997. v. 20, p. 227-231

48. Hill A, Volpe JJ (1981) Seizures, hypoxic-ischemic brain injury, and intraventricular hemorrhage in the newborn. Ann Neurol 10:109-121.

49. Hinkle J.L., Bowman L. Neuroprotection for ischemic stroke. J Neurosci Nurs. 2003 Apr;35(2): 114-8.

50. Hogan R., Baringer J., Prusiner S. Scrapie infection diminishes spines and increases varicosities of dendrites in hamsters: a quantitative Golgi analysis. J. Neuropathol. Exp. Neurol. V. 46 (1987). P.461-473.

51. Holmes, W.R. . Is the function of dendritic spines to concentrate calcium? Brain Research. 1990. V. 519 P. 338-342.

52. Hutter-Paier В., Grygar E., Temmel I., Windisch M. J. Neural. Transm. (1998) 53:363-372.

53. Hutter-Paier В., Steiner E., Windisch M. J. Neural. Transm. (1998) 53:351-361.

54. Iadecola, C. Trends Neurosci. 1997.20, 132-139

55. Iizuka H, Sakatani K, Young W. Corticofugal axonal degeneration in rats after middle cerebral artery occlusion. Stroke. 1989 0ct;20(10):1396-402.

56. Jahn S.D., Conway E.M., Collen D., Carmeliet P. Molecular mechanisms of blood vessel growth. Cardiovasc Res. 2001 Feb 16;49(3):507-21.i I

57. Jiang Y., Wu J., Keep R, Hua Y., Hoff J., Xi G. Hypoxia-Inducible Factor-1 Accumulation in the Brain After Experimental Intracerebral Hemorrhage. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2002) 22, 689-696

58. John C., Spacek J., Kristen M. Dendritic spine pathology. Journal of Neurophysiology. 1999.

59. Katsura K., Kristian T. and Siesjo B. Biochem. Soc.Trans. 1994. 22, 991-996

60. Kawamata Т., Alexis N.E., Dietrich W.D., Finklestein S.P. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1996. V 16. P. 542-547.

61. Kenneth R. Wagner, PhD Modeling Intracerebal Hemorrhage Stroke. 2007;38:753.

62. Keyser J., Suiter G., Luiten P. Trends Neurosci 1999. 22:535-540

63. Kietzmann T, Roth U & Jungermann K. (1999) Induction of the plasminogen activator inhibitor-1 gene expression by mild hypoxia via a hypoxia response element binding the hypoxia-inducible factor-1 in rat hepatocytes. Blood 94: 4177-4185.

64. Koch. C., Zador. A. The function of dendritic spines: Devices subserving biochemical rather than electrical compartmentalization. Journal of Neuroscience. 1993. V. 13(2). P. 413-422.

65. Kohlhauser C, Kaehler S, Mosgoeller W, Singewald N, Kouvelas D, Prast H, Hoeger H, Lubec В (1999) Histological changes and neurotransmitter levels three months following perinatal asphyxia in the rat. Life Sci 64:2109-2124.

66. Kohlhauser C, Mosgoeller W, Hoeger H, Lubec G, Lubec В (1999). Cholinergic, monoaminergic and glutamatergic changes following perinatal asphyxia in the rat. Cell Mol Life Sci 55:1491-1501.

67. Kornblum Ш, Araujo DM, Annala AJ, Tatsukawa KJ, Phelps ME, Gherry SR. In vivo imaging of neuronal activation and plasticity in the rat brain by high resolution positron emission tomography (microPET). Nat Biotechnol. 2000;18:655-660.

68. Kidwell C.,Saver J.,Mattiello J.,Warach S., Liebeskind D.,Starkman S.,Vespa P.,Villablanca J.,Martin N;,Frazee J.,Alger J. Diffusion-perfusion MR evaluation of perihematomal injury in hyperacute intracerebral; hemorrhage. Neurology 2001;57:1611-1617.

69. Lee KR, Betz AL, Keep RF, Chenevert TL,.Kim'S & Hoff JT. (1995) Intracerebral infusion of thrombin as a cause of bram edema. JNeurosurg 83: 1045-1050;

70. Lee KR, Betz AL, Kim S, Keep RF & Hoff JT. (1996a) The role of the coagulation , cascade in ' brain edema formation after intracerebral hemorrhage. Acta Neurochirurgica (Wien) 138: 396-400.

71. Lee KR, Colon GP, Betz AL, Keep RF, Kim S & Hoff JT. (1996b) Edema from intracerebral hemorrhage: the role of thrombin. JNeurosurg 84: 91-96.

72. Lee M.Y., H.D. Hofmann and M. Kirsch, Expression of ciliary neurotrophic factor receptor-a messenger RNA in neonatal and adult rat brain: an in situ hybridization study, Neuroscience 77 (1997), pp. 233-246

73. Lehning E.J., Balaban C.D., Ross J.F., Reid M.A., LoPachin R.M. Acrylamide neuropathy, Spatiotemporal characteristics of nerve cell damage in rat cerebellum. Neurotoxicology. 2002. V. 23(3). P. 397-414.

74. Lim JS et al. J. of Nuclear Medicine, 1998, Vol 39, 12 2044-2047

75. Lipton P. Ischemic Cell Death in Brain Neurons. Physiological reviews. 1999. Vol. 79, № 4, October. 1431-1568.

76. Lipton S., Rosenberg P. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders. (1994) N. Engl. J. Med. 330, 613-622.

77. Lloyd С .J., Airedy Т., Lowry J.C. Intranasal midazolam as an alternative to general anaesthesia in the management of children with oral and maxillofacial trauma. Br. J. Oral Maxillofac. Surg. 2000. V. 38. P. 593-595.

78. Lu A., Tang Y., Ran R., Ardizzone Т., Wagner K., Sharp F. Brain genomics of intracerebral hemorrhage. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2006) 26, 230-252.

79. Luk K., Sadikot A. (2001) GABA promotes survival but not proliferation of parvalbumin- immunoreactive interneurons in rodent neostriatum: an in vivo study with stereology. Neuroscience 104: 93-103.

80. MacLellan CL, Gyawali S, Colbourne F. Skilled reaching impairments follow intrastriatal hemorrhagic stroke in rats. Behav Brain Res. 2006 Nov 25;175(l):82-9.

81. Masuda T, Hida H, Kanda Y, Aihara N, Ohta K, Yamada K5 Nishino H. Oral administration of metal chelator ameliorates motor dysfunction after a small hemorrhage near the internal capsule in rat. JNeurosci Res. 2007 Jan;85(l):213-22.

82. Mattson M. Nature Reviews: Molecular Cell Biology. 2000. №1, 120-130.

83. Nakamura T, Keep R, Hua Y, Park J, Itano T, Nagao S, Hoff J, Xi G. Intracerebral hemorrhage induces edema and oxidative stress and alters N-methyl-D-aspartate receptor subunits expression. Acta Neurochirurgia Supply. 2005;95:421-4.

84. Nakamura F, Xi G, Schallert T, Hoff JT, Keep RF. Intracerebral hemorrhage in mice: Model characterization and application for genetically modified mice. J Cerebral Blood Flow Metab. 2004;24:487-494.

85. Nakayama, Aoki Y., Niitsu H. Studies on the mechanisms responsible for the formation of focal swellings on neuronal processes using a novel in vitro model of. axonal injury. Neurotrauma. 2001. V. 18. P. 545-554.

86. Nath FP, Kelly PT, Jenkins A, Mendelow AD, Graham DI & Teasdale GM. (1987) Effects of experimental intracerebral hemorrhage on blood, flow, capillary permeability, and histochemistry. J Neurosurg 66: 555-562.

87. Nicole O; et al. Neuroprotection mediated by glial cell line-derived neurotrophic factor: involvement of a reduction of NMDA-induced calcium influx by the mitogen-activated protein kinase pathway. J Neurosci,2001 ;2 (9):3024-3033.

88. Paradowski B, PawlikB'. Diaschisis phenomenon in different neurological diseases. WiadLek. 2005;58(ll-12):675-7.

89. Pascual A., Lopez-Mut J.,. Benlloch J, Chamarro R., Soler J,Lainez M. Perfiisibn-weighted magnetic resonance imaging in acute intracerebral hemorrhage at baseline and during the 1st and 2nd week:a longitudinal study. Cerebrovasc Dis 2007;23:6 -13.

90. Patel TR, Schielke GP, Hoff JT, Keep RF, Lorris Betz A. Comparison of cerebral blood flow and injury followmg mtracerebral and subdural hematoma in the rat. Brain Res. 1999 May 22;829(l-2): 125-33.

91. Pessin M.5 Adams H., Adams R., Fisher M., Furlan A., Hacke W., Haley E., Hazinski M., Helgason C., Higashida R., Koroshetz W., Marler J., Ornato J. Acute Interventions. Stroke. 1997;28:1518-1521.

92. Pitts KR, Stiko A, Buetow B, Lott F, Guo P, Virca D, Toombs CF. Washout of heme-containing proteins dramatically improves tetrazolium-based infarct staining. J Pharmacol Toxicol Methods. 2007 Mar-Apr;55(2):201-8.

93. Priorities for Clinical Research. in Intracerebral Hemorrhage. Report From a National Institute of Neurological Disorders and Stroke Workshop. Stroke. 2005;36:e23.

94. Pulsinelli WA, Brierley JB, Plum F. Temporal profile of neuronal damage: in a model of transient forebrain ischemia. Ann Neurol. 1982 May; 11(5):491-8.

95. Rabizadeh S., Ghj., Zhong 1. et al. Induction of apoptosis by the low-affinity NGF receptor. Science 1993, v.,261, p. 345-34

96. Ramon-Moliner E. The morphology of dendrites// In: The Structure and Function of Nervous Tissue. Academic Press, NY. 1968. V. I (ed. G.H. Bourne). P. 205-267.

97. Reinprecht K., Hutter-Paier В., Crailsheim K. J. Neural. Transm. (1998) 53:373384.

98. Rolfs A, Kvietikova I, Gassmann M & Wenger RH. (1997) Oxygen-regulated transferrin expression is mediated by hypoxia-inducible factor-1. J Biol Chem 272: 20055-20062.

99. Rosenberg GA, Kornfeld M, Estrada E, Kelley RO, Liotta LA, Stetler-Stevenson WG. TIMP-2 reduces proteolytic opening of blood-brain barrier by type IV collagenase. Brain Res. 1992 Apr 3;576(2):203-7.

100. Rosenberg G., Mun-Bryce S, Wesley M, et al. Collagenase-induced intracerebral hemorrhage in rats. Stroke. 1990;21:801- 807.

101. Rothwell, N.J., Hopkins, S.J. Trends Neurosci. 1995. 18, 130-136

102. Ruscher K, Isaev N, Trendelenburg G, Weih M, lurato L, Meisel A & Dirnagl U. (1998) Induction of hypoxia inducible factor 1 by oxygen glucose deprivation is attenuated by hypoxic preconditioning in rat cultured neurons. Neurosci Lett 254: 117-120.

103. Schabitz WR, Li F, Fisher M. The N-methyl-D-aspartate antagonist CNS 1102 protects cerebral gray and white matter from ischemic injury following temporary focal ischemia in rats. Stroke. 2000 Jul;31(7):1709-14.

104. Schaub RT, Anders D, Golz G, Gohringer K, Hellweg R. Serum nerve growth factor concentration and its role in the preclinical stage of dementia. Am J Psychiatry. 2002. V. 159(7). P. 1227-1229.

105. Schellinger P.,Fiebach J.,Hoffmann K, Becker K,Orakcioglu B,Kollmar RJuttler E, Schramm P,Schwab S,Sartor K,Hacke W. Stroke MRI in intracerebral hemorrhage: is there a perihemorrhagic penumbra? Stroke 2003;34:1674 -1679.

106. Shepherd, G.M. The dendritic spine: a multifunctional integrative unit. Journal of Neurophysiology. 1996 V. 75(6). P. 2197-210.

107. Shimizu S., Eguchi Y., Kamiike W. et al. Retardation of chemical hypoxia-induced necrotic cell common mediators in apoptotic and necrotic signal transductions. Oncogene. 1996, v. 12, p. 2045-2050.

108. Shirasaki Y, Kanazawa Y, Morishima Y, Makino M Involvement of calmodulin in neuronal cell death Brain Res. 2006 Apr 14; 1083(1): 189-95

109. Tacchini L, Bianchi L, Bernelli-Zazzera A & Cairo G. (1999) Transferrin receptor induction by hypoxia: KF-1-mediated transcriptional activation and cell-specific post-transcriptional regulation. J Biol Chem 274:24142-24146.

110. Ulrich D., Iadecola C., Moskowitz A. Trends Neurosci. (1999) 22, 391-397.

111. Wang GL, Jiang BH, Rue EA & Semenza GL. (1995) Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular 02 tension. Proc Natl Acad Sci U S A 92: 5510-5514.

112. Warach S. Editorial Comment—Is There a Perihematomal Ischemic Penumbra? More Questions and an Overlooked Clue. Stroke. 2003; 34:1680.

113. Whishaw I.Q., O'Connor W.T., Dunnett S.B. Brain, № 109, 805-843 (1986).

114. White ВС, Sullivan JM, DeGracia DJ, OTSTeil BJ, Neumar RW, Grossman L, et al. Brain ischemia and reperfiision: molecular mechanisms of neuronal injury. J Neurol Sci. 2000; 1 79(S 1-2): 1-33.

115. Windisch M., Gschanes A., Hutter-Paier B. J Neural. Transm. 1996. V. 53. P. 289298.

116. Wood N. I. Behav. Brain Res. 1996. V. 78. P. 113-120.

117. Xue, M., Del Bigio, M. R., Muizelaar, J. P. (2000). Intracortical Hemorrhage Injury in Rats: Relationship Between Blood Fractions and Brain Cell Death Editorial Comment: Relationship Between Blood Fractions and Brain Cell Death. Stroke 31: 1721-1727

118. Yonemori F., Yamada H., Yamaguchi Т., Uemura A. and Tamura A. //J. Cereb. Blood Flow Metab. 1996. V. 16. P. 973-980.Keyser JD,Suiter G, Luiten PG (1999)

119. Trends Neurosci 22:535-540

120. Zhang, R. et al. Brain Res. 1998. 785,207-214

121. Zhao X, Wang Y,Wang C, Li S ,Wang Y, Yang Z. Quantitative evaluation for secondary injury to perihematoma of hypertensive cerebral hemorrhage by functional MR and correlation analysis with ischemic factors. Neurol Res 2006;28:66 -70.