Структурно-динамические основы участия трансмембранных и примембранных регионов рецепторов семейства Trk в процессах сигнализации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кот Эрик Федорович

• Кот Эрик Федорович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Кот Эрик Федорович

Введение

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель и задачи работы

Научная новизна работы

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследований

Положения, выносимые на защиту

Личный вклад автора

Степень достоверности и апробация результатов

Структура и объем работы

Благодарности

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Нейротрофины и их рецепторы

1.1.1 Рецепторы нейротрофинов

1.1.2 Рецепторы Тгк. ТгкА

1.1.3 ТгкВ

1.1.4 ТгкС

1.1.5 Структурные аспекты функционирования Тгк. Внеклеточный примембранный

регион eJTM

1.2 Солюбилизация и ренатурация мембранных белков

1.2.1 Мембраноподобные среды для спектроскопии ЯМР

Органические растворители

Мицеллы из детергента

Амфиполы

Нанодиски

Бицеллы

1.2.2 Факторы, влияющие на ренатурацию белков

1.2.3 Протоколы ренатурации мембранных белков

1.3 Методы исследования олигомеризации мембранных белков

1.3.1 ЯМР-спектроскопия и олигомеризация мембранных белков

1.4 Заключение по литературному обзору

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Приготовление белковых образцов

2.2 Динамическое рассеяние света (ДРС)

2.2.1 Обработка данных ДРС

2.3 Спектрофотометрия

2.3.1 Обработка данных спектрофотометрии

2.4 Cпектроскопия ЯМР

2.4.1 Одномерная и двумерная спектроскопия ЯМР

2.4.2 Измерение концентрации белка при помощи ЯМР

2.4.3 Измерение параметров релаксации намагниченности

2.4.4 Измерение коэффициентов самодиффузии

2.4.5 Измерение вращательной диффузии

2.4.6 Обработка результатов измерения диффузии

2.5 Определение структурно-динамических характеристик белка

2.5.1 Отнесение сигналов основной цепи белка и предсказание вторичной структуры

2.5.2 Исследование динамики ТМД и eJTM рецептора TrkA

2.5.3 Определение порядка олигомеров ТМД на основе кинетики

2.5.4 Определение энергии олигомеризации ТМД-5 LMP1

2.5.5 Определение пространственной структуры димера ТМД TrkB

2.6 Анализ изменения химических сдвигов амидных групп

2.7 Определение pKa боковых групп белка по изменению химических сдвигов

Глава 3. Солюбилизация мембранных белков с использованием TFE и их ренатурация в бицеллах

3.1 Исследование поведения липидно-детергентных частиц в растворителях различной полярности

3.2 Взаимодействие ТМД TrkA с липидно-детергентными частицами

3.3 Тестирование протоколов ренатурации

3.4 Итоги главы

Глава 4. Исследование олигомеризации ТМД и взаимодействия с лекарствами на примере белка LMP1

4.1 Наблюдение олигомеров ТМД-5 в мицеллах DPC

4.2 Определение вторичной структуры и заряда ТМД-5 LMP1

4.3 Олигомеризация ТМД-5 в мицеллах

4.4 Влияние пентамидина на ТМД-5 в мицеллах

4.5 Олигомеризация ТМД-5 в бицеллах

4.6 Влияние пентамидина на ТМД-5 в бицеллах

4.7 Итоги главы

Глава 5. Исследование примембранного региона рецептора нейротрофинов ТгкА

5.1 Объект исследования

5.2 Ренатурация и подбор среды для исследования

5.3 eJTM не образует стабильной вторичной структуры

5.4 Мутация 5РЮ делает компактнее, но не упорядочивает eJTM

5.5 Активирующая мутация К410С перестраивает димер ТМД ТгкА

5.6 Итоги главы

Глава 6. Исследование структуры ТМД ТгкВ

6.1 Подбор условий и наблюдение димерного ТМД ТгкВ

6.2 Структура димера ТМД ТгкВ

6.3 Зависимость структуры димера ТМД от условий среды

6.4 Анализ структуры ТМД ТгкВ мутагенезом

6.5 Сравнение структур ТМД ТгкА и ТгкВ

6.6 Итоги главы

Глава 7. Исследование взаимодействия ТМД ТгкВ с малыми молекулами

7.1 Взаимодействие ТМД ТгкВ с холестерином

7.2 Взаимодействие ТМД ТгкВ с психоактивными веществами

7.3 Итоги главы

Заключение

Выводы

Список сокращений

На русском языке:

На английском языке

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-динамические основы участия трансмембранных и примембранных регионов рецепторов семейства Trk в процессах сигнализации»

Актуальность темы исследования

Современная молекулярная биология развивается с большой скоростью. Исследователи непрерывно получают новые инструменты и совершенствуют известные технологии изучения биологических макромолекул. Это позволяет предлагать новые действенные и высокоспецифичные подходы к терапии различных болезней. Мощные вычислительные методы идут рука об руку с экспериментальными, предсказывая и подтверждая структуры молекул и их взаимодействия.

Белковые молекулы выполняют огромное разнообразие функций в организме, а потому привлекают пристальное внимание ученых. Особый интерес представляют мембранные белки, среди которых рецепторы, ионные каналы и разнообразные молекулярные машины, отвечающие за транспорт веществ и передачу сигналов сквозь мембрану. Мембранные белки составляют примерно половину мишеней для лекарственных средств [47].

Среди бесчисленного множества изучаемых мембранных белков большой интерес представляют рецепторы нейротрофинов. Их лиганды - набор белков, регулирующих рост, выживаемость, и синаптическую пластичность нейронов центральной и периферической нервной системы [176; 183; 205]. Нарушения экспрессии и сигнализации нейротрофинов ассоциированы с различными нейродегенеративными заболеваниями, болевым синдромом, возникновением депрессии и другими нейропатиями [125; 178; 179]. При этом сами по себе нейротрофины показали себя малопригодными для лечения нейродегенеративных заболеваний [201; 238], что требует поиска альтернативных путей лечения. Кроме нейропатологий, неправильная работа нейротрофиновых рецепторов может вызывать развитие многих злокачественных заболеваний [212; 235]. Все вышеперечисленное указывает на необходимость поиска терапии, способной повлиять на нейротрофиновую сигнализацию, в том числе агонистов и ингибиторов нейротрофиновых рецепторов. Это, в свою очередь, требует структурного исследования этих рецепторов и понимания механизма их работы.

На сегодняшний день известно 4 рецептора нейротрофинов - рецептор p75 и семейство рецепторов Trk (Tropomyosin-related kinases, тропомиозиновые киназы, TrkA, TrkB, TrkC). Рецепторные тирозинкиназы Trk - специфические рецепторы зрелых нейротрофинов, которые, кроме основных функций, могут играть роль активаторов злокачественной пролиферации в некоторых типах рака. Рецепторы Trk имеют один а-спиральный трансмембранный домен (ТМД) и функционируют в виде димеров [241], однако механизм их активации на данный момент до конца не изучен.

Данная работа посвящена исследованию трансмембранного домена (ТМД) и

внеклеточного примембранного региона (ех1тасе1Шаг juxtamemгane ге^оп, eJTM) рецепторов семейства Тгк, их структуры и роли в передаче сигнала внутрь клетки. Также в данной работе исследуется взаимодействие психоактивных лекарств и их структурных аналогов с ТМД основного Тгк мозга — рецептора ТгкВ.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день накоплено немало информации о рецепторах Тгк у различных позвоночных, их структуре и изоформах, локализации и разнообразии функций [56]. Получены пространственные структуры многих доменов в составе внеклеточного и внутриклеточного регионов рецепторов Тгк в апо-форме и в связке с различными лигандами. Рецептор ТгкА изучен наиболее полно, поскольку был открыт первым. Гомологи ТгкА, рецепторы ТгкВ и ТгкС, изучены несколько хуже.

Лекарства против опосредованных Тгк онкологических заболеваний, ингибирующие внутриклеточный домен Тгк, одобрены и применяются в клинике, а их аналоги находятся в разработке. Перспективные низкомолекулярные миметики нейротрофинов взаимодействуют с внеклеточной частью Тгк. ТМД Тгк также может быть мишенью для лекарств: согласно недавнему исследованию, ТМД рецептора ТгкВ может быть побочной мишенью для антидепрессантов и психоактивных веществ [29]. Этот факт способен объяснить отсроченный эффект антидепрессантов и вызывает большой интерес в контексте сомнений в серотониновой теории возникновения депрессии [153]. Однако молекулярные механизмы взаимодействий ТМД ТгкВ с психоактивными веществами еще не изучены. Кроме того, до конца не понятен сам механизм активации рецепторов Тгк и передачи сигнала внутрь клетки.

ТМД и соседствующие с ним линкерные участки связывают внеклеточную и внутриклеточную части рецепторов Тгк, они же являются своеобразным «бутылочным горлышком» передачи сигнала внутрь клетки при связывании нейротрофина. Работы последних лет показали, что механизм работы Тгк сложнее, чем представлялся ранее, и малые изменения в ТМД и примембранных линкерах могут сильно влиять на работу рецепторов [30; 141]. К сожалению, ТМД и примембранные линкерные регионы Тгк остаются наименее изученной областью этих белков с точки зрения пространственной структуры и взаимодействия с лекарствами. Необходимость заполнения этого пробела определяет цели и задачи данной работы.

Цель и задачи работы

Целями данной работы было получение информации о структуре и динамике ТМД и внеклеточного примембранного региона eJTM рецепторов Тгк, изучение механизмов их участия в работе полноразмерных белков и исследование взаимодействий ТМД Тгк с

лекарствами. Для достижения этих целей решались следующие задачи:

1) Разработка и оптимизация методики ренатурации ТМД мембранных белков в мембраноподобные среды.

2) Разработка методики исследования равновесия олигомеризации ТМД мембранных белков методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР).

3) Исследование структуры внеклеточного примембранного линкерного региона eJTM рецептора ТгкА в связке с ТМД в различных условиях.

4) Исследование пространственной структуры трансмембранного домена рецептора ТгкВ в различных условиях.

5) Изучение взаимодействий ТМД ТгкВ с холестерином, антидепрессантами и их структурными аналогами.

Научная новизна работы

1) Впервые исследовано поведение липидов, детергентов и мембранных белков в смесях трифторэтанола (TFE) и воды различных пропорций. Предложены и опробованы оптимальные стартовые подходы к ренатурации мембранных белков в липидных бицеллах.

2) Разработан новый метод для анализа равновесия нескольких олигомерных состояний ТМД, позволяющий определять порядок олигомеров мембранного белка при помощи ЯМР-спектроскопии высокого разрешения.

3) Исследовано поведение 5-го трансмембранного домена (ТМД-5) латентного мембранного белка 1 (ЬМР1) вируса Эпштейна-Барр в мицеллах и бицеллах. Установлено, что заряженная форма этого пептида имеет более высокую склонность к образованию олигомеров. впервые показано, что антимикробное лекарство пентамидин, которое ранее было определено как потенциальный ингибитор LMP1, взаимодействует с заряженным ТМД-5.

4) Впервые показано, что eJTM рецептора ТгкА не образует стабильную вторичную структуру. Введение активирующей мутации в eJTM позволило впервые наблюдать активное состояние димера ТМД ТгкА.

5) Впервые определена пространственная структура димера ТМД рецептора ТгкВ в бицеллах DMPC/DHPC, эта структура отличается от ранее предсказанной. Установлено, что полученная структура устойчива к умеренным изменениям условий среды и, скорее всего, отвечает активному состоянию рецептора.

6) В бицеллах исследовано взаимодействие ТМД ТгкВ с холестерином, антидепрессантами и их структурными аналогами. Впервые показано, что флуоксетин стабилизирует димер ТМД ТгкВ в активном состоянии, что объясняет стимуляцию рецептора ТгкВ этим антидепрессантом.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы обусловлена, во-первых, получением информации о поведении смеси липида, детергента и мембранного белка в смеси TFE/вода различной полярности, во-вторых, получением данных о заряде и олигомеризации ТМД-5 LMP1 в различных мембраноподобных средах, в-третьих, установлением отсутствия стабильной вторичной структуры у внеклеточного примембранного региона eJTM рецептора ТгкА и получением пространственной структуры ТМД рецептора ТгкВ, в-четвертых, получением информации о взаимодействиях ТМД ТгкВ с холестерином и психоактивными лекарствами. Практическая значимость работы обусловлена, во-первых, выявлением перспективного протокола солюбилизации мембранных белков в смеси TFE и воды и последующей ренатурации в липидных бицеллах, во-вторых, разработкой удобной методики исследования процессов олигомеризации мембранных белков с помощью спектроскопии ЯМР, в-третьих, возможностью использования полученной структуры димера ТМД ТгкВ для скрининга лекарственных соединений в поисках терапии различных нейропатологий.

Методология и методы исследований

Разработанная в настоящей работе методика исследования сложных равновесий в олигомерных системах мембранных белков основана на использовании количественной двумерной гетероядерной спектроскопии ЯМР высокого разрешения в совокупности с программной математической обработкой экспериментальных данных для изучения кинетики олигомеризации ТМД мембранных белков. Также в данной работе использовались современные методы исследования структуры и взаимодействий биологических молекул: спектроскопия ЯМР высокого разрешения, спектрофотометрия в видимом и ближнем ультрафиолетовом диапазонах и динамическое рассеяние света (ДРС). Краткий обзор используемых методик приведен во главе «Обзор литературы», подробные протоколы работы описаны во главе «Материалы и методы исследования».

Положения, выносимые на защиту

1) Выявлены соотношения TFE и воды в растворителе, при которых в смеси липида, детергента и мембранного белка в типичных концентрациях для ЯМР происходит агрегация липидов, взаимодействие их с белком, встраивание белка в липидные частицы, встраивание детергента в липидные частицы и образование бицелл. Оптимизирована методика солюбилизации и ренатурации мембранных белков из смесей TFE/вода в липидные бицеллы. Предложены оптимальные стартовые протоколы для солюбилизации а-спиральных мембранных белков.

2) Разработана и применена методика анализа сложных равновесий в олигомерных

системах мембранных белков на основе ЯМР-спектроскопии. Методика позволяет изучать ТМД мембранных белков, образующих одновременно несколько разных олигомеров в мембраноподобных средах, определять стехиометрию этих олигомеров и энергетику ассоциации.

3) eJTM рецептора ТгкА не имеет стабильной вторичной структуры и не взаимодействует с мембраной и бивалентными катионами. Замыкание дисульфидной связи по 410 положению в eJTM (активирующая мутация К410С) позволило наблюдать новое состояние димерного ТМД ТгкА, соответствующее активированному рецептору.

4) Определена пространственная структура димерного трансмембранного домена рецептора ТгкВ в бицеллах DMPC/DHPC при рН=6. Структура представляет собой симметричный правозакрученный димер с углом между спиралями -33±5° и минимальным расстоянием между осями спиралей, равным 9.2±0.5 А. Интерфейс димеризации образован остатками V437, S441, F445 и L453. Показано, что данная конформация является устойчивой и не нарушается при изменении толщины бислоя на 0.25 нм, изменении рН до физиологического (7.4), увеличении количества бислоя в бицелле и добавлении в модельную мембрану до 7% холестерина. По данным мутагенеза, полученная структура отвечает активному состоянию рецептора.

5) Получена информация о взаимодействии ТМД рецептора ТгкВ с холестерином, FLX, CPR, RR-HNK и SS-HNK. Установлено, что взаимодействия со всеми этими веществами являются низкоаффинными и не меняют существенно структуру ТМД ТгкВ. RR-HNK и SS-HNK слабо встраиваются в мембрану и слабо влияют на ТМД ТгкВ. FLX и CPR встраиваются в мембрану практически полностью и по-разному взаимодействуют с ТМД ТгкВ: в отличие от CPR, эффект FLX более выражен и сосредоточен в ^концевой половине ТМД, кроме того, FLX стабилизирует димерную форму ТМД.

Личный вклад автора

Эксперименты по наблюдению олигомеризации трансмембранных доменов и их взаимодействий с лекарствами и другими малыми молекулами, а также получение пространственной структуры трансмембранного домена рецептора ТгкВ выполнены соискателем лично. Автор самостоятельно создал программный код для количественной обработки спектров ЯМР и расчета искомых величин, с помощью которого соискателем были получены основные результаты исследования. Эксперименты по оптимизации методик солюбилизации и ренатурации мембранных белков, а также по исследованию структуры примембранного региона рецептора ТгкА выполнены под руководством автора диссертации.

Автор данной работы принимал непосредственное участие в определении целей и задач исследования, в теоретическом анализе и разработке стратегии исследования, написании статей по теме исследования и представлении результатов на различных российских и международных конференциях.

Автор выражает глубокую признательность и благодарность коллегам, в тесном сотрудничестве с которыми выполнена данная работа.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты диссертации получили квалифицированную апробацию на 7 международных и всероссийских научных конференциях: материалы диссертации были представлены и обсуждались на международной зимней молодежной научной школе "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии" ИБХ РАН в 2020, 2022 и 2023 годах, 64 и 65 Всероссийской научной конференции МФТИ в 2022 и 2023 годах, конференции «Ломоносов-2021» в МГУ, международной конференции «FEBS-2021» в г. Любляна, Словения.

По результатам диссертации опубликовано 11 работ, из них 4 — в журналах, индексируемых в международных базах Web of Science и SCOPUS, 7 — в сборниках статей и научных трудов конференций.

Научные статьи в рецензируемых журналах

1. Intrinsically disordered regions couple the ligand binding and kinase activation of Trk neurotrophin receptors / E. F. Kot, M. L. Franco, E. V. Vasilieva, Alexandra V. Shabalkina, Alexander S. Arseniev, Sergey A. Goncharuk, Konstantin S. Mineev, Mar^al Vilar// iScience. - 2022. - P. 104348.

2. Investigation of lipid/protein interactions in trifluoroethanol-water mixtures proposes the strategy for the refolding of helical transmembrane domains / V. V. Motov, E. F. Kot, A. V. Shabalkina, Sergey A. Goncharuk, Alexander S. Arseniev, Marina V. Goncharuk, Konstantin S. Mineev // Journal of Biomolecular NMR. - 2022. - URL: https://link.springer.com/10.1007/s10858-022-00408-x.

3. Oligomerization analysis as a tool to elucidate the mechanism of EBV latent membrane protein 1 inhibition by pentamidine / E. F. Kot, Y. Wang, S. A. Goncharuk, Bo Zhang, Alexander S. Arseniev, Xiaohui Wang, Konstantin S. Mineev // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Biomembranes. - 2020. - Vol. 1862. - № 10. - P. 183380.

4. Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB / R. Moliner, Mykhailo Girych, Cecilia A. Brunello, Vera Kovaleva, Caroline Biojone, Giray Enkavi, Lina Antenucci, Erik F. Kot, Sergey A. Goncharuk, Katja Kaurinkoski, Mirjami Kuutti, Senem M. Fred,

Lauri V. Elsilä, Sven Sakson, Cecilia Cannarozzo, Cassiano R. A. F. Diniz, Nina Seiffert, Anna Rubiolo, Hele Haapaniemi, Elsa Meshi, Elina Nagaeva, Tiina Öhman, Tomasz Róg, Esko Kankuri, Maгçal Vilaг, Ma^ku Vaгjosalo, Esa R. Koгpi, Perttu Peгmi, Konstantin S. Mineev, Mart Saama, Ilpo Vattulainen, Plinio C. Casarotto, Eeгo Castren // Nature Neuгoscience. - 2023. - URL: https://www.natuгe.com/aгticles/s41593-023-01316-5.

Тезисы конференций

1. Структурные основы переключения состояния рецептора TkA его внеклеточным примембранным регионом / Кот Э.Ф., Васильева Е.В., Шабалкина А.В., Гончарук С.А., Арсеньев А.С., Минеев К.С. // Сборник тезисов XXXIV международной зимней молодежной научной школы "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии"

— 2022 — С. 60

2. Солюбилизация альфа-спиральных мембранных белков в смесях трифторэтанола и воды и их рефолдинг в липидных бицеллах / Мотов В.В., Кот Э.Ф., Шабалкина А.В., Гончарук С.А., Арсеньев А.С., Минеев К.С. // Сборник тезисов XXXIV международной зимней молодежной научной школы "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии" — 2022 — С. 64

3. 5-й трансмембранный домен белка LMP1 вируса Эпштейна-Барр: исследование олигомеризации и действия потенциального лекарства методом спектроскопии ЯМР / Кот Э.Ф.. , Гончарук С.А., Wang Y., Zhang B., Арсеньев А.С., Wang X., Минеев К.С. // Сборник тезисов XXXII международной зимней молодежной научной школы "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии" — 2020 — С. 64

4. Структурные основы активации рецепторной тирозинкиназы TkA ее внеклеточным примембранным регионом / Э.Ф. Кот, Е.В. Васильева, А.В. Шабалкина, С.А. Гончарук, А.С. Арсеньев, К.С. Минеев // ТРУДЫ 64-й всероссийской научной конференции МФТИ — 2021 — С. 179

5. Солюбилизация альфа-спиральных мембранных белков в липидные бицеллы из смесей трифторэтанола и воды / В.В. Мотов, Э.Ф. Кот, А.В. Шабалкина , С.А. Гончарук, А.С. Арсеньев, К.С. Минеев // ТРУДЫ 64-й всероссийской научной конференции МФТИ — 2021 — С. 176-177

6. Исследование структурных аспектов трансмембранного и примембранного доменов рецептора TkA / Васильева Е.В., Кот Э.Ф. // Сборник тезисов конференции «Ломоносов-2021»

— 2021

7. NMR-based Oligomerization Analysis of EBV Latent Membrane Protein 1 Reveals the Mechanism

of Its Inhibition by Pentamidine / E. Kot, Y. Wang, S. Goncharuk, B. Zhang, A. Arseniev, X. Wang, K. Mineev // FEBS Open Bio — 2021

Работа выполнена в г. Москва в Институте биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) на базе Лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии в рамках госбюджетной темы НИР № 0101-2019-0015 «Структура, динамика, механизмы действия и биологическая функция белков и пептидов», а также грантов Российского научного фонда №22-24-00593, №22-14-00130 и 19-74-30014 и Российского фонда фундаментальных исследований № 20-04-00241.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из списка сокращений, введения, семи глав, заключения, выводов и списка цитируемой литературы из 246 наименований. Общий объем диссертации составляет 165 страниц, включая 70 рисунков и 3 таблицы.

Благодарности

Автор выражает благодарность своему научному руководителю, наставнику и учителю, Константину Сергеевичу Минееву, за обучение экспериментальным и теоретическим методам, за руководство исследованиями, о которых рассказано в данной работе, и возможность их проведения.

Автор благодарит Гончарука Сергея Александровича и Шабалкину Александру Валерьевну за предоставление рекомбинантных белковых образцов и большое участие в исследованиях.

Автор выражает благодарность Мотову Владиславу Вячеславовичу, Васильевой Екатерине Владимировне, выполнявшим эксперименты по солюбилизации мембранных белков и по изучению связки примембранного и трансмембранного доменов рецептора TrkA под руководством автора.

Автор выражает глубокую признательность исследователям Биомедицинского института Валенсии, Марсалю Вилару (M. Vilar) и Марии Франко (M. Franco), а также членам их группы, за сотрудничество в исследовании рецепторных тирозинкиназ и предоставление ценных данных, полученных на клеточных линиях.

Автор благодарит Лесового Д.М. и Брагина П.В. за накопление большого опыта и построение моделей мембраноподобных сред, использованных в данной диссертации.

Автор приносит глубокую благодарность всему коллективу лаборатории Биомолекулярной ЯМР-спектроскопии ИБХ РАН и преподавательскому составу МФТИ (НИУ) и УНЦ ИБХ РАН за обучение необходимой теории и практическим навыкам.

Глава 1. Обзор литературы

Данный обзор включает три основных раздела. Первый раздел содержит выжимку известной на сегодняшний день информации о нейротрофинах и их специфических рецепторах семейства Тгк, современное состояние исследований и актуальные проблемы в этой области. Второй раздел посвящен методам солюбилизации и ренатурации рекомбинантных мембранных белков и имитации их мембранного окружения. В третьем разделе рассматриваются методы исследования олигомеризации трансмембранных доменов (ТМД) мембранных белков, и более подробно рассмотрено применение для этого спектроскопии ЯМР.

1.1 Нейротрофины и их рецепторы

Нейротрофины - семейство структурно и функционально схожих белков, включающих в себя фактор роста нейронов gгowth factoг, NGF), нейротрофический фактор мозга (Вгат-

derived пешОгорЬк factoг, BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4 (N1-4), также известный как NT-4/5 (Рисунок 1). История изучения нейротрофинов началась примерно 70 лет назад с открытия NGF [46]. Гены М-6 и М-7 кодируют нейротрофин-6 и нейротрофин-7, соответственно, однако они были идентифицированы только у рыб и, похоже, не имеют ортологов у млекопитающих [217; 218; 244]. В зрелом виде все эти белки представляют собой ковалентные гомодимеры из субъединиц примерно по 120 аминокислотных остатков каждая, получаемых из белков-предшественников протеолизом [183]. Незрелые нейротрофины (про-нейротрофины) сами по себе также являются сигнальными молекулами, эффект которых

ЫСР ВОМР/1ЧТ4 N13 ЫТ4

Рисунок 1. Структуры нейротрофинов человека. А — гомодимер NGF [67] (PDB 6YW8), Б — гетеродимер BDNF [155](оранжевый)/NT4 (зеленый) (PDB 1В8М). Для BDNF на данный момент структура гомодимера не опубликована. В — гомодимер N13 [52] (PDB 3ВиК), Г — гомодимер ЭТ4 [135] (PDB 1HCF).

обычно противоположен их зрелым формам [56]. Нейротрофины являются подклассом факторов роста нейронов и отвечают за различные процессы в развитии периферической и центральной нервной системы [205]. Будучи выделены целевыми клетками, нейротрофины определяют число и тип прилегающих синапсов, стимулируя выживание определенных субпопуляций нейронов [176]. Они являются важными регуляторами[183] нейрональных функций, определяя выживание, рост, дифференциацию и морфологию нервных клеток [238].

С нарушениями экспрессии нейротрофинов ассоциированы различные нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Паркинсона, Альцгеймера и Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и другие [172; 178; 179]. Нарушения нейротрофиновой регуляции также наблюдаются при распространенных психиатрических заболеваниях, таких как депрессия и зависимость от наркотических веществ [179].

Прямой причинно-следственной связи между недостатком нейротрофинов и развитием нейродегенеративных заболеваний показано не было, однако высказывались предположения, что нарушения экспрессии, работы и аксонального транспорта нейротрофинов и их рецепторов вносят непосредственный вклад в развитие этих болезней [108]. Поскольку нейротрофины играют важную роль при повреждениях нервной системы [196], предпринималось много попыток использовать эти белки для терапии нейродегенеративных заболеваний. В in vivo и in vitro исследованиях нейротрофины показали сильный нейропротекторный эффект [183; 193; 216], однако попытки клинических исследований не увенчались успехом, в частности из-за большого количества сильных побочных эффектов такой терапии, таких как болевой синдром и нарушения работы желудочно-кишечного тракта [238].

Действительно, NGF и BDNF играют непосредственную роль в сенситизации нейронов и возникновении гиперальгезии [170; 198], связь нейропатической боли с нейротрофинами косвенно это подтверждает [125]. В таких случаях (как и в случаях Trk-опосредованной онкологии), наоборот, нейротрофиновую сигнализацию необходимо ингибировать. Наиболее очевидная мишень для такого ингибирования — сами нейротрофины. Примером такого подхода является моноклональное антитело к NGF, Танезумаб, которое показало эффективность против различных типов боли [146; 190; 206; 223], однако в 2021 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств США приняло решение о приостановке испытаний этого препарата в силу значительных побочных эффектов [243].

Таким образом, прямолинейный подход к регулированию сигнализации нейротрофинов потерпел неудачу. Поэтому фокус внимания сместился на рецепторы нейротрофинов. Поиск низкомолекулярных ингибиторов и агонистов нейротрофиновых рецепторов, способных

проходить гематоэнцефалический барьер, перспективен с точки зрения лечения нейропатий [63; 191]. Однако важность изучения нейротрофиновых сигнальных путей не ограничивается нервными клетками. Многие типы рака, которые поражают, в том числе, молочную железу, легкие, простату и другие органы, могут быть непосредственно связаны с рецепторами нейротрофинов, которые способны как ингибировать, так и усиливать пролиферацию злокачественных клеток [15]. Это подчеркивает важность поиска лекарственных средств, специфически влияющих на Trk.

Ниже вкратце рассмотрены рецепторы нейротрофинов, а далее более подробно освещены рецепторы ^^ их структура и физиологическая значимость.

1.1.1 Рецепторы нейротрофинов

Рецепторы нейротрофинов включают три специфических рецепторных тирозинкиназы Trk (TrkA, TrkB, TrkC) и некаталитический рецептор p75NTR, или просто p75 (Рисунок 2). Последний является гомологом рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR). p75 связывает все нейротрофины, в том числе в незрелой форме [35], а также способен образовывать комплексы с рецепторами ^^ регулируя их работу и влияя на аффинность к лигандам [183].

р75мтп

Рисунок 2 . Схематическое изображение мономеров рецепторов нейротрофинов и их лигандов [30].

Изначально считалось, что нейротрофиновые рецепторы экспрессируются только в нейронах центральной и периферической нервной системы, где они играют важную роль в физиологических процессах. Дальнейшие исследования помогли обнаружить нейротрофиновые

рецепторы также в других клетках, включая астроциты, олигодендроциты, макрофаги, иммунные и мышечные клетки. Подобным образом, важная роль нейротрофиновых рецепторов в развитии злокачественных заболеваний была изначально обнаружена в глиомах и нейробластомах, однако позже выяснилось, что онкогенное действие этих рецепторов не ограничивается нервной тканью и наблюдается в самых разных видах рака [15].

Не вникая в детали, можно сказать, что рецепторы Тгк выполняют, в основном, стимулирующую функцию, вызывая пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток, в то время как р75, напротив, репрессирует клетки и запускает их апоптоз. Однако это будет очень упрощенное представление, не всегда соответствующее действительности. Нейротрофиновая сигнализация весьма сложна и разнообразна, и зависит не только от конкретного рецептора или лиганда, но и от клеточного контекста, в котором это происходит [183]. Ниже каждый член семейства Тгк рассмотрен подробнее.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кот Эрик Федорович, 2023 год

Список литературы

1. Statistics Calculated for All Chemical Shifts from Atoms in the 20 Common Amino Acids. -2018.

2. К. В. Бочаров А. Ю. К. Методы статического и динамического рассеяния света для исследования наночастиц и макромолекул в растворах. Учебно-методическое пособие / А. Ю. К. К. В. Бочаров, Н. И. Марукович,. - Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), .

3. Минеев Константин Сергеевич. Разработка методов ЯМР-спектроскопии и их применение для исследования олигомеризации мембранных белков : диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук / Минеев Константин Сергеевич. - ИБХ РАН, 2019.

4. Сивухин Д.В. Общий курс физики. Т. IV Оптика / Сивухин Д.В. - 2021.

5. A protein sequence that can encode native structure by disfavoring alternate conformations / W. C. Wigley, M. J. Corboy, T. D. Cutler [и др.]. - Текст : электронный // Nature Structural Biology. - 2002. - URL: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nsb784 (дата обращения: 14.03.2023).

6. Antidepressants: past, present, and future : Handbook of experimental pharmacology. Antidepressants / ред. R. D. Alarcon, S. Preskorn. - Berlin ; New York : Springer, 2004. - Вып. v. 157. - 615 с.

7. Autry A. E. Function of brain-derived neurotrophic factor in the hypothalamus: Implications for depression pathology / A. E. Autry // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2022. - Т. 15. -Function of brain-derived neurotrophic factor in the hypothalamus. - С. 1028223.

8. Efficient analysis of macromolecular rotational diffusion from heteronuclear relaxation data / P. Dosset, J.-C. Hus, M. Blackledge, D. Marion // Journal of Biomolecular NMR. - 2000. - Т. 16. -№ 1. - С. 23-28.

9. Encyclopedia of biophysics : Springer reference / ред. G. C. K. Roberts, European Biophysical Societies Association. - First edition. - Berlin : Springer, 2013. - 5 с.

10. Expasy ProtParam Tool.

11. Gires O. Latent membrane protein 1of Epstein-Barr virus mimics a constitutively active receptor molecule / O. Gires // The EMBO Journal. - 1997. - Т. 16. - № 20. - С. 6131-6140.

12. Handbook of biological confocal microscopy / ред. J. B. Pawley. - 3rd ed. - New York, NY : Springer, 2006. - 985 с.

13. Keeler J. Understanding NMR spectroscopy / J. Keeler. - 2nd ed. - Chichester, U.K : John Wiley and Sons, 2010. - 511 с.

14. Keller R. The computer aided resonance assignment tutorial / R. Keller. - CANTINA verlag, 2004.

15. Meldolesi J. Neurotrophin Trk Receptors: New Targets for Cancer Therapy / J. Meldolesi. -Текст : электронный // Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology Vol. 174 : Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology / ред. B. Nilius [и др.]. - Cham : Springer International Publishing, 2017. - Т. 174. - Neurotrophin Trk Receptors. - С. 67-79. - URL: http://link.springer.com/10.1007/112_2017_6 (дата обращения: 03.08.2022).

16. Membrane Protein Structures in Lipid Bilayers; Small-Angle Neutron Scattering With Contrast-Matched Bicontinuous Cubic Phases / C. E. Conn, L. De Campo, A. E. Whitten [и др.] // Frontiers in Chemistry. - 2021. - Т. 8. - С. 619470.

17. Mineev K. S. Membrane mimetics for solution NMR studies of membrane proteins / K. S. Mineev, K. D. Nadezhdin. - Текст : электронный // Nanotechnology Reviews. - 2017. - Т. 6. - № 1. - URL: https://www.degruyter.com/view/j/ntrev.ahead-of-print/ntrev-2016-0074/ntrev-2016-0074.xml (дата обращения: 05.10.2017).

18. Rule G. S. Fundamentals of protein NMR spectroscopy : Focus on structural biology / G. S. Rule, T. K. Hitchens. - Dordrecht : Springer, 2006. - Вып. v. 5. - 530 с.

19. Shen Y. Protein Structural Information Derived from NMR Chemical Shift with the Neural Network Program TALOS-N / Y. Shen, A. Bax. - Текст: электронный // Artificial Neural Networks : Methods in Molecular Biology / ред. H. Cartwright. - New York, NY : Springer New York, 2015. - Т. 1260. - С. 17-32. - URL: http://link.springer.com/10.1007/978-1-4939-2239-0_2 (дата обращения: 15.04.2020).

20. The Ultracentrifuge : International series of monographs on physics / T. Svedberg, K. O. Pedersen, J. H. Bauer, [и др.]. - Clarendon Press, 1940.

21. Wojdyr M. Fityk: a general-purpose peak fitting program / M. Wojdyr // Journal of Applied Crystallography. - 2010. - Т. 43. - Fityk. - № 5. - С. 1126-1128.

22. Zonta B. Synaptic membrane rafts: traffic lights for local neurotrophin signaling? / B. Zonta, L. Minichiello. - Текст : электронный // Frontiers in Synaptic Neuroscience. - 2013. - Т. 5. - Synaptic membrane rafts. - URL: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnsyn.2013.00009/abstract (дата обращения: 02.08.2022).

23. 1H/15N Heteronuclear NMR Spectroscopy Shows Four Dynamic Domains for Phospholamban

Reconstituted in Dodecylphosphocholine Micelles / E. E. Metcalfe, J. Zamoon, D. D. Thomas, G. Veglia // Biophysical Journal. - 2004. - Vol. 87. - № 2. - P. 1205-1214.

24. A detergent-free strategy for the reconstitution of active enzyme complexes from native biological membranes into nanoscale discs / A. R. Long, C. C. O'Brien, K. Malhotra [et al.] // BMC Biotechnology. - 2013. - Vol. 13. - № 1. - P. 41.

25. AlphaFold Protein Structure Database: massively expanding the structural coverage of protein-sequence space with high-accuracy models / M. Varadi, S. Anyango, M. Deshpande [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2022. - Vol. 50. - AlphaFold Protein Structure Database. - № D1. - P. D439-D444.

26. Alpha-helical, but not beta-sheet, propensity of proline is determined by peptide environment. / S. C. Li, N. K. Goto, K. A. Williams, C. M. Deber // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1996. - Vol. 93. - № 13. - P. 6676-6681.

27. Alternative packing of EGFR transmembrane domain suggests that protein-lipid interactions underlie signal conduction across membrane / E. V. Bocharov, D. M. Lesovoy, K. V. Pavlov [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2016. - Vol. 1858. - № 6. - P. 1254-1261.

28. Amitriptyline is a TrkA and TrkB Receptor Agonist that Promotes TrkA/TrkB Heterodimerization and Has Potent Neurotrophic Activity / S.-W. Jang, X. Liu, C.-B. Chan [et al.] // Chemistry & Biology. - 2009. - Vol. 16. - № 6. - P. 644-656.

29. Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors / P. C. Casarotto, M. Girych, S. M. Fred [et al.] // Cell. - 2021. - Vol. 184. - № 5. - P. 1299-1313.e19.

30. Arevalo J. C. Neurotrophin signaling: many exciting surprises! / J. C. Arevalo, S. H. Wu // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2006. - Vol. 63. - Neurotrophin signaling. - № 13. - P. 15231537.

31. Assessment of the aggregation state of integral membrane proteins in reconstituted phospholipid vesicles using small angle neutron scattering / J. F. Hunt, P. D. McCrea, G. Zaccai, D. M. Engelman // Journal of Molecular Biology. - 1997. - Vol. 273. - № 5. - P. 1004-1019.

32. Astrocyte morphogenesis is dependent on BDNF signaling via astrocytic TrkB.T1 / L. M. Holt, R. D. Hernandez, N. L. Pacheco [et al.] // eLife. - 2019. - Vol. 8. - P. e44667.

33. Barbacid M. Neurotrophic factors and their receptors / M. Barbacid // Current Opinion in Cell Biology. - 1995. - Vol. 7. - № 2. - P. 148-155.

34. Barbacid M. Structural and Functional Properties of the TRK Family of Neurotrophin Receptors / M. Barbacid // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1995. - Vol. 766. - № 1 Receptor Acti. - P. 442-458.

35. Barker P. A. p75NTR Is Positively Promiscuous / P. A. Barker // Neuron. - 2004. - Vol. 42. -№ 4. - P. 529-533.

36. BDNF-induced recruitment of TrkB receptor into neuronal lipid rafts / S. Suzuki, T. Numakawa, K. Shimazu [et al.] // Journal of Cell Biology. - 2004. - Vol. 167. - № 6. - P. 1205-1215.

37. Biophysical studies on fragments of the a-factor receptor protein / A. P. Reddy, M. A. Tallon, J. M. Becker, F. Naider // Biopolymers. - 1994. - Vol. 34. - Biophysical studies on fragments of the ? - № 5. - P. 679-689.

38. Bloch K. Chapter 12 Cholesterol: evolution of structure and function / K. Bloch. - Text: electronic // New Comprehensive Biochemistry. - Elsevier, 1991. - Vol. 20. - Chapter 12 Cholesterol.

- P. 363-381. - URL: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0167730608603403 (date accessed: 27.04.2023).

39. Brain-Derived Neurotrophic Factor Regulates Cholesterol Metabolism for Synapse Development / S. Suzuki, K. Kiyosue, S. Hazama [et al.] // Journal of Neuroscience. - 2007. - Vol. 27.

- № 24. - P. 6417-6427.

40. Brutscher B. Principles and applications of cross-correlated relaxation in biomolecules / B. Brutscher // Concepts in Magnetic Resonance. - 2000. - Vol. 12. - № 4. - P. 207-229.

41. Caputo G. A. Cumulative Effects of Amino Acid Substitutions and Hydrophobic Mismatch upon the Transmembrane Stability and Conformation of Hydrophobic a-Helices / G. A. Caputo, E. London // Biochemistry. - 2003. - Vol. 42. - № 11. - P. 3275-3285.

42. Characterization of multimeric daptomycin bound to lipid nanodiscs formed by calcium-tolerant styrene-maleic acid copolymer / D. Beriashvili, N. R. Spencer, T. Dieckmann [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2020. - Vol. 1862. - № 6. - P. 183234.

43. Characterization of Proteins by Size-Exclusion Chromatography Coupled to Multi-Angle Light Scattering (SEC-MALS) / D. Some, H. Amartely, A. Tsadok, M. Lebendiker // Journal of Visualized Experiments. - 2019. - № 148. - P. 59615.

44. Characterization of Small Isotropic Bicelles with Various Compositions / K. S. Mineev, K. D. Nadezhdin, S. A. Goncharuk, A. S. Arseniev // Langmuir. - 2016. - Vol. 32. - № 26. - P. 6624-6637.

45. Clary D. O. An alternatively spliced form of the nerve growth factor receptor TrkA confers an enhanced response to neurotrophin 3. / D. O. Clary, L. F. Reichardt // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1994. - Vol. 91. - № 23. - P. 11133-11137.

46. Cohen S. A NERVE GROWTH-STIMULATING FACTOR ISOLATED FROM SNAKE VENOM / S. Cohen, R. Levi-Montalcini // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1956.

- Vol. 42. - № 9. - P. 571-574.

47. Computational analysis of membrane proteins: the largest class of drug targets / Y. Arinaminpathy, E. Khurana, D. M. Engelman, M. B. Gerstein // Drug Discovery Today. - 2009. -Vol. 14. - Computational analysis of membrane proteins. - № 23-24. - P. 1130-1135.

48. Concentrations of extracellular free zinc (pZn)e in the central nervous system during simple anesthetization, ischemia and reperfusion / C. J. Frederickson, L. J. Giblin, A. Kr^zel [et al.] // Experimental Neurology. - 2006. - Vol. 198. - № 2. - P. 285-293.

49. Conformational Coupling across the Plasma Membrane in Activation of the EGF Receptor / N. F. Endres, R. Das, A. W. Smith [et al.] // Cell. - 2013. - Vol. 152. - № 3. - P. 543-556.

50. Cornilescu G. Measurement of Proton, Nitrogen, and Carbonyl Chemical Shielding Anisotropies in a Protein Dissolved in a Dilute Liquid Crystalline Phase / G. Cornilescu, A. Bax // Journal of the American Chemical Society. - 2000. - Vol. 122. - № 41. - P. 10143-10154.

51. Crystal structure of nerve growth factor in complex with the ligand-binding domain of the TrkA receptor / C. Wiesmann, M. H. Ultsch, S. H. Bass, A. M. de Vos // Nature. - 1999. - Vol. 401. -№ 6749. - P. 184-188.

52. Crystal structure of the neurotrophin-3 and p75NTR symmetrical complex / Y. Gong, P. Cao, H. Yu, T. Jiang // Nature. - 2008. - Vol. 454. - № 7205. - P. 789-793.

53. Crystal structures of the neurotrophin-binding domain of TrkA, TrkB and TrkC 1 lEdited by I. A. Wilson / M. H. Ultsch, C. Wiesmann, L. C. Simmons [et al.] // Journal of Molecular Biology. -1999. - Vol. 290. - № 1. - P. 149-159.

54. Cubillos S. BDNF as a Mediator of Antidepressant Response: Recent Advances and Lifestyle Interactions / S. Cubillos, O. Engmann, A. Brancato // International Journal of Molecular Sciences. -2022. - Vol. 23. - BDNF as a Mediator of Antidepressant Response. - № 22. - P. 14445.

55. Deems R. Kinetic analysis of phospholipase A2 activity toward mixed micelles and its implications for the study of lipolytic enzymes / R. Deems, B. Eaton, E. Dennis // Journal of Biological Chemistry. - 1975. - Vol. 250. - № 23. - P. 9013-9020.

56. Deinhardt K. Trk Receptors / K. Deinhardt, M. V. Chao. - Text: electronic // Neurotrophic Factors : Handbook of Experimental Pharmacology / eds. G. R. Lewin, B. D. Carter. - Berlin, Heidelberg : Springer Berlin Heidelberg, 2014. - Vol. 220. - P. 103-119. - URL: http://link.springer.com/10.1007/978-3-642-45106-5_5 (date accessed: 03.08.2022).

57. Deletion of a conserved juxtamembrane sequence in Trk abolishes NGF-promoted neuritogenesis / X. Peng, L. A. Greene, D. R. Kaplan, R. M. Stephens // Neuron. - 1995. - Vol. 15. -№ 2. - P. 395-406.

58. Dennis E. A. Phospholipase A2 activity towards phosphatidylcholine in mixed micelles: Surface dilution kinetics and the effect of thermotropic phase transitions / E. A. Dennis // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1973. - Vol. 158. - Phospholipase A2 activity towards phosphatidylcholine in mixed micelles. - № 2. - P. 485-493.

59. Design, synthesis and biological evaluation of 3-(imidazo[1,2-a]pyrazin-3-ylethynyl)-2-methylbenzamides as potent and selective pan-tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitors / S. Cui, Y. Wang, Y. Wang [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2019. - Vol. 179. - P. 470482.

60. Detergent-Free Formation and Physicochemical Characterization of Nanosized Lipid-Polymer Complexes: Lipodisq / M. C. Orwick, P. J. Judge, J. Procek [et al.] // Angewandte Chemie International Edition. - 2012. - Vol. 51. - Detergent-Free Formation and Physicochemical Characterization of Nanosized Lipid-Polymer Complexes. - № 19. - P. 4653-4657.

61. Development of small-molecule tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitors for NTRK fusion cancers / T. Jiang, G. Wang, Y. Liu [et al.] // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2021. - Vol. 11. -№ 2. - P. 355-372.

62. Discovery of GNF-5837, a Selective TRK Inhibitor with Efficacy in Rodent Cancer Tumor Models / P. Albaugh, Y. Fan, Y. Mi [et al.] // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - Vol. 3. -№ 2. - P. 140-145.

63. Discovery of Potent, Selective, and Peripherally Restricted Pan-Trk Kinase Inhibitors for the Treatment of Pain / S. K. Bagal, M. Andrews, B. M. Bechle [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 61. - № 15. - P. 6779-6800.

64. Edgcomb S. P. Variability in the pKa of histidine side-chains correlates with burial within proteins / S. P. Edgcomb, K. P. Murphy // Proteins: Structure, Function, and Genetics. - 2002. -

Vol. 49. - № 1. - P. 1-6.

65. Effect of polymer charge on functional reconstitution of membrane proteins in polymer nanodiscs / T. Ravula, N. Z. Hardin, J. Bai [et al.] // Chemical Communications. - 2018. - Vol. 54. -№ 69. - P. 9615-9618.

66. Eisele J. L. In vitro folding and oligomerization of a membrane protein. Transition of bacterial porin from random coil to native conformation. / J. L. Eisele, J. P. Rosenbusch // Journal of Biological Chemistry. - 1990. - Vol. 265. - № 18. - P. 10217-10220.

67. Endogenous modulators of neurotrophin signaling: Landscape of the transient ATP-NGF interactions / F. Paoletti, F. Merzel, A. Cassetta [et al.] // Computational and Structural Biotechnology Journal. - 2021. - Vol. 19. - Endogenous modulators of neurotrophin signaling. - P. 2938-2949.

68. Evidence for an a-Helix n-Bulge Helicity Modulation for the neu / erbB-2 Membrane-Spanning Segment. A 1 H NMR and Circular Dichroism Study 1 , * / M. Goetz, C. Carlotti, F. Bontems, E. J. Dufourc // Biochemistry. - 2001. - Vol. 40. - № 21. - P. 6534-6540.

69. Faller P. Metal Ions and Intrinsically Disordered Proteins and Peptides: From Cu/Zn Amyloid-ß to General Principles / P. Faller, C. Hureau, G. La Penna // Accounts of Chemical Research. - 2014.

- Vol. 47. - Metal Ions and Intrinsically Disordered Proteins and Peptides. - № 8. - P. 2252-2259.

70. Fendos J. Aspartate Embedding Depth Affects pHLIP's Insertion p K a / J. Fendos, F. N. Barrera, D. M. Engelman // Biochemistry. - 2013. - Vol. 52. - № 27. - P. 4595-4604.

71. Fisher L. E. Detergents modulate dimerization, but not helicity, of the glycophorin A transmembrane domain 1 1Edited by G. von Heijne / L. E. Fisher, D. M. Engelman, J. N. Sturgis // Journal of Molecular Biology. - 1999. - Vol. 293. - № 3. - P. 639-651.

72. Fisher L. E. Effect of Detergents on the Association of the Glycophorin A Transmembrane Helix / L. E. Fisher, D. M. Engelman, J. N. Sturgis // Biophysical Journal. - 2003. - Vol. 85. - № 5. -P. 3097-3105.

73. Friedman W. J. Neurotrophin Signaling via Trks and p75 / W. J. Friedman, L. A. Greene // Experimental Cell Research. - 1999. - Vol. 253. - № 1. - P. 131-142.

74. Functional analysis of an archaebacterial voltage-dependent K+ channel / V. Ruta, Y. Jiang, A. Lee [et al.] // Nature. - 2003. - Vol. 422. - № 6928. - P. 180-185.

75. Gibbs S. J. A PFG NMR experiment for accurate diffusion and flow studies in the presence of eddy currents / S. J. Gibbs, C. S. Johnson // Journal of Magnetic Resonance (1969). - 1991. - Vol. 93.

- № 2. - P. 395-402.

76. Güntert P. Combined automated NOE assignment and structure calculation with CYANA / P. Güntert, L. Buchner // Journal of Biomolecular NMR. - 2015. - Vol. 62. - № 4. - P. 453-471.

77. Hall J. Rapid and selective induction of BDNF expression in the hippocampus during contextual learning / J. Hall, K. L. Thomas, B. J. Everitt // Nature Neuroscience. - 2000. - Vol. 3. -№ 6. - P. 533-535.

78. Harding S. E. Analytical Ultracentrifugation as a Matrix-Free Probe for the Study of Kinase Related Cellular and Bacterial Membrane Proteins and Glycans / S. E. Harding // Molecules. - 2021. -Vol. 26. - № 19. - P. 6080.

79. Hashimoto K. Rapid-acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates: A historical overview and future perspective / K. Hashimoto // Psychiatry and Clinical Neurosciences. -2019. - Vol. 73. - Rapid-acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates. - № 10.

- P. 613-627.

80. Hwang T. L. Water Suppression That Works. Excitation Sculpting Using Arbitrary WaveForms and Pulsed-Field Gradients / T. L. Hwang, A. J. Shaka // Journal of Magnetic Resonance, Series A. - 1995. - Vol. 112. - № 2. - P. 275-279.

81. Iino R. Single Molecule Imaging of Green Fluorescent Proteins in Living Cells: E-Cadherin Forms Oligomers on the Free Cell Surface / R. Iino, I. Koyama, A. Kusumi // Biophysical Journal. -2001. - Vol. 80. - Single Molecule Imaging of Green Fluorescent Proteins in Living Cells. - № 6. -P. 2667-2677.

82. Immobilization of Homogeneous Monomeric, Oligomeric and Fibrillar Aß Species for Reliable SPR Measurements / D. Frenzel, J. M. Glück, O. Brener [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - № 3.

- P. e89490.

83. Influence of lipids on membrane assembly and stability of the potassium channel KcsA / A. van Dalen, S. Hegger, J. A. Killian, B. de Kruijff // FEBS Letters. - 2002. - Vol. 525. - № 1-3. -P. 33-38.

84. Interaction between the transmembrane domains of neurotrophin receptors p75 and TrkA mediates their reciprocal activation / M. L. Franco, K. D. Nadezhdin, T. P. Light [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2021. - Vol. 297. - № 2. - P. 100926.

85. Johannesson H. Solvent diffusion in ordered macrofluids: A stochastic simulation study of the obstruction effect / H. Johannesson, B. Halle // The Journal of Chemical Physics. - 1996. - Vol. 104. -Solvent diffusion in ordered macrofluids. - № 17. - P. 6807-6817.

86. Khan N. The serotonin theory of depression and why we use antidepressants / N. Khan // British Journal of General Practice. - 2022. - Vol. 72. - № 724. - P. 536-537.

87. Kiefer H. In vitro folding of alpha-helical membrane proteins / H. Kiefer // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2003. - Vol. 1610. - № 1. - P. 57-62.

88. King C. Understanding the FRET Signatures of Interacting Membrane Proteins / C. King, V. Raicu, K. Hristova // Journal of Biological Chemistry. - 2017. - Vol. 292. - № 13. - P. 5291-5310.

89. Koradi R. MOLMOL: A program for display and analysis of macromolecular structures / R. Koradi, M. Billeter, K. Wüthrich // Journal of Molecular Graphics. - 1996. - Vol. 14. - MOLMOL. -№ 1. - P. 51-55.

90. Kucerka N. Fluid phase lipid areas and bilayer thicknesses of commonly used phosphatidylcholines as a function of temperature / N. Kucerka, M.-P. Nieh, J. Katsaras // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2011. - Vol. 1808. - № 11. - P. 2761-2771.

91. Lamballe F. trkC encodes multiple neurotrophin-3 receptors with distinct biological properties and substrate specificities. / F. Lamballe, P. Tapley, M. Barbacid // The EMBO Journal. - 1993. -Vol. 12. - № 8. - P. 3083-3094.

92. Levi-Montalcini R. The Nerve Growth Factor 35 Years Later / R. Levi-Montalcini // Science. -1987. - Vol. 237. - № 4819. - P. 1154-1162.

93. Li H.-P. Epstein-Barr Virus Latent Membrane Protein 1: Structure and Functions / H.-P. Li, Y.-S. Chang // Journal of Biomedical Science. - 2003. - Vol. 10. - Epstein-Barr Virus Latent Membrane Protein 1. - № 5. - P. 490-504.

94. Li Q. Solution structure of the transmembrane domain of the insulin receptor in detergent micelles / Q. Li, Y. L. Wong, C. Kang // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. -2014. - Vol. 1838. - № 5. - P. 1313-1321.

95. Ligand signature in the membrane dynamics of single TrkA receptor molecules / L. Marchetti, A. Callegari, S. Luin [et al.] // Journal of Cell Science. - 2013. - Vol. 126. - № 19. - P. 4445-4456.

96. Lipari G. Model-free approach to the interpretation of nuclear magnetic resonance relaxation in macromolecules. 1. Theory and range of validity / G. Lipari, A. Szabo // Journal of the American Chemical Society. - 1982. - Vol. 104. - № 17. - P. 4546-4559.

97. Lipid-Protein Nanodiscs as Reference Medium in Detergent Screening for High-Resolution NMR Studies of Integral Membrane Proteins / Z. O. Shenkarev, E. N. Lyukmanova, A. S. Paramonov [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2010. - Vol. 132. - № 16. - P. 5628-5629.

98. Low molecular weight, non-peptidic agonists of TrkA receptor with NGF-mimetic activity / D. Scarpi, D. Cirelli, C. Matrone [et al.] // Cell Death & Disease. - 2012. - Vol. 3. - № 7. - P. e339-e339.

99. Low-q Bicelles Are Mixed Micelles / T. A. Caldwell, S. Baoukina, A. T. Brock [et al.] // The Journal of Physical Chemistry Letters. - 2018. - Vol. 9. - № 15. - P. 4469-4473.

100. MacKenzie K. R. Folding and Stability of a-Helical Integral Membrane Proteins / K. R. MacKenzie // Chemical Reviews. - 2006. - Vol. 106. - № 5. - P. 1931-1977.

101. Malhotra K. Advances in the use of nanoscale bilayers to study membrane protein structure and function / K. Malhotra, N. N. Alder // Biotechnology and Genetic Engineering Reviews. - 2014. -Vol. 30. - № 1. - P. 79-93.

102. Martin-Zanca D. A human oncogene formed by the fusion of truncated tropomyosin and protein tyrosine kinase sequences / D. Martin-Zanca, S. H. Hughes, M. Barbacid // Nature. - 1986. -Vol. 319. - № 6056. - P. 743-748.

103. Medicinal leech antimicrobial peptides lacking toxicity represent a promising alternative strategy to combat antibiotic-resistant pathogens / E. N. Grafskaia, K. D. Nadezhdin, I. A. Talyzina [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2019. - Vol. 180. - P. 143-153.

104. Metal ions shape a-synuclein / R. Moons, A. Konijnenberg, C. Mensch [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10. - № 1. - P. 16293.

105. Methods for Measurement of Intermolecular NOEs by Multinuclear NMR Spectroscopy: Application to a Bacteriophage A N-Peptide/ boxB RNA Complex / C. Zwahlen, P. Legault, S. J. F. Vincent [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1997. - Vol. 119. - Methods for Measurement of Intermolecular NOEs by Multinuclear NMR Spectroscopy. - № 29. - P. 6711-6721.

106. Mineev K. S. Toll-like receptor 3 transmembrane domain is able to perform various homotypic interactions: An NMR structural study / K. S. Mineev, S. A. Goncharuk, A. S. Arseniev // FEBS Letters. - 2014. - Vol. 588. - Toll-like receptor 3 transmembrane domain is able to perform various homotypic interactions. - № 21. - P. 3802-3807.

107. Molecular and biochemical characterization of the human trk proto-oncogene / D. Martin-Zanca, R. Oskam, G. Mitra [et al.] // Molecular and Cellular Biology. - 1989. - Vol. 9. - № 1. - P. 2433.

108. Neurotrophins and Neurodegenerative Diseases: Receptors Stuck in Traffic? / A. Kruttgen, S. Saxena, M. E. Evangelopoulos, J. Weis // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. -2003. - Vol. 62. - Neurotrophins and Neurodegenerative Diseases. - № 4. - P. 340-350.

109. NMR Study of General Anesthetic Interaction with nAChR ß2 Subunit / V. Bondarenko, V. E. Yushmanov, Y. Xu, P. Tang // Biophysical Journal. - 2008. - Vol. 94. - № 5. - P. 1681-1688.

110. Ortega A. Hydrodynamic properties of rodlike and disklike particles in dilute solution / A. Ortega, J. Garcia de la Torre // The Journal of Chemical Physics. - 2003. - Vol. 119. - № 18. -P. 9914-9919.

111. Palepu R. Viscosities and densities of 2,2,2-trifluoroethanol + water at various temperatures / R. Palepu, J. Clarke // Thermochimica Acta. - 1989. - Vol. 156. - № 2. - P. 359-363.

112. Pereira D. B. The Tyrosine Kinase Fyn Determines the Localization of TrkB Receptors in Lipid Rafts / D. B. Pereira, M. V. Chao // Journal of Neuroscience. - 2007. - Vol. 27. - № 18. -P. 4859-4869.

113. pH Tunable and Divalent Metal Ion Tolerant Polymer Lipid Nanodiscs / T. Ravula, N. Z. Hardin, S. K. Ramadugu, A. Ramamoorthy // Langmuir. - 2017. - Vol. 33. - № 40. - P. 10655-10662.

114. Popot J.-L. Amphipols, Nanodiscs, and Fluorinated Surfactants: Three Nonconventional Approaches to Studying Membrane Proteins in Aqueous Solutions / J.-L. Popot // Annual Review of Biochemistry. - 2010. - Vol. 79. - Amphipols, Nanodiscs, and Fluorinated Surfactants. - № 1. -P. 737-775.

115. Popot J.-L. Folding membrane proteins in vitro: A table and some comments / J.-L. Popot // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2014. - Vol. 564. - Folding membrane proteins in vitro. -P. 314-326.

116. Postsynaptic TrkC and Presynaptic PTPö Function as a Bidirectional Excitatory Synaptic Organizing Complex / H. Takahashi, P. Arstikaitis, T. Prasad [et al.] // Neuron. - 2011. - Vol. 69. -№ 2. - P. 287-303.

117. Preserved Transmembrane Segment Topology, Structure, and Dynamics in Disparate Micellar Environments / D. N. Langelaan, A. Pandey, M. Sarker, J. K. Rainey // The Journal of Physical Chemistry Letters. - 2017. - Vol. 8. - № 11. - P. 2381-2386.

118. Probing the effect of membrane contents on transmembrane protein-protein interaction using solution NMR and computer simulations / P. E. Bragin, A. S. Kuznetsov, O. V. Bocharova [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2018. - Vol. 1860. - № 12. - P. 2486-2498.

119. Recombinant BDNF Rescues Deficits in Basal Synaptic Transmission and Hippocampal LTP in BDNF Knockout Mice / S. L. Patterson, T. Abel, T. A. S. Deuel [et al.] // Neuron. - 1996. -Vol. 16. - № 6. - P. 1137-1145.

120. Refolding of an integral membrane protein. Denaturation, renaturation, and reconstitution of intact bacteriorhodopsin and two proteolytic fragments. / K. S. Huang, H. Bayley, M. J. Liao [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1981. - Vol. 256. - № 8. - P. 3802-3809.

121. Regulation of human EGF receptor by lipids / Ü. Coskun, M. Grzybek, D. Drechsel, K. Simons // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011. - Vol. 108. - № 22. - P. 9044-9048.

122. Relevance of CARC and CRAC Cholesterol-Recognition Motifs in the Nicotinic Acetylcholine Receptor and Other Membrane-Bound Receptors / C. Di Scala, C. J. Baier, L. S. Evans [et al.]. - Text: electronic // Current Topics in Membranes. - Elsevier, 2017. - Vol. 80. - P. 3-23. - URL: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1063582317300029 (date accessed: 30.01.2023).

123. Repositioning Antimicrobial Agent Pentamidine as a Disruptor of the Lateral Interactions of Transmembrane Domain 5 of EBV Latent Membrane Protein 1 / X. Wang, Z. Fiorini, C. Smith [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - № 10. - P. e47703.

124. Rieth M. D. Reconstitution of full-length human caveolin-1 into phospholipid bicelles: Validation by analytical ultracentrifugation / M. D. Rieth, K. T. Root, K. J. Glover // Biophysical Chemistry. - 2020. - Vol. 259. - Reconstitution of full-length human caveolin-1 into phospholipid bicelles. - P. 106339.

125. Role of Neurotrophins in Neuropathic Pain / D. Siniscalco, C. Giordano, F. Rossi [et al.] // Current Neuropharmacology. - 2011. - Vol. 9. - № 4. - P. 523-529.

126. Sensitivity of secondary structure propensities to sequence differences between a- and y-synuclein: Implications for fibrillation / J. A. Marsh, V. K. Singh, Z. Jia, J. D. Forman-Kay // Protein Science. - 2006. - Vol. 15. - Sensitivity of secondary structure propensities to sequence differences between a- and y-synuclein. - № 12. - P. 2795-2804.

127. Shaner N. C. A guide to choosing fluorescent proteins / N. C. Shaner, P. A. Steinbach, R. Y. Tsien // Nature Methods. - 2005. - Vol. 2. - № 12. - P. 905-909.

128. Shen J. Nerve growth factor receptor TrkA exists as a preformed, yet inactive, dimer in living cells / J. Shen, I. N. Maruyama // FEBS Letters. - 2011. - Vol. 585. - № 2. - P. 295-299.

129. Singh P. S. Small-Angle Scattering Techniques (SAXS/SANS) / P. S. Singh. - Text: electronic // Membrane Characterization. - Elsevier, 2017. - P. 95-111. - URL: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780444637765000061 (date accessed: 05.05.2023).

130. Single-Particle Tracking for the Quantification of Membrane Protein Dynamics in Living Plant Cells / Y. Cui, M. Yu, X. Yao [et al.] // Molecular Plant. - 2018. - Vol. 11. - № 11. - P. 1315-1327.

131. Small Angle X-ray Scattering Sensing Membrane Composition: The Role of Sphingolipids in Membrane-Amyloid ß-Peptide Interaction / R. Carrotta, M. R. Mangione, F. Librizzi, O. Moran // Biology. - 2021. - Vol. 11. - Small Angle X-ray Scattering Sensing Membrane Composition. - № 1. -P. 26.

132. Solution Structure of an Intramembrane Aspartyl Protease via Small Angle Neutron Scattering / S.-H. Naing, R. C. Oliver, K. L. Weiss [et al.] // Biophysical Journal. - 2018. - Vol. 114. -№ 3. - P. 602-608.

133. Spatial structure and dimer-monomer equilibrium of the ErbB3 transmembrane domain in DPC micelles / K. S. Mineev, N. F. Khabibullina, E. N. Lyukmanova [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2011. - Vol. 1808. - № 8. - P. 2081-2088.

134. Specific detection by flow cytometry of histidine-tagged ligands bound to their receptors using a tag-specific monoclonal antibody / H.-C. Wilken, S. Rogge, O. Götze [et al.] // Journal of

Immunological Methods. - 1999. - Vol. 226. - № 1-2. - P. 139-145.

135. Specificity in Trk Receptor:Neurotrophin Interactions / M. J. Banfield, R. L. Naylor, A. G. S. Robertson [et al.] // Structure. - 2001. - Vol. 9. - Specificity in Trk Receptor. - № 12. - P. 1191-1199.

136. Steinbeck C. A. Rapid 1 H{ 13 C}-Resolved Diffusion and Spin-Relaxation Measurements by NMR Spectroscopy / C. A. Steinbeck, B. F. Chmelka // Journal of the American Chemical Society. -2005. - Vol. 127. - № 33. - P. 11624-11635.

137. Structural and Functional Characterization of Alternative Transmembrane Domain Conformations in VEGF Receptor 2 Activation / S. Manni, K. S. Mineev, D. Usmanova [et al.] // Structure. - 2014. - Vol. 22. - № 8. - P. 1077-1089.

138. Structural and Mechanistic Insights into Nerve Growth Factor Interactions with the TrkA and p75 Receptors / T. Wehrman, X. He, B. Raab [et al.] // Neuron. - 2007. - Vol. 53. - № 1. - P. 25-38.

139. Structural and thermodynamic insight into the process of "weak" dimerization of the ErbB4 transmembrane domain by solution NMR / E. V. Bocharov, K. S. Mineev, M. V. Goncharuk, A. S. Arseniev // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2012. - Vol. 1818. - № 9. -P. 2158-2170.

140. Structural Basis of Dynamic Membrane Recognition by trans-Golgi Network Specific FAPP Proteins / M. Lenoir, M. Grzybek, M. Majkowski [et al.] // Journal of Molecular Biology. - 2015. -Vol. 427. - № 4. - P. 966-981.

141. Structural basis of the transmembrane domain dimerization and rotation in the activation mechanism of the TRKA receptor by nerve growth factor / M. L. Franco, K. D. Nadezhdin, S. A. Goncharuk [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2020. - Vol. 295. - № 1. - P. 275-286.

142. Structural features and oligomeric nature of human podocin domain / S. K. N. Mulukala, S. S. Irukuvajjula, K. Kumar [et al.] // Biochemistry and Biophysics Reports. - 2020. - Vol. 23. -P. 100774.

143. Sulistijo E. S. Sequence Dependence of BNIP3 Transmembrane Domain Dimerization Implicates Side-chain Hydrogen Bonding and a Tandem GxxxG Motif in Specific Helix-Helix Interactions / E. S. Sulistijo, K. R. MacKenzie // Journal of Molecular Biology. - 2006. - Vol. 364. -№ 5. - P. 974-990.

144. Sulistijo E. S. Structural Basis for Dimerization of the BNIP3 Transmembrane Domain , / E. S. Sulistijo, K. R. MacKenzie // Biochemistry. - 2009. - Vol. 48. - № 23. - P. 5106-5120.

145. Synthesis and Biophysical Analysis of Transmembrane Domains of a Saccharomyces cerevisiae G Protein-Coupled Receptor / H. Xie, F.-X. Ding, D. Schreiber [et al.] // Biochemistry. -2000. - Vol. 39. - № 50. - P. 15462-15474.

146. Tanezumab for the Treatment of Pain from Osteoarthritis of the Knee / N. E. Lane, T. J. Schnitzer, C. A. Birbara [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 363. - № 16. -P. 1521-1531.

147. Targeting trimeric transmembrane domain 5 of oncogenic latent membrane protein 1 using a computationally designed peptide / Y. Wang, Y. Peng, B. Zhang [et al.] // Chemical Science. - 2019. -Vol. 10. - № 32. - P. 7584-7590.

148. The architecture of transmembrane and cytoplasmic juxtamembrane regions of Toll-like receptors / F. D. Kornilov, A. V. Shabalkina, C. Lin [et al.] // Nature Communications. - 2023. -Vol. 14. - № 1. - P. 1503.

149. The Membrane Mimetic Affects the Spatial Structure and Mobility of EGFR Transmembrane and Juxtamembrane Domains / K. S. Mineev, S. V. Panova, O. V. Bocharova [et al.] // Biochemistry. -2015. - Vol. 54. - № 41. - P. 6295-6298.

150. The microtubule polymerase Stu2 promotes oligomerization of the Y-TuSC for cytoplasmic microtubule nucleation / J. Gunzelmann, D. Rüthnick, T. Lin [et al.] // eLife. - 2018. - Vol. 7. -P. e39932.

151. The Paradoxical Signals of Two TrkC Receptor Isoforms Supports a Rationale for Novel Therapeutic Strategies in ALS / F. Brahimi, M. Maira, P. F. Barcelona [et al.] // PLOS ONE. - 2016. -Vol. 11. - № 10. - P. e0162307.

152. The rat trkC locus encodes multiple neurogenic receptors that exhibit differential response to neurotrophin-3 in PC12 cells / P. Tsoulfas, D. Soppet, E. Escandon [et al.] // Neuron. - 1993. -Vol. 10. - № 5. - P. 975-990.

153. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence / J. Moncrieff, R. E. Cooper, T. Stockmann [et al.]. - Text: electronic // Molecular Psychiatry. - 2022. -The serotonin theory of depression. - URL: https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0 (date accessed: 25.07.2022).

154. The shape of the refractive index versus composition curves for hydrogen-bonded liquid mixtures / C. T. Lin, A. D. S. Marques, F. B. T. Pessine, W. O. N. Guimaraes // Journal of Molecular Structure. - 1981. - Vol. 73. - № 1. - P. 159-169.

155. The structures of the neurotrophin 4 homodimer and the brain-derived neurotrophic factor/neurotrophin 4 heterodimer reveal a common Trk-binding site / R. C. Robinson, S. Choe, C. Radziejewski [et al.] // Protein Science. - 2008. - Vol. 8. - № 12. - P. 2589-2597.

156. The trk Proto-Oncogene Product: a Signal Transducing Receptor for Nerve Growth Factor / D. R. Kaplan, B. L. Hempstead, D. Martin-Zanca [et al.] // Science. - 1991. - Vol. 252. - The trk Proto-Oncogene Product. - № 5005. - P. 554-558.

157. The aM1 segment of the nicotinic acetylcholine receptor exhibits conformational flexibility in a membrane environment / M. R. R. de Planque, D. T. S. Rijkers, J. I. Fletcher [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2004. - Vol. 1665. - № 1-2. - P. 40-47.

158. Tjandra N. Protein Backbone Dynamics and 15 N Chemical Shift Anisotropy from Quantitative Measurement of Relaxation Interference Effects / N. Tjandra, A. Szabo, A. Bax // Journal of the American Chemical Society. - 1996. - Vol. 118. - № 29. - P. 6986-6991.

159. Transport of Dicationic Drugs Pentamidine and Furamidine by Human Organic Cation Transporters / X. Ming, W. Ju, H. Wu [et al.] // Drug Metabolism and Disposition. - 2009. - Vol. 37. -№ 2. - P. 424-430.

160. trkB, a novel tyrosine protein kinase receptor expressed during mouse neural development. / R. Klein, L. F. Parada, F. Coulier, M. Barbacid // The EMBO Journal. - 1989. - Vol. 8. - № 12. -P. 3701-3709.

161. TrkB Isoforms with Distinct Neurotrophin Specificities Are Expressed in Predominantly Nonoverlapping Populations of Avian Dorsal Root Ganglion Neurons / K. L. Boeshore, C. N. Luckey, R. E. Zigmond, T. H. Large // The Journal of Neuroscience. - 1999. - Vol. 19. - № 12. - P. 47394747.

162. TrkC Isoforms with Inserts in the Kinase Domain Show Impaired Signaling Responses / P. Tsoulfas, R. M. Stephens, D. R. Kaplan, L. F. Parada // Journal of Biological Chemistry. - 1996. -Vol. 271. - № 10. - P. 5691-5697.

163. Veatch W. The dimeric nature of the gramicidin A transmembrane channel: Conductance and fluorescence energy transfer studies of hybrid channels / W. Veatch, L. Stryer // Journal of Molecular Biology. - 1977. - Vol. 113. - The dimeric nature of the gramicidin A transmembrane channel. - № 1. - P. 89-102.

164. Vu H. N. Isothermal Titration Calorimetry of Membrane Proteins / H. N. Vu, A. J. Situ, T. S. Ulmer. - Text: electronic // Structure and Function of Membrane Proteins : Methods in Molecular Biology / eds. I. Schmidt-Krey, J. C. Gumbart. - New York, NY : Springer US, 2021. - Vol. 2302. -P. 69-79. - URL: https://link.springer.com/10.1007/978-1-0716-1394-8_5 (date accessed: 16.03.2023).

165. Vuister G. W. Resolution enhancement and spectral editing of uniformly 13C-enriched proteins by homonuclear broadband 13C decoupling / G. W. Vuister, A. Bax // Journal of Magnetic Resonance (1969). - 1992. - Vol. 98. - № 2. - P. 428-435.

166. Williamson M. P. Chemical Shift Perturbation / M. P. Williamson. - Text: electronic // Modern Magnetic Resonance / ed. G. A. Webb. - Cham : Springer International Publishing, 2018. -P. 995-1012. - URL: http://link.springer.com/10.1007/978-3-319-28388-3_76 (date accessed: 24.03.2023).

167. Wimley W. C. Experimentally determined hydrophobicity scale for proteins at membrane interfaces / W. C. Wimley, S. H. White // Nature Structural & Molecular Biology. - 1996. - Vol. 3. -№ 10. - P. 842-848.

168. Zimm B. H. Apparatus and Methods for Measurement and Interpretation of the Angular Variation of Light Scattering; Preliminary Results on Polystyrene Solutions / B. H. Zimm // The Journal of Chemical Physics. - 1948. - Vol. 16. - № 12. - P. 1099-1116.

169. A novel endocytic recycling signal distinguishes biological responses of Trk neurotrophin receptors / Z.-Y. Chen, A. Ieraci, M. Tanowitz, F. S. Lee // Molecular Biology of the Cell. - 2005. -T. 16. - № 12. - C. 5761-5772.

170. Actions of brain-derived neurotrophic factor on spinal nociceptive transmission during inflammation in the rat / S. Matayoshi, N. Jiang, T. Katafuchi [h gp.] // The Journal of Physiology. -2005. - T. 569. - № Pt 2. - C. 685-695.

171. Ahmed F. Dimerization of the Trk receptors in the plasma membrane: effects of their cognate ligands / F. Ahmed, K. Hristova // The Biochemical Journal. - 2018. - T. 475. - Dimerization of the Trk receptors in the plasma membrane. - № 22. - C. 3669-3685.

172. Astrocytic production of nerve growth factor in motor neuron apoptosis: implications for amyotrophic lateral sclerosis / M. Pehar, P. Cassina, M. R. Vargas [h gp.] // Journal of Neurochemistry. - 2004. - T. 89. - Astrocytic production of nerve growth factor in motor neuron apoptosis. - № 2. - C. 464-473.

173. Atchison D. K. The influence of extracellular and intracellular calcium on the secretion of renin / D. K. Atchison, W. H. Beierwaltes // Pflugers Archiv: European Journal of Physiology. - 2013. -T. 465. - № 1. - C. 59-69.

174. Banares-Hidalgo A. Conformational Stability of the NH2-Terminal Propeptide of the Precursor of Pulmonary Surfactant Protein SP-B / A. Banares-Hidalgo, J. Perez-Gil, P. Estrada // PloS One. -2016. - T. 11. - № 7. - C. e0158430.

175. BEST-TROSY experiments for time-efficient sequential resonance assignment of large disordered proteins / Z. Solyom, M. Schwarten, L. Geist [h gp.] // Journal of biomolecular NMR. -2013. - T. 55. - № 4. - C. 311-321.

176. Brain-derived neurotrophic factor rescues developing avian motoneurons from cell death / R. W. Oppenheim, Q. W. Yin, D. Prevette, Q. Yan // Nature. - 1992. - T. 360. - № 6406. - C. 755-757.

177. Bramham C. R. BDNF function in adult synaptic plasticity: the synaptic consolidation hypothesis / C. R. Bramham, E. Messaoudi // Progress in Neurobiology. - 2005. - T. 76. - BDNF function in adult synaptic plasticity. - № 2. - C. 99-125.

178. Changes in cytokines and neurotrophins in Parkinson's disease / T. Nagatsu, M. Mogi, H. Ichinose, A. Togari // Journal of Neural Transmission. Supplementum. - 2000. - № 60. - C. 277-290.

179. Chao M. V. Neurotrophin signalling in health and disease / M. V. Chao, R. Rajagopal, F. S. Lee // Clinical Science (London, England: 1979). - 2006. - T. 110. - № 2. - C. 167-173.

180. Characterization of the insertase BamA in three different membrane mimetics by solution NMR spectroscopy / L. Morgado, K. Zeth, B. M. Burmann [h gp.] // Journal of biomolecular NMR. -2015. - T. 61. - № 3-4. - C. 333-345.

181. Choosing membrane mimetics for NMR structural studies of transmembrane proteins / D. E. Warschawski, A. A. Arnold, M. Beaugrand [h gp.] // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2011. -T. 1808. - № 8. - C. 1957-1974.

182. Chou J. J. Characterization of phospholipid mixed micelles by translational diffusion / J. J. Chou, J. L. Baber, A. Bax // Journal of biomolecular NMR. - 2004. - T. 29. - № 3. - C. 299-308.

183. Dechant G. Neurotrophins / G. Dechant, H. Neumann // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2002. - T. 513. - C. 303-334.

184. Detergent binding explains anomalous SDS-PAGE migration of membrane proteins / A. Rath, M. Glibowicka, V. G. Nadeau [h gp.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. - T. 106. - № 6. - C. 1760-1765.

185. Detergent-free incorporation of a seven-transmembrane receptor protein into nanosized bilayer Lipodisq particles for functional and biophysical studies / M. Orwick-Rydmark, J. E. Lovett, A. Graziadei [h gp.] // Nano Letters. - 2012. - T. 12. - № 9. - C. 4687-4692.

186. Dimeric structure of the transmembrane domain of glycophorin a in lipidic and detergent environments / K. S. Mineev, E. V. Bocharov, P. E. Volynsky [h gp.] // Acta Naturae. - 2011. - T. 3. -№ 2. - C. 90-98.

187. Dimeric structure of transmembrane domain of amyloid precursor protein in micellar environment / K. D. Nadezhdin, O. V. Bocharova, E. V. Bocharov, A. S. Arseniev // FEBS letters. -

2012. - Т. 586. - № 12. - С. 1687-1692.

188. Dmitriev O. Y. Subunit A of the E. coli ATP synthase: reconstitution and high resolution NMR with protein purified in a mixed polarity solvent / O. Y. Dmitriev, K. Altendorf, R. H. Fillingame // FEBS letters. - 2004. - Т. 556. - Subunit A of the E. coli ATP synthase. - № 1-3. - С. 35-38.

189. Down regulation of trk but not p75NTR gene expression in single cholinergic basal forebrain neurons mark the progression of Alzheimer's disease / S. D. Ginsberg, S. Che, J. Wuu [и др.] // Journal of Neurochemistry. - 2006. - Т. 97. - № 2. - С. 475-487.

190. Efficacy and safety of tanezumab in the treatment of chronic low back pain / N. Katz, D. G. Borenstein, C. Birbara [и др.] // Pain. - 2011. - Т. 152. - № 10. - С. 2248-2258.

191. Eibl J. K. Multipotent neurotrophin antagonist targets brain-derived neurotrophic factor and nerve growth factor / J. K. Eibl, S. A. Chapelsky, G. M. Ross // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2010. - Т. 332. - № 2. - С. 446-454.

192. Fantl W. J. Signalling by receptor tyrosine kinases / W. J. Fantl, D. E. Johnson, L. T. Williams // Annual Review of Biochemistry. - 1993. - Т. 62. - С. 453-481.

193. Giehl K. M. BDNF and NT-3, but not NGF, prevent axotomy-induced death of rat corticospinal neurons in vivo / K. M. Giehl, W. Tetzlaff // The European Journal of Neuroscience. -1996. - Т. 8. - № 6. - С. 1167-1175.

194. Hervas I. Effect of fluoxetine on extracellular 5-hydroxytryptamine in rat brain. Role of 5-HT autoreceptors / I. Hervas, F. Artigas // European Journal of Pharmacology. - 1998. - Т. 358. - № 1. -С. 9-18.

195. Hopkins E. Physiology, Acid Base Balance / E. Hopkins, T. Sanvictores, S. Sharma. - Текст: электронный // StatPearls. - Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2022. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507807/ (дата обращения: 22.12.2022).

196. Huang E. J. Neurotrophins: roles in neuronal development and function / E. J. Huang, L. F. Reichardt // Annual Review of Neuroscience. - 2001. - Т. 24. - Neurotrophins. - С. 677-736.

197. Huang E. J. Trk receptors: roles in neuronal signal transduction / E. J. Huang, L. F. Reichardt // Annual Review of Biochemistry. - 2003. - Т. 72. - Trk receptors. - С. 609-642.

198. Hyperalgesia induced in the rat by the amino-terminal octapeptide of nerve growth factor / Y. O. Taiwo, J. D. Levine, R. M. Burch [и др.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1991. - Т. 88. - № 12. - С. 5144-5148.

199. In glaucoma the upregulated truncated TrkC.T1 receptor isoform in glia causes increased TNF-alpha production, leading to retinal ganglion cell death / Y. Bai, Z. Shi, Y. Zhuo [и др.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2010. - Т. 51. - № 12. - С. 6639-6651.

200. In situ determination of transient pKa changes of internal amino acids of bacteriorhodopsin by using time-resolved attenuated total reflection Fourier-transform infrared spectroscopy / C. Zscherp, R. Schlesinger, J. Tittor [и др.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Т. 96. - № 10. - С. 5498-5503.

201. Intracerebroventricular infusion of nerve growth factor in three patients with Alzheimer's disease / M. Eriksdotter Jönhagen, A. Nordberg, K. Amberla [и др.] // Dementia and Geriatric

Cognitive Disorders. - 1998. - T. 9. - № 5. - C. 246-257.

202. Jiang L. CH...O hydrogen bonds at protein-protein interfaces / L. Jiang, L. Lai // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - T. 277. - № 40. - C. 37732-37740.

203. Kieser A. The Latent Membrane Protein 1 (LMP1) / A. Kieser, K. R. Sterz // Current Topics in Microbiology and Immunology. - 2015. - T. 391. - C. 119-149.

204. Kot E. F. Behavior of Most Widely Spread Lipids in Isotropic Bicelles / E. F. Kot, A. S. Arseniev, K. S. Mineev // Langmuir: the ACS journal of surfaces and colloids. - 2018. - T. 34. -№ 28. - C. 8302-8313.

205. Levi-Montalcini R. TISSUE AND NERVE GROWTH PROMOTING FACTORS. BIOLOGICAL ASPECTS OF SPECIFIC GROWTH PROMOTING FACTORS / R. Levi-Montalcini // Proceedings of the Royal Society of Medicine. - 1965. - T. 58. - C. 357-360.

206. Long-term open-label study of tanezumab for moderate to severe osteoarthritic knee pain / T. J. Schnitzer, N. E. Lane, C. Birbara [h gp.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2011. - T. 19. - № 6. -C. 639-646.

207. Measurement of 15N relaxation in the detergent-solubilized tetrameric KcsA potassium channel / J. H. Chill, J. M. Louis, J. L. Baber, A. Bax // Journal of biomolecular NMR. - 2006. - T. 36.

- № 2. - C. 123-136.

208. Micelles, Bicelles, and Nanodiscs: Comparing the Impact of Membrane Mimetics on Membrane Protein Backbone Dynamics / L. Frey, N.-A. Lakomek, R. Riek, S. Bibow // Angewandte Chemie (International Ed. in English). - 2017. - T. 56. - Micelles, Bicelles, and Nanodiscs. - № 1. -C. 380-383.

209. Middlemas D. S. trkB, a neural receptor protein-tyrosine kinase: evidence for a full-length and two truncated receptors / D. S. Middlemas, R. A. Lindberg, T. Hunter // Molecular and Cellular Biology. - 1991. - T. 11. - trkB, a neural receptor protein-tyrosine kinase. - № 1. - C. 143-153.

210. Molecular mechanisms of protein-cholesterol interactions in plasma membranes: Functional distinction between topological (tilted) and consensus (CARC/CRAC) domains / J. Fantini, C. Di Scala, C. J. Baier, F. J. Barrantes // Chemistry and Physics of Lipids. - 2016. - T. 199. - Molecular mechanisms of protein-cholesterol interactions in plasma membranes. - C. 52-60.

211. Molecular size determination of a membrane protein in surfactants by light scattering / M. Aivaliotis, P. Samolis, E. Neofotistou [h gp.] // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2003. - T. 1615. -№ 1-2. - C. 69-76.

212. Moorthy R. K. Biochemical, genetic, and functional analyses of the phosphorylation sites on the Epstein-Barr virus-encoded oncogenic latent membrane protein LMP-1 / R. K. Moorthy, D. A. Thorley-Lawson // Journal of Virology. - 1993. - T. 67. - № 5. - C. 2637-2645.

213. Mutations in the TRKA/NGF receptor gene in patients with congenital insensitivity to pain with anhidrosis / Y. Indo, M. Tsuruta, Y. Hayashida [h gp.] // Nature Genetics. - 1996. - T. 13. - № 4.

- C. 485-488.

214. Nagle J. F. Structure of lipid bilayers / J. F. Nagle, S. Tristram-Nagle // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2000. - T. 1469. - № 3. - C. 159-195.

215. Nerve growth factor signals via preexisting TrkA receptor oligomers / P. S. Mischel, J. A. Umbach, S. Eskandari [h gp.] // Biophysical Journal. - 2002. - T. 83. - № 2. - C. 968-976.

216. Neurotrophin-3 enhances sprouting of corticospinal tract during development and after adult spinal cord lesion / L. Schnell, R. Schneider, R. Kolbeck [h gp.] // Nature. - 1994. - T. 367. - № 6459.

- C. 170-173.

217. Neurotrophin-6 is a new member of the nerve growth factor family / R. Götz, R. Köster, C. Winkler [h gp.] // Nature. - 1994. - T. 372. - № 6503. - C. 266-269.

218. Neurotrophin-7: a novel member of the neurotrophin family from the zebrafish / A. S. Nilsson, M. Fainzilber, P. Falck, C. F. Ibanez // FEBS letters. - 1998. - T. 424. - Neurotrophin-7. - № 3. -C. 285-290.

219. NMR relaxation parameters of methyl groups as a tool to map the interfaces of helix-helix interactions in membrane proteins / D. M. Lesovoy, K. S. Mineev, P. E. Bragin [h gp.] // Journal of biomolecular NMR. - 2017. - T. 69. - № 3. - C. 165-179.

220. NMR structural and dynamical investigation of the isolated voltage-sensing domain of the potassium channel KvAP: implications for voltage gating / Z. O. Shenkarev, A. S. Paramonov, E. N. Lyukmanova [h gp.] // Journal of the American Chemical Society. - 2010. - T. 132. - NMR structural and dynamical investigation of the isolated voltage-sensing domain of the potassium channel KvAP. -№ 16. - C. 5630-5637.

221. NMR-based approach to measure the free energy of transmembrane helix-helix interactions / K. S. Mineev, D. M. Lesovoy, D. R. Usmanova [h gp.] // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2014. -T. 1838. - № 1 Pt B. - C. 164-172.

222. Phase Transitions in Small Isotropic Bicelles / E. F. Kot, S. A. Goncharuk, A. S. Arseniev, K. S. Mineev // Langmuir: the ACS journal of surfaces and colloids. - 2018. - T. 34. - № 11. - C. 34263437.

223. Proof of concept trial of tanezumab for the treatment of symptoms associated with interstitial cystitis / R. J. Evans, R. M. Moldwin, N. Cossons [h gp.] // The Journal of Urology. - 2011. - T. 185.

- № 5. - C. 1716-1721.

224. Protein analysis by dynamic light scattering: methods and techniques for students / B. Lorber, F. Fischer, M. Bailly [h gp.] // Biochemistry and Molecular Biology Education: A Bimonthly Publication of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology. - 2012. - T. 40. -Protein analysis by dynamic light scattering. - № 6. - C. 372-382.

225. Rapid measurement of binding constants and heats of binding using a new titration calorimeter / T. Wiseman, S. Williston, J. F. Brandts, L. N. Lin // Analytical Biochemistry. - 1989. -T. 179. - № 1. - C. 131-137.

226. Role of the brain-derived neurotrophic factor at glutamatergic synapses / A. L. Carvalho, M. V. Caldeira, S. D. Santos, C. B. Duarte // British Journal of Pharmacology. - 2008. - T. 153 Suppl 1. -№ Suppl 1. - C. S310-324.

227. Severe sensory and sympathetic neuropathies in mice carrying a disrupted Trk/NGF receptor gene / R. J. Smeyne, R. Klein, A. Schnapp [h gp.] // Nature. - 1994. - T. 368. - № 6468. - C. 246-249.

228. Spatial structure of TLR4 transmembrane domain in bicelles provides the insight into the

receptor activation mechanism / K. S. Mineev, S. A. Goncharuk, M. V. Goncharuk [h gp.] // Scientific Reports. - 2017. - T. 7. - № 1. - C. 6864.

229. Stahl S. M. Mechanism of action of serotonin selective reuptake inhibitors. Serotonin receptors and pathways mediate therapeutic effects and side effects / S. M. Stahl // Journal of Affective Disorders. - 1998. - T. 51. - № 3. - C. 215-235.

230. Structural basis for membrane anchoring of HIV-1 envelope spike / J. Dev, D. Park, Q. Fu [h gp.] // Science (New York, N.Y.). - 2016. - T. 353. - № 6295. - C. 172-175.

231. Structural evaluation of phospholipid bicelles for solution-state studies of membrane-associated biomolecules / K. J. Glover, J. A. Whiles, G. Wu [h gp.] // Biophysical Journal. - 2001. - T. 81. -№ 4. - C. 2163-2171.

232. Structure of the integrin beta3 transmembrane segment in phospholipid bicelles and detergent micelles / T.-L. Lau, A. W. Partridge, M. H. Ginsberg, T. S. Ulmer // Biochemistry. - 2008. - T. 47. -№ 13. - C. 4008-4016.

233. Targeting the lateral interactions of transmembrane domain 5 of Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 / X. Wang, J. P. Saludes, T. X. Zhao [h gp.] // Biochimica Et Biophysica Acta. -2012. - T. 1818. - № 9. - C. 2282-2289.

234. The crystal structures of TrkA and TrkB suggest key regions for achieving selective inhibition / T. Bertrand, M. Kothe, J. Liu [h gp.] // Journal of Molecular Biology. - 2012. - T. 423. - № 3. -C. 439-453.

235. The trk proto-oncogene encodes a receptor for nerve growth factor / R. Klein, S. Q. Jing, V. Nanduri [h gp.] // Cell. - 1991. - T. 65. - № 1. - C. 189-197.

236. The trkB tyrosine protein kinase gene codes for a second neurogenic receptor that lacks the catalytic kinase domain / R. Klein, D. Conway, L. F. Parada, M. Barbacid // Cell. - 1990. - T. 61. -№ 4. - C. 647-656.

237. The use of amphipols for solution NMR studies of membrane proteins: advantages and constraints as compared to other solubilizing media / N. Planchard, E. Point, T. Dahmane [h gp.] // The Journal of Membrane Biology. - 2014. - T. 247. - The use of amphipols for solution NMR studies of membrane proteins. - № 9-10. - C. 827-842.

238. Thoenen H. Neurotrophins: from enthusiastic expectations through sobering experiences to rational therapeutic approaches / H. Thoenen, M. Sendtner // Nature Neuroscience. - 2002. - T. 5 Suppl. - Neurotrophins. - C. 1046-1050.

239. Tokuyama null. Dynamics of hard-sphere suspensions / null Tokuyama, null Oppenheim // Physical Review. E, Statistical Physics, Plasmas, Fluids, and Related Interdisciplinary Topics. - 1994.

- T. 50. - № 1. - C. R16-R19.

240. Transmembrane peptides used to investigate the homo-oligomeric interface and binding hotspot of latent membrane protein 1 / D. W. Sammond, C. Joce, R. Takeshita [h gp.] // Biopolymers.

- 2011. - T. 95. - № 11. - C. 772-784.

241. Tropomyosin-receptor-kinases signaling in the nervous system / B. Stoleru, A. M. Popescu, D. E. Tache [h gp.] // Maedica. - 2013. - T. 8. - № 1. - C. 43-48.

242. Zheng G. Simultaneous convection compensation and solvent suppression in biomolecular NMR diffusion experiments / G. Zheng, W. S. Price // Journal of biomolecular NMR. - 2009. - Т. 45.

- № 3. - С. 295-299.

243. JOINT MEETING OF THE ARTHRITIS5 ADVISORY COMMITTEE (AAC) AND THE DRUG SAFETY AND6 RISK MANAGEMENT ADVISORY COMMITTEE (DSaRM). - FDA, 2021.

244. Sanes D. H. Development of the Nervous System / D. H. Sanes, T. A. Reh. - San Diego, CA, USA : Elsevier Science & Technology Books, 2012. - URL: http://international.scholarvox.com/book/ 88812136 (дата обращения: 04.04.2022). - Текст : электронный.

245. Teodor Parella. BRUKER PULSE PROGRAM CATALOGUE / Teodor Parella. - Bruker Biospin, 2004.

246. Landau L. D. Fluid mechanics : Course of theoretical physics / L. D. Landau, E. M. Lifshits, L. D. Landau. - 2nd ed., 2nd English ed., rev. - Oxford, England; New York : Pergamon Press, 1987.

- Вып. v. 6. - 539 с.