СТРУКТУРНАЯ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА ПРИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ КОРОНАРНЫХ И СОННЫХ АРТЕРИЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, доктор наук Назаренко Мария Сергеевна

• Назаренко Мария Сергеевна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Назаренко Мария Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Генетика многофакторных заболеваний человека в контексте 24 проблемы «недостающей наследуемости»

1.2 Современные представления о молекулярно-генетических 34 механизмах атеросклероза

1.3 Структурная вариабельность генома при атеросклеротическом 44 поражении артерий

1.4 Эпигенетические модификации генома при атеросклеротическом 49 поражении артерий

1.5 Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Формирование и характеристика выборок, сбор коллекции 82 биологического материала

2.3 Анализ микроструктурных перестроек хромосом на микрочипах и 84 биоинформационная обработка данных

2.4 Анализ уровня метилирования ДНК на микрочипах и 86 биоинформационная обработка данных

2.5 Анализ уровня транскрипции на микрочипах и 88 биоинформационная обработка данных

2.6. Количественная ПЦР в режиме реального времени

2.7. Бисульфитное пиросеквенирование

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Идентификация и характеристика вариабельности числа копий 94 участков ДНК при атеросклерозе

3.2 Характеристика профиля метилирования ДНК в лейкоцитах и 110 клетках сосудов у больных атеросклерозом

3.3 Анализ дифференциально метилированных генов, потенциально 127 связанных с атеросклерозом

3.4 Оценка профиля экспрессии генов в клетках артерий, пораженных 151 атеросклерозом, и интактных

3.5 Интегральный анализ вариабельности числа копий участков и 170 метилирования ДНК с экспрессией генов при атеросклерозе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БПВ - большая подкожная вена

ВГА - внутренняя грудная артерия

ГМК - гладкомышечные клетки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМ - инфаркт миокарда

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КАБ - атеросклеротические бляшки коронарных артерий

кб - килобаза (1000 пар нуклеотидов)

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПК - лейкоциты периферической крови

МФЗ - многофакторные заболевания

РНК - рибонуклеиновая кислота

п.н. - пар нуклеотидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САБ - атеросклеротические бляшки сонных артерий

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ЭК - эндотелиальные клетки

aCGH - англ. array-based Comparative Genomic Hybridization, матричная сравнительная геномная гибридизация CNV - англ. Copy Number Variation, вариабельность числа копий участков ДНК

DGV - англ. Database of Genomic Variants, база данных геномных вариаций человека

ddNTP - англ. Dideoxynucleotide Triphosphates,

дидезоксинуклеозидтрифосфаты

dNTP - англ. deoxynucleotide triphosphates,

дезоксинуклеозидтрифосфаты

EWAS - англ. Epigenome-wide association studies, крупномасштабный эпигеномный поиск ассоциаций

iPSCs - англ. induced Pluripotent Stem Cells, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

FDR - англ. False Discovery Rate, частота ложноположительных результатов

GWAS - англ. Genome-Wide Association Studies, GWAS

широкогеномные исследования ассоциаций

SNP - англ. Single Nucleotide Polymorphism, однонуклеотидный

полиморфизм

TSS - англ. Transcription Start Site, сайт инициации транскрипции

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СТРУКТУРНАЯ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА ПРИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ КОРОНАРНЫХ И СОННЫХ АРТЕРИЙ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Определение вклада наследственной компоненты в этиологию многофакторных заболеваний (МФЗ) является одним из актуальных направлений современных исследований в области медицинской генетики [Пузырев и др., 2014; Khera, Kathiresan, 2017]. В настоящее время достигнуты определенные успехи в идентификации локусов сложнонаследуемых признаков и болезней человека. Огромные массивы данных, накопленные в последние годы, и, в частности, благодаря широкогеномным исследованиям ассоциаций (англ. Genome-Wide Association Studies - GWAS), выявили тысячи генетических вариантов, которые связаны с сотнями фенотипов [Welter et al., 2014]. В тоже время, однонуклеотидный полиморфизм (англ. Single Nucleotide Polymorphism -SNP) объясняет малую долю наследуемости большинства МФЗ (не более 10%), формируя так называемую проблему «недостающей наследуемости» [Manolio et al., 2009; Eichler et al., 2010].

В последнее десятилетие наблюдается сдвиг парадигмы в исследовании МФЗ от оценки отдельных генов-кандидатов к анализу вариабельности на уровне генома, эпигенома и транскриптома с использованием высокоразрешающих технологий, таких как микрочипы и массовое параллельное секвенирование, с последующей биоинформационной обработкой полученного массива мультиомных данных [Cui et al., 2015]. Использование данных технологий позволяет получить «непредвзятый» портрет молекулярных событий, происходящих в различных тканях и органах не только между индивидами в популяции, но и на уровне отдельного организма. Предполагается, что в результате будут идентифицированы новые механизмы формирования подверженности МФЗ, а также оценена функциональная значимость ранее обнаруженной связи генетических вариантов с отдельными эндофенотипами или комплексным фенотипом заболевания.

По своей природе варианты предрасположенности МФЗ могут быть представлены не только SNP, но и, как показывают недавние исследования, структурным полиморфизмом в виде вариаций числа копий участков ДНК (англ. Copy Number Variation - CNV), а также эпигенетической изменчивостью, которая включает метилирование ДНК [Girirajan et al., 2011]. Патогенез МФЗ представляет собой комплексный и многостадийный процесс, который включает множественные взаимодействия на молекулярном и клеточном уровнях, реализуемые в тесной связи с факторами среды в определенных условиях. Возможно, что одни частые генетические варианты, которые обычно выявляются с использованием анализа ассоциаций, играют важную роль на ранних стадиях формирования предрасположенности МФЗ, а другие, в частности структурные и эпигенетические варианты, «канализируют» заболевание, определяя его специфичность, в том числе орган-мишень поражения. Неслучайно, многие МФЗ тесно связаны друг с другом общими факторами риска и генетическим полиморфизмом, но также одновременно имеют в своей генетической архитектуре предрасположенности специфические варианты. Несмотря на то, что роль вариабельности числа копий участков и метилирования ДНК в патогенезе МФЗ представляется весьма заметной, работ, в которых оценивается степень сходства и различий данных молекулярных профилей в тканях, а также их связь с патогенетически значимыми признаками заболеваний, относительно немного.

Как правило, при проведении анализа ассоциаций генетических вариантов с МФЗ в качестве источника биологического материала используются лейкоциты периферической крови, взятые у индивида в определенный момент времени. Эти клетки могут содержать генетические варианты, не только унаследованные от предыдущих поколений, но и приобретенные человеком в течение жизни. В связи с этим, предполагается, что ненаследуемые изменения генома не только лейкоцитов, но и других соматических клеток играют важную

роль в патогенезе МФЗ [Forsberg et al., 2012; Jacobs et al., 2012; Laurie et al., 2012; O'Huallachain et al., 2012; Zilina et al., 2015; Yadav et al., 2016; Forsberg et al., 2017]. Действительно, современные высокоразрешающие методы широкогеномного исследования с использованием микрочипов обнаружили существование межтканевой генетической и эпигенетической гетерогенности [O'Huallachain et al., 2012; Gottlieb et al., 2014]. Однако такие работы единичны. Неясным остается уровень, спектр и функциональные последствия вариабельности генома соматических клеток непосредственно в органах-мишенях МФЗ, где собственно и развиваются патологические изменения. В связи с этим, актуальным представляется комплексное изучение вариабельности числа копий участков и метилирования ДНК соматических клеток для выяснения ее роли в формировании регионарной подверженности МФЗ.

Атеросклеротическая бляшка, которая является патоморфологическим субстратом и причиной развития таких сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), как ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда) и хроническое нарушение мозгового кровообращения (ишемический инсульт) представляет собой объект для исследования и понимания проблемы «недостающей наследуемости» через анализ вариабельности генома соматических клеток. В связи с высокой медико-социальной значимостью данных заболеваний, изучение молекулярных механизмов развития и прогрессии атеросклеротического поражения артерий остается в фокусе внимания научного сообщества. С практической точки зрения, особенно ценным является использование полученных данных для прогнозирования развития и течения заболевания, его диагностики, а также поиска новых молекулярных мишеней для его лечения.

Патогенез атеросклеротического поражения артерий представляет собой многофакторный процесс, существенный вклад в развитие которого вносит генетическая компонента [Дзизинский А.А., Пузырев В.П., 1977; Bjorkegren et

а1., 2015]. Подход исследований ассоциаций однонуклеотидного полиморфизма отдельных генов-кандидатов и широкогеномных исследований ассоциаций (GWAS) выявляет генетическую детерминированность факторов риска атеросклероза и, следовательно, ранних этапов атерогенеза, но не проясняет всего спектра молекулярных механизмов патологических изменений, происходящих в стенке артерий, особенно на поздних стадиях при развитии сосудистых осложнений. Несмотря на активное проведение исследований в области генетики атеросклероза и его осложнений, список генов, изменчивость которых может быть фактором риска развития и прогрессии данных заболеваний, относительно небольшой [В]огке§геп е1 а!., 2015]. Одна из причин такого состояния дел в исследуемой предметной области может быть связана с вниманием к исключительно наследуемым полиморфным вариантам генов, тогда как вне поля зрения остаются вполне ожидаемые изменения структуры и функциональной активности генов в соматических клетках ходе онтогенеза или, по крайней мере, на этапах, предшествующих развитию заболевания [Пузырев и др., 2014]. Не исключено, что накопленный груз и спектр мутаций может различаться в лейкоцитах и клетках артерий, внося вклад в подверженность и особенности течения атеросклероза и его клинических проявлений. На данный момент времени, в клетках атеросклеротически измененных артерий не выявлено специфичных и частых изменений структуры и метилирования ДНК, которые представляют собой потенциальный маркер заболевания. В связи с этим, актуальным является комплексный анализ структурной и эпигенетической вариабельности генома, а также функциональной активности генов лейкоцитов и клеток сосудов при выраженном атеросклеротическом поражении артерий у человека.

Степень научной разработанности темы исследования

Область генетики многофакторных заболеваний, и в частности ССЗ, является активно развивающимся направлением исследований отечественных и

зарубежных научных коллективов. В Российской Федерации преобладающее количество работ в данной области знаний связано с анализом ассоциаций однонуклеотидного полиморфизма ядерного генома лейкоцитов периферической крови индивидов с факторами риска и клиническими фенотипами атеросклероза, а также патогенетически значимыми признаками заболевания в отдельных популяциях [Степанов и др., 1995; Фомичева и др. 1998; Пузырев, 2006; Пчелина, Дубина, 2009; Жейкова и др., 2012; Полоников и др., 2013; Бабушкина и др., 2014; Бергер и др., 2014; Ложкина и др., 2014; Шахтшнейдер и др., 2014; Шестерня и др., 2014; Бушуева О.Ю., 2015; Москаленко и др., 2015; Мулерова и др., 2015; Орлов и др., 2015; Барбараш и др., 2016; Гончарова, 2016; Муслимова и др., 2016; Орлова и др., 2016; Полоников и др., 2016; Понасенко и др., 2016; Салахов и др., 2016]. Проводятся исследования ассоциаций полиморфизма митохондриального генома с ССЗ, обусловленных атеросклеротическим поражением артерий, в результате которых выявлены некоторые полиморфизмы и отдельные гаплогруппы, связанные с клиническими осложнениями и изменчивостью патогенетически значимых признаков [Бабушкина и др., 2014; Голубенко и др., 2015]. Часть работ посвящена изучению ассоциации длины теломер лейкоцитов крови индивидов с возрастом, курением и целым рядом фенотипов, в том числе атеросклерозом [Драпкина, Шепель, 2016; Максимов, 2016].

Открытие моноклональности гладкомышечных клеток в коронарных, сонных артериях и аорте, послужило причиной рассмотрения формирования атеросклеротических бляшек с позиций неопластического процесса, когда серия мутаций в клетках артерий обусловливает селективную и неконтролируемую пролиферацию клеток [Benditt, Benditt, 1973]. Однако концепция соматического мутагенеза до сих пор не получила должного внимания для объяснения закономерностей развития атеросклероза и его клинических проявлений [De Flora, Izzotti, 2007; Weakley et al., 2010; Пузырев и др., 2014]. К настоящему

времени не имеется цельной картины генетических изменений, происходящих в клетках атеросклеротически измененных артерий, а также не выявлено специфичных генетических аномалий, чтобы предположить патогенетический механизм или потенциальный биомаркер заболевания. Отчасти это обусловлено тем, что структурная вариабельность генома клеток, составляющих атеросклеротическую бляшку артерий, оценивалась отдельно на различных уровнях организации генома [Hatzistamou et al., 1996; Spandidos et al., 1996; Kiaris et al., 1996; McCaffrey et al., 1997; Flouris et al., 2000; Miniati et al., 2001; Grati et al., 2001; Casalone et al., 1991; Arvanitis et al. 2005; Uryga et al., 2016].

Работы, в которых используются микрочиповые технологии высокоразрешающего картирования микроструктурных перестроек по всему геному и анализируется связь вариаций числа копий участков ДНК с риском развития атеросклероза и его осложнений, немногочисленны и их результаты противоречивы [Pollex, Hegele, 2007; Myocardial Infarction Genetics Consortium, Kathiresan et al., 2009; Gancheva et al., 2009; WTCCC, 2010; Shia et al., 2011]. Более того, в данных исследованиях проводилось тестирование только одной ткани - лейкоцитов периферической крови.

Исследование вариабельности метилирования ДНК, как наиболее известной эпигенетической модификации генома, при атеросклерозе у человека in vivo является относительно малоизученным вопросом. Согласно обзору Muka T. et al. (2016), большинство работ, связывающих уровень метилирования ДНК с клиническими проявлениями атеросклероза, проводятся с использованием относительно легкодоступного для исследования материала - лейкоцитов периферической крови и основаны на кандидатном подходе. Наиболее воспроизводимые ассоциации, которые подтверждены хотя бы в двух работах, установлены в отношении уровня метилирования генов ABCG1 и риска развития ишемической болезни сердца, а также гена F2RL3 и риска смертности

от стабильной ишемической болезни сердца [Breitling et al., 2012; Zhang et al., 2014a; Peng et al., 2014; Pfeiffer et al., 2015].

Mикрочиповые технологии использовались для поиска локусов с измененным уровнем метилирования ДНК в лейкоцитах крови и клетках артерий, пораженных атеросклерозом, и интактных в относительно небольшом количестве работ [Castillo-Diaz et al. 2010 Назаренко M.Q и др., 2011; Zaina S. et al., 2014; Yamada Y. et al., 2014; Wang Z. et al., 2014; Aavik E. et al., 2015; Sharma et al., 2014; Gomez-Uriz et al., 2015; Guay et al., 2015; Guarrera et al., 2015; Rask-Andersen et al., 2016]. Исследования проводились отдельно для лейкоцитов крови и клеток сосудов. Данные работы сильно различаются между собой в отношении изучаемых клинических форм патологии, регионов сосудистого русла, стадий патологического процесса, критериев формирования выборок и их популяционных особенностей, а также используемых методических подходов анализа уровня метилирования ДНК и алгоритмов биоинформационной обработки данных.

Таким образом, исследование вариабельности числа копий участков и метилирования ДНК в клетках крови и сосудов при атеросклерозе остается относительно малоизученным вопросом. Чаще всего в данных работах в качестве материала используются клетки крови больных, а не собственно клетки сосудов. Результаты исследований, проведенных в данном направлении, трудно сопоставить, поскольку в них применяются разные методические и статистические подходы анализа большого массива данных. Кроме того, большинство исследований направлено на поиск отдельных молекулярных мишеней заболеваний, а не оценку профиля вариабельности числа копий участков и метилирования ДНК тканей в целом. Изменение профиля вариабельности числа копий участков и метилирования ДНК тесно связано с функциональной активностью генов. В настоящее время существуют отдельные работы по анализу уровня экспрессии генов в клетках артерий при их

атеросклеротическом поражении по сравнению с интактными сосудами [Бупеш et а1., 2006; БШкауа et а1., 2017]. Однако нет исследований, в которых дифференциально метилированные и экспрессируемые гены между клетками атеросклеротически измененных и интактных артерий анализируются одновременно. Отсутствуют работы, в которых проводится сравнительный анализ микроструктурных перестроек хромосом между лейкоцитами и клетками артерий у одних и тех же больных атеросклерозом с помощью высокоразрешающих микрочиповых технологий, а также сопоставляются вариации числа копий участков ДНК с изменением экспрессии генов в лейкоцитах, клетках артерий, пораженных атеросклерозом, и интактных сосудов.

Цель исследования

Провести комплексный анализ структурно-функциональной вариабельности генома клеток сосудов и лейкоцитов при выраженном атеросклеротическом поражении коронарных и сонных артерий у человека.

Задачи исследования

1. Оценить профили вариабельности числа копий участков ДНК, метилирования ДНК и экспрессии генов между лейкоцитами, клетками артерий, пораженных атеросклерозом, и интактными сосудами с использованием микрочиповых технологий и биоинформационных алгоритмов обработки данных.

2. Выявить регионы генома с вариабельностью числа копий участков ДНК в лейкоцитах, клетках артерий, пораженных атеросклерозом, и интактных сосудов, а также охарактеризовать принадлежность белковых продуктов локализованных в них генов к биологическим процессам.

3. Идентифицировать дифференциально метилированные CpG-сайты, потенциально связанные с атеросклерозом, и представить функциональную аннотацию их генов.

4. Выделить дифференциально экспрессирующиеся гены между клетками артерий, пораженных атеросклерозом, и интактными сосудами; оценить связь их белковых продуктов с биологическими процессами.

5. Провести интегральный анализ вариабельности числа копий участков и метилирования ДНК с изменением экспрессии генов в лейкоцитах, клетках артерий, пораженных атеросклерозом, и интактных сосудов.

Научная новизна

В результате исследования получены новые знания о вкладе структурной и эпигенетической вариабельности генома в формирование предрасположенности клинически выраженного атеросклеротического поражения коронарных и сонных артерий у человека. Впервые с использованием микрочиповых технологий и единых биоинформационных алгоритмов обработки данных охарактеризован спектр вариабельности числа копий участков ДНК и показана тканеспецифичность профиля метилирования ДНК между лейкоцитами, клетками артерий, пораженных атеросклерозом, и интактных сосудов у человека in vivo.

Установлено, что меньшая доля идентифицированных вариаций числа копий участков ДНК, содержит гены, однонуклеотидный полиморфизм которых связан, главным образом, с факторами риска атеросклероза. Впервые у больных атеросклерозом в лейкоцитах и клетках артерий идентифицировано редкое увеличение числа копий участков ДНК в хромосомном субсегменте 10q24.31 (ERLIN1), не обозначенное в базе данных геномных вариаций человека (Database of Genomic Variants). Показано, что в лейкоцитах у некоторых больных атеросклерозом увеличение числа копий участков ДНК в хромосомных

регионах 10q24.31 (ERLIN1) и 12q24.11 (UNG, ACACB) имеет постзиготическое происхождение.

С помощью анализа на микрочипах между клетками артерий, пораженных атеросклерозом, и интактными сосудами идентифицированы дифференциально метилированные регионы генома, потенциально связанные с атеросклерозом. В клетках сосудов впервые установлена связь изменения уровня метилирования ДНК в локусе 2q31.1 (HOXD4/HOXD3/MIR10B) с атеросклерозом, а в лейкоцитах больных с факторами риска и клиническими проявлениями атеросклеротического поражения сонных артерий.

Определена сфера компетенции белковых продуктов генов, локализованных в области вариабельности числа копий участков ДНК, дифференциально метилированных CpG-сайтов, а также дифференциально экспрессирующихся генов в клетках артерий, пораженных атеросклерозом и интактных сосудов. Показано, что существенная доля вариаций числа копий участков ДНК и отдельных CpG-сайтов с изменением уровня метилирования между клетками артерий, пораженных атеросклерозом, и интактных сосудов, содержит гены иммуновоспалительного ответа.

Выявлено преобладание доли отдельных CpG-сайтов с увеличением уровня метилирования и генов со сниженной функциональной активностью в клетках атеросклеротически пораженных артерий на поздних стадиях патологического процесса по сравнению с интактными сосудами. Установлено, что изменение уровня метилирования ДНК и экспрессии генов в артериях при атеросклерозе затрагивает белковые продукты, которые участвуют в процессах развития, метаболизме липидов и программируемой клеточной гибели, обеспечивают взаимодействие цитокин-цитокин рецептор, вовлечены в метаболизм арахидоновой кислоты, связаны с формированием фагосом и регуляцией актинового цитоскелета, принадлежат к ABC транспортерам. Обнаружена отрицательная корреляция уровня метилирования и экспрессии

генов LIPE, CIDEC, TMEM88, GATA2 и S100A4 между клетками пораженных атеросклерозом и интактных артерий у больных атеросклерозом.

В целом, впервые на основании комплексного анализа вариаций числа копий участков ДНК, уровней метилирования ДНК, а также экспрессии генов в клетках артерий, пораженных атеросклерозом, и интактных сосудов расширены имеющиеся представления относительно структурно-функциональной организации генома соматических клеток при атеросклерозе и их потенциальной связи со сложно наследуемым фенотипом. Дополнены существующие знания о функциональной значимости известных генов-кандидатов атеросклероза, а также идентифицированы новые молекулярные мишени для профилактики, диагностики и лечения данной патологии.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты дополняют имеющиеся представления относительно молекулярно-генетических механизмов формирования сердечнососудистых заболеваний с позиций изменчивости генома соматических клеток. У больных с клинически выраженным атеросклерозом в лейкоцитах и клетках сосудов картированы регионы генома с вариациями числа копий участков ДНК, в том числе установлено постзиготическое происхождение некоторых из них в лейкоцитах. В результате профилирования клеток сосудов и лейкоцитов крови по уровню метилирования ДНК показана его тканеспецифичность и идентифицированы регионы генома, потенциально связанные с атеросклерозом. Выявлена связь изменения уровня метилирования ДНК в локусе 2q31.1 (HOXD4/HOXD3/MIR10B) в клетках артерий с атеросклерозом, а в лейкоцитах -с курением и ишемическим инсультом.

Возможность постзиготического происхождения вариаций числа копий участков ДНК, а также ткане-, регионарную и межиндивидуальную специфичность вариабельности метилирования ДНК необходимо учитывать при

выборе биологического материала для исследования молекулярно-генетических механизмов атеросклероза. Показана значимость анализа уровня метилирования ДНК для прогноза риска развития и течения атеросклеротического поражения артерий у человека. Выявлена необходимость разработки единых методических подходов для анализа вариаций числа копий участков ДНК, вариабельности метилирования ДНК и экспрессии генов в образцах тканей с высокой клеточной гетерогенностью. Данные по вариабельности числа копий участков ДНК, метилирования ДНК и экспрессии генов в лейкоцитах и клетках сосудов при атеросклерозе представляют интерес для сравнительного и интегрального анализа таковых при других МФЗ. Предложенный комплексный подход к анализу вариаций числа копий участков ДНК, уровня метилирования ДНК и экспрессии генов в клетках сосудов и лейкоцитах у больных с атеросклерозом формирует основу для разработки панели биомаркеров в отношении профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Созданный банк тканей сосудов различной локализации и степени поражения атеросклерозом, а также лейкоцитов периферической крови больных атеросклерозом может быть использован для дальнейших работ в области генетики МФЗ.

Результаты диссертационного исследования внедрены в педагогический процесс при обучении врачей-интернов, врачей-ординаторов, студентов факультетов биологического и медицинского профиля различных вузов, в том числе на кафедре медицинской генетики ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, а также слушателей курсов повышения квалификации.

Методология и методы исследования

Методологической и теоретической основой исследования послужили труды отечественных и зарубежных ученых в области генетики и эпигенетики атеросклероза. Гипотеза исследования заключается в предположении о том, что

структурная и эпигенетическая вариабельность генома играет модулирующую роль в регуляции функциональной активности генов и реализации патологического фенотипа в клетках органов-мишеней атеросклероза, определяя специфичность данного заболевания. В то же самое время, данные варианты представляют собой потенциальные мишени для профилактики, диагностики и лечения данной патологии.

В работе использован комплекс современных методов клинического и параклинического обследования больных атеросклерозом, а также молекулярно-генетического, иммуногистохимического, биоинформационного и статистического анализа.

Обследование больных с атеросклеротическим поражением коронарных и сонных артерий проводилось с помощью широкого спектра методов по общепризнанной схеме. Банк тканей сосудов (коронарные и сонные артерии с атеросклеротическими бляшками, непораженные внутренние грудные артерии и большие подкожные вены нижних конечностей), а также лейкоцитов периферической крови включал более 800 образцов. Иммуногистохимический анализ образцов сосудов проводился с антителами к альфа-актину гладкомышечных клеток и с антителами к рецептору CD68.

Молекулярное профилирование клеток сосудов и лейкоцитов периферической крови выполнено с помощью крупномасштабных и высокоразрешающих микрочиповых технологий, позволяющих идентифицировать вариации числа копий участков ДНК, оценивать уровни метилирования ДНК и экспрессии генов. В частности, вариации числа копий участков ДНК идентифицированы с использованием матричной сравнительной геномной гибридизации на платформе SurePrint G3 Human CGH+SNP Microarray 2*400K (Agilent Technologies). Анализ уровня метилирования отдельных CpG-сайтов проведен с использованием микрочипов на базе платформы Infinium Human Methylation27 BeadChip (Illumina). Оценка уровня

экспрессии генов осуществлена с помощью микрочипа на базе платформы HumanHT-12 v4 Expression BeadChip (Illumina). Биоинформационная обработка полученных данных осуществлена с помощью современных методов статистического анализа, которые включают различные базы данных и пакеты специализированных программ, реализованных в среде R.

Для подтверждающего анализа вариаций числа копий участков ДНК использована количественная ПЦР в режиме реального времени, а изменение уровня метилирования отдельных генов-кандидатов верифицировано с помощью бисульфитного пиросеквенирования.

Положения, выносимые на защиту

1. Вариации числа копий участков ДНК в лейкоцитах и клетках артерий у больных с клинически выраженным атеросклерозом коронарных артерий связаны, главным образом, с факторами риска заболевания. Белковые продукты локализованных в области вариаций числа копий участков ДНК генов участвуют в иммуновоспалительном ответе, обеспечивают функционирование обонятельных рецепторов, а также ферментов метаболизма различных субстратов. Увеличение копийности в хромосомных регионах 10q24.31 (ERLIN1) и 12q24.11 (UNG, ACACB) в лейкоцитах является результатом не только унаследованных, но и постзиготических мутационных событий.

2. Клетки коронарных и сонных артерий, пораженных атеросклерозом, характеризуются умеренным увеличением уровня метилирования отдельных генов, сферой компетенции которых является функционирование мышечной системы и регуляция концентрации ионов кальция в цитоплазме клеток. Гены, гипометилированные в клетках пораженных атеросклерозом артерий, функционально аннотируются с широким спектром биологических процессов: развитие,

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Назаренко Мария Сергеевна, 2018 год

стигак ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабушкина Н.П., Кучер А.Н., Буйкин С.В. и др. Ассоциации полиморфных вариантов генов ядерного и митохондриального геномов с ишемической болезнью сердца // Медицинская генетика. 2014. Т. 13. № 5. С. 36-46.

2. Барбараш О.Л., Байракова Ю.В., Понасенко А.В. Роль полиморфизмов генов-кандидатов IL1B в возникновении инфаркта миокарда и формировании мультифокального атеросклероза у пациентов с ИБС // Атеросклероз. 2016. Т. 12. № 3. С. 5-14.

3. Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Зыков М.В. и др. Связь концентрации остеопонтина с тяжестью коронарного атеросклероза и остеопенического синдрома у мужчин со стабильной ишемической болезнью сердца // Атеросклероз и дислипидемии. 2016. Т. 4. № 4. С. 40-48.

4. Бергер У.В., Ларионова В.И., Черкашин Д.В. Структурные полиморфизмы С677Т в гене 5, 10-метилентетрагидрофолатредуктазы и A2756G в гене метионинсинтазы у мужчин, страдающих ишемической болезнью сердца // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2014. № 4. С. 98104.

5. Бушуева О.Ю., Стецкая Т.А., Корогодина Т.В. и др. Влияние полиморфизма E298D гена эндотелиальной синтазы оксида азота на риск развития мозгового инсульта в зависимости от статуса курения // Генетика. 2015. Т. 51. № 2. С. 256.

6. Голубенко М.В., Салахов Р.Р., Макеева О.А., Гончарова И.А., Кашталап В.В., Барбараш О.Л., Пузырев В.П. Ассоциации полиморфизма митохондриальной ДНК с инфарктом миокарда и прогностически значимыми признаками атеросклероза // Молекулярная Биология. 2015. Т. 49. № 6. С. 968-976.

7. Гончарова И.А., Макеева О.А., Голубенко М.В. и др. Гены фиброгенеза в детерминации предрасположенности к инфаркту миокарда // Молекулярная биология. 2016. Т. 50. № 1. С. 94-105.

8. Дзизинский А. А., Пузырев В. П. Наследственность и атеросклероз // Новосибирск: Наука, 1977. 176 с.

9. Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Длина теломер и атеросклероз // Российский кардиологический журнал. 2016. № 9. С. 84-89.

10.Жейкова Т.В., Голубенко М.В., Буйкин С.В. и др. Полиморфизм Pro198Leu гена глутатионпероксидазы (GPX1): связь с продолжительностью жизни и ишемической болезнью сердца // Молекулярная биология. 2012. Т. 46. № 3. С. 481.

11.Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение // Томск: STT, 1998. с. 672.

12.Ложкина Н.Г., Максимов В.Н., Орлов П.С. и др. Генетические маркеры неблагоприятных исходов острого коронарного синдрома // Российский кардиологический журнал. 2014. № 10. С. 19-22.

13.Максимов В.Н., Малютина С.К., Орлов П.С. и др. Длина теломер лейкоцитов как маркер старения и фактор риска развития возрастзависимых заболеваний у человека // Успехи геронтологии. 2016. Т. 29. № 5. С. 702-708.

14.Москаленко М.И., Миланова С.Н., Чурносов М.И. и др. Вовлеченность генов-кандидатов в развитие гипертонической болезни у населения Центрального Черноземья России // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2015. Т. 29. № 4. С. 96-99.

15.Мулерова Т.А., Груздева О.В., Максимов В.Н. и др. Генетические маркеры сердечно-сосудистых факторов риска и артериальной

гипертензии в коренной популяции Горной Шории // Артериальная гипертензия. 2015. № 3. С. 267-275.

16.Муслимова Э.Ф., Реброва Т.Ю., Афанасьев С.А. и др. Ассоциация генов ITGB3 и N0S3 с тяжестью течения ишемической болезни сердца при наличии и отсутствии сахарного диабета 2-го типа // Сахарный диабет. 2016. Т. 19. № 4. С. 302-308.

17.Назаренко М.С., Марков А.В., Лебедев И.Н., Слепцов А.А., Фролов А.В., Барбараш О.Л., Барбараш Л.С., Пузырев В.П. Профиль метилирования ДНК в тканях сосудистого русла при атеросклерозе // Молекулярная биология. 2013. Т. 47. № 3. С. 398-404.

18.Назаренко М.С., Пузырев В.П., Лебедев И. Н. и др. Профиль метилирования ДНК в области атеросклеротических бляшек человека // Молекулярная биология. 2011. Т. 45. № 4. С. 610-616.

19.Орлов П.С., Максимов В.Н., Гафаров В.В. и др. Проверка 8 ОНП на пригодность в качестве маркеров риска развития инфаркта миокарда у жителей Новосибирска // Атеросклероз. 2015. Т. 11. № 1. С. 14-19.

20.Орлова А.Ю., Артюшкова Е.Б., Суковатых Б.С. и др. Полиморфизм С-509T гена TGFB1 ассоциированный с риском развития облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей // В сборнике: Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии 2016. С. 77-78.

21.Полоников А.В., Быканова М.А., Сиротина С.С. и др. Вклад полиморфизма генов CYP2C8 и CYP2C9, вовлеченных в биосинтез эпоксиэйкозатриеновых кислот, в развитие ишемической болезни сердца в русской популяции // В сборнике: Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии 2016. С. 82-83.

22.Полоников А.В., Иванов В.П., Солодилова М.А. Промоторный полиморфизм -12930>С гена CYP2E1 увеличивает риск развития гипертонической болезни у мужчин, злоупотребляющих алкоголем //

Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Т. 155. № 6. С. 695-698.

23.Понасенко А.В., Хуторная М.В., Кутихин А.Г. и др. Связь полиморфизмов генов TLRs со степенью атеросклеротического поражения коронарного русла у пациентов со стабильной формой ИБС // Атеросклероз и дислипидемии. 2016. № 3. С. 80-88.

24.Пузырев В.П., Макеева О.А., Голубенко М.В. Гены синтропий и сердечно-сосудистый континуум // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2006. Т. 10. № 3. С. 479-491.

25.Пузырев В.П., Назаренко М.С., Лебедев И.Н., Марков А.В., Слепцов А.А., Кашеварова А.А., Толмачева Е.Н., Фролов А.В., Попов А.В., Барбараш О.Л., Барбараш Л.С. Феномен парадоминантного наследования при атеросклерозе // Медицинская генетика. 2014. Т. 13. №10. С. 10-17.

26.Пчелина С.Н., Дубина М.В. Молекулярно-генетическая диагностика предрасположенности к атеросклерозу и ишемической болезни сердца // Клинико-лабораторный консилиум. 2009. № 5. С. 9-13.

27.Салахов Р.Р., Макеева О.А., Голубенко М.В. и др. Ассоциации полиморфизма генов TOMM40 и APOE с количественными фенотипами сердечно-сосудистой системы в популяции русских сибирского региона // Медицинская генетика. 2016. Т. 15. № 5. С. 24-27.

28. Статистический сборник: Здравоохранение в России // Москва: Росстат, 2015. с. 174.

29.Степанов В.А., Пузырев В.П., Лемза С.В. и др. Взаимосвязь структурных вариантов гена аполипопротеина В с ишемической болезнью сердца и уровнем липидов плазмы крови // Генетика. 1995. Т. 31. № 3. С. 405.

30.Фомичева Е.В., Ларионова В.И., Ковалев Ю.Р., Шварц Е.И. Ген-генные взаимодействия в ренин-ангиотензиновой системе в группе больных

инфарктом миокарда пожилого возраста // Артериальная гипертензия. 1998. № 1. С. 56.

31.Шахтшнейдер Е.В., Куликов И.В., Максимов В.Н. и др. Полиморфизм гена CETP в европеоидной популяции Западной Сибири и группах контрастных по уровню общего холестерина сыворотки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. Т. 157. № 3. С. 343-347.

32.Шестерня П.А., Шульман В.А., Никулина С.Ю. и др. Использование генетических маркеров ишемической болезни сердца в клинической практике: реальность или отдаленная перспектива? // Российский кардиологический журнал. 2014. № 10. С. 7-12.

33.Aavik E., Lumivuori H., Leppanen O. et al. Global DNA methylation analysis of human atherosclerotic plaques reveals extensive genomic hypomethylation and reactivation at imprinted locus 14q32 involving induction of a miRNA cluster // Eur. Heart. J. 2015. V. 36. № 16. P. 993-1000.

34.Abu-Elheiga L., Matzuk M.M., Abo-Hashema K.A., Wakil S.J. Continuous fatty acid oxidation and reduced fat storage in mice lacking acetyl-CoA carboxylase 2 // Science. 2001. V. 291. № 5513. P. 2613-2616.

35.Alloza I., Goikuria H., Idro J.L., et al. RNAseq based transcriptomics study of SMCs from carotid atherosclerotic plaque: BMP2 and IDs proteins are crucial regulators of plaque stability // Scientific Reports. 2017. V. 7. № 1. P. 3470.

36.Anderson J.L., Smith S.C., Taylor R.L. Jr. The pigeon (Columba livia) model of spontaneous atherosclerosis // Poult Sci. 2014. V. 93. № 11. P. 2691-2699.

37.Andreassi M.G. DNA damage, vascular senescence and atherosclerosis // J. Mol. Med. (Berl). 2008. V. 86. № 9. P.1033-1043.

38.Antonopoulos A.S., Margaritis M., Shirodaria C., Antoniades C. Translating the effects of statins: from redox regulation to suppression of vascular wall inflammation // Thromb. Haemost. 2012. V. 108. P. 840-848.

39.Arner P., Sinha I., Thorell A., Ryden M., Dahlman-Wright K., Dahlman I. The epigenetic signature of subcutaneous fat cells is linked to altered expression of genes implicated in lipid metabolism in obese women // Clinical Epigenetics. 2015. V. 7. № 1. P. 93.

40.Arvanitis D.A., Flouris G.A., Spandidos D.A. Genomic rearrangements on VCAM1, SELE, APEGland AIF1 loci in atherosclerosis // J. Cell Mol. Med. 2005. V. 9. № 1. P. 153-159.

41.Aslibekyan S., Claas S.A., Arnett D.K. Clinical applications of epigenetics in cardiovascular disease: the long road ahead // Transl. Res. 2015. V. 165. № 1. P. 143-153.

42.Avraham A., Sandbank J., Yarom N. et al. A similar cell-specific pattern of HOXA methylation in normal and in cancer tissues // Epigenetics. 2010. V. 5. № 1. P. 41-46.

43.Baccarelli A., Rienstra M., Benjamin E.J. Cardiovascular epigenetics: basic concepts and results from animal and human studies // Circ. Cardiovasc. Genet. 2010. V.3. № 6. P. 567-573.

44.Baccarelli AA, Byun HM. Platelet mitochondrial DNA methylation: a potential new marker of cardiovascular disease // Clin Epigenetics. 2015. V. 7. P. 44.

45.Bahena-Ocampo I., Espinosa M., Ceballos-Cancino G. et al. miR-10b expression in breast cancer stem cells supports self-renewal through negative PTEN regulation and sustained AKT activation // EMBO Rep. 2016. V. 17. № 5. P. 648-658.

46.Bahls M., Bidwell C.A., Hu J. et al. Gene expression differences during the heterogeneous progression of peripheral atherosclerosis in familial hypercholesterolemic swine // BMC Genomics. 2013. V. 14. P. 443.

47.Bailey J.N., Lu L., Chou J.W. et al. The Role of Copy Number Variation in African Americans with Type 2 Diabetes-Associated End Stage Renal Disease // J. Mol. Genet. Med. 2013. V. 7. P. 61.

48.Bellizzi D., D'Aquila P., Giordano M., Montesanto A., Passarino G. Global DNA methylation levels are modulated by mitochondrial DNA variants // Epigenomics. 2012. V. 4. № 1. P. 17-27.

49.Benditt E.P., Benditt J.M. Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1973. V. 70. P. 17531756.

50.Berge G., Pettersen S., Grotterod I. et al. Osteopontin-an important downstream effector of S100A4-mediated invasion and metastasis // Int. J. Cancer. 2011. V. 129. № 4. P. 780-790.

51.Bernfield M., Gotte M., Park P.W. et al. Functions of cell surface heparan sulfate proteoglycans // Annu. Rev. Biochem. 1999. V. 68. P. 729-777.

52.Bhatlekar S., Fields J.Z., Boman B.M. HOX genes and their role in the development of human cancers // J. Mol. Med. (Berl). 2014. V. 92. № 8. P. 811-823.

53.Bibikova M., Le J., Barnes B. et al. Genome-wide DNA methylation profiling using Infinium® assay // Epigenomics. 2009. V. 1. № 1. P. 177-200.

54.Bidzhekov K., Gan L., Denecke B. et al. microRNA expression signatures and parallels between monocyte subsets and atherosclerotic plaque in humans // Thromb. Haemost. 2012. V. 107. № 4. P. 619-625.

55.Bijnens A.P., Lutgens E., Ayoubi T. et al. Genome-wide expression studies of atherosclerosis: critical issues in methodology, analysis, interpretation of transcriptomics data // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2006. V. 26. № 6. P. 1226e35.

56.Bjarnadottir O., Kimbung S., Johansson I. et al. Global Transcriptional Changes Following Statin Treatment in Breast Cancer // Clin. Cancer Res. 2015. V. 21. № 15. P. 3402-3411.

57.Bjorkegren J.L., Kovacic J.C., Dudley J.T., Schadt E.E. Genome-Wide Significant Loci: How Important Are They?: Systems Genetics to Understand

Heritability of Coronary Artery Disease and Other Common Complex Disorders // J. Am. Coll. Cardiol. 2015. V. 65. P. 830-845.

58.Blanco-Gomez A., Castillo-Lluva S., Del Mar Saez-Freire M. et al. Missing heritability of complex diseases: Enlightenment by genetic variants from intermediate phenotypes // Bioessays. 2016 V. 38. № 7. P. 664-673.

59.Blaschke S., Viereck V., Schwarz G., Klinger H.M., Guerluek S., Muller G.A. Anti-inflammatory effects of atorvastatin on peripheral blood mononuclear cells and synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. 2009. V. 38. № 4. P. 235-239.

60.Bobik A., Agrotis A., Kanellakis P. et al. Distinct patterns of transforming growth factor-beta isoform and receptor expression in human atherosclerotic lesions. Colocalization implicates TGF-beta in fibrofatty lesion development // Circulation. 1999. V. 99. № 22. P. 2883-2891.

61.Bodzioch M., Lapicka-Bodzioch K., Zapala B., Kamysz W., Kiec-Wilk B., Dembinska-Kiec A. Evidence for potential functionality of nuclearly-encoded humanin isoforms // Genomics. 2009. V. 94. № 4. P. 247-256.

62.Botto N., Berti S., Manfredi S. et al. Detection of mtDNA with 4977 bp deletion in blood cells and atherosclerotic lesions of patients with coronary artery disease // Mutat. Res. 2005. V. 570. № 1. P. 81-88.

63.Brazao-Silva M.T., Rodrigues M.F., Eisenberg A.L. et al. Metallothionein gene expression is altered in oral cancer and may predict metastasis and patient outcomes // Histopathology. 2015. V. 67. № 3. P. 358-367.

64.Breitling L.P., Salzmann K., Rothenbacher D. et al. Smoking, F2RL3 methylation, and prognosis in stable coronary heart disease // Eur. Heart. J. 2012. V. 33 P. 2841-2848.

65.Brisset A.C., Hao H., Camenzind E. et al. Intimal smooth muscle cells of porcine and human coronary artery express S100A4, a marker of the rhomboid phenotype in vitro // Circ. Res. 2007. V. 100. № 7. P. 1055-1062.

66.Bronte-Stewart B., Botha M. C., Krut, L. H. ABO blood groups in relation to ischaemic heart disease // British Medical Journal. 1962. V. 1. P. 1646-1650.

67.Browman D.T., Resek M.E., Zajchowski L.D., Robbins S.M. Erlin-1 and erlin-2 are novel members of the prohibitin family of proteins that define lipid-raft-like domains of the ER // J. Cell Sci. 2006. V. 119. P. 3149-3160.

68.Bruckmeier M., Kuehnl A., Culmes M., Pelisek J., Eckstein H.H. Impact of oxLDL and LPS on C-type natriuretic peptide system is different between THP-1 cells and human peripheral blood monocytic cells // Cell Physiol. Biochem. 2012. V. 30. № 1. P. 199-209.

69.Burdon K.P., Rudock M.E., Lehtinen A.B. et al. Human lipoxygenase pathway gene variation and association with markers of subclinical atherosclerosis in the diabetes heart study // Mediators Inflamm. 2010. ID 170153. P. 9.

70.Burridge K.A., Friedman M.H. Environment and vascular bed origin influence differences in endothelial transcriptional profiles of coronary and iliac arteries // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2010. V. 299. № 3. P. H837-846.

71.Callegari A., Liu Y., White C.C. et al. Gain and Loss of Function for Glutathione Synthesis: Impact on Advanced Atherosclerosis in Apo E Deficient Mice // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2011. V. 31. № 11. P. 2473-2482.

72.Cao X., Zhang L., Chen C. et al. The critical role of ABCG1 and PPARy/LXRa signaling in TLR4 mediates inflammatory responses and lipid accumulation in vascular smooth muscle cells // Cell Tissue Res. 2016. V. 368. № 1. P. 145157.

73.Carter NP. Methods and strategies for analyzing copy number variation using DNA microarrays // Nature genetics. 2007. V. 39. P. S16-S21.

74.Casalone R., Granata P., Minelli E. et al. Cytogenetic analysis reveals clonal proliferation of smooth muscle cells in atherosclerotic plaques // Hum. Genet. 1991. V. 87. № 2. P. 139-143.

75.Cash H. L., McGarvey S. T., Houseman E. A. et al. Cardiovascular disease risk factors and DNA methylation at the LINE-1 repeat region in peripheral blood from Samoan Islanders // Epigenetics. 2011. V. 6. № 10. P. 1257-1264.

76.Castillo-Diaz S.A., Garay-Sevilla M.E., Hernandez-Gonzalez M.A. et al. Extensive demethylation of normally hypermethylated CpG islands occurs in human atherosclerotic arteries // Int. J. Mol. Med. 2010. V. 26. P. 691-700.

77.Castro R., Rivera I., Struys E. A. et al. Increased homocysteine and S-adenosylhomocysteine concentrations and DNA hypomethylation in vascular disease // Clin. Chem. 2003. V. 49. № 8. P. 1292-1296.

78.Celik S., Langer H., Stellos K. et al. Platelet-associated LIGHT (TNFSF14) mediates adhesion of platelets to human vascular endothelium // Thromb. Haemost. 2007. V. 98. № 4. P. 798-805.

79.Chaabane C., Heizmann C.W., Bochaton-Piallat M.L. Extracellular S100A4 induces smooth muscle cell phenotypic transition mediated by RAGE // Biochim. Biophys Acta. 2015. V. 1853. № 9. P. 2144-2157.

80.Chang X., Yamashita K., Sidransky D., Kim M.S. Promoter methylation of heat shock protein B2 in human esophageal squamous cell carcinoma // Int. J. Oncol. 2011. V. 38. № 4. P. 1129-1135.

81.Chen K.C., Liao Y.C., Wang J.Y., Lin Y.C., Chen C.H., Juo S.H. Oxidized low-density lipoprotein is a common risk factor for cardiovascular diseases and gastroenterological cancers via epigenomical regulation of microRNA-210 // Oncotarget. 2015a. V. 6. № 27. P. 24105-24118.

82.Chen X., Li X., Wang P. et al. Novel association strategy with copy number variation for identifying new risk Loci of human diseases // PLoS One. 2010. V. 5. № 8. P. e12185.

83.Chen Z., Karaplis A.C., Ackerman S.L. et al. Mice deficient in methylenetetrahydrofolate reductase exhibit hyperhomocysteinemia and

decreased methylation capacity, with neuropathology and aortic lipid deposition // Hum. Mol. Genet. 2001. V. 10. № 5. P. 433-443.

84.Chen Z., Kim S.J., Essani A.B. et al. Characterising the expression and function of CCL28 and its corresponding receptor, CCR10, in RA pathogenesis // Ann. Rheum. Dis. 2015b. V. 74. № 10. P. 1898-1906.

85.Chu W., Guan L., Huang D., Ren Y., Zhou Y. Lovastatin exerts protective effects on endothelial cells via upregulation of PTK2B // Exp. Ther. Med. 2016. V. 12. № 3. P. 1741-1749.

86.Coen M., Burkhardt K., Bijlenga P. et al. Smooth muscle cells of human intracranial aneurysms assume phenotypic features similar to those of the atherosclerotic plaque // Cardiovasc. Pathol. 2013. V. 22. № 5. P. 339-344.

87.Corral-Debrinski M., Shoffner J.M., Lott M.T., Wallace D.C. Association of mitochondrial DNA damage with aging and coronary atherosclerotic heart disease // Mutat. Res. 1992. V. 275. P. 169-180.

88.Costelloe S.J., El-Sayed Moustafa J.S., Drenos F. et al. Gene-targeted analysis of copy number variants identifies 3 novel associations with coronary heart disease traits // Circ. Cardiovasc. Genet. 2012. V. 5. P. 555-560.

89.Crujeiras A.B., Diaz-Lagares A., Sandoval J. et al. DNA methylation map in circulating leukocytes mirrors subcutaneous adipose tissue methylation pattern: a genome-wide analysis from non-obese and obese patients // Scientific Reports. 2017. V. 7. P. 41903.

90.Cui H., Dhroso A., Johnson N., Korkin D. The variation game: Cracking complex genetic disorders with NGS and omics data // Methods. 2015. V. 7980. P. 18-31.

91.Dansky H.M., Shu P., Donavan M. et al. A phenotype-sensitizing apoe-deficient genetic background reveals novel atherosclerosis predisposition Loci in the mouse // Genetics. 2002. V. 160. P. 1599-1608.

92.Daskalopoulou S.S., Daskalopoulos M.E., Theocharis S. et al. Metallothionein expression in the high-risk carotid atherosclerotic plaque // Curr. Med. Res. Opin. 2007. V. 23. № 3. P. 659-670.

93.Davalos A., Fernandez-Hernando C. From evolution to revolution: miRNAs as pharmacological targets for modulating cholesterol efflux and reverse cholesterol transport // Pharmacol Res. 2013. V. 75. P. 60-72.

94.De Flora S., Izzotti A. Mutagenesis and cardiovascular diseases. Molecular mechanisms, risk factors, and protective factors // Mutat. Res. 2007. V. 621. № 1-2. P. 5-17.

95.Dekkers K.F., van Iterson M., Slieker R.C. et al. Blood lipids influence DNA methylation in circulating cells // Genome Biol. 2016. V. 17. № 1. P. 138.

96.de la Cuesta F., Barderas M.G., Calvo E. et al. Secretome analysis of atherosclerotic and non-atherosclerotic arteries reveals dynamic extracellular remodeling during pathogenesis // J. Proteomics. 2012. V. 75. № 10. P. 29602971.

97.de Leon M., Cardenas H., Vieth E. et al. Transmembrane protein 88 (TMEM88) promoter hypomethylation is associated with platinum resistance in ovarian cancer // Gynecol. Oncol. 2016. V. 142. № 3. P. 539-547.

98.Demidenko R., Razanauskas D., Daniunaite K., Lazutka J.R., Jankevicius F., Jarmalaite S. Frequent down-regulation of ABC transporter genes in prostate cancer // BMC Cancer. 2015. V. 15. P. 683.

99.Devulapally R., Sekar N.M., Sekar T.V. et al. Polymer nanoparticles mediated codelivery of antimiR-10b and antimiR-21 for achieving triple negative breast cancer therapy // ACS Nano. 2015. V. 9. № 3. P. 2290-2302.

100. Dias B.G., Ressler K.J. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations // Nat. Neurosci. 2014. V. 17. № 1. P. 89-96.

101. Dichtl W., Dulak J., Frick M. et al. HMG-CoA reductase inhibitors regulate inflammatory transcription factors in human endothelial and vascular smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. V. 23. № 1. P. 58-63.

102. Dick K.J., Nelson C.P., Tsaprouni L. et al. DNA methylation and body-mass index: a genome-wide analysis // Lancet. 2014. V. 383. № 9933. P. 19901998.

103. Dobrian A.D., Lieb D.C., Cole B.K. et al. Functional and pathological roles of the 12- and 15-lipoxygenases // Prog. Lipid. Res. 2011. V. 50. № 1. P. 15-31.

104. Donato R., Cannon B.R., Sorci G. et al. Functions of S100 proteins // Curr. Mol. Med. 2013. V. 13. № 1. P. 24-57.

105. Edfeldt K., Swedenborg J., Hansson G.K., Yan Z.Q. Expression of tolllike receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation // Circulation 2002.V. 105. № 10. P. 1158-1161.

106. Eichler E.E., Flint J., Gibson G. et al. Missing heritability and strategies for finding the underlying causes of complex disease // Nat. Rev. Genet. 2010. V. 11. № 6. P. 446-450.

107. El Hajj N., Pliushch G., Schneider E. et al. Metabolic programming of MEST DNA methylation by intrauterine exposure to gestational diabetes mellitus // Diabetes. 2013. V. 62. № 4. P. 1320-1328.

108. Ellis K.L., Newton-Cheh C., Wang T.J. et al. Association of genetic variation in the natriuretic peptide system with cardiovascular outcomes // J. Mol. Cell. Cardiol. 2011. V. 50. № 4. P. 695-701.

109. Ellyard J.I., Vinuesa C.G. A BATF-ling connection between B cells and follicular helper T cells // Nat. Immunol. 2011. V. 12. P. 519-520.

110. Eslami S., Sahebkar A. Glutathione-S-transferase M1 and T1 null genotypes are associated with hypertension risk: a systematic review and meta-analysis of 12 studies // Curr. Hypertens Rep. 2014. V. 16. № 6. P. 432.

111. Fan R., Mao S., Zhong F. et al. Association of AGTR1 Promoter Methylation Levels with Essential Hypertension Risk: A Matched Case-Control Study // Cytogenet. Genome Res. 2015. V. 147. № 2-3. P. 95-102.

112. Farrokhi E., GhatrehSamani K., Hashemzadeh Chaleshtori M., Tabatabaiefar M.A. Effect of Oxidized Low Density Lipoprotein on the Expression of Runx2 and SPARC Genes in Vascular Smooth Muscle Cells // Iran Biomed. J. 2015. V. 19. № 3. P. 160-164.

113. Feinberg A.P. Genome-scale approaches to the epigenetics of common human disease // Virchows Arch. 2010. V. 456. № 1. P. 13-21.

114. Feitosa M.F., Wojczynski M.K., North K.E. et al. The ERLIN1-CHUK-CWF19L1 gene cluster influences liver fat deposition and hepatic inflammation in the NHLBI Family Heart Study // Atherosclerosis. 2013. V. 228. № 1. P. 175-180.

115. Fernandez A.F., Assenov Y., Martin-Subero J.I. et al. A DNA methylation fingerprint of 1628 human samples // Genome Res. 2012. V. 22. № 2. P. 407-419.

116. Ferronato S., Gomez-Lira M., Menegazzi M. et al. Polymorphism -2604G>A variants in TLR4 promoter are associated with different gene expression level in peripheral blood of atherosclerotic patients // J. Hum. Genet. 2013. V. 58. № 12. P. 812-814.

117. Figge A., Lammert F., Paigen B. et al. Hepatic overexpression of murine Abcb11 increases hepatobiliary lipid secretion and reduces hepatic steatosis // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. № 4. P. 2790-2799.

118. Fiorito G., Guarrera S., Valle C. et al. B-vitamins intake, DNA-methylation of One Carbon Metabolism and homocysteine pathway genes and

myocardial infarction risk: the EPICOR study // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014. V. 24. № 5. P. 483-488.

119. Flouris G.A., Arvanitis D.A., Parissis J.T. et al. Loss of heterozygosity in DNA mismatch repair genes in human atherosclerotic plaques // Mol. Cell Biol. Res. Commun. 2000. V. 4. № 1. P. 62-65.

120. Forde H., Harper E., Davenport C. et al. The beneficial pleiotropic effects of tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) within the vasculature: A review of the evidence // Atherosclerosis. 2016. V. 247. P. 8796.

121. Forsberg L.A., Rasi C., Razzaghian H.R. et al. Age-related somatic structural changes in the nuclear genome of human blood cells // Am. J. Hum. Genet. 2012. V. 90. P. 217-228.

122. Forsberg L.A., Absher D., Dumanski J.P. Non-heritable genetics of human disease: spotlight on post-zygotic genetic variation acquired during lifetime // Postgrad. Med. J. 2013. V. 89. № 1053. P. 417-426.

123. Forsberg L.A., Gisselsson D., Dumanski J.P. Mosaicism in health and disease - clones picking up speed // Nat Rev Genet. 2017. V. 18. № 2. P. 128142.

124. Friso S., Lotto V., Choi S.W. et al. Promoter methylation in coagulation F7 gene influences plasma FVII concentrations and relates to coronary artery disease // J. Med. Genet. 2012. V. 49. № 3. P. 192-199.

125. Furuhashi M., Saitoh S., Shimamoto K., Miura T. Fatty Acid-Binding Protein 4 (FABP4): Pathophysiological Insights and Potent Clinical Biomarker of Metabolic and Cardiovascular Diseases // Clin. Med. Insights Cardiol. 2015. V. 8. P. 23-33.

126. Fuster J.J., MacLauchlan S., Zuriaga M.A. et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice // Science. 2017. V. 355. P. 842-847.

127. Gai J., Ji M., Shi C. et al. FoxO regulates expression of ABCA6, an intracellular ATP-binding-cassette transporter responsive to cholesterol // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2013. V. 45. № 11. P. 2651-2659.

128. Galkina E., Ley K. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis // Annu. Rev. Immunol. 2009. V. 27. P. 165-197.

129. Gan W., Wu J., Lu L. et al. Associations of CFH polymorphisms and CFHR1-CFHR3 deletion with blood pressure and hypertension in Chinese population // PLoS One. 2012. V. 7. № 7. P. e42010.

130. Gancheva K., Postadjian A., Brazma D. Copy number variants: distribution in patients with coronary atherosclerosis // Biotechnology & Biotechnological Equipment. 2009. V. 23. P. 1095-1100.

131. Gardiner-Garden M., Frommer M. CpG islands in vertebrate genomes // J. Mol. Biol. 1987. V. 196. № 2. P. 261-282.

132. Ge Y.X., Wang C.H., Hu F.Y. et al. New advances of TMEM88 in cancer initiation and progression, with special emphasis on Wnt signaling pathway // J. Cell Physiol. 2017. Feb 9. In press.

133. Girirajan S., Campbell C.D., Eichler E.E. Human copy number variation and complex genetic disease // Annu. Rev. Genet. 2011. V. 45. P. 203-226.

134. Gomez-Uriz A.M., Milagro F.I., Mansego M.L. et al. Obesity and ischemic stroke modulate the methylation levels of KCNQ1 in white blood cells // Hum. Mol. Genet. 2015. V. 24. P. 1432-1440.

135. Gong Z., Tas E., Muzumdar R. Humanin and Age-Related Diseases: A New Link? // Frontiers in Endocrinology. 2014. V. 5. P. 210.

136. Goo Y., Son S., Yechoor V.K., Paul A. Transcriptional Profiling of Foam Cells Reveals Induction of Guanylate-Binding Proteins Following Western Diet Acceleration of Atherosclerosis in the Absence of Global Changes in Inflammation // Journal of the American Heart Association: Cardiovascular and Cerebrovascular Disease. 2016. V. 5. № 4. P. e002663.

137. Gottlieb B, Beitel LK, Alvarado C, et al. Selection and mutation in the "new" genetics: an emerging hypothesis // Hum. Genet. 2010. V. 127. № 5. P. 491-501.

138. Gottlieb B., Beitel L.K., Trifiro M. Changing genetic paradigms: creating next-generation genetic databases as tools to understand the emerging complexities of genotype/phenotype relationships // Hum. Genomics. 2014. V. 22. P. 8-9.

139. Gottlieb B., Chalifour L.E., Mitmaker B. et al. BAK1 gene variation and abdominal aortic aneurysms // Hum. Mutat. 2009. V. 30. P. 1043-1047.

140. Gou Z., Liu R., Zhao G. et al. Epigenetic modification of TLRs in leukocytes is associated with increased susceptibility to Salmonella enteritidis in chickens // PLoS One. 2012. V. 7. № 3. P. e33627.

141. Grati F.R., Ghilardi G., Sirchia S.M. et al. Loss of heterozygosity of the NOS3 dinucleotide repeat marker in atherosclerotic plaques of human carotid arteries // Atherosclerosis. 2001. V. 159. № 2. P. 261-267.

142. Gray K., Bennett M. Role of DNA damage in atherosclerosis--bystander or participant? // Biochem. Pharmacol. 2011. V. 82. № 7. P. 693-700.

143. Gray K., Kumar S., Figg N. et al. Effects of DNA damage in smooth muscle cells in atherosclerosis // Circ. Res. 2015. V. 116. № 5. P. 816-826.

144. Greibel A., Culmes M., Napieralski R. et al. Alternation of histone and DNA methylation in human atherosclerotic carotid plaques // Thromb. Haemost. 2015. V. 114. № 2. P. 390-402.

145. Guarrera S., Fiorito G., Onland-Moret N.C. et al. Gene-specific DNA methylation profiles and LINE-1 hypomethylation are associated with myocardial infarction risk // Clin Epigenetics. 2015. V. 7. P.133.

146. Guay S.P., Brisson D., Mathieu P. et al. A study in familial hypercholesterolemia suggests reduced methylomic plasticity in men with coronary artery disease // Epigenomics. 2015. V. 7. P. 17-34.

147. Guay S.P., Legare C., Houde A.A., Mathieu P., Bosse Y., Bouchard L. Acetylsalicylic acid, aging and coronary artery disease are associated with ABCA1 DNA methylation in men // Clin. Epigenetics. 2014. V. 6. № 1. P. 14.

148. Guenard F., Tchernof A., Deshaies Y. et al. Differential methylation in visceral adipose tissue of obese men discordant for metabolic disturbances // Physiol. Genomics. 2014. V. 46. № 6. P. 216-222.

149. Guerrero-Bosagna C., Skinner M.K. Environmentally induced epigenetic transgenerational inheritance of phenotype and disease // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. V. 354. № 1-2. P. 3-8.

150. Hai Z., Zuo W. Aberrant DNA methylation in the pathogenesis of atherosclerosis // Clin. Chim. Acta. 2016. V. 456. P. 69-74.

151. Han B.H. Interferon-gamma and lipopolysaccharide induce mouse guanylate-binding protein 3 (mGBP3) expression in the murine macrophage cell line RAW264.7 // Arch. Pharm. Res. 1999. V. 22. № 2. P. 130-136.

152. Han Z., Truong Q.A., Park S., Breslow J.L. Two Hsp70 family members expressed in atherosclerotic lesions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. № 3. P. 1256-1261.

153. Hansen S.L., Myers C.A., Charboneau A. et al. HoxD3 accelerates wound healing in diabetic mice // Am. J. Pathol. 2003. V. 163. № 6. P. 24212431.

154. Happle R. Cutaneous manifestation of lethal genes // Hum. Genet. 1986. V. 72. № 3. P. 280.

155. Happle R. What is paradominant inheritance? // J. Med. Genet. 2009. V. 46. № 9. P. 648.

156. Harriman G., Greenwood J., Bhat S. et al. Acetyl-CoA carboxylase inhibition by ND-630 reduces hepatic steatosis, improves insulin sensitivity, and modulates dyslipidemia in rats // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016. V. 113. № 13. P. E1796-1805.

157. Hattori Y, Hattori K, Matsuda N. Regulation of the Cardiovascular System by Histamine // Handb. Exp. Pharmacol. 2016. Nov 13.

158. Hatzistamou J., Kiaris H., Ergazaki M., Spandidos D.A. Loss of heterozygosity and microsatellite instability in human atherosclerotic plaques // Biochem Biophys Res Commun. 1996. V. 225. № 1. P. 186-190.

159. Hebler N., Geisel M.H., Coassin S. et al. Linkage and Association Analysis Identifies TRAF1 Influencing Common Carotid Intima-Media Thickness // Stroke. 2016. V. 47. № 12. P. 2904-2909.

160. Hedditch E.L., Gao B., Russell A.J. et al. ABCA Transporter Gene Expression and Poor Outcome in Epithelial Ovarian Cancer // JNCI Journal of the National Cancer Institute. 2014. V. 106. № 7. P. dju149.

161. Hidalgo B., Irvin M.R., Sha J. et al. Epigenome-wide association study of fasting measures of glucose, insulin, and HOMA-IR in the Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network study // Diabetes. 2014. V. 63. № 2. P. 801807.

162. Hiltunen M.O., Turunen M.P., Hakkinen T.P. et al. DNA hypomethylation and methyltransferase expression in atherosclerotic lesions // Vasc. Med. 2002. V. 7. № 1. P. 5-11.

163. Horsthemke B. Epimutations in human disease // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2006. V. 310. P. 45-59.

164. House S.J., Potier M., Bisaillon J., Singer H.A., Trebak M. The non-excitable smooth muscle: calcium signaling and phenotypic switching during vascular disease // Pflugers Arch. 2008. V. 456. № 5. P. 769-785.

165. Hsiao P.J., Chen Z.C., Hung W.W. et al. Risk interaction of obesity, insulin resistance and hormone-sensitive lipase promoter polymorphisms (LIPE-60 C > G) in the development of fatty liver // BMC Med. Genet. 2013. V. 14. P. 54.

166. Huang G., Tao L., Shen S., Chen L. Hypoxia induced CCL28 promotes angiogenesis in lung adenocarcinoma by targeting CCR3 on endothelial cells // Sci. Rep. 2016. V. 6. P. 27152.

167. Huber M.D., Vesely P.W., Datta K., Gerace L. Erlins restrict SREBP activation in the ER and regulate cellular cholesterol homeostasis // J. Cell Biol. 2013. V. 203. № 3. P. 427-436.

168. Hudson G., Gomez-Duran A., Wilson I.J., Chinnery PF. Recent mitochondrial DNA mutations increase the risk of developing common late-onset human diseases // PLoS Genet. 2014. V. 10. № 5. P. e1004369.

169. Huertas-Vazquez A., Plaisier C.L., Geng R. et al. A nonsynonymous SNP within PCDH15 is associated with lipid traits in familial combined hyperlipidemia // Hum. Genet. 2010. V. 127. № 1. P. 83-89.

170. Huh C.J., Zhang B., Victor M.B. et al. Maintenance of age in human neurons generated by microRNA-based neuronal conversion of fibroblasts // Elife. 2016. V. 5. P. pii:e18648.

171. Igarashi M., Osuga J., Uozaki H. et al. The critical role of neutral cholesterol ester hydrolase 1 in cholesterol removal from human macrophages // Circ. Res. 2010. V. 107. № 11. P. 1387-1395.

172. Ikeda T., Shirasawa T., Esaki Y. et al. Osteopontin mRNA is expressed by smooth muscle-derived foam cells in human atherosclerotic lesions of the aorta // J. Clin. Invest. 1993. V. 92. № 6. P. 2814-2820.

173. Inamine T., Nakamura M., Kawauchi A. et al. A polymorphism in the integrin aV subunit gene affects the progression of primary biliary cirrhosis in Japanese patients // J. Gastroenterol. 2011. V. 46. № 5. P. 676-686.

174. Ionita-Laza I., Rogers A.J., Lange C. et al. Genetic association analysis of copy-number variation (CNV) in human disease pathogenesis // Genomics. 2009. V. 93. № 1. P. 22-26.

175. Irizarry R.A., Ladd-Acosta C., Wen B. et al. The human colon cancer methylome shows similar hypo- and hypermethylation at conserved tissue-specific CpG island shores // Nat. Genet. 2009. V. 41. № 2. P. 178-186.

176. Irvin M.R., Zhi D., Joehanes R. et al. Epigenome-wide association study of fasting blood lipids in the Genetics of Lipid-lowering Drugs and Diet Network study // Circulation. 2014. V. 130. № 7. P. 565-572.

177. Ishikawa Y., Satoh M., Itoh T., Minami Y., Takahashi Y., Akamura M. Local expression of Toll-like receptor 4 at the site of ruptured plaques in patients with acute myocardial infarction // Clin. Sci. (Lond). 2008. V. 115. № 4. P. 133-140.

178. Jacobs K.B., Yeager M., Zhou W. et al. Detectable clonal mosaicism and its relationship to aging and cancer // Nat. Genet. 2012. V. 44. P. 651-658.

179. Jaiswal S., Fontanillas P., Flannick J. et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes // N. Engl. J. Med. 2014. V. 371. P. 2488-2498.

180. Jaiswal S., Natarajan P., Silver A.J. et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease // N. Engl. J. Med. 2017. Jun 21.

181. Jan A.T., Lee E.J., Choi I. Fibromodulin: A regulatory molecule maintaining cellular architecture for normal cellular function // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2016. V. 80. P. 66-70.

182. Januchowski R., Swierczewska M., Sterzynska K. et al. Increased Expression of Several Collagen Genes is Associated with Drug Resistance in Ovarian Cancer Cell Lines // J. Cancer. 2016. V. 7. № 10. P. 1295-1310.

183. Jashari F., Ibrahimi P., Nicoll R., Bajraktari G., Wester P., Henein M.Y. Coronary and carotid atherosclerosis: Similarities and differences // Atherosclerosis. 2013. V. 227. P. 193-200.

184. Ji H., Ehrlich L.I., Seita J. et al. Comprehensive methylome map of lineage commitment from haematopoietic progenitors // Nature. 2010. V. 467. № 7313. P. 338-342.

185. Jia L., Zhu L., Wang J.Z. et al. Methylation of FOXP3 in regulatory T cells is related to the severity of coronary artery disease // Atherosclerosis. 2013. V. 228. № 2. P. 346-352.

186. Jia S.J., Niu P.P., Cong J.Z., Zhang B.K., Zhao M. TLR4 signaling: a potential therapeutic target in ischemic coronary artery disease // Int. Immunopharmacol. 2014. V. 23. № 1. P. 54-59.

187. Jiang D., Zheng D., Wang L. et al. Elevated PLA2G7 gene promoter methylation as a gender-specific marker of aging increases the risk of coronary heart disease in females // PLoS One. 2013. V. 8. № 3. P. e59752.

188. Jiang Y.Z., Manduchi E., Stoeckert C.J. Jr, Davies P.F. Arterial endothelial methylome: differential DNA methylation in athero-susceptible disturbed flow regions in vivo // BMC Genomics. 2015. V. 16. P. 506.

189. Jjingo D., Conley A.B., Yi S.V., Lunyak V.V., Jordan I.K. On the presence and role of human gene-body DNA methylation // Oncotarget. 2012. V. 3. № 4. P. 462-474.

190. Jo B.S., Koh I.U., Bae J.B. et al. Methylome analysis reveals alterations in DNA methylation in the regulatory regions of left ventricle development genes in human dilated cardiomyopathy // Genomics. 2016. V. 108. № 2. P. 8492.

191. Jones P.A. Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond // Nat. Rev. Genet. 2012. V. 13. P. 484-492.

192. Kaati G., Bygren L.O., Edvinsson S. Cardiovascular and diabetes mortality determined by nutrition during parents' and grandparents' slow growth period // Eur. J. Hum. Genet. 2002. V. 10. № 11. P. 682-688.

193. Kato T., Sato H., Emi M. et al. Segmental copy number loss of SFMBT1 gene in elderly individuals with ventriculomegaly: a community-based study // Intern. Med. 2011. V. 50. № 4. P. 297-303.

194. Keinan A., Clark A.G. Recent explosive human population growth has resulted in an excess of rare genetic variants // Science. 2012. V. 336. № 6082. P. 740-743.

195. Keogh M., Chinnery P.F. Hereditary mtDNA heteroplasmy: a baseline for aging? // Cell Metab. 2013. V. 18. № 4. P. 463-464.

196. Khachatoorian R., Dawson D., Maloney E.M. et al. SAMe treatment prevents the ethanol-induced epigenetic alterations of genes in the Toll-like receptor pathway // Exp. Mol. Pathol. 2013. V. 94. № 1. P. 243-246.

197. Khyzha N., Alizada A., Wilson M.D., Fish J.E. Epigenetics of Atherosclerosis: Emerging Mechanisms and Methods // Trends Mol. Med. 2017. V. 23. № 4. P. 332-347.

198. Kiaris H., Hatzistamou J., Spandidos D.A. Instability at the H-ras minisatellite in human atherosclerotic plaques // Atherosclerosis. 1996. V. 125. № 1. P. 47-51.

199. Kim J., Kim J.Y., Song K.S. et al. Epigenetic changes in estrogen receptor beta gene in atherosclerotic cardiovascular tissues and in-vitro vascular senescence // Biochim. Biophys. Acta. 2007. V. 1772. № 1. P. 72-80.

200. Kim M., Long T.I., Arakawa K. et al. DNA methylation as a biomarker for cardiovascular disease risk // PLoS One. 2010. V. 5. № 3. P. e9692.

201. Kim Y.K., Kim Y., Hwang M.Y. et al. Identification of a genetic variant at 2q12.1 associated with blood pressure in East Asians by genome-wide scan including gene-environment interactions // BMC Med. Genet. 2014. V. 15. P. 65.

202. Knudson A.G. Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971. V. 68. № 4. P. 820-823.

203. Kockx M.M., Herman A.G. Apoptosis in atherosclerosis: beneficial or detrimental? // Cardiovasc. Res. 2000. V. 45. № 3. P. 736-746.

204. Kraja A.T., Chasman D.I., North K.E. et al. Pleiotropic genes for metabolic syndrome and inflammation // Molecular genetics and metabolism. 2014. V. 112. № 4. P. 317-338.

205. Kraja A.T., Vaidya D., Pankow J.S. et al. A bivariate genome-wide approach to metabolic syndrome: STAMPEED consortium // Diabetes. 2011. V. 60. № 4. P. 1329-1339.

206. Kuehnl A., Pelisek J., Pongratz J., Eckstein H.H. C-type natriuretic peptide and its receptors in atherosclerotic plaques of the carotid artery of clinically asymptomatic patients // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2012. V. 43. № 6. P. 649-654.

207. Kurokawa T., Fukami T., Yoshida T., Nakajima M. Arylacetamide Deacetylase is Responsible for Activation of Prasugrel in Human and Dog // Drug Metab. Dispos. 2016. V. 44. № 3. P. 409-416.

208. Langhi C., Marquart T.J., Allen R.M., Baldan A. Perilipin-5 is regulated by statins and controls triglyceride contents in the hepatocyte // J. Hepatol. 2014. V. 61. № 2. P. 358-365.

209. Laramie J.M., Wilk J.B., Williamson S.L. et al. Polymorphisms near EXOC4 and LRGUK on chromosome 7q32 are associated with Type 2 Diabetes and fasting glucose; the NHLBI Family Heart Study // BMC Med. Genet. 2008. V. 9. P. 46.

210. Laukkanen M.O., Mannermaa S., Hiltunen M.O. et al. Local hypomethylation in atherosclerosis found in rabbit ec-sod gene // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999. V. 19. № 9. P. 2171-2178.

211. Laurie C.C., Laurie C.A., Rice K. et al. Detectable clonal mosaicism from birth to old age and its relationship to cancer // Nat. Genet. 2012. V. 44. P. 642-650.

212. Lee G.L., Wu J.Y., Tsai C.S. et al. TLR4-Activated MAPK-IL-6 Axis Regulates Vascular Smooth Muscle Cell Function // Int. J. Mol. Sci. 2016. V. 17. P. 9.

213. Lee J.Y., Sohn K.H., Rhee S.H., Hwang D. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4 // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. № 20. P. 1668316689.

214. Leenen F.A., Muller C.P., Turner J.D. DNA methylation: conducting the orchestra from exposure to phenotype? // Clin. Epigenetics. 2016. V. 8. P. 92.

215. Li H., Song Y., Li F. et al. Identification of lipid droplet-associated proteins in the formation of macrophage-derived foam cells using microarrays // Int. J. Mol. Med. 2010. V. 26. № 2. P. 231-239.

216. Li J., Fung I., Glessner J.T. et al. Copy Number Variations in CTNNA3 and RBFOX1 Associate with Pediatric Food Allergy // J. Immunol. 2015. V. 195. № 4. P. 1599-1607.

217. Li J.M., Zhang X., Nelson P.R. et al. Temporal evolution of gene expression in rat carotid artery following balloon angioplasty // J. Cell Biochem. 2007. V. 101. № 2. P. 399-410.

218. Li Y.S., Chen W., Liu S., Zhang Y.Y., Li X.H. Serum macrophage migration inhibitory factor levels are associated with infarct volumes and long-term outcomes in patients with acute ischemic stroke // Int. J. Neurosci. 2017. V. 127. № 6. P. 539-546.

219. Limaye N., Boon L.M., Vikkula M. From germline towards somatic mutations in the pathophysiology of vascular anomalies // Hum. Mol. Genet. 2009. V. 18. P. R65-74.

220. Lin H.F., Hsi E., Liao Y.C. et al. Demethylation of Circulating Estrogen Receptor Alpha Gene in Cerebral Ischemic Stroke // PLoS One. 2015. V. 10. № 9. P. e0139608.

221. Lin R.T., Hsi E., Lin H.F., Liao Y.C., Wang Y.S., Juo S.H. LINE-1 methylation is associated with an increased risk of ischemic stroke in men // Curr. Neurovasc. Res. 2014. V. 11. № 1. P. 4-9.

222. Lindsey J.C., Lusher M.E., Anderton J.A. et al. Epigenetic deregulation of multiple S100 gene family members by differential hypomethylation and hypermethylation events in medulloblastoma // Br. J. Cancer. 2007. V. 97. № 2. P. 267-274.

223. Linhares M.M., Affonso R.J. Jr., Viana L.de S. et al. Genetic and Immunohistochemical Expression of Integrins ITGAV, ITGA6, and ITGA3 As Prognostic Factor for Colorectal Cancer: Models for Global and Disease-Free Survival // PLoS One. 2015. V. 10. № 12. P. e0144333.

224. Lionel A.C., Crosbie J., Barbosa N. et al. Rare copy number variation discovery and cross-disorder comparisons identify risk genes for ADHD // Sci. Transl. Med. 2011. V. 3. № 95. P. 95ra75.

225. Lippert C., Listgarten J., Davidson R.I. et al. An exhaustive epistatic SNP association analysis on expanded Wellcome Trust data // Sci. Rep. 2013. V. 3. P. 1099.

226. Liszewski M.K., Atkinson J.P. Complement regulators in human disease: lessons from modern genetics // J. Intern. Med. 2015. V. 277. P. 294-305.

227. Liu X.S., Wu H., Ji X. et al. Editing DNA Methylation in the Mammalian Genome // Cell. 2016. V. 167. № 1. P. 233-247. e17.

228. Lorente L., Martin M.M., Ramos L. et al. Serum tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 levels are associated with mortality in patients with malignant middle cerebral artery infarction // BMC Neurol. 2015. V. 15. P. 111.

229. Lu C. X., Xu R. D., Cao M. et al. FOXP3 demethylation as a means of identifying quantitative defects in regulatory T cells in acute coronary syndrome // Atherosclerosis. 2013. V. 229. № 1. P. 263-270.

230. Lu Y., Yao J., Yu J., Wei Q., Cao X. The association between abnormal microRNA-10b expression and cancer risk: a meta-analysis // Sci. Rep. 2014. V. 4. P. 7498.

231. Lumey L.H., Stein A.D., Kahn H.S., Romijn J.A. Lipid profiles in middle-aged men and women after famine exposure during gestation: the Dutch Hunger Winter Families Study // Am. J. Clin. Nutr. 2009. V. 89. № 6. P. 17371743.

232. Lund G., Andersson L., Lauria M. et al. DNA methylation polymorphisms precede any histological sign of atherosclerosis in mice lacking apolipoprotein E // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. № 28. P. 29147-29154.

233. Lund S.A., Giachelli C.M., Scatena M. The role of osteopontin in inflammatory processes // J. Cell Commun. Signal. 2009. V. 3. № 3-4. P. 311322.

234. Lupski J.R. Structural Variation Mutagenesis of the Human Genome: Impact on Disease and Evolution // Environmental and molecular mutagenesis. 2015. V. 56. № 5. P. 419-436.

235. Machiela M.J., Zhou W., Sampson J.N. et al. Characterization of large structural genetic mosaicism in human autosomes // Am. J. Hum. Genet. 2015. V. 96. № 3. P. 487-497.

236. Maeda T., Wakisaka S. CTRP3/cartducin is induced by transforming growth factor-beta1 and promotes vascular smooth muscle cell proliferation // Cell Biol. Int. 2010. V. 34. № 3. P. 261-266.

237. Mak S., Sun H., Acevedo F. et al. Differential expression of genes in the calcium-signaling pathway underlies lesion development in the LDb mouse model of atherosclerosis // Atherosclerosis. 2010. V. 213. № 1. P. 40-51.

238. Manolio T.A., Collins F.S., Cox N.J. et al. Finding the missing heritability of complex diseases // Nature. 2009. V. 461. № 7265. P. 747-753.

239. Marinou K., Christodoulides C., Antoniades C., Koutsilieris M. Wnt signaling in cardiovascular physiology // Trends Endocrinol. Metab. 2012. V. 23. № 12. P. 628-636.

240. Martinet W., Knaapen M.W., De Meyer G.R., Herman A.G., Kockx M.M. Elevated levels of oxidative DNA damage and DNA repair enzymes in human atherosclerotic plaques // Circulation. 2002. V. 106. № 8. P. 927-932.

241. Mashima R., Okuyama T. The role of lipoxygenases in pathophysiology; new insights and future perspectives // Redox Biol. 2015. V. 6. P. 297-310.

242. Matturri L., Cazzullo A., Turconi P. et al. Chromosomal alterations in atherosclerotic plaques // Atherosclerosis. 2001. V. 154. № 3. P. 755-761.

243. McCaffery J.M., Papandonatos G.D., Huggins G.S. et al. Genetic Subgroup of Look AHEAD.; Look AHEAD Research Group.. Human cardiovascular disease IBC chip-wide association with weight loss and weight regain in the look AHEAD trial // Hum. Hered. 2013. V. 75. № 2-4. P. 160174.

244. McCaffrey T.A., Du B., Consigli S. et al. Genomic instability in the type II TGF-beta1 receptor gene in atherosclerotic and restenotic vascular cells // Journal of Clinical Investigation. 1997. V. 100. № 9. P. 2182-2188.

245. McCarroll S.A., Altshuler D.M. Copy-number variation and association studies of human disease // Nat Genet. 2007. V. 39. P. S37-42.

246. Mebarki S., Desert R., Sulpice L. et al. De novo HAPLN1 expression hallmarks Wnt-induced stem cell and fibrogenic networks leading to aggressive human hepatocellular carcinomas // Oncotarget. 2016. V. 7. № 26. P. 3902639043.

247. Meijer C.A., Le Haen P.A., van Dijk R.A. et al. Activator protein-1 (AP-1) signalling in human atherosclerosis: results of a systematic evaluation and intervention study // Clin Sci (Lond). 2012. V. 122. № 9. P. 421-428.

248. Menard V., Eap O., Harvey M., Guillemette C., Levesque E. Copy-number variations (CNVs) of the human sex steroid metabolizing genes UGT2B17 and UGT2B28 and their associations with a UGT2B15 functional polymorphism // Hum. Mutat. 2009. V. 30. № 9. P. 1310-1319.

249. Mendelson C., Marioni K., Joehanes S. et al. Association of Body Mass Index with DNA Methylation and Gene Expression in Blood Cells and Relations to Cardiometabolic Disease: A Mendelian Randomization Approach // PLoS. Med. 2017. V. 14. № 1. P. e1002215.

250. Mendis S., Puska P., Norrving B. Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control // Geneva: World Health Organization, 2011.

251. Miljkovic-Licina M., Hammel P., Garrido-Urbani S. et al. Targeting olfactomedin-like 3 inhibits tumor growth by impairing angiogenesis and pericyte coverage // Mol Cancer Ther. 2012. V. 11. № 12. P. 2588-2599.

252. Minami T. Genome and epigenome-wide analysis of endothelial cell activation and inflammation // Inflammation and Regeneration. 2014. V. 34. № 2. P. 94-102.

253. Miniati P., Sourvinos G., Michalodimitrakis M. et al. Loss of heterozygosity on chromosomes 1, 2, 8, 9 and 17 in cerebral atherosclerotic plaques // Int. J. Biol. Markers. 2001. V. 16. № 3. P. 167-171.

254. Missiou A., Kostlin N., Varo N. et al. Tumor necrosis factor receptor-associated factor 1 (TRAF1) deficiency attenuates atherosclerosis in mice by impairing monocyte recruitment to the vessel wall // Circulation. 2010. V. 121. № 18. P. 2033-2044.

255. Mocchegiani E., Giacconi R., Cipriano C. et al. MtmRNA gene expression, via IL-6 and glucocorticoids, as potential genetic marker of immunosenescence: lessons from very old mice and humans // Exp. Gerontol. 2002. V. 37. № 2-3. P. 349-357.

256. Morales E., Bustamante M., Vilahur N. et al. DNA hypomethylation at ALOX12 is associated with persistent wheezing in childhood // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2012. V. 185. № 9. P. 937-943.

257. Muiya N.P., Wakil S., Al-Najai M. et al. A study of the role of GATA2 gene polymorphism in coronary artery disease risk traits // Gene. 2014. V. 544. № 2. P. 152-158.

258. Muka T., Koromani F., Portilla E. et al. The role of epigenetic modifications in cardiovascular disease: A systematic review // Int. J. Cardiol. 2016. V. 212. P. 174-183.

259. Myocardial Infarction Genetics Consortium, Kathiresan S., Voight B.F. et al. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants // Nat. Genet. 2009. V. 41. № 3. P. 334-341.

260. Nakajima K. Low serum amylase and obesity, diabetes and metabolic syndrome: A novel interpretation // World J. Diabetes. 2016. V. 7. № 6. P. 112121.

261. Newby A.C. Matrix metalloproteinase inhibition therapy for vascular diseases // Vasc. Pharmacol. 2012. V. 56. P. 232-244.

262. Newman P.E. Can reduced folic acid and vitamin B12 levels cause deficient DNA methylation producing mutations which initiate atherosclerosis? // Med. Hypotheses. 1999. V. 53. № 5. P. 421-424.

263. Nguyen A., Mamarbachi M., Turcot V. et al. Lower Methylation of the ANGPTL2 Gene in Leukocytes from Post-Acute Coronary Syndrome Patients // PLoS One. 2016. V. 11. № 4. P. e0153920.

264. Nilsson T.K., Vilo J., Salumets A., Tonisson N. DNA methylome profiling of human tissues identifies global and tissue-specific methylation patterns // Genome Biol. 2014. V. 15. № 4. P. r54.

265. O'Connell PA, Surette AP, Liwski RS, Svenningsson P, Waisman DM. S100A10 regulates plasminogen-dependent macrophage invasion // Blood. 2010. V. 116. № 7. P. 1136-1146.

266. O'Huallachain M., Karczewski K.J., Weissman S.M. et al. Extensive genetic variation in somatic human tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012. V. 109. P. 18018-18023.

267. Olson F.J., Sihlbom C., Davidsson P., Hulthe J., Fagerberg B., Bergstrom G. Consistent differences in protein distribution along the longitudinal axis in symptomatic carotid atherosclerotic plaques // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. V. 401. № 4. P. 574-580.

268. Ordovas J.M., Smith C.E. Epigenetics and cardiovascular disease // Nat. Rev. Cardiol. 2010. V. 7. № 9. P. 510-519.

269. Pacaud R., Sery Q., Oliver L., Vallette F.M., Tost J., Cartron P.F. DNMT3L interacts with transcription factors to target DNMT3L/DNMT3B to specific DNA sequences: role of the DNMT3L/DNMT3B/p65-NFKB complex in the (de-)methylation of TRAF1 // Biochimie. 2014. V. 104. P. 36-49.

270. Pajaniappan M., Glober N.K., Kennard S., Liu H., Zhao N., Lilly B. Endothelial cells downregulate apolipoprotein D expression in mural cells through paracrine secretion and Notch signaling // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011. V. 301. № 3. P. H784-93.

271. Palpant N.J., Pabon L., Rabinowitz J.S. et al. Transmembrane protein 88: a Wnt regulatory protein that specifies cardiomyocyte development // Development. 2013. V. 140. № 18. P. 3799-3808.

272. Paoloni-Giacobino A. Epigenetic effects of methoxychlor and vinclozolin on male gametes // Vitam. Horm. 2014. V. 94. P. 211-227.

273. Parajuli H., Teh M., Abrahamsen S. et al. Integrin a11 is overexpressed by tumour stroma of head and neck squamous cell carcinoma and correlates

positively with alpha smooth muscle actin expression // Journal of Oral Pathology & Medicine. 2017. V. 46. № 4. P. 267-275.

274. Patino W.D., Kang J.G., Matoba S., Mian O.Y., Gochuico B.R., Hwang P.M. Atherosclerotic plaque macrophage transcriptional regulators are expressed in blood and modulated by tristetraprolin // Circ. Res. 2006. V. 98. № 10. P. 1282-1289.

275. Paul D.S., Beck S. Advances in epigenome-wide association studies for common diseases // Trends Mol. Med. 2014. V. 20. № 10. P. 541-543.

276. Pembrey M.E. Time to take epigenetic inheritance seriously // Eur. J. Hum. Genet. 2002. V. 10. № 11. P. 669-671.

277. Pembrey M.E., Bygren L.O., Kaati G. et al. Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans // Eur. J. Hum. Genet. 2006. V. 14. № 2. P. 159-166.

278. Peng P., Wang L., Yang X. et al. A preliminary study of the relationship between promoter methylation of the ABCG1, GALNT2 and HMGCR genes and coronary heart disease // PLoS One. 2014. V. 9. № 8. P. e102265.

279. Peng W., Chen Y., Luo X. et al. DNA methylation-associated repression of MEST/PEG1 expression contributes to the invasion of extravillous trophoblast cells // Placenta. 2016. V. 46. P. 92-101.

280. Perdomo G., Henry Dong H. Apolipoprotein D in lipid metabolism and its functional implication in atherosclerosis and aging // Aging (Albany NY). 2009. V. 1. № 1. P. 17-27.

281. Petersen P.S., Wolf R.M., Lei X., Peterson J.M., Wong G.W. Immunomodulatory roles of CTRP3 in endotoxemia and metabolic stress // Physiol. Rep. 2016. V. 4. № 5. P. pii:e12735.

282. Petronis A. Epigenetics and twins: three variations on the theme // Trends Genet. 2006. V. 22. № 7. P. 347-350.

283. Petronis A. Human morbid genetics revisited: relevance of epigenetics // Trends Genet. 2001. V. 17. № 3. P. 142-146.

284. Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR // Nucleic Acids Res. 2001. V. 29. P. e45.

285. Pfeiffer L., Wahl L., Pilling C. et al. DNA methylation of lipid-related genes affects blood lipid levels // Circ. Cardiovasc. Genet. 2015. V. 8. № 2. P. 334-342.

286. Phillips N.R., Simpkins J.W., Roby R.K. Mitochondrial DNA deletions in Alzheimer's brains: a review // Alzheimers Dement. 2014. V. 10. № 3. P. 393-400.

287. Pollex R.L., Hegele R.A. Copy number variation in the human genome and its implications for cardiovascular disease // Circulation. 2007. V. 115. № 24. P. 3130-3138.

288. Post W.S., Goldschmidt-Clermont P.J., Wilhide C.C. et al. Methylation of the estrogen receptor gene is associated with aging and atherosclerosis in the cardiovascular system // Cardiovasc. Res. 1999. V. 43. № 4. P. 985-991.

289. Prencipe G., Auriti C., Inglese R., Gallusi G., Dotta A., Benedetti F.D. The macrophage migration inhibitory factor -173G/C polymorphism is not significantly associated with necrotizing enterocolitis in preterm infants // J. Pediatr. Surg. 2013. V. 48. № 7. P. 1499-1502.

290. Price M.E., Cotton A.M., Lam L.L. et al. Additional annotation enhances potential for biologically-relevant analysis of the Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip array // Epigenetics Chromatin. 2013. V. 6. № 1. P. 4.

291. Pruett N.D., Visconti R.P., Jacobs D.F. et al. Evidence for Hox-specified positional identities in adult vasculature // BMC Dev. Biol. 2008. V. 8. P. 93.

292. Purcell S.M., Moran J.L., Fromer M. et al. A polygenic burden of rare disruptive mutations in schizophrenia // Nature. 2014. V. 506. № 7487. P. 185190.

293. Qi L., Shen H., Larson I., Barnard J.R., Schaefer E.J., Ordovas J.M. Genetic variation at the hormone sensitive lipase: gender-specific association with plasma lipid and glucose concentrations // Clin. Genet. 2004. V. 65. № 2. P. 93-100.

294. Quintana L.F., Guzman B., Collado S., Claria J., Poch E. A coding polymorphism in the 12-lipoxygenase gene is associated to essential hypertension and urinary 12(S)-HETE // Kidney Int. 2006. V. 69. № 3. P. 526530.

295. Rackham O., Shearwood A.-M.J., Mercer T.R., Davies S.M.K., Mattick J.S., Filipovska A. Long noncoding RNAs are generated from the mitochondrial genome and regulated by nuclear-encoded proteins // RNA. 2011. V. 17. P. 2085-2093.

296. Raitoharju E., Seppala I., Lyytikainen L.P. et al. A comparison of the accuracy of Illumin HumanHT-12 v3 Expression BeadChip and TaqMan qRT-PCR gene expression results in patient samples from the Tampere Vascular Study // Atherosclerosis. 2013. V. 226. № 1. P. 149-152.

297. Rajcan-Separovic E., Diego-Alvarez D., Robinson W.P. et al. Identification of copy number variants in miscarriages from couples with idiopathic recurrent pregnancy loss // Hum. Reprod. 2010. V. 25. № 11. P. 2913-2922.

298. Ramachandran A., Gong E.M., Pelton K. et al. FosB regulates stretch-induced expression of extracellular matrix proteins in smooth muscle // Am. J. Pathol. 2011. V. 179. № 6. P. 2977-2989.

299. Ramji D.P., Davies T.S. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets // Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015. V. 26. № 6. P. 673-685.

300. Rask-Andersen M., Almen M.S., Lind L., Schioth H.B. Association of the LINGO2-related SNP rs10968576 with body mass in a cohort of elderly Swedes // Mol. Genet. Genomics. 2015. V. 290. P. 1485-1491.

301. Rask-Andersen M., Martinsson D., Ahsan M. et al. Epigenome-wide association study reveals differential DNA methylation in individuals with a history of myocardial infarction // Hum Mol Genet. 2016. P. pii:ddw302.

302. Remely M., Aumueller E., Jahn D., Hippe B., Brath H., Haslberger A.G. Microbiota and epigenetic regulation of inflammatory mediators in type 2 diabetes and obesity // Benef. Microbes. 2014. V. 5. № 1. P. 33-43.

303. Rhee E.J., Nallamshetty S., Plutzky J. Retinoid metabolism and its effects on the vasculature // Biochim. Biophys Acta. 2012. V. 1821. № 1. P. 230-240.

304. Riancho J.A., Vazquez L., Garcia-Perez M.A. et al. Association of ACACB polymorphisms with obesity and diabetes // Mol. Genet. Metab. 2011. V. 104. № 4. P. 670-676.

305. Ribel-Madsen R., Fraga M.F., Jacobsen S. et al. Genome-wide analysis of DNA methylation differences in muscle and fat from monozygotic twins discordant for type 2 diabetes // PLoS One. 2012. V. 7. № 12. P. e51302.

306. Riesewijk A.M., Hu L., Schulz U. et al. Monoallelic expression of human PEG1/MEST is paralleled by parent-specific methylation in fetuses // Genomics. 1997. V. 42. № 2. P. 236-244.

307. Ritchie M.D., Holzinger E.R., Li R., Pendergrass S.A., Kim D. Methods of integrating data to uncover genotype-phenotype interactions // Nat. Rev. Genet. 2015. V. 16. № 2. P. 85-97.

308. Roder C., Kasuya H., Harati A., Tatagiba M., Inoue I., Krischek B. Metaanalysis of microarray gene expression studies on intracranial aneurysms // Neuroscience. 2012. V. 201. P. 105-113.

309. Rodrigues M.F., Esteves C.M., Xavier F.C., Nunes F.D. Methylation status of homeobox genes in common human cancers // Genomics. 2016. V. 108. № 5-6. P. 185-193.

310. Ross J.M., Stewart J.B., Hagstrom E. et al. Germline mitochondrial DNA mutations aggravate ageing and can impair brain development // Nature. 2013. V. 501. № 7467. P. 412-415.

311. Rubio-Cabezas O., Puri V., Murano I. et al. LD Screening Consortium. Partial lipodystrophy and insulin resistant diabetes in a patient with a homozygous nonsense mutation in CIDEC // EMBO Mol. Med. 2009. V. 1. № 5. P. 280-287.

312. Sadee W., Hartmann K., Seweryn M. et al. Missing heritability of common diseases and treatments outside the protein-coding exome // Hum. Genet. 2014. V. 133. № 10. P. 1199-1215.

313. Sajja L.R., Mannam G. Internal thoracic artery: anatomical and biological characteristics revisited // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. 2015. V. 23. P. 88-99.

314. Salehi R., Atapour N., Vatandoust N., Farahani N., Ahangari F., Salehi A.R. Methylation pattern of ALX4 gene promoter as a potential biomarker for blood-based early detection of colorectal cancer // Adv. Biomed. Res. 2015. V. 4. P. 252.

315. Sarjeant J.M., Lawrie A., Kinnear C. et al. Apolipoprotein D inhibits platelet-derived growth factor-BB-induced vascular smooth muscle cell proliferated by preventing translocation of phosphorylated extracellular signal regulated kinase 1/2 to the nucleus // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. V. 23. № 12. P. 2172-2177.

316. Sato H., Kato R., Isogai Y. et al. Analyses of group III secreted phospholipase A2 transgenic mice reveal potential participation of this enzyme in plasma lipoprotein modification, macrophage foam cell formation, and atherosclerosis // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. № 48. P. 33483-33497.

317. Sato H., Takahashi Y., Kimihira L. et al. Segmental Copy Number Loss of the SFMBT1 Gene Is a Genetic Risk for Shunt-Responsive, Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus (iNPH): A Case-Control Study // PLoS One. 2016. V. 11. № 11. P. e0166615.

318. Schauer I.E., Knaub L.A., Lloyd M. et al. CREB downregulation in vascular disease: a common response to cardiovascular risk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010. V. 30. № 4. P. 733-741.

319. Schmeisser A., Marquetant R., Illmer T. et al. The expression of macrophage migration inhibitory factor 1alpha (MIF 1alpha) in human atherosclerotic plaques is induced by different proatherogenic stimuli and associated with plaque instability // Atherosclerosis. 2005. V. 178. № 1. P. 8394.

320. Schreurs M., van Dijk T.H., Gerding A. et al. Soraphen, an inhibitor of the acetyl-CoA carboxylase system, improves peripheral insulin sensitivity in mice fed a high-fat diet // Diabetes Obes. Metab. 2009. V. 11. P. 987-991.

321. Schrijvers D.M., De Meyer G.R., Herman A.G., Martinet W. Phagocytosis in atherosclerosis: Molecular mechanisms and implications for plaque progression and stability // Cardiovasc. Res. 2007. V. 73. № 3. P. 470480.

322. Schroeder F., McIntosh A.L., Martin G.G. et al. Fatty Acid Binding Protein-1 (FABP1) and the Human FABP1 T94A Variant: Roles in the Endocannabinoid System and Dyslipidemias // Lipids. 2016. V. 51. № 6. P. 655-676.

323. Seifert A., Werheid D.F., Knapp S.M., Tobiasch E. Role of Hox genes in stem cell differentiation // World J. Stem Cells. 2015. V. 7. № 3. P. 583-595.

324. Seo D., Wang T., Dressman H. et al. Gene expression phenotypes of atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. V. 24. № 10. P. 1922-1927.

325. Sevini F., Giuliani C., Vianello D. et al. mtDNA mutations in human aging and longevity: controversies and new perspectives opened by high-throughput technologies // Exp. Gerontol. 2014. V. 56. P. 234-244.

326. Shami A., Tengryd C., Asciutto G. et al. Expression of fibromodulin in carotid atherosclerotic plaques is associated with diabetes and cerebrovascular events // Atherosclerosis. 2015. V. 241. № 2. P. 701-708.

327. Sharma A. Transgenerational epigenetics: Integrating soma to germline communication with gametic inheritance // Mech. Ageing Dev. 2017. P. pii: S0047-6374(16)30248-2.

328. Sharma P., Garg G., Kumar A. et al. Genome wide DNA methylation profiling for epigenetic alteration in coronary artery disease patients // Gene. 2014. V. 541. № 1. P. 31-40.

329. Sharma P., Kumar J., Garg G. et al. Detection of altered global DNA methylation in coronary artery disease patients // DNA Cell Biol. 2008. V. 27. № 7. P. 357-365.

330. Sharma S., Garg I., Ashraf M.Z. TLR signalling and association of TLR polymorphism with cardiovascular diseases // Vascul. Pharmacol. 2016. V. 87. P. 30-37.

331. Shen X., Fang J. X., Lv X. J. et al. Heparin impairs angiogenesis through inhibition of microRNA-10b / // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. № 30. P. 2661626627.

332. Shia W.C., Ku T.H., Tsao Y.M. et al. Genetic copy number variants in myocardial infarction patients with hyperlipidemia // BMC Genomics. 2011. V. 12. P. S23.

333. Shirai T., Nazarewicz R.R., Wallis B.B. et al. The glycolytic enzyme PKM2 bridges metabolic and inflammatory dysfunction in coronary artery disease // J. Exp. Med. 2016. V. 213. № 3. P. 337-354.

334. Sivapalaratnam S., Farrugia R., Nieuwdorp M. et al. Identification of candidate genes linking systemic inflammation to atherosclerosis; results of a human in vivo LPS infusion study // BMC Med. Genomics. 2011. V. 4. P. 64.

335. Skinner M.K., Manikkam M., Haque M.M. et al. Epigenetic transgenerational inheritance of somatic transcriptomes and epigenetic control regions // Genome Biol. 2012. V. 13. № 10. P. R91.

336. Sladek R., Rocheleau G., Rung J. et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes // Nature. 2007. V. 445. № 7130. P. 881-885.

337. Slieker R.C., Bos S.D., Goeman J.J. et al. Identification and systematic annotation of tissue-specific differentially methylated regions using the Illumina 450k array // Epigenetics Chromatin. 2013. V. 6. № 1. P. 26.

338. Smith J.G., Newton-Cheh C. Genome-wide association studies of late-onset cardiovascular disease // J. Mol. Cell. Cardiol. 2015. V. 83. P. 131-141.

339. Smith S.R., Wilson P.W.F. Free Fatty Acids and Atherosclerosis-Guilty or Innocent? // J. Clin. Endocrino.l Metab. 2006. V. 91. № 7. P. 2506-2508.

340. Soderstrom L.A., Gertow K., Folkersen L. et al. Human genetic evidence for involvement of CD137 in atherosclerosis // Mol. Med. 2014. V. 20. P. 45665.

341. Song Y., Shan Z., Luo C. et al. Glutathione S-Transferase T1 (GSTT1) Null Polymorphism, Smoking, and Their Interaction in Coronary Heart

Disease: A Comprehensive Meta-Analysis // Heart Lung Circ. 2017. V. 26. № 4. P. 362-370.

342. Spandidos D.A., Ergazaki M., Arvanitis D., Kiaris H. Microsatellite instability in human atherosclerotic plaques // Biochem. Biophys Res. Commun. 1996. V. 220. № 1. P. 137-140.

343. Sripada L., Tomar D., Prajapati P. et al. Systematic Analysis of Small RNAs Associated with Human Mitochondria by Deep Sequencing: Detailed Analysis of Mitochondrial Associated miRNA // PLoS One. 2012. V. 7. P. e44873.

344. Stamatelopoulos K., Georgiou S., Kanakakis I. et al. Circulating levels of TNF-like cytokine 1A correlate with reflected waves and atherosclerosis extent and may predict cardiac death in patients with stable coronary artery disease // Cytokine. 2015. V. 72. № 1. P. 102-104.

345. Stewart J.B., Chinnery P.F. The dynamics of mitochondrial DNA heteroplasmy: implications for human health and disease // Nat. Rev. Genet. 2015. V. 16. № 9. P. 530-542.

346. Stoneman V.E., Bennett M.R. Role of apoptosis in atherosclerosis and its therapeutic implications // Clin. Sci. (Lond). 2004. V. 107. № 4. P. 343-354.

347. Sulkava M., Raitoharju E., Levula M. et al. Differentially expressed genes and canonical pathway expression in human atherosclerotic plaques -Tampere Vascular Study // Sci. Rep. 2017. V. 27. № 7. P. 41483.

348. Surette A.P., Madureira P.A., Phipps K.D., Miller V.A., Svenningsson P., Waisman D.M. Regulation of fibrinolysis by S100A10 in vivo // Blood. 2011. V. 118. № 11. P. 3172-3181.

349. Szyf M. Nongenetic inheritance and transgenerational epigenetics // Trends Mol. Med. 2015. V. 21. P. 134-144.

350. Takahashi K., Sugi Y., Hosono A., Kaminogawa S. Epigenetic regulation of TLR4 gene expression in intestinal epithelial cells for the maintenance of intestinal homeostasis // J. Immunol. 2009. V. 183. № 10. P. 6522-6529.

351. Takemura M., Nakato H. Drosophila Sulf1 is required for the termination of intestinal stem cell division during regeneration // J. Cell Sci. 2017. V. 130. № 2. P. 332-343.

352. Tang L., Ye H., Hong Q. et al. Elevated CpG island methylation of GCK gene predicts the risk of type 2 diabetes in Chinese males // Gene. 2014. V. 547. № 2. P. 329-333.

353. Tarhini A.A., Lin Y., Yeku O. et al. A four-marker signature of TNF-RII, TGF-a, TIMP-1 and CRP is prognostic of worse survival in high-risk surgically resected melanoma // J. Transl. Med. 2014. V. 12. P. 19.

354. Tessema M., Yingling C.M., Snider A.M. et al. GATA2 is epigenetically repressed in human and mouse lung tumors and is not requisite for survival of KRAS mutant lung cancer // J. Thorac. Oncol. 2014. V. 9. № 6. P. 784-793.

355. Tew S.R., Clegg P.D., Brew C.J., Redmond C.M., Hardingham T.E. SOX9 transduction of a human chondrocytic cell line identifies novel genes regulated in primary human chondrocytes and in osteoarthritis // Arthritis Res. Ther. 2007. V. 9. № 5. P. R107.

356. Thomas A.C., Eijgelaar W.J., Daemen M.J., Newby AC. Foam Cell Formation In Vivo Converts Macrophages to a Pro-Fibrotic Phenotype // PLoS One. 2015. V. 10. № 7. P. e0128163.

357. Tian Y., Luo A., Cai Y. et al. MicroRNA-10b promotes migration and invasion through KLF4 in human esophageal cancer cell lines // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. P. 7986-7994.

358. Tobi E.W., Lumey L.H., Talens R.P. et al. DNA methylation differences after exposure to prenatal famine are common and timing- and sex-specific // Hum. Mol. Genet. 2009. V. 18. P. 4046-4053.

359. Tobi E.W., Slieker R.C., Stein A.D. et al. Early gestation as the critical time-window for changes in the prenatal environment to affect the adult human blood methylome // Int. J. Epidemiol. 2015. V. 44. № 4. P. 1211-1223.

360. Tokunaga O., Satoh T., Yu S. Multinucleated variant endothelial cells (MVECs) have a greater capacity for LDL cholesterol uptake than typical mononuclear endothelial cells (TECs) // J. Atheroscler. Thromb. 2002. V. 9. № 1. P. 35-41.

361. Toshner M., Dunmore B.J., McKinney E.F. et al. Transcript analysis reveals a specific HOX signature associated with positional identity of human endothelial cells // PLoS One. 2014. V. 9. № 3. P. e91334.

362. Uryga A., Gray K., Bennett M. DNA Damage and Repair in Vascular Disease. // Annu. Rev. Physiol. 2016. V. 78. P. 45-66.

363. Usher C.L., McCarroll S.A. Complex and multi-allelic copy number variation in human disease // Brief Funct. Genomics. 2015. V. 14. № 5. P. 329338.

364. Valencia-Morales M. del P., Zaina S., Heyn H. et al. The DNA methylation drift of the atherosclerotic aorta increases with lesion progression // BMC Med. Genomics. 2015. V. 27. № 8. P. 7.

365. van Hengel J., Calore M., Bauce B. et al. Mutations in the area composita protein aT-catenin are associated with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Eur. Heart J. 2013. V. 34. № 3. P. 201-210.

366. Varley K.E., Gertz J., Bowling K.M. et al. Dynamic DNA methylation across diverse human cell lines and tissues // Genome Res. 2013. V. 23. № 3. P. 555-567.

367. Waddington E.I., Croft K.D., Sienuarine K., Latham B., Puddey I.B. Fatty acid oxidation products in human atherosclerotic plaque: an analysis of clinical and histopathological correlates // Atherosclerosis. 2003. V. 167. № 1. P. 111-120.

368. Wang D., Xia M., Yan X. et al. Gut microbiota metabolism of anthocyanin promotes reverse cholesterol transport in mice via repressing miRNA-10b // Circ. Res. 2012a. V. 111. № 8. P. 967-981.

369. Wang J., Duncan D., Shi Z., Zhang B. WEB-based GEne SeT AnaLysis Toolkit (WebGestalt): update 2013 // Nucleic Acids Res. 2013. V. 41. P. W77-W83.

370. Wang J.C., Bennett M. Aging and atherosclerosis: mechanisms, functional consequences, and potential therapeutics for cellular senescence // Circ. Res. 2012. V. 111. № 2. P. 245-259.

371. Wang K.Y., Arima N., Higuchi S. et al. Switch of histamine receptor expression from H2 to H1 during differentiation of monocytes into macrophages // FEBS Lett. 2000a. V. 473. № 3. P. 345-348.

372. Wang M., Xie H., Shrestha S., Sredni S., Morgan G.A., Pachman L.M. Methylation alterations of WT1 and homeobox genes in inflamed muscle biopsy samples from patients with untreated juvenile dermatomyositis suggest self-renewal capacity // Arthritis Rheum. 2012b. V. 64. № 10. P. 3478-3485.

373. Wang W., Soto H., Oldham E.R. et al. Identification of a novel chemokine (CCL28), which binds CCR10 (GPR2) // J. Biol. Chem. 2000b. V. 275. № 29. P. 22313-22323.

374. Wang Z., Guo D., Yang B. et al. Integrated Analysis of Microarray Data of Atherosclerotic Plaques: Modulation of the Ubiquitin-Proteasome System. Campbell M, ed. // PLoS ONE. 2014. V. 9. № 10. P. e110288.

375. Warren C.R., Jaquish C.E., Cowan C.A. The NextGen Genetic Association Studies Consortium: A Foray into In Vitro Population Genetics // Cell Stem Cell. 2017. V. 20. № 4. P. 431-433.

376. Watson C.T., Roussos P., Garg P. et al. Genome-wide DNA methylation profiling in the superior temporal gyrus reveals epigenetic signatures associated with Alzheimer's disease // Genome Med. 2016. V. 8. № 1. P. 5.

377. Weakley S.M., Jiang J., Kougias P. et al. Role of somatic mutations in vascular disease formation // Expert Rev. Mol. Diagn. 2010. V. 10. № 2. P. 173-185.

378. Weber M., Hellmann I., Stadler M.B. et al. Distribution, silencing potential and evolutionary impact of promoter DNA methylation in the human genome // Nat. Genet. 2007. V. 39. № 4. P. 457-466.

379. Wei L., Liu S., Su Z. et al. LINE-1 hypomethylation is associated with the risk of coronary heart disease in Chinese population // Arquivos brasileiros de cardiologia. 2014. V. 102. №. 5. P. 481-488.

380. Weigert J., Neumeier M., Schaffler A. et al. The adiponectin paralog CORS-26 has anti-inflammatory properties and is produced by human monocytic cells // FEBS Lett. 2005. V. 579. № 25. P. 5565-5570.

381. Weintraub N.L., Rubinstein J. Cooling the fire of atherosclerosis with heat shock protein 27 // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. V. 62. № 16. P. 1455-1456.

382. Weiss L.A., Shen Y., Korn J.M. et al. Autism Consortium. Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism // N. Engl. J. Med. 2008. V. 358. № 7. P. 667-675.

383. Wellcome Trust Case Control Consortium et al. Genome-wide association study of CNVs in 16,000 cases of eight common diseases and 3,000 shared controls // Nature. 2010. V. 464. P. 713-720.

384. Welter D., MacArthur J., Morales J. et al. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations // Nucleic Acids Res. 2014. V. 42. P. D1001-1006.

385. Willer C.J., Speliotes E.K., Loos R.J. et al. Genetic Investigation of ANthropometric Traits Consortium. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation // Nat. Genet. 2009. V. 41. № 1. P. 25-34.

386. Wirrig E.E., Snarr B.S., Chintalapudi M.R. et al. Cartilage link protein 1 (Crtl1), an extracellular matrix component playing an important role in heart development // Dev. Biol. 2007. V. 310. № 2. P. 291-303.

387. Wojczynski M.K., Li M., Bielak L.F. et al. Genetics of coronary artery calcification among African Americans, a meta-analysis // BMC Med. Genet. 2013. V. 14. P. 75.

388. Wolak T. Osteopontin - a multi-modal marker and mediator in atherosclerotic vascular disease // Atherosclerosis. 2014. V. 236. P. 327-337.

389. Wong A.H., Gottesman I.I., Petronis A. Phenotypic differences in genetically identical organisms: the epigenetic perspective // Hum. Mol. Genet. 2005. V. 14. №1. P. R11-18.

390. Woodfine K., Huddleston J.E., Murrell A. Quantitative analysis of DNA methylation at all human imprinted regions reveals preservation of epigenetic stability in adult somatic tissue // Epigenetics Chromatin. 2011. V. 4. № 1. P. 1.

391. Wu Y., Smas C.M. Expression and regulation of transcript for the novel transmembrane protein Tmem182 in the adipocyte and muscle lineage // BMC Res. Notes. 2008. V. № 1. P. 85.