Стратификация факторов риска развития антибиотикоассоциированной диареи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Филь, Татьяна Сергеевна

• Филь, Татьяна Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Филь, Татьяна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................4

Глава 1. АНТИБИОТИКОАССОЦИИРОВАННАЯ ДИАРЕЯ (Обзор литературы)......................................................................................16

1.1 Кишечная микробиота человека........................................................16

1.1.1 Основные компоненты нормальной микробиоты человека...............16

1.1.2 Формирование кишечной микробиоты у человека..................... 23

1.1.3 Роль нарушения баланса кишечной микробиоты в развитии различных заболеваний.................................................................25

1.2 Антибиотикоассоциированная диарея................................................30

1.2.1 Эпидемиологические особенности Clostridium difficile...................35

1.2.2 Группы риска развития антибиотикоассоциированной диареи и C.difficile -ассоциированной диареи.................................................42

1.2.3 Патогенез развития антибиотикоассоциированной диареи и C.difficile -ассоциированной диареи................................................ 44

1.2.4 Диагностика антибиотикоассоциированной диареи и

C.difficile -ассоциированной диареи................................................ 47

1.2.5 Лечение антибиотикоассоциированной диареи и

C.difficile - ассоциированной диареи................................................ 54

Глава 2 ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ

АНТИБИОТИКОАССОЦИИРОВАННОЙ ДИАРЕИ У ПАЦИЕНТОВ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (Результаты собственного исследования)...............................................................................................63

2.1 Эпидемиологические особенности антибиотикоассоциированной диареи.... 64

2.2 Связь курса антибактериальной терапии и развития

антибиотикоассоциированной диареи и C.diffwUe -ассоциированной диареи.....68

2.3 Оценка факторов риска развития антибиотикоассоциированной диареи и

C.difficile -ассоциированной диареи........................................................71

2.3.1 Уровень гемоглобина (анемия).................................................73

2.3.2 Госпитализация в предшествующие 6 месяцев..............................74

2.3.3 Антисекреторная терапия........................................................75

2.3.4 Ранний послеоперационный период (первые 7 дней после оперативного вмешательства).........................................................76

2.4 Подходы к терапии антибиотикоассоциированной диареи.......................77

2.4.1 Комбинированные пробиотические препараты (Bifidobacterium infantis+Enterococcum faecium+ Lactobacillus acidophilus)......................77

2.4.2 Эмпирическая терапия антибиотикоассоциированной диареи и Cdificile-ассоциированной диареи в стационаре.................................77

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ........................79

ВЫВОДЫ........................................................................................92

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ....................................................93

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...................................................................94

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................... 95

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стратификация факторов риска развития антибиотикоассоциированной диареи»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Антибиотикоассоциированная диарея (ААД) - это состояние, характеризующееся возникновением неоформленного стула в сочетании с учащенной дефекацией в течение двух и более последовательных дней на фоне или в течение восьми недель после окончания приема антимикробных препаратов [Debast S.B., Bauer M.P., 2014]. ААД значительно влияет на состояние пациента, требует отмены или коррекции антимикробной терапии и часто становится причиной удлинения сроков госпитализации и повышения стоимости лечения. Для пациентов с C.diffwile-ассоциированной диареей характерно удлинение сроков госпитализации более чем на одни сутки (1,19-1,61) [Miller A.C., 2016].

ААД может быть инфекционной и неинфекционной природы. Инфекционная ААД связана с изменением состава, баланса и функциональной активности облигатной микрофлоры кишечника. При уменьшении количества анаэробов нормальной кишечной микрофлоры происходит ослабление конкуренции с патогенами за пространство кишки и питательный субстрат [Seekatz A.M., 2014].

После приема даже одной дозы антибиотиков, в ряде случаев, создаются благоприятные условия для размножения и роста патогенной флоры. По данным зарубежных авторов, C.difficile является этиологическим фактором нозокомиальной ААД в 15-25% случаев [Debast S.B., Bauer M.P., 2014].

C.difficile — спорообразующая Грам-положительная облигатно анаэробная палочка, попадает в организм путем заглатывания спор, обычно передаваемых от других пациентов через руки медицинского персонала или медицинское оборудование. Споры устойчивы к кислой среде желудка, попадая в кишечник, прорастают в вегетативную форму, колонизируя толстую кишку, вызывая, в ряде случаев, колит [Захарова Н.В., 2013].

Традиционно к факторам риска развития внутрибольничной инфекции относят возраст старше 65 лет, пребывание в стационаре или доме для престарелых, антибиотикотерапию, прием кислотосупрессивных препаратов, химиотерапию или иммуносупрессивную терапию, тяжелую сопутствующую патологию (ожоговая болезнь, уремия) [Bauer M.P., 2011].

Нетоксигенные штаммы C.difficile считаются непатогенными. Бессимптомными носителями C.difficile являются 5% взрослого населения. В стационарах доля бессимптомных носителей достигает 20%. У 60-70% детей в возрасте до 12 мес. выявляется бессимптомное носительство C.difficile. Оно обусловлено, главным образом, несовершенством колонизационной резистентности кишечника и высоким уровнем антитоксических антител IgG и IgA [Burke E. 2014; Lamont J., 2010].

С 2003 г. отмечаются вспышки инфекции штамма C.difficile BI/NAP1/027 (North American pulsed-field type 1 тип BI риботип 027 по полимеразной цепной реакции) в Канаде, США и странах Европы. Для нового штамма характерно повышенная продукция токсинов А (TCdA) и В (TCdB), наличие двойного токсина (CDTa+CDTb) и устойчивость к фторхинолонам [Kuijper E., 2008]. Аналогично C.difficile риботипа 027, гипервирулентные C.difficile риботипа 078 стали причиной вспышек тяжелых внебольничных инфекций C.difficile в Европейских странах с 2005 г. [Bauer M.P., 2011]. Для инфекции C.difficile риботипа 078 характерна высокая доля внебольничного инфицирования, более молодой возраст заболевших и недостаточная эффективность стандартной антибактериальной терапии [Burke E., 2014].

В России типирование штаммов C.difficile не проводится, данных о распространенности гипервирулентных штаммов на территории Российской Федерации нет.

«Золотым» стандартом диагностики инфекции C.difficile считаются методы, основанные на реакции нейтрализации токсина и выявлении токсигенной культуры [Debast S.B., Bauer M.P., 2014]. Этот метод верификации требует специально оборудованной лаборатории, значительных временных и трудовых

затрат. Современная лабораторная диагностика основана, главным образом, на выявлении продуктов жизнедеятельности С.&$1с11е в стуле. Согласно Американским и Европейским рекомендациям предпочтительными являются двух- и трехступенчатые алгоритмы. В качестве скрининга рекомендованы методы выявления в стуле токсинов С.&$1с11е А и В, а также глутаматдегидрогеназы (ГДГ), основанные на методе иммуноферментного анализа (ИФА). Тесты ИФА на токсины А+В имеют чувствительность 75-95%, а специфичность 83-93% [Surawicz C.M., 2013]. Выявление ГДГ является высокочувствительным методом (чувствительность может превышать 90%), так как этот фермент вырабатывается клостридиями в большем количестве, чем токсины. Но в связи с тем, что этот фермент вырабатывается как токсигенными так и нетоксигенными штаммами С.&$1с11е, чувствительность его с учетом прогностической ценности положительного результата не превышает 50%. Клинические рекомендации, разработанные в 2009 и 2013 годах, предлагают использовать многоступенчатые алгоритмы с ИФА на ГДГ или токсины А+В в качестве скрининга с последующим подтверждающим методом, один из которых - полимеразная цепная реакция (ПЦР) [Surawicz C.M., 2013]. В настоящее время в России доступны тест-системы ИФА, определяющие ГДГ и токсины С.&$1с11е А и В одной кассете. Эти тест-системы могут быть использованы для контроля эффективности антиклостридиальной терапии, особенно, когда на фоне терапии сохраняется диарейный синдром.

Эндоскопическое исследование считается абсолютно достоверным методом диагностики псевдомембранозного колита (ПМК) при наличии типичных изменений в толстой кишке. Однако псевдомембраны обнаруживаются не у каждого больного. В ряде случаев даже при их отсутствии гистологическое исследование слизистой оболочки кишки позволяет выявить характерные для ПМК изменения.

Российских данных по распространенности внутрибольничной инфекции С.&$1с11е практически нет в доступной литературе в виду сложности идентификации микроорганизма в рутинной практике.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время в России ААД рассматривается как общее осложнение антибактериальной терапии основного заболевания. В МКБ-10 нет рубрики ААД. Тестирование на инфекцию C.difficile не проводится в большинстве лечебных учреждений РФ. Национальный мониторинг ААД и C.difficile отсутствует. Имеется ограниченный несистематизированный набор данных в рамках пилотных или иных научно-исследовательских проектов. Отсутствуют и национальные рекомендации по профилактике осложнения и инфекционному контролю.

В странах Европы и США ситуация отличается. Американское Общество по изучению Инфекционных болезней (IDCA), Американское сообщество эпидемиологов стационаров (SHEA), Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных болезней (ESCMID) и Европейский центр контроля заболеваний (ECDC) ведут регулярный мониторинг ААД и C.difficile среди других внутрибольничных инфекции. На основании результатов разрабатывают рекомендации по контролю заболеваемости, учету факторов риска, профилактике и рациональной терапии.

Следует отметить, что интерес к C.difficile был вызван вспышками инфекции с высокой летальностью в начале XXI века. Например, C.difficile риботипа 027 были выделены еще в 1980-х, но привлекли к себе внимание в 2002 г. во время вспышки в Квебеке (Канада), когда летальность достигла 16,7% [Chandrabali Gh., 2013].

Существующие импортные подходы к стратификации пациентов по факторам риска, не анализировались на отечественной выборке пациентов. Особенности стратегии и тактики антибиотикотерапии, структура применяющихся антимикробных препаратов, коморбидность пациентов в России - требуют не просто выявления и структурного анализа, но оценки значимости как отдельных факторов, так и их наиболее частых сочетаний.

Цель исследования

Выявить и оценить прогностическую значимость факторов риска развития антибиотикоассоциированной диареи для оптимизации лечебно-диагностических мероприятий.

Задачи

1. Проанализировать частоту развития ААД, и C.difflcile-ассоциировшной диареи (СЛ$1сИе-АД) у пациентов многопрофильного стационара.

2. Выявить частоту высоковирулентного риботипа C.difficile 027 и C.difficile-продуцентов бинарного токсина в структуре ААД.

3. Изучить частоту развития C.difficile-АД при назначении различных комбинаций антибактериальных препаратов.

4. Выявить связь между развитием C.difficile-АД и особенностями макроорганизма, сопутствующей терапией.

5. Оценить реальную клиническую практику выбора тактики лечения ААД и C.difflcile-АД в стационаре.

Научная новизна

1. Впервые в России проведен мониторинг случаев ААД в многопрофильном стационаре.

2. Апробирован и внедрен двухступенчатый алгоритм диагностики C.difficile-АД методами ИФА и ПЦР в режиме реального времени с использованием автоматического мультиплексного ПЦР-анализатора.

3. Впервые выполнено типирование C.difficile для выявления высоковирулентного риботипа 027 среди пациентов стационара с ААД. Доказано отсутствие высоковирулентного риботипа C.difficile 027 (В1/ЫАР1/027) и C.difficile- продуцентов бинарного токсина.

4. Впервые в России в условиях многопрофильного стационара проанализированы, выявлены и ранжированы факторы риска развития C.difficile-

АД: длительность ААД, лабораторные данные, анамнез предшествующих госпитализаций и операций, влияние антисекреторной терапии, сроки назначения пробиотической терапии.

5. Проведен анализ взаимосвязи между схемой антибактериальной терапии и развитием C.diffwUe-АД

Теоретическая и практическая значимость

Практическое значение работы состоит в возможности оценивать факторы риска развития ААД у пациентов, получающих антибактериальную терапию, и минимизировать не только риск заболевания, но и предотвратить вспышки C.diffwUe-АД в стационаре. Знание предикторов высокого риска развития ААД может быть использовано врачами разного профиля: терапевтами, пульмонологами, хирургами, гастроэнтерологами, неврологами.

Результаты исследования подтверждают отсутствие заноса

высоковирулентного риботипа 027 C.diffwUe и штаммов, продуцирующих бинарный токсин в многопрофильный стационар Санкт-Петербурга.

Методология и методы исследования

Исследование спланировано и выполнено как неинтервенционное проспективное когортное на базе многопрофильного стационара Санкт -Петербурга. Наблюдение проводилось в шести отделениях стационара: пульмонологического, кардиологического, хирургического, неврологического, гастроэнтерологического профиля, и отделении реанимации и интенсивной терапии. За десять месяцев в этих отделениях было 1992 пациента, получающих антибактериальную терапию. Пациентам, у которых на фоне антибактериальной терапии развилась диарея, проводилась дифференциальная диагностика с другими заболеваниями, проявляющимися диарейным синдромом (острые кишечные инфекции, острый и хронический панкреатит, билиарная патология). В исследование включены только пациенты с отрицательным результатом посева

кала на возбудителей дизентерийной группы, нормальным уровнем амилазы, аланинаминотрансферазы (Алт), аспартатаминотрансфераза (Аст) в сыворотке крови.

Всего было зарегистрировано 130 случаев ААД. Все пациенты, включенные в программу, подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Этап эпидемиологической оценки ААД, С.Ш/АсИв и высоковирулентного

риботипа С.М/АсПв в стационаре

После получения информированного согласия на участие в исследовании у всех пациентов собирался анамнез, оценивались результаты лабораторных исследований, информация о получаемой терапии в течение данной госпитализации, а так же данные о предшествующей антибактериальной терапии. Для каждого пациента рассчитывали индекс Чарлсона - суммарный показатель коморбидности.

У всех пациентов на первом визите проводился сбор образца стула в стерильный контейнер. Первый этап диагностики (скрининг) проводился в день первого визита, что позволило быстро определиться с тактикой ведения пациента.

Во всех случаях ААД проводился мониторинг во время нахождения пациента в стационаре. Всем пациентам проведено комплексное обследование: физикальный осмотр по системам и органам, оценка социально-экономического статуса, анамнез приема противомикробных препаратов и других лекарств; оценка клинико-лабораторных показателей (СКФ, уровни АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, ГГТП, общего билирубина и его фракций, холестерина, фибриногена, протромбина, белка, белковых фракций); клинический анализ крови, копрограмма, кал на скрытую кровь, посев кала на патогенную флору, реакция непрямой гемагглютинации (РНГА) на тифо-паратифозную, дизентерийную группу, гельминты в стуле; фиброколоноскопию при необходимости, УЗИ печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы.

Период наблюдения для пациентов, перенесших C.difficile-ассоциированную диарею, составил 9 месяцев. Цель данного этапа состояла в выявлении рецидивов и/или отсроченных осложнений.

У 117 пациентов удалось собрать образцы стула для дальнейшего исследования. Диагностика инфекции C.difficile проводилась в два этапа согласно рекомендациям Европейского центра контроля заболеваний (ECDC).

Первым этапом было определение токсинов А и В C.difficile в стуле методом ИФА с использованием тест-системы "Xpect C.difficile Toxin A/B" (Oxoid/Remel, США). Этот метод оптимален для скрининга, так как он прост в исполнении, не требует специальной подготовки образцов и дополнительного инкубационного периода и позволяет получить результат в течение 40 минут. Из 117 образцов стула было 67 положительных и 50 отрицательных. Образцы стула в контейнере замораживались с добавлением глицерина при температуре -50°С для последующего исследования методом амплификации ДНК (ПЦР).

Для проведения второго этапа исследования из 67 образов стула с положительным результатом ИФА на токсины А и В были выбраны 50 образцов от пациентов с наиболее тяжелым течением ААД. В дальнейшем эти 50 образцов были оценены методом ПЦР с праймерами генов токсина В ^dtB) и бинарного токсина (сdtA+сdtB), а также гена tcdC с делецией, характерной для гипервирулентного штамма C.difficile риботип 027. Для ПЦР-исследования был использован автоматический ПЦР-анализатор GeneXpertDX (Cepheid, США).

Система GeneXpertDX представляет собой универсальный амплификатор-анализатор, состоящий из независимых модулей. В каждом модуле внутри микрожидкостного картриджа полностью автоматизировано проходят все процессы полимеразной цепной реакции в режиме реального времени: экстракция ДНК, амплификация ДНК, идентификация ДНК.

Преимущества данного диагностического метода:

1. Для исследования могут быть использованы нативные образцы стула, в том числе замороженные с глицерином, без предварительной обработки.

2. Нет необходимости выделять чистую культуру возбудителя инфекции, что особенно важно в случае «трудно культивируемых» микроорганизмов, к которым относится C.difficile.

3. Исключается ошибки, обусловленные «человеческим фактором»: контаминация чужеродной ДНК в процессе подготовки биоматериала, нарушение технологии циклического процесса.

4. Для диагностики с помощью анализатора GeneXpertDX могут быть использованы малые количества материала - мазки-отпечатки, что особенно актуально для изучения случаев инфекции C.difficile, когда стул пациента настолько водянистый, что моментально впитывается в белье, и нет возможности собрать даже крупную каплю стула для ИФА.

По результатам ПЦР-исследования в 49 из 50 образцов обнаружен ген токсина В, что подтверждает наличие токсигенных C.difficile у пациента. В одном образце ген токсина В не обнаружен, этот образец стула должен быть расценен как ложно-положительный результат ИФА.

Таким образом, специфичность тест-системы "Xpect C.difficile Toxin A/B" (Oxoid/Remel, США) составила 98%.

Этап оценки факторов риска развития антибиотикоассоциированной диареи

При сборе анамнеза для каждого пациента после подписания информированного согласия на участие в исследовании заполнялась индивидуальная карта, в которой были отражены различные потенциальные факторы риска: пол, возраст; данные о предшествующей госпитализации и пребывании в ОРИТ, сопутствующих и перенесенных заболеваниях (сахарный диабет, хроническая болезнь почек, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения), операциях и гемотрансфузиях. Подробно был описан лекарственный анамнез, отдельно в отношении антимикробной терапии и сопутствующей терапии: дата начала терапии, доза и дата прекращения терапии для каждого препарата.

На основании индивидуальных карт пациентов была сформирована база в программе Excel 2010. Информация была закодирована в биноминальной и количественной шкале.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения SPSS-19 и Medcalc с использованием следующих пакетов: частотный анализ, проверка гипотезы о нормальном распределении в выборке, сравнение средних значений (t-критерий Стьюдента, хи-квадрат Пирсона и непараметрический тест Манна-Уитни), корреляционный анализ (корреляция Пирсона для нормального распределения, корреляция Спирмена для ненормального распределения), оценка общего отношения шансов Мантеля-Хенцеля (с 95% доверительным интервалом). Прогностическая значимость факторов риска оценивалась методом биноминальной логистической регрессии и ROC- анализом (Индекса Юдена). Графика - диаграммы рассеяния, коробчатая и круговая диаграммы- выполнены с помощью программ SPSS-19 и Excel.

Нулевая гипотеза о том, что различия между группами являются случайными, могла быть отвергнута при значении вероятности ошибки р<0,05. Такой результат в данном исследовании считался достоверным.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У 6,5% пациентов многопрофильного стационара, получающих антибактериальную терапию, развивается ААД. C.difficile верифицирована в 51,5% всех случаев ААД. Риботип C.difficile BI/NAP1/027 не выявлен.

2. Предикторами высокого риска развития C.difficile-АД являются: продолжительность ААД более четырех суток, назначение антибактериальных препаратов на фоне антисекреторной терапии; госпитализация в предшествующие шесть месяцев; анемия; ранний послеоперационный период (до семи дней).

3. При развитии ААД в стационаре назначение ванкомицина не было обосновано у 20,6% больных. Комбинированные пробиотические препараты-симбиотики на основе Bifidobacterium infantis+Enterococcum

faecium+Lactobacillus acidophilus - при назначении в течение первых двух суток от начала ААД снижают риск развития инфекции C.difficile.

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в проведении работы на всех этапах. Инструментально-диагностические тесты на выявление C.difficile выполнялись автором. Все материалы и результаты исследования получены лично автором, как на этапе постановки цели и задач, так и при их выполнении, сборе первичных данных, обработке, анализе и обобщении полученных результатов, формулировке выводов, оформлении рукописи диссертации.

Соответствие диссертации шифру научной специальности

Диссертация соответствует шифру научной специальности 14.01.04 -внутренние болезни.

Апробация диссертации

Полученные данные внедрены в лечебно-диагностический процесс всех отделений Городской больницы № 26 г. Санкт-Петербурга. Результаты исследования внедрены в учебный план подготовки студентов Лечебного факультета СЗГМУ им. И.И. Мечникова по дисциплине «Клиническая фармакология».

Результаты исследования были представлены в виде доклада на Третьем Конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (г. Екатеринбург, май 2014), на Международном научном форуме «Многопрофильная клиника XXI века. Экстремальная медицина» (СПб, апрель 2015); на XXI Объединенной Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, октябрь 2015); на 23-й Международной Европейской гастроэнтерологической неделе (Барселона, октябрь 2015г.).

По теме диссертации опубликовано четыре печатные работы (статьи), из них три публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов научных исследований.

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 119 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, три главы, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 195 источников литературы (22 отечественных и 173 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована девятью таблицами, девятью рисунками.

ГЛАВА 1 АНТИБИОТИКОАССЦИИРОВАННАЯ ДИАРЕЯ

(Обзор литературы)

1.1 Кишечная микробиота человека 1.1.1 Основные компоненты нормальной микробиоты человека

В организме человека количество микробных клеток в десять раз больше, чем собственных клеток [The NIH HMP, 2014]. В толстом кишечнике человека обитает около четырех тысяч видов микроорганизмов [Burke K.E., 2014]. Число анаэробных видов более чем в сто раз превышает количество аэробных [методические рекомендации, Радченко В.Г.].

Термины микробиота и микробиом были предложены Джошуа Ледербергом [Попенко А.С., 2014] и формально определяются как совокупность микроорганизмов (микробиота) и их генетического материала (микробиом) и взаимоотношения внутри экологической ниши.

Основная часть микробиоты это представители четырех видов: Actinobacteria (в том числе Bifidobacterium), Bacteroidetes, Firmicutes (в том числе Lactobacillus, Clostridium, Eubacterium и Ruminococcus) и Proteobacteria (например Enterobacter spp.) [Wopereis H., 2014]. У детей преобладают бифидобактерии, и с возрастом их доля снижается [Ling Z., 2013].

При сравнение микробиомов людей разных стран выявлены межнациональные различия в соотношении Bacteroidetes и Firmicutes. Например, у населения США преобладают Bacteroidetes, а у россиян - преобладают Firmicutes [Попенко А.С., 2014].

Основные функции микробиоты: переваривание пищи, в том числе метаболизм холестерина, регуляция роста кишечного эпителия, регуляция иммунного ответа, синтез витаминов, защита от патогенов [Stecher В., 2011; Pérez-Cobas A.E., 2014; Antharam V.C., 2016]. Отношения хозяин-микробиота являются взаимно направленными. Микробиоте выгодны стабильная

окружающая среда и питательный субстрат в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). А организм хозяина использует продукты метаболизма микробиоты, которая, например, производит короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК: ацетат, пропионат, бутират), эффективный химический барьер против патогенов и энергетический субстрат [Fukuda S., 2011]; а также витамины К и В12 [Flint H.J., 2012]. Значение микробиоты становится ясным при ее повреждении, приводящем к развитию воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), аллергических реакций, сахарного диабета, ожирения и аутизма [Shanahan F., 2012].

Существует теория о взаимосвязи микробиоты и метаболического синдрома. В 2005 г. P. D. Cani предложил гипотезу, а J. K. DiBaise в 2008 г. описал механизм участия бактериальных липополисахаридов грамотрицательных бактерий микробиоты кишечника в формировании метаболического синдрома. Рецепторы липополисахаридов на грамотрицательных бактериях (TLR4) участвуют в выработке цитокинов в макрофагах, адипоцитах и печени. Данные рецепторы также активизируются в ответ на свободные жирные кислоты, которые играют ключевую роль в этиологии инсулинорезистентности. Рецепторы TLR5, распознающие флагеллин (мономер белка бактериальных жгутиков всех подвижных бактерий), вызывают гиперфагию и способствуют развитию метаболического синдрома (гиперлипидемию, инсулинорезистентность, артериальную гипертензию и ожирение) [Успенский Ю.П., 2010; Захаренко С.М., 2011].

С появлением методов генетического секвенирования взгляд на микромир в целом значительно расширился. Новые виды микроорганизмов стали появляться десятками. К 1985 г. было описано 11 родов бактерий, которые могли быть культивированы в лабораторных условиях. Сейчас описано порядка 85 родов [Harwani D., 2013]. Большинство из этих новых бактерий остаются «некультивируемыми», то есть выделение их чистой культуры в лабораторных условиях невозможно [Rappe M.S, 2003; Schloss P.D., 2004].

В 1898г. австрийский ученый Heinrich Winterberg сделал любопытное наблюдение: разнообразие микроорганизмов в нативном образце воды не

соотносится с разнообразием колоний, культивированных на питательной среде. Позднее J. Amann подтвердил это наблюдение, подсчитав, что количество клеток, определяемое при микроскопии, превышает количество клеток в культуре на питательной среде в 150 раз [Tanaka Т., 2014]. Так ученые пришли к открытию феномена, названного «The Great Plate Count Anomaly» «Великая загадка чашки Петри». Термин «the great plate count anomaly» был введен в 1985 году для описания разницы между количеством клеток, видимых при микроскопии биообразца, и количеством колоний, которые вырастают на питательной среде из этого биообразца [Staley J.T., Konopka A., 1985; Harwani D., 2013]. Причины этого феномена разнообразны: гибель и повреждение клеток при подготовке образца и неточность подсчета; спящие формы; особо медленный рост; особые требования к окружающей среде, олиготрофность; конкуренция в микс-культурах и бактериоцины других микроорганизмов; биопленки, которые в естественных условия регулируют «микробные сообщества»; отсутствие сигнальных молекул, которые присутствуют только в естественной среде [Harwani D., 2013]. Кроме того, известно, что не существует истинно универсальной питательной среды, которая подходила бы всем микроорганизмам.

Среди представителей микрофлоры толстого кишечника 60% - 70% относятся к так называемым «некультивируемым» микроорганизмам [The NIH HMP; Wopereis H., 2014]. Несмотря на то, что с внедрением методов амплификации ДНК в медицину, наши представления о кишечной микробиоте стали гораздо более конкретными, механизмы регуляции внутри этого крайне разнообразного сообщества до сих пор остаются неясными.

В экологии концепция альтернативных стабильных состояний, отделенных опорными точками, принята как основная. Суть ее состоит в том, что в экологических сообществах есть определенные группы с бимодальным распределением микроорганизмов, то есть одни виды присутствуют в очень большом количестве, а другие почти отсутствуют, но все эти виды поддерживают динамический баланс. В каждой группе на каждом полюсе есть опорные точки

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филь, Татьяна Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Возможности применения синбиотиков у пациентов с хроническими заболеваниями печени: Усовершенствованная медицинская технология: методические рекомендации / Санкт-Петербург, гос.мед. академия. им. И.И. Мечникова; рук. работы Радченко В.Г.; сост. Суворов А.Н.[и др.]. - Спб.: Изд-во СПбГМА им. И.И.Мечникова, 2010. -30с.

2. Гульнева М.Ю., Шилкина Н.П. Микробный биоценоз кишечника у больных системной красной волчанкой на фоне применения преднизолона.// Клиническая медицина. — 2009. — № 6 (87). — С. 42-45.

3. Денисов Н.Л. Иммунная система и микробиоценоз пищеварительного тракта при хронических заболеваниях желудка и кишеника: дис. ... д-ра мед.наук: 14.01.04/ Н.Л.Денисов. — М, 2011. — 42с.

5. Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению [Текст]: руководство/ Е.Б. Авалуева [и др.]; ред.: Ткаченко Е.И. Суворов А.Н. - 2-е изд. Испр. И доп. - СПб: ИнформМед. 2009. - 276 с.

6. Евсюков К.Б. Состояние микробиоценоза кишечника способы его коррекции у больных отдельными заболеваниями гепатобиллиарной системы: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Евсюков Константин Борисович. — СПб.,2011. —21 с.

7. Захаренко С. М. Инфекции, микробиота кишечника человека и метаболический синдром / С. М. Захаренко, Ю. А. Фоминых, С. Н. Мехтиев // Эффективная фармакотерапия. - 2011. - № 3. - С. 14-23.

8. Захарова Н.В. Антибиотикоассоциированная диарея: патогенез, лечение // Врач. - 2013. -№ 1. - С. 35-40.

9. Захарова Н.В. Микробиологические и клинические особенности инфекции Clostridium difficile / Н.В. Захарова, Т.С. Филь// Инфекционные болезни. — 2015. —№3. — Т.3. —С. 81-86.

10. Захарова Н.В. C.difficile и микробиота: как предупредить, диагностировать и лечить инфекцию / Н.В. Захарова, Т.С. Филь // Дневник Казанской медицинской школы. —2014. — № 3(6). — С. 59-58.

11. Захарова Н.В. Псевдомембранозный колит: патогенез, профилактика, лечение / Н.В. Захарова, Т.С. Филь// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2013. —№ 12. — С.15-19.

12. Ивашкин В.Т. Местный иммунитет и микробиоценоз при заболеваниях кишечника / В.Т. Ивашкин, Н.Л. Денисов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2009. — № 6 (19). — С. 11-16.

13. Осипов Г.А. Применение метода масс-спектрометрия микробных маркеров в клинической практике / Г.А Осипов, Г.Г. Родионов // Лабораторная диагностика. —2013. —№2. —C. 68-73.

14. ОСТ 91500.1.1.0004-2003 Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (утв. Приказом Минздрава РФ от 9 июня 2003 г. №231). - Свободный доступ из Сети Интернет. -http://zakonbase.ru/content/base/61570

15. Попенко А.С. Биоинформационное исследование таксономического состава микробиоты кишечника человека: дис. ... канд. биол. наук: 03.01.09/ А.С. Попенко. — М.,2014. — 22 с.

16. Попова Е.В. Нарушение состава кишечной микрофлоры в механизмах формирования клинико-морфологических проявлений у больных дивертикулярной болезнью толстой кишки: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Попова Екатерина Владимировна. — М., 2012. — 24с.

17. Токарева Е.В. Сравнительная оценка тяжести течения, состояния экскреторной функции поджелудочной железы и микробиоценоза кишечника у больных хроническим панкреатитом различной этиологии: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 , 03.02.03 / Токарева Елена Васильевна. — П., 2011. —26с.

18. Тяхт А.В. Функциональный анализ метагенома кишечника: дис. ... канд. биол. наук: 03.01.09/ А.В. Тяхт. — М.,2014. — 21 с.

19. Успенский Ю. П. Взаимосвязь метаболического синдрома и инфекционных заболеваний / Ю. П. Успенский, С. М. Захаренко, Ю. А. Фоминых // Профилактическая и клиническая медицина. - 2010. - № 3-4 (3637). - С. 152-155.

20. Электронный ресурс - http://www.antibiotic.ru - режим доступа свободный.

21. Электронный ресурс - http://www.rls.ru - режим доступа свободный.

22. Электронный ресурс - http://www.medportal.ru- режим доступа свободный.

23. Allen C.A. Both fidaxomicin and vancomycin inhibit outgrowth of Clostridium difficile spores /Allen C.A., Babakhani F., Sears P., Nguyen L., Sorg J.A. // Antimicrob Agents Chemother. — 2013. — Vol. 57. —P. 664-667.

24. Antharam V.C. Intestinal dysbiosis and depletion of butyrogenic bacteriain Clostridium difficile infection and nosocomial diarrhea / Antharam V.C., Li E.C., Ishmael A. [et al.] // J. Clin. Microbiol. — 2013. — Vol. 51. — P. 28842892.

25. Antharam V.C. An integrated metabolomic and microbiome analysis identified specific gut microbiota associated with fecal cholesterol and coprostanol in Clostridium difficile Infection [Электронный доступ] / Antharam V.C., McEwen D.C., [et al.] // PLoS One. — 2016. —Vol. 11№ 2. Режим доступа www.plosone.org

26. Arboleya S. Establishment and development of intestinal microbiota in preterm neonates / Arboleya S., Binetti A., Salazar N. [et al.] // FEMS Microbiol Ecol. — 2012. — Vol. 79. —P. 763-772.

27. Archbald-Pannone L. Diarrhea, Clostridium difficile, and intestinal inflammation in residents of a long-term care facility/ Archbald-Pannone L., Sevilleja J.E., Guerrant R. // J.Am.Med.Dir.Assoc. —2010. — Vol. 11. —P. 263267.

28. Bartlett J.G. Clindamycin- associated colitis due to a toxin-producing species of Clostridium in hamsters / Bartlett J.G, Onderdonk A.B. [et al.] // J Infect Dis. — 1977. — Vol. 136. — P. 701-705.

29. Bauer M. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI) / Bauer M., Kuijper E., van Dissel J. // Clin. Microbiol. Infect. -2009. — Vol. 15. —P. 1067-1079.

30. Bauer M.P. ECDIS Study Group. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey/ Bauer M.P, Notermans D.W, van Benthem B.H. [et al.]// Lancet. — 2011. — Vol. 377, №63. —P.73.

31. Bloomfield M.G. Risk factors for mortality in Clostridium difficile infection in the general hospital population: a systematic review / Bloomfield M.G., Sherwin J.C. [et al.] //Journal of Hospital Infection. —2012. — Vol. 82. —P. 1-12.

32. Borody T.J. Fecal microbiota transplantation and emerging applications / Borody T.J, Khoruts A. // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. — 2012. — Vol. 9. —P. 88-96.

33. Brouwer M. S. Horizontal gene transfer converts non-toxigenic Clostridium difficile strains into toxin producers/ Brouwer M. S., Roberts A.P. [et al.] // Nature. —2013. —4: e3601.

34. Büchler A.C., Rampini S. K., Stelling S., et al. Antibiotic susceptibility of Clostridium difficile is similar worldwide over two decades despite widespread use of broad-spectrum antibiotics: an analysis done at the University Hospital of Zurich. [Электронный доступ] // BMC Infectious Diseases. —2014. —Vol. 14. Режим доступа www.bmcinfectdis.biomedcentral.com

35. Burke K. E. Clostridium difficile Infection: A Worldwide Disease/ Burke E. and Lamont J. // Gut and Liver. — 2014. — Vol. 8, №1. — P.1—6

36. Carter G. The anti-sigma factor TcdC modulates hypervirulence in an epidemic BI/NAP1/027 clinical isolate of Clostridium difficile [Электронный доступ] / Carter G, Douce G. [et al.] // PLoS Pathog. — 2011. — Vol. 7, №10. Режим доступа www.plosone.org

37. Chambers C. J. Structure and function of a Clostridium difficile sortase enzyme [Электронный доступ] / Chambers C. J., Roberts A. K. [et al.] // Scientific reports. —2015. —Vol. 5. Режим доступа www.bmcinfectdis.biomedcentral.com

38. Chandrabali Gh. Clostridium difficile infection in the twenty-first century// Emerging Microbes and Infections. — 2013. — Vol. 2. Режим доступа http: //www.nature.com/emi/j ournal/

39. Claesson M.J. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly/ Claesson M.J., Cusack S., O'Sullivan O. [et al.] // Proc Natl Acad Sci . — 2011. — Vol. 108. — P. 4586-4591.

40. Cobo E.R. Colonic MUC2mucin regulates the expression and antimicrobial activity of b-defensin 2 / Cobo E.R, Kissoon-Singh V. [et al.] // Mucosal Immunology. — 2015. — Vol. 8,№ 6. — P. 1360-1372.

41. Cohen O. R. Systemically Administered IgG Anti-Toxin Antibodies Protect the Colonic Mucosa during Infection with Clostridium difficile in the Piglet Model/ Cohen O. R., Steele J. A. // Plos One. — 2014. —Vol. 9. Режим доступа www.plosone.org

42. Collins D.A. Epidemiology of Clostridium difficile infection in Asia/ Collins D.A., Hawkey P.M. [et al.] // Antimicrob. Resist. Infect. Control. —2013.

— Vol. 2 №1. Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

43. Committee On Infectious Diseases. Clostridium difficile Infection in Infants and Children. // Pediatrics. —2013. — Vol. 131. — P. 196-200.

44. Compare D. The role of gut microbiota in the pathogenesis and management of allergic diseases/ Compare D., Nardone G. // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. — 2013. — Vol. 17, №2. — P. 11—17

45. Czepiel J. The role of local and systemic cytokines in patients infected with Clostridium difficile / Czepiel J., Biesiada G. [et al.] //Journal of physiology and pharmacology. — 2014. — Vol. 65,№ 5. —P. 695-703.

46. Debast S. B. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI) / Debast S. B., Bauer M. P. // Clinical Microbiology and Infection.

— 2014. —Vol. 20, № 2. — P. 1—26.

47. Dingle K.E, et al. Clinical Clostridium difficile: clonality and pathogenicity locus diversity.// PLoS One. — 2011. — Vol. 6. Режим доступа www.plosone.org

48. Dobreva E.G. Advances in molecular surveillance of Clostridium difficile in Bulgaria/ Dobreva E.G., Ivanov I.N. [et al.] // J. Med. Microbiol. —2013. — Vol. 62, № 9. —P. 1428-1434.

49. Dodek P.M. Length of stay and mortality due to Clostridium difficile infection acquired in the intensive careunit / Dodek P.M., Norena M., Ayas N.T. [et al.] // J Crit Care. — 2013. — Vol. 28. —P. 335-340.

50. Donald R.G. A novel approach to generate a recombinant toxoid vaccine against C. difficile/ Donald R.G, Flint M. [et al.] // Microbiology. —2013. — Vol. 159. — P. 1254-1266.

51. Donelli G. Biofilm-growing intestinal anaerobic bacteria /Donelli G., Vuotto C., Cardines R., Mastrantonio P. // FEMS Immunol Med Microbiol. —2012.

— Vol. 65. —P. 318-325.

52. Du P. Sequence variation in tcdA and tcdB of Clostridium difficile: ST37 with truncated tcdA is a potential epidemic strain in China / Du P., Cao B., Wang J. [et al.] // J. Clin. Microbiol. —2014. — Vol. 52, №9. — P. 3264-3270.

53. Eckert C. Contamination of ready-to-eat raw vegetables with Clostridium difficile in France / Eckert C., Burghoffer B., F.Barbut. // Journal of Medical Microbiology. —2013. — Vol. 62. —P. 1435-1438.

54. Elliott B. Evolutionary History of the Clostridium difficile Pathogenicity Locus / Elliott B., Dingle K. E. [et al.] // Genome Biol. E—2014. — Vol. 6,№ 1. — P. 36-52.

55. Elliott B. The Complexity and Diversity of the Pathogenicity Locus in Clostridium difficile Clade 5/ Elliott B., Dingle K. E.[et al.] // Genome Biol. Evol. —2014. — Vol. 6 ,№ 12. —P. 3159-3170.

56. Ethapa T. Multiple factors modulate biofilm formationn by the anaerobic pathogen Clostridium difficile / Ethapa T., Leuzzi R., Ng Y.K. [et al.] // J Bacteriol. —2013. — Vol. 195. —P. 545-555.

57. Eyre D.W. Diverse sources of Clostridium difficile infection identified on whole-genome sequencing/ Eyre D.W., Cule M.L. [et al.] // N Engl J Med. — 2013.

— Vol. 369 ,№ 13. —P. 1195-1205.

58. Fallani M. Determinants of the human infant intestinal microbiota after the introduction of first complementary foods in infant samples from five European centres / Fallani M., Amarri S., Uusijarvi A. [et al.] // Microbiology. — 2011. — Vol. 157. —P. 1385-1392.

59. Feghaly R.E. Markers of intestinal inflammation, not bacterial burden, correlate with clinical outcomes in Clostridium difficile infection / Feghaly R.E, Stauber J.L. [et al.] // Clin Infect Dis. —2013. — Vol. 56. — P.1713-1721.

60. Flint H.J. The role of the gut microbiota in nutrition and health/ Flint H.J., Scott K.P., Louis P. [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. —2012. — Vol. 9. — P. 577-589.

61. Foglia G. Clostridium difficile: development of a novel candidate vaccine/ Foglia G., Shah S., Luxemburger C. [et al.] // Vaccine. —2012. — Vol. 30. —P. 4307-4309.

62. Forster A.J. The effect of hospital-acquired infection with Clostridium difficile on length of stay in hospital/ Forster A.J., Taljaard M., Oake N. [et al.] // CMAJ. — 2012. — Vol. 184. — P. 37-42.

63. Foster L.M. A comprehensive post-market review of studies on a probiotic product containing Lactobacillus helveticus R0052 and Lactobacillus rhamnosus R0011/ Foster L.M., Tompkins T.A., Dahl W.J.// Beneficial Microbes. —2011. — Vol. 2, № 4. —P. 319-334.

64. Fox M. J., Ahuja K. D. et al. Can probiotic yogurt prevent diarrhea in children on antibiotics? A doubleblind, randomised, placebo-controlled study [Электронный доступ] / Fox M. J., Ahuja K. D. [et al.] // BMJ Open. — 2015. — Vol. 5. Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

65. Frantz A.L. Targeted deletion of MyD88 in intestinal epithelial cells results in compromised antibacterial immunity associated with downregulation of polymeric immunoglobulin receptor, mucin-2, and antibacterial peptides /Frantz A.L., Rogier E.W., Weber C.R. [et al.] // Mucosal Immunol. — 2012. — Vol. 5. — P. 501-512.

66. Fukuda S. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate / Fukuda S., Toh H., Hase K. [et al.] // Nature . — 2011. — Vol. 469. — P. 543-547.

67. Furuya-Kanamori L. Asymptomatic Clostridium difficile colonization: epidemiology and clinical implications [Электронный доступ] / Furuya-Kanamori L., Marquess J., Yakob L. [et al.] // BMC Infect Dis. —2015. — Vol. 15. Режим доступа https: //www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/

68. Gerding D.N. Clostridium difficile binary toxin CDT: Mechanism, epidemiology, and potential clinical importance / Gerding D.N., Johnson S., Rupnik M., Aktories K. // Gut Microbes. —2014. — Vol. 5. — P. 15-27.

69. Gerding D.N. Administration of spores of nontoxigenic Clostridium difficile strain M3 for prevention of recurrent C. difficile infection: a randomized clinical trial / Gerding D.N., Meyer T. [et al.] // JAMA. — 2015. — Vol. 313, №17. — P. 1719-1727.

70. Ghantoji S.S. Economic healthcare costs of Clostridium difficile infection: a systematic review/ Ghantoji S.S., Sail K., Lairson D.R. [et al.] // J Hosp Infect. — 2010. — Vol. 74. —P. 309-318.

71. Goldenberg J.Z. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children [Электронный доступ] /Goldenberg J.Z., Ma S.S. [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. — 2013. — Vol. 5. Режим доступа http s: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

72. Gosalbes M.J. Metatranscriptomic approach to analyze the functional human gut microbiota [Электронный доступ] / Gosalbes M.J., Durban A. [et al.] // PLoSONE. —2011. — Vol. 6 Режим доступа www.plosone.org

73. Gravel D. Health Care-Associated Clostridium difficile Infection in Adults Admitted to Acute Care Hospitals in Canada: A Canadian Nosocomial

Infection Surveillance Program Study / Gravel D., Miller M. [et al.] // CID. —2009. — Vol. 48. — P. 568-576.

74. Guarner Fr., Khan A. G. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics. // World Gastroenterology Organisation. — 2011.

75. Harwani D. The Great Plate Count Anomaly and the Unculturable Bacteria // International journal of scientific research. — Vol. 2013. — 2, №9. —P. 350-351.

76. He M., et al. Evolutionary dynamics of Clostridium difficile over shortand long-time scales.// Proc Natl. Acad Sci. USA. —2010. —Vol. 107. — P. 7527-7532.

77. Hensgens M. P. Clostridium difficile infection in the community: a zoonotic disease? / Hensgens M. P. M., Keessen E. C. [et al.] // Clin Microbiol Infect. — 2012. — Vol. 18. —P. 635-645.

78. H0iby N. ESCMID guideline for the diagnosis and treatment of biofilm infections / H0iby N., Bjarnsholt T., Moser C. // Clinical Microbiology and Infection. — 2015. — Vol. 21. — P. 1.

79. Hritani A. Does Gastrointestinal Dysmotility Predispose to Recurrent or Severe Forms of Clostridium difficile Infections? [Электронный доступ ]/ Hritani A., Alkaddour A. [et al.] // Case Reports in Gastrointestinal Medicine. — 2014. Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

80. Janarthanan S. Clostridium difficile-associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy: a meta-analysis/ Janarthanan S., Ditah I. [et al.] // Am J Gastroenterol. — 2012. — Vol. 107, №7. — P. 1001-1010.

81. Jeon S.G. Probiotic Bifidobacterium breve induces IL- 10-producing Tr1 cells in the colon [Электронный доступ]/ Jeon S.G., Kayama H., Ueda Y. [et al.] // PLoS Pathog. —2012. — Vol. 8. Режим доступа www.plosone.org

82. Jin L. Species diversity and relative abundance of lactic acid bacteria in the milk of rhesus monkeys (Macaca mulatta) / Jin L., Hinde K., Tao L. // J. Med Primatol. — 2011. — Vol. 40, №1. — P. 52-58.

83. Johansson M. E. The two mucus layers of colon are organized by the MUC2 mucin, whereas the outer layer is a legislator of host-microbial interactions / Johansson M. E., Larsson J. M., Hansson, G. C. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2011. — Vol.108. — P. 4659-4665.

84. Johansson, M. E. V. et al. Composition and functional role of the mucus layers in the intestine // Cell. Mol. Life Sci. —2011. — Vol. 68. — P. 3635-3641.

85. Kamboj M. Relapse versus reinfection: surveillance of Clostridium difficile infection / Kamboj M., Khosa P., Kaltsas A. [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2011. — Vol. 53. —P. 1003-1006.

86. Karanika S. Prevalence and Clinical Outcomes of Clostridium difficile Infection in the Intensive Care Unit: A Systematic Review and Meta-Analysis [Электронный доступ] / Karanika S., Paudel S., Zervou F.N. [et al.] // Open Forum Infect Dis. — 2015. — Vol. 3. Режим доступа http s: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

87. Karczewski J. Development of a recombinant toxin fragment vaccine for Clostridium difficile infection / Karczewski J., Zorman J., Wang S. [et al.] // Vaccine. —2014. — Vol. 32. — P. 2812-2818.

88. Kelly C. P. Can we identify patients at high risk of recurrent Clostridium difficile infection? // Clin Microbiol Infect. —2012. — Vol. 18, №6. —P. 21-27.

89. Khanna S. Community-acquired Clostridium difficile infection: an increasing public health threat.// Infection and Drug Resistance. — 2014. — Vol. 7. —P. 63-72.

90. Khanna S. Clostridium difficile infection: management strategies for a difficult disease / Khanna S., Pardi D. S. // Ther Adv Gastroenterol. —2014. — Vol. 7, № 2. — P. 72- 86.

91. Khanna S. The epidemiology of community-acquired Clostridium difficile infection: a population-based study / Khanna S., Pardi D.S. [et al.] //Am J Gastroenterol. —2012. — Vol. 107, №1. — P. 89-95.

92. Kim S.C. Advanced chronic kidney disease: a strong risk factor for Clostridium difficile infection/ Kim S.C., Seo M.Y. [et al.] // Korean J Intern Med. —2016. — Vol. 31, № 1. — P. 125-133.

93. King A. M. Emergence of toxin A-negative, toxin B-positive Clostridium difficile strains: epidemiological and clinical considerations / King A. M, Mackin K. E. [et al.] // Future Microbiol. —2015. — Vol. 10, № 1. — P. 1-4.

94. Kinnebrew M. A., Lee Y.J., Jenq R. R., et al. Early Clostridium difficile Infection during allogeneic hematopoietic stem cell transplantation [Электронный доступ] / Kinnebrew M. A., Lee Y.J., Jenq R. R., et al. // Plos One. —2014. —9. Режим доступа www.plosone.org

95. Klaassens E.S. The fecal bifidobacterial transcriptome of adults: a microarray approach/ Klaassens E.S., Ben-Amor K., Vriesema A., Vaughan E.E., W. de Vos // Gut Microbes. — 2011. — Vol. 2. —P. 217-226.

96. Knecht H. Effects of b-Lactam Antibiotics and Fluoroquinolones on Human Gut Microbiota in Relation to Clostridium difficile Associated Diarrhea transplantation [Электронный доступ] / Knecht H., Neulinger S. C., Heinsen F. A. // PLOS ONE. — 2014. — Vol. 9. Режим доступа www.plosone.org

97. Kociolek L.K. Breakthroughs in the treatment and prevention of Clostridium difficile infection / Kociolek L.K., Gerding D.N. // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. — 2016. — Vol. 13, № 3. — P. 150-160.

98. Koo H. Rifaximin: a unique gastrointestinal-selective antibiotic for enteric diseases / Koo H., Dupont H. // Curr Opin Gastroenterol. — 2010. — Vol. 26. — P. 17-25.

99. Kuijper E. et al. Update of Clostridium difficile infection due to PCR Ribotipe 027 in Europe // Eurosurveillance. - 2008. — Vol.13. — P. 7-9.

100. Kwok C.S. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis / Kwok C.S., Arthur A.K. [et al.] // Am J Gastroenterol. —2012. — Vol. 107, № 7. — P. 1011-1019.

101. Lahti L. Tipping elements in the human intestinal ecosystem [Электронный доступ] / Lahti L., Salojarvi J., Salonen A. [et al.] // Nature Communications. — 2014. — Vol. 5. Режим доступа http s: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

102. Lamont J. Asymptomatic colonization by Clostridium difficile in infants: implications for disease in later life // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2010. — Vol. 51. — P.2—7.

103. Larocque M. A curated C. difficile strain 630 metabolic network: prediction of essential targets and inhibitors / Larocque M., Chenard T.[et al.] // BMC Systems Biology. — 2014. — Vol. 8. —P. 117-122.

104. Lebeer S. Antiinflammatory potential of probiotics: lipoteichoic acid makes a difference / Lebeer S., Claes I., Vanderleyden J. // Trends Microbiol. — 2011. — Vol. 20. — P. 5-10.

105. Lee J.H. The changes of PCR ribotype and antimicrobial resistance of Clostridium difficile in a tertiary care hospital over 10 years / Lee J.H., Lee Y., Lee K., Riley T.V., Kim H. // J. Med. Microbiol. — 2014. — Vol. 63 , № 6. —P. 819823.

106. Lee N.S. Opportunities for Improvement in the Care of Patients Hospitalized for Inflammatory Bowel Disease-Related Colitis / Lee N.S., Pola S., Groessl E.J. // Dig Dis Sci. — 2016. — Vol. 61, № 4. —P. 1003-1012.

107. Leslie J. L. Persistence and Toxin Production by Clostridium difficile within Human Intestinal Organoids Result in Disruption of Epithelial Paracellular Barrier Function / Leslie J. L., Huang S. [et al.] // Infection and Immunity. — 2015. — Vol. 83. —P. 138-145.

108. Lewis A. L. Host sialoglycans and bacterial sialidases: a mucosal perspective / Lewis A. L., Lewis, W. G. // Cell. Microbiol. —2012. — Vol. 14. — P. 1174-1182.

109. Lichtman J. S. Host-microbiota interactions in the pathogenesis of antibiotic- associated diseases / Lichtman J. S., Ferreyra J. A. [et al.] // Cell Reports. —2016. — Vol. 14, № 5. — P. 1049-1061.

110. Ling Z. et al. Pyrosequencing analysis of the human microbiota of healthy Chinese undergraduates [Электронный доступ] // BMC Genomics. —2013. —Vo. 14. Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

111. Ling Z. Impacts of infection with different toxigenic Clostridium difficile strains on faecal microbiota in children [Электронный доступ] / Ling Z., Liu X. [et al.]//ScientificReports.—2014.—4. Режим доступа www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

112. Loo V. G. Host and Pathogen Factors for Clostridium difficile Infection and Colonization / Loo V. G., Bourgault A-M. [et al.] // The New England Journal of Medicine. —2011. — Vol. 365, №18. — P. 1693-1703.

113. Lowy I. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins / Lowy I., Molrine D., Leav B. [et al.] // N Engl J Med. — 2010. — Vol. 362. —P. 197-205.

114. Lübbert C. Clostridium Difficile Infection. Guideline-Based Diagnosis and Treatment / Lübbert C., John E., von Müller L. // Dtsch Arztebl Int. —2014. — Vol. 111. — P. 723-731.

115. Lupse M. Predictors of First Recurrence in Clostridium difficile-associated Disease. A Study of 306 Patients Hospitalized in a Romanian Tertiary Referral Center/ Lupse M., Flonta M., Cioara A. [et al.] // J Gastrointestin Liver Dis. —2013. — Vol. 22, № 4. —P. 397-403.

116. Lv Z. Factors associated with Clostridium difficile diarrhea in a hospital in Beijing, China / Lv Z., Peng G.L., Su J.R. // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. — 2014. — Vol. 47, № 12. —P. 1085-1090.

117. Makino H. Transmission of intestinal Bifidobacterium longum subsp. longum strains from mother to infant determined by multilocus sequencing typing and amplified fragment length polymorphism/ Makino H., Kushiro A, Ishikawa E. [et al.] // Appl Environ Microbiol. — 2011. — Vol. 8. — P. 43-49.

118. Matsumoto K. Factors Affecting Treatment and Recurrence of Clostridium difficile Infections/ Matsumoto K., N. Kanazawa [et al.] // Biol. Pharm. Bull. . —2014. — Vol. 37, № 11. —P. 1811-1815.

119. Maynard C.L. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system/ Maynard C.L., Elson C.O. [et al.] // Nature. — 2012. — Vol. 489. — P. 231-241.

120. McGuckin M. A. Mucin dynamics and enteric pathogens/ McGuckin M. A., Linden, S. K. [et al.] // Nat. Rev. Microbiol. —2011. — Vol. 9. — P. 265-278.

121. Mertz D. Stronger correlation between antibiotic use and the incidence of Clostridium difficile determined by culture results instead of faecal toxin detection only / Mertz D., Frei R., Plagge H. [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2010. — Vol. 29. — P. 1575-1578.

122. Metcalf D. S., Costa M. C., et al. Clostridium difficile in vegetables, Canada / Metcalf D. S., Costa M. C. [et al.] // Letters in Applied Microbiology. — 2010. — Vol. 51, № 5. —P. 600-602.

123. Miller A.C . Hospital Clostridium difficile infection rates and prediction of length of stay in patients without C. difficile Infection/ Miller A.C, Polgreen L.A., Cavanaugh J.E. // Infect Control Hosp Epidemiol. —2016. — Vol. 37, № 4. —P. 404-410.

124. Murphy C.R. Frequent hospital readmissions for Clostridium difficile infection and the impact on estimates of hospital-associated C. difficile burden/ Murphy C.R., Avery T.R., Dubberke E.R. [et al.] // Infect Control Hosp Epidemiol. — 2012. — Vol. 33. — P. 20-28.

125. Nakayama-Imaohji H. et al. Characterization of a gene cluster for sialoglycoconjugate utilization in Bacteroides fragilis // J. Med. Invest. — 2012. — Vol. 59. —P. 79-94.

126. Navaneethan U. Clostridium difficile infection is associated with worse long term outcome in patients with ulcerative colitis/ Navaneethan U., Mukewar S., Venkatesh P.G. [et al.] // J Crohns Colitis. — 2012. — Vol. 6. —P. 330-336.

127. Neuendorf M. A prospective study of two isothermal amplification assays compared with real-time PCR, CCNA and toxigenic culture for the diagnosis of Clostridium difficile infection [Электронный доступ] / Neuendorf M., Guadarrama-Gonzalez R. [et al.] // BMC Microbiol.— 2016.— Vol. 16. Режим доступа https : //www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/

128. Ng K. M. et al. Microbiota-liberated host sugars facilitate post-antibiotic expansion of enteric pathogens.// Nature. — 2013. — Vol. 502. — P. 96-99.

129. Nicolle L. E. Antimicrobial stewardship in long term care facilities: what is effective? [Электронный доступ] //Antimicrobial Resistance and Infection Control. —2014. —3. Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

130. Ohland C.L. Probiotics and intestinal epithelial barrier function / Ohland C.L., Mac Naughton W. K. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. — 2010. — Vol. 298, № 6. — P. 807-812.

131. Oleastro M. Outbreak of Clostridium difficile PCR ribotype 027 - the recent experience of a regional hospital [Электронный доступ] / Oleastro M., Coelho M., [et al.] // BMC Infectious Diseases. — 2014. —Vol. 14. Режим доступа http s: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

132. Ouwerkerk, J. P. Glycobiome: bacteria and mucus at the epithelial interface / Ouwerkerk J. P., W.de Vos, M., Belzer C. //Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. —2013. — Vol. 27. — P. 25-38.

133. Pakyz A. Economic impact of Clostridium difficile infection in a multihospital cohort of academic health centers / Pakyz A, Carroll N.V, Harpe S.E [et al.] // Pharmacotherapy. — 2011. — Vol. 31. —P. 546-551

134. Pardi, D. The efficacy and safety of rifaximin vs. vancomycin in the treatment of mild to moderate C. difficile infection: a randomized double-blind active comparator trial /D. Pardi, R. Brennan [et al.] // Gastroenterology. — 2012. — Vol. 142. — P.599-565.

135. Pattani R. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infection among hospitalized patients: systematic review and meta-analysis / Pattani R., Palda V. A., Hwang S. W. [et al.] // Open Med. — 2013. — Vol. 7, № 2. —P. 56-67.

136. Pelaseyed T. et al. The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the first defense line of the gastrointestinal tract and interact with the immune system// Immunol. Rev. —2014. — Vol. 260. — P. 8-20.

137. Penterman J. Rapid evolution of culture-impaired bacteria during adaptation to biofilm growth / Penterman J., Nguyen D., Anderson E. [et al.] // Cell Rep. — 2014. — Vol. 6. — P. 293-300.

138. Pérez-Cobas A. E. Structural and functional changes in the gut microbiota associated to Clostridium difficile infection / Pérez-Cobas A. E., Artacho A., Ott S.J. [et al.] // Frontiersin Microbiology. — 2014. — Vol. 5. — e335.

139. Pérez-Cobas A.E. Differential effects of antibiotic therapy on the structure and function of human gut microbiota [Электронный доступ] / Pérez-Cobas A.E., Artacho A. [et al.] // PLoSONE. — 2013. — Vol. 8. Режим доступа www.plosone.org

140. Pituch H. Characterization and antimicrobial susceptibility of Clostridium difficile strains isolated from adult patients with diarrhoea hospitalized in two university hospitals in Poland, 2004- 2006/ Pituch H., Obuch-Woszczatynski P., Wultanska D. [et al.] // J. Med. Microbiol. — 2011. — Vol. 60, № 8. —P. 12001205.

141. Plumbridge, J. Convergent pathways for utilization of the amino sugars N-acetylglucosamine, N-acetylmannosamine, and N-acetylneuraminic acid by Escherichia coli/ J. Plumbridge, E. Vimr // J. Bacteriol. —1999. — Vol. 181. — P. 47-54.

142. Ramos-Martínez A. Risk factors for Clostridium difficile diarrhea in patients with inflammatory bowel disease / Ramos-Martínez A., Ortiz-Balbuena J. [et al.] //Rev Esp Enferm Dig (Madrid). —2015. — Vol. 107, №1. —P. 4-9.

143. Rao K. Procalcitonin Levels Associate with Severity of Clostridium difficile Infection / K. Rao, S. T. Walk, D. Micic. // Plos One. —2013. — Vol. 8, №3: e58265.

144. Rappe M.S, Giovannoni S.J. The uncultured microbial majority.// Annu Rev Microbiol. —2003. — Vol. 57. —P. 369-394.

145. Ratia K. Discovery of Selective Inhibitors of the Clostridium difficile Dehydroquinate Dehydratase [Электронный доступ] / Ratia K., Light S. H., Antanasijevic A. [et al.] // Plos One. —2014. —9. Режим доступа www.plosone.org

146. Rea. M. C. et al. Clostridium difficile carriage in elderly subjects and associated changes in the intestinal microbiota // J Clin Microbiol . —2012. — Vol. 50. —P. 867-875.

147. Reigadas E. Toxin B PCR cycle threshold as a predictor of poor outcome of Clostridium difficile infection: a derivation and validation cohort study/ Reigadas E, Alcalá L, Valerio M. // J Antimicrob Chemother. —2016. — Vol. 71, № 5. —P. 1380-1385.

148. Ritchie M. L. A meta-analysis of probiotics efficacy for gastrointestinal diseases [Электронный доступ] / Ritchie M. L., Romanuk T. N. // Plos ONE. — 2012. —7. Режим доступа www.plosone.org

149. Rodriguez-Palacios A., Ilic S., LeJeune J. T. Clostridium difficile with Moxifloxacin/Clindamycin Resistance in Vegetables in Ohio, USA, and Prevalence Meta-Analysis [Электронный доступ] / Rodriguez-Palacios A., Ilic S., LeJeune J. // Journal of Pathogens.—2014. Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/.

150. Round J.L. The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota/ Round J.L., Lee S.M., Li J. [et al.] // Science. — 2011. — Vol. 332. —P. 974-977.

151. Rousseau. C. et al. Clostridium difficile colonization in early infancy is accompanied by changes in intestinal microbiota composition // J Clin Microbiol. — 2011. — Vol. 49. —P. 858-865.

152. Rubin, D. Rifaximin is effective for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea: results of an open-label pilot study [Электронный доступ] / Rubin, D., Sohi, S., Glathar, M. [et al.] // Gastroenterol Res Pract. — 2011. Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

153. Satta G. Persisting variation in testing and reporting Clostridium difficile cases / Satta G., Parekh S. [et al.] //Journal of Infection Prevention. — 2015. — Vol. 16, № 5. — P. 217-220.

154. Schloss P.D. Status of the microbial census / Schloss P.D., Handelsman J.// Microbiol Mol Biol Rev. —2004. — Vol. 68. — P. 686-691.

155. Seekatz A.M. Clostridium difficile and the microbiota / Seekatz A.M., Young V.B. // J Clin Invest. — 2014. — Vol. 18. —P.1— 8.

156. Semenyuk E. G. Spore Formation and Toxin Production in Clostridium difficile Biofilms [Электронный доступ]/ Semenyuk E. G., Laning M. L. [et al.] // Plos One. — 2014 . — Vol. 9. Режим доступа www.plosone.org

157. Shanahan F. The gut microbiota - a clinical perspective on lessons learned // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. —2012. — Vol. 9. — P. 609-614.

158. Sheng, Y. H. Mucins in inflammatory bowel diseases and colorectal cancer / Sheng, Y. H., Hasnain, S. Z., Florin, T. H. [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. —2012. — Vol. 27. — P. 28-38.

159. Shin J.H. Older Is Not Wiser, Immunologically Speaking: Effect of Aging on Host Response to Clostridium difficile Infections / Shin J.H., High K.P., Warren C.A. // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. —2016. — Vol. 71, № 7. —P. 916-922.

160. Shrestha S.K. Acquisition of Clostridium difficile on Hands of Healthcare Personnel Caring for Patients with Resolved C. difficile Infection / Shrestha S.K., Sunkesula V.C., Kundrapu S. // Infect Control Hosp Epidemiol. —2016. — Vol. 37, № 4. —P. 475-477.

161. Shulman S.T. Theodor Escherich: the first pediatric infectious diseases physician? / Shulman S.T, Friedmann H.C, Sims R.H. // Clin Infect Dis. — 2007. — Vol. 45. —P. 1025-1029.

162. Skraban J. Gut microbiota patterns associated with colonization of different Clostridium difficile ribotypes [Электронный доступ] / Skraban J., Dzeroski S. [et al.] // PLoS One. — 2013. — Vol.8. Режим доступа www.plosone.org

163. Stabler R.A. Macro and micro diversity of Clostridium difficile isolates from diverse sources and geographical locations [Электронный доступ] / Stabler R.A. [et al.] // PLoS One. — 2012. —Vol.7. Режим доступа www.plosone.org

164. Staley J.T. Measurement of in situ activities of nonphotosynthetic microorganisms in aquatic and terrestrial habitats / Staley J.T, Konopka A. // Annu Rev Microbiol . —1985. — Vol. 39. —P. 321-346.

165. Stecher B. Mechanisms controlling pathogen colonization of the gut / Stecher B., Hardt W.D. // Curr.Opin. Microbiol. — 2011. — Vol. 14, № 1. — P. 8291.

166. Surawicz C. M. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infection / Surawicz C. M., Brandt L. J., Binion D. G. [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 108, № 4. —P. 478 - 498.

167. Swale A. Calprotectin and Lactoferrin Faecal Levels in Patients with Clostridium difficile Infection (CDI): A Prospective Cohort Study [Электронный доступ] / Swale A., Miyajima F., Paul Roberts [et al.] // PLOS ONE. — 2014. — Vol. 9. Режим доступа www.plosone.org.

168. Tacconelli E. ESCMID guidelines for the management of the infection control measures to reduce transmission of multidrug-resistant Gram-negative bacteria in hospitalized patients / Tacconelli E., Cataldo M. A. [et al.] // Clin Microbiol Infect. —2014. — Vol. 20, № 1. — P. 1-55.

169. Tailford L. E. Discovery of intramolecular trans-sialidases in human gut microbiota suggests novel mechanisms of mucosal adaptation [Электронный

доступ] / Tailford L. E., Owen C. D. [et al.] // Nature Communications. — Vol. 2015. —6. Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

170. Tanaka T. A hidden pitfall in the preparation of agar media undermines microorganism cultivability/ Tanaka T., Kawasaki K. [et al.] // Appl Environ Microbiol. —2014. — Vol. 80, № 24. — P. 7659-7666.

171. Tenover F.C. Comparison of strain typing results for Clostridium difficile isolates from North America / Tenover F.C., Akerlund T., Gerding D.N. [et al.] // J. Clin. Microbiol. —2011. — Vol. 49, № 5. — P. 1831-1837.

172. The NIH HMP Working Group. The NIH Human Microbiome Project // Genome Research. — Vol. 19. —P. 2317-2323.

173. Tian J.H. A novel fusion protein containing the receptor binding domains of C. difficile toxin A and toxin B elicits protective immunity against lethal toxin and spore challenge in preclinical efficacy models / Tian J.H., Fuhrmann S.R. [et al.] // Vaccine. —2012. — Vol. 30. —P. 4249-4258.

174. Usui M. Genetic relatedness between Japanese and European isolates of Clostridium difficille originating from piglets and their risk associated with human health [Электронный доступ] / Usui M., Nanbu Y. // Frontiers in microbiology. — 2014. — Vol. 5. Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

175. Van Buul L.W. Antibiotic use and resistance in long term care facilities [Электронный доступ] / L.W. Van Buul, J.T. van der Steen [et al.] // J Am Med Dir Assoc.—2012.—Vol. 13 Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

176. Vardakas K.Z. Treatment failure and recurrence of Clostridium difficile infection following treatment with vancomycin or metronidazole: a systematic review of the evidence / Vardakas K.Z., Polyzos K.A., Patouni K. [et al.] // Int J Antimicrob Agents. — 2012. — Vol. 40. —P. 1-8.

177. Vickery K. Presence of biofilm containing viable multiresistant organisms despite terminal cleaning on clinical surfaces in an intensive care unit / Vickery K., Deva A. [et al.] // Journal of Hospital Infection. — 2012. — Vol. 80. —P. 52-55.

178. Villano S.A. Evaluation of an oral suspension of VP20621, spores of non-toxigenic Clostridium difficille strain M3, in healthy subjects / Villano S.A., Seiberling M., Tatarowicz W. [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. — 2012. — Vol. 56. — P. 5224-5229.

179. Vindigni S. M. C.difficille Infection: Changing Epidemiology and Management Paradigms [Электронный доступ] / Vindigni S. M., Surawicz C. M. // Clinical and Translational Gastroenterology. — 2015. — Vol. 6. Режим доступа http s : //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

180. Vyas D. Fecal transplant policy and legislation / Vyas D., Aekka A., Vyas A. // World J Gastroenterol. — 2015. — Vol. 21, № 1. —P. 6-11.

181. Walker A.S., et al. Relationship between bacterial strain type, host biomarkers, and mortality in Clostridium difficile infection // Clin Infect Dis. — 2013. — Vol. 56. —P. 1589-1600.

182. Wang P. Identification of Clostridium difficile Ribotype 027 for the First Time in Mainland China / Wang P., Zhou Y., Wang Z. [et al.] // Infect Control Hosp Epidemiol. —2014. — Vol. 35. — P. 95-98.

183. Wang X. ICU-Onset Clostridium difficile Infection in a University Hospital in China: A Prospective Cohort Study [Электронный доступ] / Wang X., Cai L., Yu R., et al. // Plos One. — 2014. — 9. Режим доступа www.plosone.org.

184. Wenisch J.M. Hospital-acquired Clostridium difficile infection: determinants for severe disease / Wenisch J.M., Schmid D., Kuo H.W. [et al.] // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. — 2012. — Vol. 31. —P. 1923-1930.

185. Whitehead S.J. Is there any value in measuring faecal calprotectin in Clostridium difficile positive faecal samples? / Whitehead S.J, Shipman K.E. [et al.] // J Med Microbiol. — 2014. — Vol. 63, № 4. —P. 590-593.

186. Wiegand P.N. Clinical and economic burden of Clostridium difficile infection in Europe: a systematic review of healthcare-facility-acquired infection / Wiegand P.N., Nathwani D., Wilcox M.H. [et al.] // J Hosp Infect. — 2012. — Vol. 81. —P. 1-14.

187. Wilcox M. H. Overcoming barriers to effective recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection // Clin Microbiol Infect. — 2012. — Vol. 18, № 6. —P. 13-20.

188. Wopereis H. The first thousand days - intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis / Wopereis H., Oozeer R., Knipping K. [et al.] // Pediatric Allergy and Immunology. —2014. — Vol. 25. — P. 428-438.

189. Yakob L. Assessing control bundles for Clostridium difficile: a review and mathematical model [Электронный доступ] / Yakob L., Th. V. Riley [et al.]// Emerging Microbes and Infections. — 2014. — 3. Режим доступа http s: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

190. Yan Q. Multilocus sequence typing (MLST) analysis of 104 Clostridium difficile strains isolated from China/ Yan Q., Zhang J., Chen C. [et al.] // Epidemiol Infect. —2013. — Vol. 141. — P. 195-199.

191. Yatsunenko T. Human gut microbiome viewed across age and geography / Yatsunenko T., Rey F.E., Manary M.J. [et al.] // Nature. — 2012. — Vol. 486. —

P. 222-227.

192. Yun-Bo Chen. Molecular epidemiology of Clostridium difficile in a tertiary hospital of China / Yun-Bo Chen., S.L. Gu, Wei Z.Q., Shen P., Kong H.S. [et al.] // J Med Microbiol. —2014. — Vol. 63. — P. 562-569.

193. Zahar J.R. Outcome of ICU patients with Clostridium difficile infection [Электронный доступ] / Zahar J.R., Schwebel C. [et al.] // Crit Care. —2012. — Vol. 16, № 6. Режим доступа https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

194. Zakharova N. / In-Patients with Clostridium difficile-associated diarrhea: identification of hypervirulent strain [Poster] / N. Zakharova, T. Fil // Poster session. — 23th UEG Week, October 2015, Barcelona, Spain.

195. Zhanel G.G. Fidaxomicin: A novel agent for the treatment of Clostridium difficile infection / Zhanel G.G., Walkty A.J., Karlowsky J.A. // Can J Infect Dis Med Microbiol. —2015. — Vol. 26, № 6. — P. 305-312.