Стратегия выбора антисептических препаратов для лечения ожоговых ран на основе моделирования естественных биоплёнок тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Андреева Светлана Владимировна

• Андреева Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Андреева Светлана Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиологическая структура возбудителей инфекций ожоговых ран

1.2. Способность возбудителей раневых инфекций к образованию биопленок

1.3. Структурно-функциональные особенности строения биопленок ран

1.4. Этапы формирования биоплёнок на поверхности ран

1.5. Взаимодействия между членами поливидовой биоплёнки

1.6. Факторы вирулентности, выделяемые бактериями в составе биопленок

1.7. Методы изучения биопленок ожоговых ран

1.8. Особенности антимикробного воздействия антисептических препаратов,

применяющихся для лечения раневых инфекций

1.9. Устойчивость к антисептикам возбудителей ожоговой инфекции

1.10. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Ретроспективный анализ медицинской документации

2.2. Экспериментальное исследование чувствительности к антисептикам

2.2.1. Штаммы микроорганизмов

2.2.2. Препараты антисептиков

2.2.3. Определение чувствительности к антисептикам планктонных форм доминирующих представителей микробиоты ожоговых ран

2.2.4. Интенсивность образования биоплёнок и чувствительность к антисептикам

биоплёночных форм бактерий

2.2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ спектра возбудителей инфекций ожоговых ран

3.2. Скрининг эффективных антисептиков на основании угнетения роста

планктонных форм доминирующих бактерий

3.3. Особенности роста моновидовых и дивидовых биопленок S. aureus и

P. aeruginosa на дренажных полимерах

3.4. Чувствительность к антисептикам биопленочных форм раневых изолятов S.

aureus и P. aeruginosa

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стратегия выбора антисептических препаратов для лечения ожоговых ран на основе моделирования естественных биоплёнок»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Несмотря на очевидные успехи, достигнутые в комбустиологии, летальность у пострадавших от ожогов остаётся высокой. При этом до 77% в структуре летальности пострадавших от термической травмы играет ожоговая инфекция (Крутиков и др., 2001; Сахаров, 2013; Алексеев и др., 2015; Wolf е! al., 2016; Gittings et al., 2016). Влажная, коагулированная, с регулярно обновляющимся набором поступающих из плазмы питательных веществ, поверхность ожоговой раны является оптимальной средой для формирования биоплёнок - сложных, взаимодействующих между собой сообществ микроорганизмов, заключенных в экстацеллюлярный полимерный матрикс. Структурная и физиологическая сложность биопленки приводит к тому, что клетки, входящие в её состав, приобретают качественно новые, по сравнению с планктонными формами, свойства - повышенную устойчивость к эффекторам иммунной системы, антибиотикам, антисептикам и другим, неблагоприятным для них, факторам среды (Stewart, 2002; Whiteley, 2001; Rickard, 2010; Винник и др., 2011, Nance at al., 2013). Созревшие биоплёнки предопределяют отсутствие эффекта от проводимой этиотропной терапии, а последующее высвобождение из биоплёнки планктонных форм бактерий, распространяющихся с кровотоком по всему организму, приводит к генерализации инфекционного процесса, увеличивая риск инвалидизации и смертности пациентов (Rickard еt al., 2010; Cooper, 2010; Bjarnsholt, 2008; Wolcott, 2011; Kim еt al., 2016; Touzel еt al., 2016).

В настоящее время широко распространенным методом лечения инфекционных осложнений ожоговых ран является обработка антисептическими препаратами. К сожалению, эти средства чаще назначаются эмпирически без учета чувствительности к ним возбудителей инфекции. Отсутствие терапевтического эффекта при использовании антисептиков связано с неадекватной оценкой их активности. Имеющиеся в ряде работ данные посвящены исследованию активности антисептиков против планктонных форм

бактерий либо моновидовых биопленок (Еньчева и др., 2015; Ярец и др., 2016; Touzel et al., 2016). В то же время, почти все биопленочные сообщества в природе являются поливидовыми и включают клетки микроорганизмов с различным функциональным статусом (Sivan, 2012; Ножевникова и др., 2015).

Таким образом, не вызывает сомнений тот факт, что основой терапии антисептиками должна быть стратегия выбора препаратов, основанная на превентивном скрининге активных в отношении биоплёнок антисептических средств, в сочетании с индивидуальным подходом к лечению каждого пациента.

Цель работы: на основе моделирования в условиях in vitro естественных биоплёнок из микроорганизмов, доминирующих в ожоговых ранах пациентов реанимации ожогового центра, разработать стратегию выбора различных групп антисептических препаратов для лечения раневых инфекций. Задачи:

1. Выявить видовую структуру микроорганизмов, стабильно доминирующих в составе микробиоты ожоговых ран, с использованием статистического анализа медицинской документации отделения реанимации Челябинского областного ожогового центра за 15 лет.

2. Провести скрининг эффективных антисептиков на основании угнетения роста планктонных форм доминирующих бактерий.

3. Создать in vitro модель биоплёнки, отражающую соотношение видовой структуры микробных сообществ в естественной биоплёнке ожоговых ран, и оценить интенсивность биоплёнкообразования на дренажных полимерах из поливинилхлорида и латекса.

4. На основе модифицированного метода оценки антибиоплёночной активности антисептиков определить бактерицидный и бактериостатический эффект действия антисептиков на биоплёночные формы доминирующих представителей раневой микробиоты разной степени зрелости.

Научная новизна работы. Впервые проведена многофакторная статистическая обработка данных, полученных в динамике ожоговой болезни от 3926 пациентов, позволившая определить смену микробных сообществ ожоговых

ран в течение ожоговой болезни и установить, что в ожоговых ранах стабильно доминируют два вида: Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa. Впервые проведено моделирование естественных моновидовых и двувидовых биоплёнок из раневых изолятов для превентивной оценки активности антисептиков. Впервые установлено, что после длительного применения с целью лечения раневых инфекций Фурациллина, Борной кислоты, Мирамистина и Хлоргексидина, эти препараты утратили эффективность в отношении госпитальных изолятов S. aureus и P. aeruginosa.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные в рамках диссертационной работы данные об активности антисептиков в отношении биоплёночных форм полирезистентных бактерий могут быть использованы для превентивного скрининга антисептических препаратов при лечении раневых инфекций, ассоциированных с образованием биоплёнок. Полученные результаты позволяют расширить знания о динамике микробных сообществ ожоговых ран в течение ожоговой болезни, об интенсивности образования биоплёнок на распространенных в медицинской практике дренажных полимерах: поливинилхлориде (ПВХ) и латексе, а так же о бактерицидном и бактериостатическом эффектах действия антисептиков на бактерии в составе биоплёнок. Результаты работы используются в учебном процессе при преподавании курса лекций «Микробиология. Вирусология» и практических занятий «Организация бактериологической службы», «Клиническая микробиология», в научно-исследовательских работах студентов.

Методология и методы исследования. Экспериментальные исследования проводили с применением бактериологического метода (в том числе с использованием биохимических планшетных систем для идентификации) и светлопольной иммерсионной микроскопии. Антибиотикочувствительность определяли диско-диффузионным методом, чувствительность к антисептикам методом серийных разведений. Детекцию биоплёнок осуществляли фотометрическим методом. Статистические методы: расчёт средних значений, 95%-ных доверительных интервалов, индексов сходства Жаккара и Раупа -

Крика, многомерная ординация методом главных координат, канонический анализ соответствий, регрессионный анализ с использованием обобщённой аддитивной модели, четырёхфакторный дисперсионный анализ, множественные апостериорные сравнения методом Тьюки.

Положения, выносимые на защиту:

1. В структуре микробных сообществ ожоговых ран пациентов реанимационного отделения выявлено стабильное доминирование S. aureus и P. aeruginosa.

2. Установлены следующие закономерности роста моно- и дивидовых биоплёнок на разных полимерных носителях: активный рост биоплёнок происходит с 24 до 72 часов инкубации; интенсивность образования биолёнок на латексе выше, чем на ПВХ; плотность дивидовых биоплёнок выше, чем моновидовых.

3. Получен ранжированный ряд антисептиков на основе способности ингибировать образование биоплёнок (в порядке уменьшения эффективности): Пронтосан®, Бетадин, Хлорофиллипт®. Препараты Мирамистин и Хлоргексидин не активны в отношении биоплёночных форм, но сохраняют активность в отношении планктонных форм; Фурациллин и Борная кислота не проявляли активности даже в отношении планктонных форм бактерий.

Внедрение результатов исследования. На разработанный метод определения активности антисептических препаратов, в отношении бактериальных биоплёнок получен Патент РФ № 2603100. 20.11.2016 Бюл. № 32 -федеральный уровень внедрения.

Полученные в работе данные об активности антисептиков используются в МБУЗ ГКБ № 6 г. Челябинска для лечения раневых инфекций, ассоциированных с образованием биоплёнок (Акт внедрения от 26.06.2018) - межведомственный уровень внедрения.

Результаты работы используются в учебном процессе: при преподавании курса лекций «Микробиология. Вирусология» и практических занятий «Организация бактериологической службы», «Клиническая микробиология», в научно-исследовательских работах студентов и магистрантов (Акт внедрения от 12.03.2018).

Место выполнения работы и личное участие автора в получении результатов. Работа выполнена лично автором в учебной лаборатории микробиологии и иммунологии биологического факультета «ЧелГУ» на базе бактериологической лаборатории МБУЗ ГКБ №6 г. Челябинска. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, планировании и постановке экспериментов, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования, обсуждении результатов в научных публикациях и докладах, и их внедрении в практику.

Апробация работы: результаты исследования доложены на региональной научно-практической конференции по биологии, посвященной 15-летию биологического факультета (Челябинск, 2013), международной научно-практической конференции «Медицинская помощь при тяжелой термической травме (уроки Ашинской катастрофы 1989 года)» (Челябинск, 2014), международной конференции «Термические поражения и их последствия» (Москва, 2017).

Публикация результатов исследования. По материалам исследования опубликовано 24 работы, из них 1 в зарубежной печати (перечень ККСОН РК), 3 в журналах из списка ВАК, 1 патент РФ № 2603100, 5 статей в журналах РИНЦ, 14 тезисов докладов международных и всероссийских конференций.

Заключение этической комиссии. Методы работы одобрены этическим комитетом ФГБОУ ВО «ЧелГУ», протокол №1 от 16.05.2016 г.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из разделов «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и обсуждение», «Заключение», «Выводы», «Список сокращений», «Список литературы» и «Благодарности». Библиография насчитывает 209 наименований. Работа включает 9 таблиц и 16 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиологическая структура возбудителей инфекций ожоговых ран

Термические травмы являются серьёзной медицинской, экономической и социальной проблемой современного здравоохранения. Ввиду обилия некротических масс и постоянно пополняющегося запаса питательных веществ, диффундирующих из плазмы, ожоговая рана является оптимальной средой для размножения микроорганизмов. (Сахаров, 2013; Sarabahi, 2010). Последствием ожоговой травмы может быть неинфекционный процесс (ожоговая болезнь, синдром эндогенной интоксикации) или ожоговая инфекция, на долю которой, по данным различных авторов, приходится до 80% в структуре летальности пострадавших от ожогов (Алексеев, 2015; Аксельров, 2015).

Первичная колонизация ожоговой поверхности происходит сразу после травмы. Видовой состав контаминантов ожоговых ран разнообразен, поскольку источники микробной контаминации могут быть как эндогенного происхождения, так и экзогенного генеза (Сахаров, 2013; Sarabahi, 2010).

Источником эндогенного инфицирования является микробиота необожженной кожи, пищеварительного, респираторного и уро-генитального трактов, а также микроорганизмы из хронических очагов инфекции. По мнению одних авторов, источником эндогенного инфицирования ран преимущественно является необожженная кожа ожоговых больных (Philips et al., 2008), по результатам исследований других авторов, за первичную контаминацию ожоговых ран в большей степени отвечает микробиота желудочно-кишечного тракта (Waaij D. et al., 1990; Li еt al., 1986). Основным фактором, приводящим к эндогенному распространению микроорганизмов, является феномен транслокации кишечной микробиоты - перенос жизнеспособных бактерий или их продуктов за пределы кишечного барьера. При ожоговых травмах происходит критическое снижение доставки кислорода в ткани, гипоксия приводит к ацидозу слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и к разрушению муцина, что

вызывает повышенную проницаемость кишечника. Бактерии из просвета кишечника через систему воротной вены попадают в печень и другие внутренние органы, а так же на раневую поверхность, что может сопровождаться развитием сепсиса и раневой инфекции (Подопригора и др., 2015; Krentz et al., 2017).

Экзогенное инфицирование ожоговой поверхности может быть как внебольничным, так и внутрибольничным. Внегоспитальное инфицирование может быть связано с контаминацией раны микроорганизмами с объектов внешней среды (воздух, вода, почва), либо при контакте раневой поверхности с одеждой, загрязненными средствами первой помощи и/или другими предметами. Иатрогенная инфекция происходит во время лечебных и диагностических процедур при контаминации ожоговых ран госпитальными штаммами микроорганизмов, источниками которых могут быть персонал больницы, воздух помещений, раковины, кровати, пища, постельное белье, внутривенные, уретральные катетеры и другие импланты (Алексеев, 1997; Крутиков, 1999, Кузнецова, Николаева, 2011; Гординская и др., 2012; Agarwal et al., 2010; Tissot, 2016; Gittings et al., 2016; Yun et al., 2016).

Микробный пейзаж ожоговой раны может варьировать в зависимости от локуса ожога и времени с момента травмы. Многие исследователи отмечают, что 1-3 сутки после травмы на поверхности ран преобладает грамположительная микробиота (чаще различные представители рода Staphylococcus), заменяющаяся в дальнейшем на грамотрицательную (чаще представителей родов Escherichia и Proteus), обладающую признаками антибиотикорезистентности (Nasser et al., 2003; Алексеев, 2015, Petriuk et al., 2015; Хохлова и др., 2017). Так в Красноярске в результате бактериологического исследования образцов биоптата и отделяемого ожоговых ран, было выявлено, что в первые сутки госпитализации больных в составе микробиоты ожоговых ран преобладали грамположительные микроорганизмы, в частности MSSA (37,8%), а на 10 - 50-е сутки госпитализации - грамотрицательные микроорганизмы (53,4%), при этом значительную роль в этиологии ожоговой инфекции играли полирезистентные Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. (38,0%) (Хохлова и др., 2017).

По результатам многочисленных исследований российских ученых, ведущую позицию в этиологической структуре инфекций ожоговых ран занимают Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa (Алексеева, Слободенюк, 2007; Воробьёва, 2010; Туркутюков, 2012; Алексеев, 2015; Сахаров, 2013; Самарцев и др., 2014; Хохлова и др., 2017; Сабирова и др., 2017).

В результате исследований, проведённых в ожоговом отделении в Тюмени, у детей с тяжелой термической травмой с поверхности ожоговых ран чаще всего были изолированы S. aureus, S. epidermidis, P. aeruginosa и E.coli, обладающие признаками устойчивости к антибиотикам (Сахаров, 2013). Данные, полученные авторами из Перми, показали, что из ожоговых ран чаще всего выделялись S. aureus и P. aeruginosa, общая доля которых составила 40% от всех выделенных из ран микроорганизмов. При повторных исследованиях авторы выделяли изоляты S. aureus и P. aeruginosa в 37,5% и 54,2% соответственно (Самарцев и др., 2014). Исследователи из Нижнего Новгорода, проводившие анализ спектра возбудителей ожоговой инфекции в отделениях ФГБУ «ПФМИЦ» Минздрава России, выявили, что основной этиологической причиной инфекционных осложнений при ожоговой травме были S. aureus, P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii и Klebsiella pneumoniae (Сабирова и др., 2017). В ходе исследования, проведённого в Екатеринбурге, авторы определили, что при раневой ожоговой инфекции основными этиологическими агентами являлись антибиотикорезистентные штаммы P.aeruginosa в 42%, S.aureus в 30% и Acinetobacter spp. - 23% случаев от общего числа исследований раневого отделяемого (Алексеева, Слободенюк, 2007).

За пределами России наблюдаются сходные результаты, в частности в США штат Луизиана исследование спектра микроорганизмов, изолированных от пациентов с термическими травмами, показал, что преобладающими этиологическими агентами при инфекционных осложнениях были P. aeruginosa (26,2%) и S. aureus (11,5%) (Fournier et al., 2016). В Марокко с 2007 по 2015 год наиболее распространенными раневыми изолятами были полирезистентные P. aeruginosa (18,5%), A. baumannii (14,7%) и S. aureus (14,5%) (Frikh et al. 2018). В

Китае на протяжении 9 лет из ожоговых ран чаще выделяли устойчивые к антибиотикам S. aureus и P. aeruginosa (Dou, 2018). В Иране в 2009 г. в течение трех месяцев проводились исследования образцов из ран пациентов ожоговых отделений, которые показали, что среди грамотрицательных микроорганизмов наиболее распространенными являлись P. aeruginosa и A. baumannii, а среди грамположительных - S. aureus (Azimi et al., 2011). В Египте на протяжении двух лет в составе микробиоты ожоговых ран преобладали P. aeruginosa (21,6%), K. pneumoniae (15,2%), E. coli (13,6%) и S. aureus (13,2%) (Nasser et al., 2003). По результатам исследований, проведённых в Японии, приоритетными возбудителями инфекции ожоговой раны являлись S. aureus и S. epidermidis (Sayaka et al., 2015). В Республике Беларусь доминирующими возбудителями инфекций ожоговых ран являлись S. aureus (57,57%) и P. aeruginosa (19,71%) (Курбаков и др., 2012). В ходе исследования, проведённого в течение года в Турции, было выявлено, что из 547 штаммов, выделенных из ожоговых ран, наиболее распространенными идентифицированными бактериями были P. aeruginosa (241), A. baumannii (186) и S. aureus (69) (Öncül et al., 2014).

1.2. Способность возбудителей раневых инфекций к образованию биопленок

В природе микроорганизмы обитают преимущественно в двух формах -планктонной, подразумевающей свободное передвижение отдельных клеток в среде, и в биопленочной. Планктонный вариант микроорганизмов встречается лишь транзиторно, с целью распространения и освоения новых территорий, а преобладающее большинство микроорганизмов в естественных экосистемах существует в виде биопленок - сообществ клеток, окруженных экзополисахаридным матриксом, и функционирующих как пространственно-временной орган, аналогичный многоклеточным организмам (Stoodley et al., 2002; Davey et al., 2000; Николаев, 2007; Moons et al., 2009; Flemming et al., 2010; Смирнова и др., 2010; Ножевникова и др., 2015). Переход бактерий от

планктонного к прикрепленному существованию реализуется на поверхностях абиотического и биотического происхождения.

Основное количество инфекционных осложнений ран ассоциируется с образованием биопленки (Афигенова, Даровская, 2011; Hurlow, 2009). Биоплёнки хронических ран характеризуются сложными полимикробными сообществами бактерий, которые могут включать ряд возбудителей со множественной лекарственной устойчивостью (Touzel еt al., 2016). Структурная и физиологическая сложность биопленки приводит к тому, что клетки, входящие в её состав, принципиально отличаются от планктонных вариантов по фенотипу и даже генотипу. Для биоплёночных форм характерна повышенная устойчивость к эффекторам иммунной системы, антибиотикам, антисептикам, дезинфектантам и другим неблагоприятным для них факторам среды (Donlan, Costerton, 2002; Винник и др., 2011; Лагун, 2012; Лямин и др., 2012; Чеботарь и др., 2012; Chaing, 2012; Ножевникова и др., 2015).

Существует несколько теорий, описывающих причину того, почему планктонные микроорганизмы образуют биопленку. По первой теории образование биопленки является защитной реакцией бактерий (Shirtliff et al., 2002). Благодаря образованию матрикса, генетической гетерогенности микроколоний биопленки и низкой скорости размножения обеспечивается выживаемость микроорганизмов в условиях недостатка питательных веществ, изменений рН среды, наличия в среде кислородных радикалов, антибиотиков, дезинфектантов и факторов иммунной защиты макроорганизма.

Вторая теория предполагает, что механизм образования биопленки позволяет бактериям закрепиться в определенной благоприятной для них нише (Francois et al., 1996). Доказательством этому является выработка поверхностью бактериальной клетки огромного количества белков (адгезивные рецепторы бактериальной клетки - MSCRAMMs), которые появляются в начальных стадиях образования биопленки и позволяют ей закрепиться на той поверхности, среда которой богата питательными веществами. Такие рецепторы обнаруживаются в

биопленках S. aureus и включают факторы адгезии А и В, фибронектин связывающие факторы и коллаген связывающие белки.

Третья теория предполагает, что бактериальные биопленки проявляют качества коллективного сосуществования для того, чтобы выживать путем сохранения повсеместной устойчивости за счет специализации функций, фенотипической дифференциации, разделения метаболической нагрузки и программируемой клеточной смерти. По этим предположениям была построена математическая модель биопленки, которая доказала соответствие этой теории основному направлению учения об эволюции (Kreft, 2004).

Вне зависимости от причины возникновения, биопленка обеспечивает бактериям более выгодные, по сравнению с планктонными клетками, условия существования, так как бактерии в биопленках характеризуются повышенной толерантностью в условиях стрессовых воздействий (Donlan, Costerton, 2002; Лагун, 2012; Ножевникова и др., 2015)

Доказательства наличия на поверхности острых ран биопленки из S.aureus были получены с помощью электронной и конфокальной лазерной сканирующей микроскопии при моделировании раневого инфекционного процесса у мышей (Akiyama et al., 2002). При изучении поверхности ран у свиней, структура кожи которых наиболее близка к человеческой, также отмечено образование биопленок, препятствующих заживлению ран. Результаты исследований экспериментально заражённого раневого ложа у свиней показали наличие биопленок из S.aureus на поверхности резаных ран, и биопленок из P.aeruginosa -на поверхности ожоговых ран. В дальнейшем было показано, что планктонные формы, изолированные из раневого материала, были более восприимчивы к актуальным антимикробным агентам, чем биопленки этих же бактерий (Serralta et al., 2001).

В настоящее время доказана способность изолятов S.aureus и P.aeruginosa, изолированных из ран человека, к образованию биопленок in vitro в лабораторных условиях (Akiyama et al., 1997; Harrison-Balestra et al., 2003). Образование биопленок на поверхности ран человека в последующем доказано с помощью

упомянутых выше сканирующей электронной микроскопии и конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (James G.A. et al., 2008). Известно, что только в биоплёночной форме P. aeruginosa на поверхности ран, с помощью молекулярной системы межклеточного общения («quorum sensing» QS), продуцирует пигмент пиоцианин, окрашивающий раневое отделяемое в зелёный цвет (Dietrich et al., 2006). Другие авторы отмечают, что детекцию биопленок на раневом ложе можно проводить по наличию в раневом отделяемом сигнальных молекул. Так представители нормального микробиоценоза кожи обычно производят аутоиндукторы (AI-2), а агрессивные транзиторные виды, связанные с хронизацией раневого воспалительного процесса (в первую очередь P.aeruginosa) - сигнальные молекулы на основе N-ацилированных гомосерин лактонов (Acyl Homoserine Lactones, AHLs). Оба этих класса межклеточных сигналов присутствуют в хронических ранах человека (Gilbert et al., 2002; Rickard et al., 2010).

Различными авторами были предложены концепции, объясняющие, как образование биопленок на поверхности ран способствует хронизации раневого воспалительного процесса: P.aeruginosa, например, синтезирует рамнолипиды, которые ухудшают функцию нейтрофилов и препятствуют эффективному удалению бактерий (Bjarnsholt et al., 2008), а постоянное высвобождение планктонных форм бактерий из биопленки поддерживает воспалительный ответ в ранах (Wolcott et al., 2008).

Таким образом, биопленки в ранах способны длительно поддерживать воспаление, приводить к хронизации инфекционного процесса и нарушению заживления ран, что затрудняет уход за раной и вызывает серьезные сложности в терапии (Cooper et al., 2010). Наиболее уязвимой в этом отношении категорией являются пациенты ожоговых отделений вследствие значительной угрозы госпитального инфицирования и специфики раневого дефекта, создающего условия для формирования биопленки: нарушение целостности кожных покровов и слизистых оболочек, накопление продуктов некроза и детрита (Wolcott et al., 2011; Kim, 2016).

1.3. Структурно-функциональные особенности строения биопленок ран

Формирование биопленки на поверхности раны зависит от различных условий. Основным фактором риска является ослабленная иммунная система и нерациональное применение антимикробных препаратов. Кроме того, влажная среда, наличие некротизированных тканей и постоянная температура человеческого тела являются благоприятными факторами для размножения микроорганизмов различных экологических групп (Branda et al., 2005; Karr, 2016)

На раневой поверхности, как правило, формируются поливидовые биоплёнки, в состав которых могут входить и клетки с высоким уровнем метаболизма, и с низким - персистеры. Бактерии, у которых скорость метаболических процессов сведена к минимуму, могут достаточно долго сохранять жизнеспособность под влиянием летальных, для активно функционирующих клеток, доз антимикробных препаратов. Количество персистеров сравнительно небольшое (1 - 5% от всей микробной популяции), но и их принципиальная роль заключается в резервировании генетического материала с целью последующего возобновления популяции в случае массовой гибели клеток под влиянием стрессовых факторов (Lewis, 2007; Lewis, 2010; Петрухина и др., 2012; Ульянов, 2014; Борисова и др., 2015).

Биопленки отличаются сложным строением. Основную часть биоплёнки составляет экзополимерный материал (матрикс), доля которого в биоплёнке может быть более 90%. В матриксе находится развитая сеть каналов и пор. Каналы матрикса представляют собой замысловатую проводящую систему, по которой осуществляется транспортировка питательных субстратов и кислорода, выведение продуктов метаболизма, доставка биологически активных веществ (в том числе витаминов) от одних бактериальных клеток к другим, а также осуществляется транслокация бактериальных клеток в пределах биоплёнки (Flemming et al., 2010; Павлова и др., 2016). Базовыми составляющими матрикса являются вода и экзополисахариды (ЭПС). К вариабельной химической составляющей матрикса, зависящей от видового состава членов биоплёнки,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андреева Светлана Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адарченко, А. А. Чувствительность к антисептикам у клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa / А.А. Адарченко, А.П. Красильников, О.П. Собещук // Антибиотики и химиотерапия. - 1989. -Т. 34, №2. - С.902 - 907.

2. Алексеев, А.А. Антибактериальная терапия в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений при ожогах / А.А. Алексеев, М.Г. Крутиков, В.П. Яковлев // РМЖ. - 1997. - Т.5, №24 - С. 1610-1517.

3. Алексеев, А.А. Лечение поверхностных и пограничных ожоговых ран с применением современных раневых повязок / А.А. Алексеев, А.Э. Бобровников, С.Н. Хунафин // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013.

- Т.8, № 3. - С. 25-30.

4. Алексеев, А.А. Ожоговая инфекция. Этиология, патогенез, диагностика, профилактика и лечение / А. А. Алексеев, М. Г. Крутиков, В. П. Яковлев. -М.: Вузовская книга, - 2015. - 416с.

5. Алексеева, Е.И. Некоторые особенности эпидемического процесса внутрибольничных инфекций в детских ожоговых отделениях / Е.И. Алексеева, А.В. Слободенюк // Уральский медицинский журнал. - 2007. -№11. - С. 93-95.

6. Аксельров, М. А. Современные особенности раневой инфекции у детей с тяжелой термической травмой / М.А. Аксельров, А.М. Аксельров, Я.Ю. Иллек, Ю.Б. Белан // Медицинская наука и образование Урала. - 2015. - № 4.

- С.74-77.

7. Афигенова, А.Г. Микробные биопленки ран: состояние вопроса / А.Г. Афигенова, Е.Н. Даровская // Травмотология и ортопедия России. - 2011. -№3(61). - С.119-125.

8. Ахтямова, Н.Е. Новые подходы в лечении гнойно-воспалительных процессов кожи и подкожной клетчатки / Н.Е. Ахтямова // РМЖ. - 2016. - №8. - С.508-510.

9. Баланюк, В.В. Термические поражения и холодовая травма. Военно-полевая хирургия: руководство к практическим занятиям / ред. В.В. Баланюк, М.В. Лысенко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 569 с.

10. Бехало, В.А. Иммунобиологические особенности бактериальных клеток медицинских биопленок / В.А. Бехало, В.М. Бондаренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2010. - №4. - С.97-105.

11. Борисова, М.И. Биопленкообразующая активность и феномен персистенции микроорганизмов / М.И. Борисова, Д.Н. Лазакович, Н.А. Сидорова, А.И. Савушкин // Journal of Biomedical Technologies. - 2015. - №2. - С. 28-35.

12. Винник, Ю.С. Значение пленкообразующей способности культур стафилококков в выборе дренажного полимера и местных антисептиков при инфицированном панкреонекрозе / Ю.С. Винник, О.В. Теплякова, О.В. Перьянова, Е.В. Онзуль, В.В. Козлов // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2011. - Т.4, №4. - С.666-670.

13. Воробьева, О. Н. Этиология гнойно-септических процессов у ожоговых больных / О.Н. Воробьева, Л.И. Денисенко // Бюллетень СО РАМН. - 2010. -Т.30, №6. - С. 57-63.

14. Голуб, А.В. Бактериальные биопленки - новая цель терапии? / А.В. Голуб // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. -Т.14, №1. - С.23-30.

15. Горбунов, В.А. Микробиологические основы противомикробных мероприятий: учебно-методическое пособие / В. А. Горбунов, Е.И. Гудкова. -Минск: БГМУ, 2006. - 53c.

16. Гординская, Н.А. Значение микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae в этиологии раневой ожоговой инфекции / Н.А. Гординская, Е.В. Сабирова, Н.В. Абрамова, Е.В. Дударева, Е.С. Некаева // Фундаментальные исследования. - 2013. - №12. - С. 191-194.

17. Гординская, Н.А. Фенотипические и молекулярно-генетические особенности возбудителей раневой ожоговой инфекции / Н.А. Гординская, Е.В. Сабирова,

Н.В. Абрамова, Е.В. Дударева, Е.Ю. Склеенова, Е.С. Некаева // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2012. - Т. 14, № 4. - С. 342-346.

18. Гудкова, Е.И. Формирование устойчивости к антисептикам и дезинфектантам возбудителей внутрибольничных инфекций и ее микробиологический мониторинг / Е.И. Гудкова, А.А. Адарченко, И.Н. Слабко, Т.М. Ласточкина, Л.И. Симоненко // Бел. мед. журнал. - 2003. - №3.

- С. 57-60.

19. Джонгман, Р.Г.Г. Анализ данных в экологии сообществ и ландшафтов / Р.Г.Г. Джонгман, С. Дж. Ф. Тер Брак, О.Ф.Р. Ван Тонгерен. - М.: РАСХН, 1999. -306 с.

20. Дурова, М.А. Современные аспекты антимикробной терапии в разные периоды ожоговой болезни: учебно-методическое пособие для студентов, интернов, клинических ординаторов, врачей / М.А. Дурова, С.Б. Богданов. -Краснодар: КГМУ, 2010. - 32 с.

21. Еньчева, Ю.А. Влияние хлоргексидина и «Пронтосана» на биопленку, сформированную Staphylococcus aureus (исследование in vitro) / Ю.А. Еньчева // Биология и экспериментальная медицина. - 2015. - №32(1). -С.84-91.

22. Журлов, О.С. Влияние антимикробных пептидов тромбоцитов человека на биопленкообразовние Staphylococcus aureus / О.С. Журлов, Н.Б. Перунова, Е.В. Иванова // Журн. Микробиол. - 2012 - №4. - С.66-70.

23. Зверьков, А.В. Хлоргексидин: прошлое, настоящее и будущее одного из основных антисептиков / А.В. Зверьков, А.П. Зузова // Антимикробные препараты. - 2013. - Т.15, №4. - С. 279-285.

24. Козлов, Р.С. Катетер-ассоциированные инфекции кровотока: предупредить или лечить? / Р.С. Козлов, А.В. Голуб // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - Т.12. №1. - С.23-30

25. Коротяев, А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: учебник для мед.вузов / А.И. Коротяев, С.А. Бабичев. - СПб.: СпецЛит, 2008.

- 4-е изд.испр. и доп. - 767 с.

26. Красильников, А.П. Справочник по антисептике / А.П. Красильников. -Минск: Высшая школа, 1995. - 366 с.

27. Красильников, А.П. Чувствительность к антисептикам клинических штаммов Staphylococcus aureus / А.П. Красильников, А.А. Адарченко, О.П. Собещук // Ж.микробиол., эпидемиол. и иммунол. - 1989. - №7. - С.30-36.

28. Кривошеин Ю.С. Мирамистин. Сборник трудов / Под ред. Ю. С. Кривошеина. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. -625 с.

29. Крутиков, М.Г. Антибиотикопрофилактика в комбустиологии как проблема общей хирургии / М.Г. Крутиков, А.А. Алексеев, В.П. Яковлев, А.Э. Бобровников // Клиническая антимикробная химиотерапия. - 1999. - Т.1, №1. - С.18 - 21.

30. Крутиков, М.Г. Антибиотикопрофилактика послеоперационных инфекционных осложнений у больных с термическими поражениями / М.Г. Крутиков, А.Э. Бобровников // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - Т.47, №1 - С. 21 - 25.

31. Кузнецова, М.В. Формирование биопленок нозокомиальными штаммами Pseudomonas aeruginosa / М.В. Кузнецова, Н.В. Николаева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2011. - №4. - С.8-14.

32. Кубраков, К.М. Этиологическая структура и резистентность основных возбудителей раневой инфекции у пациентов с ожоговой болезнью / К.М. Кубраков, И.А. Ковалёва, А.В. Павленко, Е.А. Конопелько // Новости хирургии. - 2012. - Т.20, № 6. - С.53-59.

33. Лагун, Л.В. Интенсивность образования микробных биопленок микроорганизмами, выделенными при пиелонефритах и мочекаменной болезни / Л.В. Лагун, Д.В. Тапальский, С.В. Жаворонок // Медицинский журнал. - 2012. - №4. - С.64-67.

34. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т. А. Ланг, М. Сесик. -М.: практическая медицина, 2011. - 480с.

35. Леви, М.И. Методические рекомендации по ускоренному определению устойчивости бактерий к дезинфекционным средствам / М.И. Леви, Ю.Г. Сучков // Метод. Рекомендации № 1100-26-0-117/ 2001. утв. Департаментом Госсанэпиднадзора Минздрава РФ от 10 января 2000 г.

36. Лямин, А.В. Методы выявления биопленок в медицине: возможности и перспективы / А.В. Лямин, Е.А. Боткин, А.В. Жестков // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т.14, №1. - С.17-22.

37. Лямин, А.В. Проблемы в медицине, связанные с бактериальными плёнками / А.В. Лямин, Е.А. Боткин, А.В. Жестков // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т.14, №4. - С.268-275.

38. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: ООО «Новая волна», 2002. - Т.2. - 608 с.

39. Маянский, А.Н. Межвидовое взаимодействие бактерий и образование смешанной (полимикробной) биопленки / А.Н. Маянский, И.В. Чеботарь // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2012. - №1. -С.93-101.

40. Мелентьева, Г.А. Фармацевтическая химия. Глава XXV Производные пятичленных гетероциклов. Производные фурана / Ред. В. А. Абрамов. - М.: Медицина, 1976. - Т. I. - 477 с.

41. Николаев, Ю.А. Биопленка - «город микробов» или аналог многоклеточного организма? / Ю.А. Николаев, В.К. Плакунов // Микробиология. - 2007. -Т.76, №2. - С.149-163.

42. Новицкая, Н.В. Возбудители раневых инфекций в ожоговом отделении многопрофильного стационара / Н.В. Новицкая, Е.Б. Брусина, И.А. Демин // Медицина в Кузбасе. - 2005. - Т.4, №3. - С.56-58.

43. Ножевникова, А.Н. Мультивидовые биопленки в экологии, медицине и биотехнологии / А.Н. Ножевникова, Е.А. Бочкова, В.К. Плакунов // Микробиология. - 2015. - Т.84, №6. - С. 623-644.

44. Перьянова, О.В. Формирование биопленок ассоциантами инфицированного панкреонекроза на дренажных полимерах / О.В. Перьянова, О.В. Теплякова // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т.2, №1-2. - С.227-228.

45. Павлова, И.Б. Экспериментальное исследование процессов формирования биоплёнок Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (световая и сканирующая электронная микроскопия) / И.Б. Павлова, Г.С. Толмачёва, Е.М. Ленченко // РЖ Проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. - 2016. - №4(20). - С. 65-73.

46. Петров, С.В. Общая хирургия/ С.В. Петров. - СПб.: Изд-во «Лань», 1999. -672 с.

47. Петрухина, М.И. Эпидемиологическое значение бактериальных биопленок / М.И. Петрухина, Г.В. Ющенко, Н.Г. Политова // Медиаль. - 2015. -№3(17). -С.9 - 17.

48. Подопригора, Г.И. Бактериальная транслокация из кишечника: микробиологические, иммунологические и патофизиологические аспекты / Г.И. Подопригора, Л.И. Кафарская, Н.А. Байнов, А.Н. Шкопоров // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2015. - №70(6). - С.640-650.

49. Поздеев, О.К. Медицинская микробиология / О.К. Поздеев. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 778 с.

50. Привольнев, В.В. Основные принципы местного лечения ран и раневой инфекции / В.В. Привольнев, Е.В. Коракулина // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2011. - Т.13, №3. - С.214-217.

51. Привольнев, В.В. Местное лечение раневой инфекции: антисептики или антибиотики? / В.В. Привольнев, Н.А. Зубарева, Е.В. Каракулина // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2017. - Т.19, №2. - С.131-138.

52. Прозоровский, В. Коварная борная кислота / В. Прозоровский // Наука и жизнь. - 2003. - № 11.

53. Пхакадзе, Т.Я. Антисептические и дезинфицирующие средства в профилактике нозокомиальных инфекций / Т.Я. Пхакадзе // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2002. - Т. 4, №1. - С. 76.

54. Романова, Ю.М. Бактериальные биопленки как естественная форма существования бактерий в окружающей среде и в организме хозяина / Ю.М. Романова, А.Л. Гинцбург // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 3. - С.99-109.

55. Сабирова, Е.В. Микроэкология ожоговых стационаров / Е.В. Сабирова, Н.А. Гординская, Н.В. Абрамова, Г.Н. Карасева, Ю.А. Савочкина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2017. - Т. 62, № 5. -С. 310-312.

56. Самарцев, В.А. Особенности инфицирования ожоговых ран / В.А. Самарцев, Ю.А. Еньчева, М.В. Кузнецова, Т.И. Карпунина // Новости хирургии. - 2014. - Т. 22, №2. - С. 199-206.

57. Сахаров, С.П. Анализ микробного пейзажа раневой инфекции при тяжелой термической травме у детей / С.П. Сахаров, Л.Б. Козлов, В.В. Иванов // Фундаментальные исследования. - 2013. - №9. - С. 468-471.

58. Смирнова, Т.А. Структурно-функциональная характеристика бактериальных биопленок / Т.А. Смирнова, Л.В Диденко, Р.Р. Азизбекян, Ю.М. Романова // Микробиология. - 2010. - Т.79, №4. - С. 435-446.

59. Стрелкова, Е.А. Роль внеклеточного полимерного матрикса в устойчивости бактериальных биопленок к экстремальным факторам среды / Е.А. Стрелкова, Н.В. Позднякова, М.В. Журина, В.К. Плакунов, С.С. Беляев // Микробиология. - 2013. - Т82, №2. - С. 131-138.

60. Теплякова, О.В. Сравнительная оценка эффективности средств местного антисептического воздействия / О.В. Теплякова, Е.В. Соседова // Биология. Медицина - 2012. - №2. - С. 240-247.

61. Тец, В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов / В .В. Тец. - СПб.: КЛЕ-Т, 2006. - 128с.

62. Тец В.В. Микробные биопленки и проблемы антибиотикотерапии / В.В. Тец, Г.В. Тец // Практическая пульмонология. - 2013. - №4. - С.60-64.

63. Туркутюков, В.Б. Этиология гнойно-септических осложнений при ожоговой травме и мониторинг чувствительности микроорганизмов к антибиотикам / В.Б. Туркутюков, Т.Д. Ибрагимова, Е.В. Шмагунова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2012. - № 4. - С.70-72.

64. Ульянов, В.Ю. Биологическая кинетика биопленок клинических штаммов Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, выделенных у больных с бронхолегочными осложнениями при травматической болезни спинного мозга / В.Ю. Ульянов, С.В. Определенцева, И.Г. Швиденко, И. А. Норкин, Г.В. Коршунов, Е.В. Гладкова // Клиническая лабораторная диагностика. -2014. - №8. - С.43-47.

65. Ханенко, О.Н. Резистентность к антисептикам стафилококков, изолированных из ожоговых ран. Профилактика и лечение госпитальных инфекций, резистентность микроорганизмов к химиопрепаратам / О.Н. Ханенко, О.В. Тонко, Н.Н. Левшина, О.В. Волохович, И.В. Стрежан, Н.Д. Коломиец // Материалы республиканской научно практической конференции. - Минск. - 2006. - С.208-211.

66. Хмель, И.А. Quorum sensing и коммуникация бактерий / И. А. Хмель, А.С. Белик, Ю.В. Зайцева, Н.Н. Данилова // Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. -2008. - № 1. - С. 28-35.

67. Хохлова, О.Е. Микробиологический мониторинг гнойных осложнений у ожоговых больных и молекулярно-генетические особенности метициллинорезистентных Staphylococcus aureus (MRSA) / О.Е. Хохлова, О.В. Перьянова, И.В. Владимиров, В.А. Мацкевич, Н.К. Поткина, Д.Н. Капшук, Л.Н. Копытко, В.В. Гостев, С.В. Сидоренко, Я. Ивао, Т. Ямамото // Антибиотики и химиотерапия. - 2017. - №62. - С. 27-33.

68. Чеботарь, И.В. Антибиотикорезистентность биоплёночных бактерий / И.В. Чеботарь, А.Н. Маянский, Е.Д. Кончакова, А.В. Лазарева, В.П. Чистякова //

Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т.14, №1. - С.51-58.

69. Чеботарь, И.В. Матрикс микробных биопленок / И.В. Чеботарь, А.Н. Маянский, Н.А. Маянский // Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. -2016. - №18(1). - С. 9-19.

70. Шайхутдинова, А.Р. Механизмы модуляции работы рецепторно-канального комплекса хлоргексидином / А.Р. Шайхутдинова // Доклады академии наук. -2005. - Т. 402. - С. 427-429.

71. Шевченко, О.В. Метало-в-лактамазы: значение и методы выявления у грамотрицательных неферментирующих бактерий / О.В. Шевченко, М.В. Эйдельштейн, М.Н. Степанова // Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. -2007. - Т. 9, №3. - С. 211-218.

72. Ярец, Ю.И. Мониторинг штаммов и лекарственной чувствительности микроорганизмов Гомельского областного центра термической травмы, ран, раневой инфекции и реконструктивной хирургии / Ю.И. Ярец, Н.И. Шевченко, Л.Н. Рубанов // Инф. хирургии. - 2011. -Т. 9, № 3. - С. 8-11.

73. Ярец, Ю.И. Новый метод анализа бактериальной биопленки / Ю.И. Ярец, Н.И. Шевченко // Наука и инновации. - 2016. - №11(165). - С.68-72.

74. Agarwal, A. Medical significance and management of staphylococcal biofilm / A. Agarwal, K.P. Singh, A. Jain // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2010. - V. 58. - P. 147-160.

75. Akiyama, H. Biofilm formation of Staphylococcus aureus strains isolated from impetigo and furuncle: role of fibrinogen and fibrin / H. Akiyama, M. Ueda, H. Kanazaki, J. Tada, J. Arata // J Dermatol Sci. - 1997. - V.16. - Р.2-10.

76. Akiyama, H. Confocal laser scanning microscopic observation of glycocalyx production by Staphylococcus aureus in mouse skin: does S. aureus generally produce a biofilm on damaged skin? / H. Akiyama, W.K. Huh, O. Yamasaki, T. Oono, K.B. Iwatsuki // J Dermatol. - 2002. - V.147. - Р.879-885.

77. Akter, F. The role of hydrogen sulfide in burns / F. Akter // J. Burns. - 2016. -V.42(3). - P. 519-525.

78. Al-Bakri, A.G. Influence of gentamicin and tobramycin on binary biofilm formation by co-cultures of Burkholderia cepacia and Pseudomonas aeruginosa / A.G. Al-Bakri, P. Gilbert, D.G. Allison // J Basic Microbiol. - 2005. - V.45. -P.392-396.

79. Ali, H. Characterization of the growth dynamics and biofilm formation of Staphylococcus epidermidis strains isolated from contaminated platelet units / H. Ali, V.S. Greco-Stewart, M.R. Jacobs, R.A. Yomtovian, I.G.H. Rood, D. de Korte, S.M. Ramirez-Arcos // J. Med. Microbiol. - 2014. - V. 63. - P. 884-891.

80. Amschler, K. In search of a better patch test concentration for povidone-iodine / K. Amschler, T. Fuchs, J. Geier, T. Buhl // Contact Dermatitis. - 2017. - V.77(5) -P. 346-347.

81. Andriessen, A.E. Assessment of a wound cleansing solution in the treatment of problem wounds / A.E. Andriessen, T. Eberlein // J. Wounds. - 2008. - V. 20(6). -P. 171-175.

82. Antunes, LCM Intercellular communication in bacteria / L.C.M. Antunes, R.B.R. Ferreira // Crit Rev Microbiol. - 2009. - V.35. - P. 69-80.

83. Azimi, L. Nosocomial Infections in Burned Patients in Motahari Hospital, Tehran, Iran / L. Azimi, A. Motevallian, A.E. Namvar, B. Asghari, A.R. Lari // Dermatology Research and Practice. - 2011. - V.2011. - P.1-4.

84. Ballmer-Weber, B.K. Contact allergy to nitrofurazone / B.K. Ballmer-Weber // Contact Dermatitis. - 1994. - V.31 - P. 274-275.

85. Biswas, L. Small-colony variant selection as a survival strategy for Staphylococcus aureus in the presence of Pseudomonas aeruginosa / L. Biswas, R. Biswas, M. Schlag, R. Bertram, F. Gotz // Appl Environ Microbiol. - 2009. - V.75. - P.6910-6912.

86. Brown, L.D. Interval Estimation for aproportion / L.D. Brown, T.T. Cai, A. Das Gupta // Statistical Science. - 2001. - V.16(2). - P.101-133.

87. Branda, S.S. Biofilm: the matrix revisted / S.S. Branda, A. Vic, L. Friedman, R. Kolter // Trends in Micribio. - 2005. - V.13(1). - P.21-25.

88. Burmolle, M. Enhanced biofilm formation and increased resistance to antimicrobial agents and bacterial invasion are caused by synergistic interactions in multispecies biofilms / M. Burmolle, J.S. Webb, D. Rao, L.H. Hansen, S.J. Sorensen, S. Kjelleberg // Appl Environ Microbiol. - 2006. - V.72. - P.3916-3923.

89. Bjarnsholt, T. Why chronic wounds fail to heal: a new hypothesis / T. Bjarnsholt, K. Kirketerp-Moller, P.O. Jensen // Wound Rep Regen. - 2008. - V.16(1). - P.2-10.

90. Chiang, W.C. The metabolically active subpopulation in Pseudomonas aeruginosa biofilms survives exposure to membrane-targeting antimicrobials via distinct molecular mechanisms / W.C. Chiang, S.J. Pamp, M. Nilsson, M. Givskov, T. Tolker-Nielsen // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2012. - V. 65. - P. 245-256.

91. Chung, Y.K. Effect of daily chlorhexidine bathing on acquisition of carbapenemresistant Acinetobacter baumannii (CRAB) in the medical intensive care unit with CRAB endemicity / Y.K. Chung, J.S. Kim, S.S. Lee, J.L., H.S. Kim, K. Shin, E.Y. Park, B.S. Kang, H.J. Lee, H.J. Kang // Am. J. Inf. Control. - 2015. - V. 43(11). - P. 1171-1177.

92. Ciric, L. Antibiotic and antiseptic resistance genes are linked on a novel mobile genetic element: Tn6087 / L. Ciric, P. Mullany, A.P. Roberts // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2011. - V. 66. - P. 2235-2239.

93. Coenye, T. In vitro and in vivo model systems to study microbial biofilm formation / T. Coenye, Nelis H.J. // Microbiol Meth. - 2010. - P.89-105.

94. Cooper, R. Biofilms and wounds: much ado about nothing? / R. Cooper // Wounds uk. - 2010. - V.6(4) - P.84-90.

95. Cooper, R.A. Biofilms in wounds: a review of present knowledge / R.A. Cooper, T. Bjarnsholt, M. Alhede // Journal of Wound Care. - 2014. - V.23(11). - P.570-582.

96. Darwish, S.F. Investigation of biofilm forming ability in Staphylococci causing bovine mastitis using phenotypic and genotypic assays / S.F. Darwish, H.A.E.

Asfour // Sci. World J. - 2013. Article ID 378492. 9 p. http:// dx.doi.org/ 10.1155/ 2013/378492.

97. Davey, M.E Microbial biofilms: from ecology to molecular genetics / M.E. Davey, G.A. O'Toole // Microbiol Mol Biol Reviews. - 2000. - V.64. - 847-867.

98. Davis, S.C. Effectiveness of a polyhexanide irrigation solution on methicillin-resistant Staphylococcus aureus biofilms in a porcine wound model / S.C. Davis, A. Harding, J. Gil, F. Parajon, J. Valdes, M. Solis, A. Higa // International Wound Journal. - 2017. - V.14. - P. 937-944.

99. Davis, S.C. Microscopic and physiologic evidence for biofilm-associated wound colonization in vivo / S.C. Davis, C. Ricotti, A. Cazzaniga, E. Welsh, W.H. Eaglstein, P.M. Mertz // The international journal of tissue repair and regeneration. - 2008. - V.16(1). - P.23-29.

100. Dietrich, L.E. The phenazine pyocyanin is a terminal signalling factor in the quorum sensing network of Pseudomonas aeruginosa / L.E. Dietrich // Mol. Microbiol. - 2006. - V.61(5). - P.1308-1321.

101. Donlan, R.M. Biofilms: Microbial Life on Surfaces / R.M. Donlan // Emerging Infectious Diseases. - 2002. - V.8(9) - P.881-890.

102. Donlan, R.M. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms / R.M. Donlan, J.W. Costerton Clin Microbiol // Clinical Microbiology Reviews. - 2002. - V.15. - P. 167-193.

103. Dou, Y. Analysis of distribution and drug resistance of pathogens of burn patients during 9 years / Y. Dou, Q. Zhang // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. - 2018. -V.34(3). - P.153-159.

104. Egland, P.G. Interspecies communication in Streptococcus gordonii-Veillonella atypical biofilms: signaling in flow conditions requires juxtaposition / P.G. Egland, R.J. Palmer, P.E. Kolenbrander // P Natl Acad Sci USA. - 2004. - V.101 -P.16917-16922.

105. Elias, S. Multi-species biofilms: living with friendly neighbors / S. Elias, E. Banin // FEMS Microbiology Reviews. - 2012. - V.36(5). - P.990-1004.

106. Essayagh, T. Burn unit: colonization of burn wounds and local environment / T. Essayagh, A. Zohoun, K. Tourabi, M.A. Ennouhi, A. Boumaarouf, A.H. Ihrai, S. Elhamzaoui // Turkish Journal of Trauma and Emergency Surgery. -2012. -V.18(4). - P.296-300.

107. Federle, M.J. Autoinducer-2-based chemical communication in bacteria: complexities of interspecies signaling / M.J. Federle // Contrib Microbiol. - 2009. - V.16 - P.18-32.

108. Flemming, H.C. The biofilm matrix / H.C. Flemming, J. Wingender // Nature Reviews Microbiology. -2010. - V.8(9). - P.623-633.

109. Foster, K.R. The evolution of the host microbiome as an ecosystem on a leash / K.R. Foster, J. Schluter, K.Z. Coyte, S. Rakoff-Nahoum // Nature. - 2017. - V. 548(7665). - P. 43-51.

110. Fournier, A. Antibiotic consumption to detect epidemics of Pseudomonas aeruginosa in a burn centre: a paradigm shift in the epidemiological surveillance of Pseudomonas aeruginosa nosocomial infections / A. Fournier, P. Voirol, M. Krahenbuhl, C.L. Bonnemain, C. Fournier, O. Pantet // J. Burns. - 2016. - V. 42(3). - P. 564-570.

111. Frikh, M. Profile and antibiotic susceptibility of bacteria isolates in burn patients hospitalized in a Moroccan hospital: a cross-sectional study / Frikh M., Abdelhay L., Jalal K., Imad Y., Yassine B., Bouchra B., Adil M., Mostafa E. // Wounds. -2018. - V.30(4) - P.102-107.

112. Gbejuade, H.O. The role of microbial biofilms in prosthetic joint infections / H.O. Gbejuade, A.M. Lovering, J.C. Webb // Acta Orthopaedica. - 2015. - V.86(2). - P. 147-158.

113. Gilbert, P. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet / P. Gilbert, L.E Moore // J Appl Microbiol. - 2005. - V.99. - P.703-15.

114. Gilbert, P. The physiology and collective recalcitrance of microbial biofilm communities / P. Gilbert, T. Maira-Litran, A.J. McBain, A.H. Rickard, F.W. Whyte // Adv Microb Physiol. - 2002. - V.46. - P.202-256.

115. Gittings, P.M. The Lower Limb Functional Index - A reliable and valid functional outcome assessment in burns / P.M. Gittings, N. Heberlien, N. Devenish, M. Parker // J. Burns. - 2016. - V. 42(6). - P. 1233-1240.

116. Hall-Stoodley, L. Establishment of experimental biofilms using the modified robbins device and flow cells // L. Hall-Stoodley, J. Rayner, P. Stoodley, H. Lappin-Scott // Meth Biotechn. - 1999. - P.12-18.

117. Hall-Stoodley, L. Evolving concepts in biofilm infections / L. Hall-Stoodley, P. Stoodley // Cell Microbiol. - 2009. - V.11(7). - P. 1034-1043.

118. Hammer, O. PAST: paleontological statistics software package for education and data analysis // O. Hammer, D.A.T. Harper, P.D. Ryan // Palaeontologia Electronica. - 2001. - V.4. - № 1. - P. 9.

119. Harrison-Balestra, C.A. Wound-isolated Pseudomonas aeruginosa grows a biofilm in vitro within 10 hours and is visualised by light microscopy / C.A. Harrison-Balestra, A.L. Cazzaniga, S.C. Davis, P.M. Mertz // Dermatol Surg. - 2003. -V.29(6). - P.631-635.

120. Huber, B. The cep quorumsensing system of Burkholderia cepacia H111 controls biofilm formation and swarming motility / B. Huber, K. Riedel, M. Hentzer // Microbiology. - 2001. - V.147. - P. 2517-2528.

121. Hubner, N.O. Review on the efficacy, safety and clinical applications of polihexanide, a modern wound antiseptic / N.O. Hubner, A. Kramer // Skin Pharmacol. Physiol. - 2010. - V. 23. - P. 17-27.

122. Hugo, W.B. Cellular lipid and the antistaphylococcal action of phenols / W.B. Hugo, I. Franklin // J Gen Microbiol. - 1966. - V. 52. - P. 365-373.

123. Hurlow, J. Clinical experience with wound biofilms and management: a case series / J. Hurlow, P.G. Bowler // Ostomy Wound Manage. - 2009. - V.55(4). - P.38-49.

124. Hussien, I. A. Bacterial colonization of burn wounds / I.A. Hussien, K.A. Habib, K.A. Jassim // J. Baghdad for Sci. - 2012. - V.9(4). - P. 623-631.

125. James, G.A. Biofilms in chronic wounds / G.A. James, E. Swogger, R. Wolcott // Wound Repair Regen. - 2008. - V.16(1). - P.37-44.

126. James, G. Microbial ecology of human skin and wounds / G. James, E. Swogger, E. DeLancey-Pulcini // Springer Berlin Heidelberg. - 2009. - P.1-14.

127. Jarvis, B. Statistical aspects of the microbiological examination of foods, second edition / Jarvis B. - London: Academic Press, 2008.

128. Kabir, A.H. Detection of Quorum Sensing signals in Gram-Negative bacteria by using reporter strain CV026 / A.H. Kabir, A. Ghoshroy, M. Firozalam, R. Islam. // Notulae Sciencia Biologicae. - 2010. - V.2. - P.72-75.

129. Kara, D. Differences between single- and dual-species biofilms of Streptococcus mutans and Veillonella parvulain growth, acidogenicity and susceptibility to chlorhexidine / D. Kara, S.B. Luppens, J.M. Cate // Eur J Oral Sci. - 2006. -V.114. - P.58-63.

130. Karr, J.C. Bilayered skin-substitute technology for the treatment of diabetic foot ulcers: current insights / Karr, J.C. // Chronic Wound Care Management and Research. - 2016. - V.4. - P.7-16.

131. Kay, H. McClean Quorum sensing and Chromobacterium violaceum : exploitation of violacein production and inhibition for the detection of N-acylhomoserine lactones / H. McClean Kay, K.M. Winson, L. Fish // Microbiology. - 1997. -V.143. - P.3703-3711.

132. Keen, E.F. Incidence and bacteriology of burn infections at a military burn center / E.F. Keen, B.J. Robinson, D.R. Hospenthal // Burns. - 2010. - V.36. - 461-468.

133. Kim, M.H. Nanoparticle-based therapies for wound biofilm infection: opportunities and challenges / M.H.Kim // IEEE Transactions on Nanobioscience. - 2016. - V.15(3). - P.294-304.

134. Kim H.-S. Ginger extract inhibits biofilm for mation by Pseudomonas aeruginosa PA14 / H.-S. Kim, H.-D. Park // PLoS ONE. - 2013. - V.8(9). - e76106. doi:10.1371/journal.pone.0076106.

135. Krasilnikov, A.P. Klinische Bedeutung der Emptindliclikeit nosokomieler bacteriellen Krankenhfuserreger gegen Antiseptika / A.P. Krasilnikov, A.A. Adarchenko, E.I. Gudkowa // Klinische Antiseptik. - 1992. - V. 21. - P.401 - 404.

136. Kreft, J.U. Biofilms promote altruism / J.U. Kreft // Microbiology. - 2004. -V.150(8). - P.2751-2760.

137. Krentz, T. Bacterial translocation in critical illness / T. Krentz, S. Allen // Journal of Small Animal Practice. - 2017. - V.58(4). - P.191-198.

138. Leriche, V. Ecology of mixed biofilms subjected daily to a chlorinated alkaline solution: spatial distribution of bacterial species suggests a protective effect of one species to another / V. Leriche, R. Briandet, B. Carpentier // Environ Microbiol. -2003. - V.5. - P.64-71.

139. Le, T. The efficacy of topical antibiofilm agents in a sheep model of rhinosinusitis / T. Le, A. Psaltis, L.W. Tan, P.J. Wormald // American Journal of Rhinology. -2008. - V.22(6). - P.560-567.

140. Lewis K. Persister cells / K. Lewis // Annu. Rev. Microbiol. - 2010. - V. 64. - P. 357-372.

141. Lewis K. Persister cells, dormancy and infectious disease / K. Lewis // Nat. Rev. Microbiol. - 2007. - V. 5(1). - P. 48-56.

142. Li, M. Endogenous microbial dissemination following severe burns in rats / M. Li, X. Guang, X. Wang, D.W. N.Li // Burns. - 1986. - V.12(5). - P. 325-329.

143. Li, Y.H. Novel two-component regulatory system involved in biofilm formation and acid resistance in Streptococcus mutans / Y.H. Li, P.C.Y. Lau, N. Tang, G. Svensater, R.P. Ellen, D.G. Cvitkovitch // J Bacteriol. - 2002. - V.184. - P.6333-6342.

144. McDonnell, G. Antiseptics and disinfectants: activity, action, and resistance / G. McDonnell, A.D. Russell // Clinical Microbiology Reviews. - 1999. - 12 (1). - P. 147-179.

145. McDougald, D. Signal-mediated cross-talk regulates stress adaptation in Vibrio species / D. McDougald, S. Srinivasan, S.A. Rice, S. Kjelleberg // Microbiology. -2003. - V.149. - P.1923-1933.

146. Miller, M.B. Quorum Sensing in Bacteria / M.B. Miller, B.L. Bassler // Annu Rev Microbiol. - 2001. - V.55. - P.165-199.

147. Moons, P. Bacterial interactions in biofilms / P. Moons, C.W. Michiels, A. Aertsen // Crit. Rev. Microbiol. - 2009. - V. 35, № 3. - P. 157-168.

148. Morohoshi, T. N-Acylhomoserine lactone-mediated quorum sensing regulates biofilms structure in Methylobacterium populi P-1M, an isolate from a pink-pigmented household biofilms / T. Morohoshi, X. Xie, T. Ikeda // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. -2018. - P.1 -7.

149. Müller, G. Interaction of polyhexamethylenebiguanide hydrochloride (PHMB) with phosphatidylcholine containing o/w emulsion and consequences for microbicidal efficacy and cytotoxicity / G. Müller, T. Koburgerb, A. Kramer // Chemico-Biological Interactions. - 2013. - V.201(1-3). - P. 58-64.

150. Nadell, C.D. The sociobiology of biolms / C.D. Nadell, J.B. Xavier, K.R. Foster // FEMS Microbiol. - 2009. - V.33. - P.206-224.

151. Nair, N. Impact of Staphylococcus aureus on Pathogenesis in Polymicrobial Infections / N. Nair, R. Biswas, F. Gotz, L. Biswas // Infection and Immunity. -2014. - V.82(6). - P.2162-2169.

152. Nakagami, G. Contribution of quorum sensing to the virulence of Pseudomonas aeruginosa in pressure ulcer infection in rats / G. Nakagami, T. Morohoshi, T. Ikeda, Y. Ohta, H. Sagara, L. Huang, T. Nagase, J. Sugama, H. Sanada // Wound Repair and Regeneration. - 2011. - V.19(2). - P.214-222.

153. Nasser, S. Colonization of burn wounds in Ain Shams University Burn Unit / S. Nasser, A. Mabrouk, A. Maher // Burns. - 2003. - V.29(3). - P.229-233.

154. Ng, W.L. Bacterial quorum-sensing network architectures / W.L. Ng, B.L. Bassler // Annu Rev Genet. - 2009. - V.43. - P. 197-222.

155. Omar, A. Microbial Biofilms and Chronic Wounds / A. Omar, J.B. Wright, G. Schultz, R. Burrell, P. Nadworny // Microorganisms. - 2017. - V.5(1). - P.9.

156. Öncül, O. Nosocomial infection characteristics in a burn intensive care unit: Analysis of an eleven-year active surveillance / O. Öncül, S. Öksüz, A. Acar, E. Ülkür, V. Turhan, F. Uygur, A. Ul?ay, H. Erdem, M. Özyurt, L. Görenek // Burns. - 2014. - 40(5). - P. 835-841.

157. O'Toole, G.A. Biofilm formation as microbial development / G.A. O'Toole, H.B. Kaplan, R. Kolter //Annu. Rev. microbial. - 2000. - V.54. - P.49-79.

158. Pantanella, F. Violacein and biofilm production in Janthino-bacterium lividum / F. Pantanella, F. Berlutti, C. Passariello, S. Sarli, C. Morea, S. Schippa // J. Appl. Microbiol. - 2007. - V. 102. - P. 992-999.

159. Pastar, I. Interactions of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus USA300 and Pseudomonas aeruginosa in Polymicrobial Wound Infection / Pastar I, Nusbaum AG, Gil J, Patel SB, Chen J, Valdes J, et al. // PLoS ONE. - 2013. - V.8(2). -e56846.

160. Pechter, P. Effect of a combination of a propyl-betaine and polyhexanide containing irrigation solution on methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) biofilms in porcine model / P. Pechter, J. Gil, J. Valdes, S.C. Davis // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2011. - V.64 (2). - P. AB173.

161. Peeters, E. Comparison of multiple methods for quantification of microbial biofilms grown in microtiter plates / E. Peeters, H.J. Nelis, T. Coenye // J. Microbiol. Meth. - 2008. - V. 72. - P. 157-165.

162. Percival, S.L. Biofilms in Infection Prevention and Control. A Healthcare Handbook / S.L. Percival. - Academic Press, 2014. - P.127-139.

163. Perez, R. Effect of different wound rinsing solutions on MRSA biofilm in a porcine wound model / R. Perez, S.C. Davies, K. Kaehn // Wund Management. -2010. - V. 4(2). - P. 44-48.

164. Petriuk, B.V. The Canges of Burned Wounds Microbiocenosis Under Intratissue Electrophoresis of Antibacterial Remedies / B.V. Petriuk, I. Sydorchuk, Y.O. Khomko, L.P. Sydorchuk, T.A. Petriuk, B.O. Khomko // European Journal of Medicine. - 2015. - V.7(1). - P.29-33.

165. Philips, P. Bacterial boifilms in wonds / P. Philips, E. Sampson, O. Yong // Wound Healing Soithern Africa. - 2008. - V.1(2). - P.10-12.

166. Real, R. Tables of Significant Values of Jaccard's Index of Similarity / R. Real // Miscellania Zoologica. - 1999. - V.22(1). - P.29-40.

167. Rickard, A.H. Production of cell-cell signalling molecules by bacteria isolated from human chronic wounds / A.H. Rickard, K.R. Colacino, K.M. Manton // J. Appl Microbiol. - 2010. - V.108(5). - P.1509-1522.

168. Ripley, B.D. The R Project for Statistical Computing / B.D. Ripley // MSOR Connections. - 2001. - V.1(1). - P.23-25.

169. Roth, B. Polihexanide for Wound Treatment - How It Began / B. Roth, F.H.H. Brill // Skin Pharmacol. Physiol. - 2010. - V. 23(1). - P. 4-6.

170. Russell, A.D. The role of plasmids in bacterial resistance to antiseptics, disinfectants and preservatives / A.D. Russell // Journal of Hospital Infection. -1985. - V.6(1). - P.9-19.

171. Russell, A.D. Bacterial adaptation and resistance to antiseptics, disinfectants and preservatives is not a new phenomenon / A.D Russell // Journal of Hospital Infection. - 2004. - V.57(2). - P.97-104.

172. Ryan, R.P. Communication with a growing family: diffusible signal factor (DSF) signaling in bacteria / R.P. Ryan, J.M. Dow // Trends Microbiol. - 2011. - V.19. -P.145-152.

173. Ryan, R.P. Intraspecies signaling involving the diffusible signal factor BDSF (cis-2-dodecenoic acid) influences virulence in Burkholderia cenocepacia / R.P. Ryan, Y. McCarthy, S.A. Watt, K. Niehaus, J.M. Dow // J Bacteriol. - 2009. - V.191. -P.5013-5019.

174. Sarabahi, S. Principles and practice of burn care. Burn Wound Infection / S. Sarabahi, VK Tiwari. - New Delhi: JP Medical Publishers, 2010. - P.241-260.

175. Sayaka, O. Increased wound pH as an indicator of local wound infection in second degree burns / O. Sayaka, I. Ryutro, I. Yukiko, S. Dai, K. Takako, M. Hajime // J. Burns. - 2015. - V. 41(4). - P. 820-824.

176. Seker, S. The effects of biofilm thickness on biofilm density and substrate consumption rate in a differential fluidizied bed biofilm reactor (DFBBR) / S. Seker // Biotech. - 1995. - P.39-47.

177. Serralta, V.W. Lifestyles of bacteria in wounds: presence of biofilms? / V.W. Serralta, C. Harrison-Balestra, A.L. Cazzaniga, S.C. Davis, P.M. Mertz // Ostomy Wound Management. - 2001. - V.13(1). - 29-34.

178. Seth, A.K. Comparative Analysis of Single-Species and Polybacterial Wound Biofilms Using a Quantitative, In Vivo, Rabbit Ear Model / A.K. Seth, M.R. Geringer, S.J. Hong, , K.P. Leung, R.D. Galiano, T.A. Mustoe // PLoS ONE. -2012. - V.7(8). - e42897.

179. Sheldon, J. Antiseptic «resistance»: real or perceived threat? / J. Sheldon, T. Albert // Antimicrobial resistence. - 2005. - V.40 - P.1650-1656.

180. Shirtliff, M.E. Molecular Interactions in Biofilms / M.E. Shirtliff, J.T Mader, A.K Camper // Chemistry & Biology. - 2002. - V.9(8). - P.859-871.

181. Simmons, T.J. Antiseptic single wall carbon nanotube bandages // T.J. Simmons, S.-H. Lee, T.-J. Park, D.P. Hashim, P.M. Ajayan, R.J. Linhardt // Carbon. - 2009.-V.47(6). - P. 1561-1564.

182. Sivan, E. Multi-species biofilms: living with friendly neighbors / E. Sivan, B. Ehud // FEMS Microbiol Rev. - 2012. - V.36. - P.990-1004.

183. Sokal, R.R. Biometry: the principles and practice of statistics in biological research / R.R. Sokal, F.J. Rohlf. - NY: Freeman and Co, 1995.

184. Stewart, P.S. Mechanisms of antibiotic resistance in bacterial biofilms / P.S. Stewart // Int. J. Med. Microbiol. - 2002. - V. 292. - P. 107-113.

185. Stickler, D.J. Biofilms on indwelling urethral catheters produce quorum-sensing signal molecules in situ and in vitro / D.J. Stickler, N.S. Morris, R.J. McLean, C. Fuqua // Appl Environ Microbiol. - 1998. - V.64. - P.3486-3490.

186. Stoodley, P. Biofilms as complex differentiated communities / P. Stoodley, K. Sauer, D.G. Davies, J.W. Costerton //Annu Rev Microbiol - 2002. - V.56 - 187209.

187. Surette, M.G. Quorum sensing in Escherichia coli and Salmonella typhimurium / M.G. Surette, B.L. Bassler // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - V.95. - P.7046-7050.

188. Thomas, G. Mechanisms of delayed wound healing by commonly used antiseptics / G. Thomas, L. Rael, R. Bar-Or // J Trauma. - 2009. - V. 66. - P. 82-91.

189. Tissot, F. New genotyping method discovers sustained nosocomial Pseudomonas aeruginosa outbreak in an intensive care burn unit / F. Tissot, D.S. Blanc, P. Basset, G. Zanetti // J. Hosp. Inf. - 2016. - V. 94(1). - C. 2-7.

190. Tote, K. A new colorimetric microtitre model for the detection of Staphylococcus aureus biofilms / K. Tote, D. Vanden Berghe, L. Maes, P. Cos // Lett. Appl. Microbiol. - 2008. - V. 46. - P. 249-254.

191. Touzel, R.E. Establishment of a multi-species biofilm model to evaluate chlorhexidine efficacy / R.E. Touzel, J.M. Sutton, M.E. Wand // J. Hosp. Inf. -2016. - V. 92(2). - P. 154-160.

192. TpX: TeX drawing tool. TpX Project Homepage Accessed July 12, 2018. http://tpx.sourceforge.net/

193. Tummler, B. Cystic fibrosis: an inherited susceptibility to bacterial respiratory infections / B. Tummler, C. Kiewitz // Mol Med Today. -1999. - V.5. - P.351-358.

194. Waaij, D. Clinical use of selective decontamination: concept / D. Van der Waaij, W.L. Manson, J.P. Arends, H.G. Vries-Hospers // Intensive Care Med. - 1990. -V.16(3). - P.212-215.

195. Van Delden, C. Cell-to-cell signaling and Pseudomonas aeruginosa infections / C. Van Delden, B.H.Iglewski // Emerg Infect Dis. - 1998. - V.4. - P.551- 555.

196. Volles, E. Die Nitrofural-(Furacin®-) Polyneuropathie / E. Volles, A. Prill, F. Heckner // Deutsche Medizinische Wochenschrift. - 1971. - V.96(33). - P. 13341337.

197. Von Ohle, C. Real-time microsensor measurement of local metabolic activities in ex vivo dental biofilms exposed to sucrose and treated with chlorhexidine / C. Von Ohle, A. Gieseke, L. Nistico, E.M. Decker, D. DeBeer, P. Stoodley // Appl Environment Microbiol. - 2010. - V.76. - P. 2326-2334.

198. Wakeman, C.A. The innate immune protein calprotectin promotes Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus interaction / C.A. Wakeman, J.A. Gaddy, E.P. Skaar // Nature Communications. - 2016. - V 7. - P. 11951.

199. Wang, B.Y. Proteases of an early colonizer can hinder Streptococcus mutans colonization in vitro / B.Y. Wang, A. Deutch, J. Hong, H.K. Kuramitsu // J Dent Res. - 2011. - V.90. - P.501- 505.

200. Waters, C.M. Quorum sensing: cell-to-cell communication in bacteria / C.M. Waters, B.L. Bassler // Annu Rev Cell Dev Biol. - 2005. - V.21. - P.319-346.

201. Whiteley, M. Gene expression in Pseudomonas aeruginosa biofilms / M. Whiteley, M.G. Bangera, R.E. Bumgarner // Nature. - 2001. - V.413. - P.860-864.

202. Wolf, S.E. The year in burns 2013 / S.E. Wolf, H.A. Phelan, B.D. Arnoldo // J. Burns. - 2016. - V. 40(8). - P. 1421-1432.

203. Wojtyczka, R.D. Biofilm Formation and Antimicrobial Susceptibility of Staphylococcus epidermidis Strains from a Hospital Environment / R.D. Wojtyczka, K. Orlewska, M. K^pa, D. Idzik , A. Dziedzic, T. Mularz, M. Krawczyk, M. Miklasinska, T.J. W^sik // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2014. - V.11. - P.4619-4633.

204. Wolcott, R.D. Biofilms and chronic wound inflammation / R.D. Wolcott, D.D. Rhoads, S.E. Dowd // J Wound Care. - 2008. - V.17(8). - P.333-341.

205. Wolcott, R.D. The role of biofilms: are we hitting the right target? / Wolcott R.D., Dowd S.E. // Current concepts in wound healing. Plastic and reconstructive surgery. - 2011. - V.127(1). - P.28-37.

206. Wood, S.N. Generalized Additive Models: An Introduction with R, Second Edition / S.N. Wood. - CRC Textbook, 2017.

207. Woo, K.Y. Management of non-healable or maintenance wounds with topical povidone iodine / K.Y. Woo // International Wound Journal. - 2013. - 11(6). - P. 622-626.

208. Wood, S.N. Just Another Gibbs Additive Modeler: Interfacing JAGS and mgcv / S.N. Wood // Journal of Statistical Software. - 2016. - V.75(7).

209. Wyganowska-Swiatkowska, M. Clinical implications of the growth-suppressive effects of Chlorhexidine at low and high concentrations on human gingival fibroblasts and changes in morphology / Wyganowska-Swiatkowska M., Kotwicka M., Urbaniak P., A. Nowak, E. Skrzypczak-Jankun, J. Jankun // Int J Mol Med. -2016. - V.37(6). - P. 1594-1600.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю благодарность и признательность научному руководителю, д.м.н. Бурмистровой А.Л за всестороннюю помощь при выполнении работы. Автор искренне благодарен к.б.н., доценту кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии Д.Ю. Нохрину за ценные научные советы и помощь при подготовке публикаций. Автор считает своим приятным долгом выразить благодарность к.б.н. Хайдаршиной Н.Э. за советы и помощь при выполнении работы. Особую благодарность автор выражает заведующей бактериологической лабораторией МБУЗ ГКБ №6 г. Челябинска, к.м.н. Бахаревой Л.И. за возможность выполнения работы на базе бактериологической лаборатории, за ценные консультации, помощь в обсуждении результатов и за всестороннюю поддержку при подготовке диссертационной работы.

Автор выражает глубокую признательность всем сотрудникам кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии за всестороннюю помощь и доброжелательную рабочую атмосферу.