Стероидрезистентная форма истинной акантолитической пузырчатки, разработка и обоснование рациональной фармакотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Лепехова, Анфиса Александровна

• Лепехова, Анфиса Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Лепехова, Анфиса Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...............................................................5

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................8

ЧАСТЬ I. Истинная аканголитическая пузырчатка: этиология, патогенез, клиническая картина, современные представления о механизмах лечения

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................14

1.1. Определение ИАП, эпидемиология...............................................14

1.2. Этиология и патогенез ИАП........................................................14

1.3. Классификация, клинические особенности ИАП..............................18

1.4. Лабораторные методы обследования больных ИАП..........................22

1.5. Молекулярная фармакология СГК и лечение больных

ИАП..........................................................................................22

1.5.1. Общие представления о молекулярной фармакологии СГК..............22

1.6. Лечение больных ИАП..............................................................29

1.6.1. Лечение больных ИАП системными глюкокортикостероидами.........29

1.6.2. Адыовантная терапия больных ИАП..........................................32

1.7. Стероидная резистентность.........................................................41

1.7.1. Механизмы стероидной резистентности на рецепторном уровне........41

1.7.2. Механизмы стероидной резистентности на пострецепторном уровне..45

ЧАСТЬ II. Собственные исследования

ГЛАВА2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ................................................50

2.1 .Общая характеристика больных...................................................50

2.1.1. Характеристика больных ИАП, находившихся под непосредственным наблюдением..........................................................................................................50

2.1.2. Изучение катамнестических данных больных ИАП........................52

2.1.3. Изучение клинических данных больных для определения молекулярных механизмов стероидной резистентности...........................53

2.2. Методы лечения.......................................................................57

2.3.Меггоды лабораторной диагностики...............................................57

2.3.1. Исследование молекулярных механизмов стероидной резистентности на рецепторном уровне...................................................................57

2.3.2. Исследование молекулярных механизмов стероидной резистентности на пострецепторном уровне.............................................................65

2.4.Статистическая обработка результатов исследования........................74

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................................74

3.1. Ретроспективный анализ историй болезни больных ИАП....................74

3.1.1. Общая характеристика клинических данных больных ИАП..............74

3.1.2. Характеристика стероидчувствительных больных ИАП..................91

3.1.3. Характеристика стероидрезистентных больных ИАП....................103

3.1.4.Сравнительная характеристика клинических данных стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП...............117

3.2. Молекулярные механизмы стероидной резистентности на рецепторном уровне у больных ИАП..................................................................131

3.2.1. Изучение уровня экспрессии мРНК а- и (3- изоформ глюкокортикоидных рецепторов у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП..............................................131

3.2.2. Анализ клинических данных больных ИАП при изменении на уровне а-и [З-изоформ глюкокортикоидных рецепторов.....................................134

3.2.3. Изучение количества мембранных и внутриклеточных рецепторов у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных......................135

3.2.4. Анализ клинических данных больных ИАП при изменении мембранных и внутриклеточных рецепторов.......................................138

3.3. Молекулярные механизмы стероидной резистентности на пострецепторном уровне у больных ИАП..........................................140

3

3.3.1. Изучение включения меченого уридина в РНК лимфоцитов периферической крови у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП..............................................................................140

3.3.2. Анализ клинических данных больных ИАП при изменении включения

Н-уридина.................................................................................143

3.4. Разработка лечения больных ИАП азатиоприном при стероидной резистентности............................................................................145

3.4.1. Клинические данные при применении азатиоприна.......................145

3.4.2. Динамика кожных высыпаний у больных ИАП при лечении азатиоприном в сочетании с СГК....................................................149

3.4.3. Осложнения, возникшие у стероидрезистентных больных ИАП при лечении азатиоприном в сочетании с СГК..........................................150

3.4.4. Изучение экспрессии гена ИР-кВ у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП и ее динамики на фоне терапии азатиоприном..............................................................................154

3.4.5. Анализ клинических данных стероидрезистентных больных ИАП при изменении экспрессии гена ЫР-кВ на фоне терапии азатиоприном..............................................................................156

3.4.6. Определение фактора некроза опухоли а у больных ИАП...............160

3.4.7. Клинические примеры больных ИАП........................................161

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ...................221

Выводы.....................................................................................239

Практические рекомендации...........................................................241

Библиография...................................................................................242

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЗА - азатиоприн

АкК - акантолитические клетки

АО - аминокислотный остаток

БАВ - биологически активные вещества

ВегП - вегетирующая пузырчатка

ВП - вульгарная пузырчатка

ВР - внутриклеточные рецепторы

ГР - глюкокортикоидный рецептор

ГЧЭ - гормончувствительные элементы

Дсг1 -десмоглеин 1

ДсгЗ - десмоглеин 3

ИАП - истинная акантолитическая пузырчатка ИВЛ - искусственная вентилляция легких ИЛ-1Р - интерлейкин 1-бета ИФА - иммуноферментный анализ КТ - компьютерная томография

КФА (У397/925) - фосфорилированная киназа фокальной адгезии

ЛП - листовидная пузырчатка

МП - метилпреднизолон

Мет - метотрексат

ММ - Мофетил Микофенолат

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

нГЧЭ - негативные ГЧЭ

непрямая РИФ - реакция непрямой иммунофлюоресценции ОИТ — отделение интенсивной терапии ОНМК - острая недостаточность мозгового кровообращения ПНП — паранеопластическая пузырчатка

прямая РИФ - реакция прямой иммунофлюоресценции

ПТИ - протромбиновый индекс

ПНР — полимеразно-цепная реакция

СЗП — свежая замороженная плазма

СГК - системные глюкокортикостероиды

СП - себорейная пузырчатка

CP - стероидная резистентность

ЦиклА - Циклоспорин А

ЦФ - циклофосфамид

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат ЭГДС - эзофаго-гастродуоденоскопия АР-1 - активатор протеина - 1

ARE-binding proteins - белки, связывающие нуклеотиды аденина и урацила

ARE (AU-rich elements) - последовательность РНК, богатая нуклеотидами аденина и урацила

СВР - связывающий белок

GRE - регуляторные районы генов

HPRT - гипоксантин гуанин фосфорибозил трансфераза

IL1 - интерлейкин 1

IP3 - инозитолтрифосфат

JNK- с - Jun N- терминальная киназа

п - нуклеотид

NF-kB - ядерный транскрипционный фактор каппа - В MАР-киназа — митоген активированная протеин киназа MNC - мононуклеарные клетки 6 - ММР - 6 - метилмеркаптопурин 6 - MP - 6 - меркаптопурин

р 38 МАРК - р 38 митоген-активированная протеин киназа

TFIIB - фактор траскрипции ИВ

TNFa - фактор некроза опухоли альфа

ТРМТ - тиопурин метилтрансфераза

Treg - супрессорные (регуляторные) лимфоциты

SRC - Ко-активатор стероидных рецепторов

ХО - ксантин оксидаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стероидрезистентная форма истинной акантолитической пузырчатки, разработка и обоснование рациональной фармакотерапии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

В настоящее время на основании клинических, патоморфологических, иммуногистохимических данных выделяют следующие основные клинические формы истинной акантолитической пузырчатки (ИАП): вульгарная, малый вариант - вегетирующая; листовидная, малые варианты -эритематозный пемфигус и герпетиформный пемфигус, паранеопластическая [56, 86, 145]. В отдельную группу выделены редкие и атипичные клинические варианты пузырчатки (IgA пемфигус, нейтрофильный IgA дерматоз, лекарственно-индуцированный пемфигус и др.) [И, 91, 103, 108, 170, 211]. Заболеваемость вульгарной пузырчаткой составляет в целом 0,5-3,2 случая на 100 000 населения [175]. Мужчины и женщины болеют одинаково часто [39]. Как правило, ИАП наблюдается у лиц в возрасте 50-60 лет, у детей развивается редко [199, 203, 253].

Этиология и патогенез ИАП связаны с аутоиммунными нарушениями. Каждая из форм ИАП имеет свои клинические черты, которые зависят от их иммунных особенностей. При всех формах ИАП образуются антитела или к десмоглеину 3 (ДсгЗ), или к десмогленну 1 (Дсг1) [49, 51, 130, 134, 230]. Уровень акантолиза при различных формах ИАП объясняется расположением ДсгЗ и Дсг1 в эпидермисе кожи и эпителии слизистой оболочки полости рта [49, 81, 146].

Исход ИАП в «достероидпую эру» до 1950 года был фатальным, погибало почти 75% больных [36]. В настоящее время при лечении ИАП не существует противопоказаний для назначения системных глюкокортикостероидов (СГК) [6, 27]. Согласно литературным данным у части больных при адекватной дозе СГК не наблюдается выраженного положительного терапевтического эффекта. В научной литературе появилось понятие «стероидрезистентная пузырчатка» [34].

Отмечается учащение случаев резистентности к терапии СГК [59]. Согласно данным литературы применяются комбинации СГК с различными

цитостатиками и иммуносупрессорами. Как правило, дополнительная иммуносупресснвная терапия носит курсовой характер. При этом проводят лечение больных пузырчаткой дополнительными курсами метотрексата, циклоспорина А, мофетил микофенолата и ритуксимаба [58, 70, 87, 133, 174, 179, 196, 208, 226]. Согласно Европейскому руководству по лечению дерматологических болезней, 2009 г., лечение вульгарной пузырчатки следует начинать сразу с комбинации больших доз СГК и азатиоприна (АЗА), снижение СГК и АЗА согласно предложенной схеме проводят в течение 2-х лет. В России разработана схема снижения средних и малых доз СГК, при этом у стероидрезистенгных больных также применяется АЗА, однако, клинические критерии и длительность приема определенных доз АЗА не разработаны [27, 37].

Духанин А.С. и др., 2005, выявили, что у больных ИАП со стероидной резистентостыо (СР) наблюдается изменение биохимической реактивности в

системе вторичных мессенджеров к специфическим эффектам СГК как на

2+

уровне плазматической мембраны (проницаемость для ионов Са ), так и на уровне генома (регуляция образования 1Рз). Исследование этих показателей позволяет прогнозировать клиническую эффективность СГК и своевременно назначать дополнительную терапию иммуносупрессорами или цитостатиками [34].

Таким образом, при лечении ИАП необходим поиск оптимальной схемы применения и снижения АЗА в комбинации с ранее разработанной схемой лечения СГК.

Цель исследования - разработка комплексного лечения системными глюкокортикостероидами и азатиоприном больных истинной акантолитической пузырчаткой со стероидной резистентностью на основании изучения ее молекулярных механизмов.

В соответствии с указанной целью исследования, были определены следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ историй болезни больных ИАП клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова за последние 16 лет.

2. Определить соотношение а- и (3- изоформ глюкокортикоидных рецепторов у больных резистентных к системным глюкокортикостероидам, а также количество мембранных рецепторов.

3. Исследовать влияние преднизолона на включение 3Н-уридина в мРНК лимфоцитов.

4. Определить динамику внутриклеточного содержания ядерного фактора транскрипции №-кВ и провоспалителыюго цитокина ТИБ-а при проведении комплексной терапии азатиоприном и системными глюкокортикостероидами.

5. Изучить динамику клинических показателей в процессе комплексной терапии азатиоприном и системными глюкокортикостероидами при стероидрезистентной пузырчатке.

Научная новизна исследования

На основании ретроспективного анализа 123 историй болезни впервые определена частота встречаемости стероидной резистентности у больных ИАП и выделены возможные триггерные факторы, которые ее вызывают.

Впервые выявлена гетерогенность группы стеропдрезистентных больных как на рецепторном, так и на посгрецепторном уровне на основании исследования молекулярных механизмов резистентности к СГК: на рецепторном уровне у части больных наблюдается уменьшение экспрессии мРНК а-изоформы, у других - увеличение экспрессии мРНК |3-изоформы глюкокортикоидных рецепторов, или снижение количества мембранных, или внутриклеточных рецепторов; на пострецепторном - у части больных выявлено пониженное включение 3Н-уридина в мРНК лимфоцитов. Впервые у всех стероидрезпстеитиых больных выявлено статистически значимое увеличение уровня экспрессии ИР-кВ.

Впервые обоснована схема преодоления стероидной резистентности с помощью азатиопрпна при исследовании экспрессии гена ИР-кВ и ТЫР-а в динамике.

Практическая значимость

На основании проведенного ретроспективного анализа клинических данных у стероидрезистентных больных ИАП выявлены особенности течения заболевания и трнггерные факторы, что оптимизирует диагностику этой формы заболевания.

Анализ клинических изменений в процессе приема азатиоприна и изучение молекулярных механизмов стероид-сберегающего эффекта препарата позволили разработать и обосновать эффективную схему рациональной фармакотерапии больных с резистентной формой ИАП.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ИАП в 44% случаев наблюдается стероидная резистентность, которая проявляется обязательными обострениями в первый год от начала лечения СГК и ежегодными обострениями в последующем при отсутствии адъювантной терапии. Все больные ПНП (15%) являются стероидрезистентными (р<0,05).

2. Основные механизмы индивидуальной резистентности к СГК у больных ИАП обнаруживаются на молекулярном уровне; так, у 35% стероидрезистентных больных наблюдается поражение рецепгорного аппарата, а именно: снижение экспрессии а - изоформы глкжокортикоидного рецептора у 14% больных [52,85%; 55,44%] при среднем значении у стероидчувствигельных больных - 69,17%, [интервал значений 65,03% -

80,28%] (р<0,05), у этих же больных отмечается низкое количество

з

внутриклеточных рецепторов (за счет а-изоформы) [0,77х 10/клетку;

з

0,8х 10 /клетку] - при среднем значении 1,08±0,15х103/клетку (р<0,05), повышение экспрессии [3 - изоформы глкжокортикоидного рецептора у 14% больных [48,36%; 49,40%] при среднем значении - 33,99% [интервал

значений 15,03% - 40,25%] (р<0,05) и у 7% - снижение количества

з

мембранных рецепторов - [6,91 х 10 /клетку] при среднем значении -10,32±1,03><103/клетку (р<0,05); у 65% стероидрезистентных больных количество рецепторов не изменялось.

Установлено, что изменения на рецепторном уровне коррелируют с динамикой заболевания в процессе лечения.

3. В процессе исследования определены возможные причины индивидуальной резистентности к СГК у больных ИАП на пострецепторном уровне: у 28% стероидрезистентных больных при воздействии преднизолона на включение 3Н-уридина в мРНК лимфоцитов обнаружено статистически значимое пониженное включение 3Н-уридина, что выражается в увеличении синтеза тотальной мРНК в лимфоцитах [интервал значений 68,67%-78,35%] при среднем значении у стероидчувствительных пациентов 51,55% [51,55±8,1%] (р<0,05).

4. Для стероидной резистентности характерен высокий уровень экспрессии гена ЫБ-кВ в лимфоцитах [интервал значений 88,80%-98,61%] по сравнению со стероидчувствительными больными [интервал значений 65,39%-86,17%] (Р<0,05).

5. В результате сочетанной терапии СГК и азатноприном в группе стероидрезистентных пациентов имеет место снижение внутриклеточного уровня экспрессии гена №-кВ (р<0,01) и фактора некроза опухоли-а, что лежит в основе стероид-сберегающего действия азатиоприна, включенного в разработанную схему преодоления стероидной резистентности у этих больных.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение

Полученные результаты исследования на тему «стероидрезистентная форма истинной акантолитической пузырчатки, разработка и обоснование рациональной фармакотерапии» внедрены в лечебную деятельность клиники кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова УКБ №2 Клинического Центра ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Минздрава России, а также в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XXXI научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские Чтения», г. Москва, 2014 г.; Московском обществе дерматовенерологов, г. Москва, 2014 г.; Седьмом международном форуме дерматовенерологов и косметологов (1РБС 2014), г. Москва, 2014 г.; XIV Всероссийском съезде дерма!овенерологов и косметологов, г. Москва, 2014 г.; Актовом дне, посвященному 90-летнему юбилею члена-корреспондента РАН, д.м.н., профессора Н.С. Потекаева, г. Москва, 2014 г.

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России и кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии российского научно-исследовательского медицинского университета им. Н.И. Ппрогова 27 июня 2014 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, из них 3 в изданиях, утвержденных перечнем ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 268 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 258 источников, из них 36 отечественных и 222 зарубежных. Работа иллюстрирована 97 рисунками, 27 таблицами и 56 фотографиями.

Часть I. Истинная акаиголитическая пузырчатка: этиология, патогенез, клиническая картина, современные представления о механизмах лечения.

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение истинной акантолитической пузырчатки и

эпидемиология

Истинная акантолитическая пузырчатка (ИАП) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием внутриэпидермальных пузырей, акантолиза в коже и/или слизистых оболочках и появлением циркулирующих аутоантител класса IgG к цементирующей межклеточной субстанции и мембранам клеток шиповатого слоя [5, 32, 37, 41, 96].

Болеют в основном лица в возрасте 50 - 60 лет, хотя описаны наблюдения и у детей. Женщины болеют чаще (1,6:1), средний возраст составляет 41,1+/- 13,7 лет [60, 200].

В некоторых странах отмечаются высокие показатели заболеваемость ИАП: в Израиле 1,62 случая па 100.000 населения. Заболеваемость ИАП в Финляндии составляет 0,08, во Франции - 0,17, в Болгарии - 0,47, в Греции -0,93 случаев на 100.000 населения [68, 138, 176, 240].

У больных ИАП установлена связь с определенными антигенами гистосовместимости (HLA-B38, SC21, DRB 1*0402, DQB 1*0302; IILA-B35, В44, CW4, DQ4, и DQ8; HLA-B22 (w54, w55, или w56) и др.), что свидетельствует о генетической предрасположенности в развитии ИАП [10, 24, 39,45,46, 73, 149, 166, 182, 217,225].

1.2. Этнология и патогенез ИАП

У больных ИАП в сыворотке крови циркулируют антитела преимущественно субклассов IgGl и IgG4. В активной стадии заболевания повышение уровня IgG4 в сыворотке отмечается более, чем у 70% больных ИАП; в стадии ремиссии - IgGl [61, 96, 100, 129, 158, 256].

В настоящее время существуют следующие гипотезы развития ИАП: десмоглеиновая, «сжатие» базальных клеток, антитело - индуцированная гипотеза апоптоза и апоптолиза [131, 134, 199, 237].

Amagai М., и соавт., 2002, на основании экспериментальных исследований, представили десмоглеин - компенсаторную теорию образования пузырей при пузырчатке. Десмоглеин 1 (Дсг1) и Десмоглеин 3 (ДсгЗ) относятся к сунерсемейству Са-зависимых молекул клеточной адгезии, кадгеринам. Кадгерины участвуют главным образом в межклеточных взаимодействиях, способствуя сохранению формы клеток. Они также являются трансмембранными белками и взаимодействуют с плакоглобинами, входящими в состав dense plaque десмосом (рисунок 1) [12, 152, 247].

Dense Plaque tr\ Core i Dense Plaque

\JF

a'-\\

iW*

Ъз Plakophllin Plakoglobln-

Desmoglein Desmoplakin

Desmocollln ¿«4

Рисунок 1. Структура десмосомстьных кадгеринов.

У больных листовидной пузырчаткой (ЛГ1) вырабатываются антитела только к десмоглеину1 (Дсг1), тогда как при вульгарной пузырчатке (ВП), слизисто - кожном типе, образуются анти - Дсг1 и анти - ДсгЗ В коже Дсг1 экспрессируется во всех слоях эпидермиса, но наиболее сильно в его поверхностных слоях, в то время как ДсгЗ - только в нижних слоях

эпидермиса (базальном слое). Напротив, в слизистых оболочках Дсг1 и ДсгЗ экспрессируются на всем протяжении, а Дсг1 - преимущественно в нижних слоях эпителия. Если сыворотка содержит антп - Дсг1 IgG, то пузыри будут образовываться в верхних слоях эпидермиса, т.к. здесь экспрессируется только Дсг1. В глубоких слоях эпидермиса ДсгЗ компенсирует потерю функции Дсг1. Хотя анти - Дсг1 IgG и связывается с Дсг1 на слизистой оболочке, появления пузырей не происходит в связи с коэкспрессией ДсгЗ. Таким образом, сыворотка, содержащая только лишь апти - Дсг1 IgG, вызывает поражение верхних слоев эпидермиса кожи, без вовлечения слизистых оболочек при ЛП. Если сыворотка содержит анти - ДсгЗ IgG, то поражение кожи будет в виде мелких единичных пузырей, т.к. Дсг1 будет компенсировать потерю функции ДсгЗ. В то же время эта сыворотка провоцирует отслойку эпителиального пласта в слизистой оболочке, где низкая экспрессия Дсг1 не компенсирует потерю адгезии ДсгЗ. В результате образования анти - ДсгЗ и анти - Дсг1 IgG функция обоих десмоглеинов нарушена, и буллезиые элементы появляются как на коже, так и на слизистой оболочке [48, 49]. В связи с этим, у больных ВП с поражением только слизистых оболочек выделяют ДсгЗ, при кожно-слизистом типе - ДсгЗ и Дсг1, при ЛП - Дсг1, что объясняет отсутствие поражения слизистых оболочек при этой форме пузырчатки [50, 251].

Выделены два основных механизма образования пузырей при ИАП: 1 -аптн-Дсг антитела при взаимодействии с десмоглеинами нарушают его пространственную конфигурацию, приводя к потере адгезивных свойств кератппоцитов, 2 - антитела, прикрепляясь к десмоглеипу, активируют траисдукцию сигнала клетки, с последующим внедрением десмоглеина в цитоплазму, способствуя высвобождению протеолитнческих ферментов и гибели клетки [240].

Grando S.A., 2012, предложил теорию апоптолиза патогенеза ИАП как механизма потери связи клетками эпидермиса: в результате взаимодействия аутоантител с десмоглеинами в кератиноцитах активируются различные

сигнальные ферменты, киназы, вызывающие сжатие клеток, отделение их от соседних кератиноцитов и последующую гибель [122].

Существует гипотеза внутреннего апоптоза, согласно которой отмечается активация каспаз - цистеиновых протеаз, расщепляющих белки [166].

S. Marchenko и соавт., 2010, обнаружили, что аутоантитела при ИАП внедряясь в клетку, целенаправленно поражают мнтохондриальные антигены, вызывая высвобождение циюхрома С и активацию c-Jun N-terminal киназы (JNK), с последующей интеграцией внеклеточных сигналов, посредством р38 митоген-активированной протеин киназы (р38 mitogen-activated protein kinase (p38 МАРК) [167].

В развитии ИАП участвует также фосфорилировапная киназа фокальной адгезии (КФА (Y397/925)) с последующим вовлечением изоформ рецептора эпидермального фактора роста, Ser и mTOR [117].

Следует отметить, что кератиноциты экспрессируют ацетилхолиновые рецепторы мускаринового и никотинового классов, которые регулируют клеточную адгезию синергическим способом. Используя технологию протеомики, две независимые исследовательские группы продемонстрировали, что мишенями для антител при ИАП служат Ml подтип мускариповых ацетилхолиновых рецепторов кератиноцитов: были идентифицированы М2, М4 и M5mAChR подтипы [122, 125, 150, 202].

Механизмы потери толерантности к аутоантигенам изучены недостаточно. Известно, что потеря толерантности к собственным антигенам (ДсгЗ) одновременно В- и Т- лимфоцитами является необходимым условием для достаточного образования IgG к ДсгЗ. Предполагается, что в реализации аутопммупиых реакций при пузырчатке ключевую роль играют супрессорные (регуляторные) лимфоциты (Treg), активно подавляющие аутоиммунные реакции у носителей аутореактивных Т - лимфоцитов; основным этапом инициации ИАП является дисбаланс между аутореактивными Th и Treg [17].

1.3. Классификация, клинические особенности ИАП

За последние десятилетия классическая классификация ИАП: вульгарная (ВП), вегетирующая (ВегП), листовидная (ЛП), себорейная (СП), эндемическая форма ЛП (бразильская) - была дополнена значительным количеством новых клинических вариантов заболевания (таблица 1) [16, 55, 91, 114].

Кроме того, ВегП в настоящее время рассматривается как малая форма ВП, а СП и герпетиформпая - как малые варианты ЛП [86]. Таблица 1. Классификация истинной акашполитической пузырчатки (28, 156).

Клиническая классификация Специфический янгш ен Гистологическая характеристика

BII преимущественное поражение слизистых, нпражеппс кожн н слизистых ДсгЗ ДсгЗ,Дсг1 Супрабазальнын пузырь Супрабазальпо - гранулярный пузырь

ВегП ДсгЗ Супрабазальнын пузырь, акантоз, нейтрофнльпая/эозинофнльная инфильтрация

ЛП Дсг1 Дефекг на уровне гранулярного слоя

СП Дсг1 Дефект на уровне гранулярного слоя

Лекарственно -нндуцнрованная ДсгЗ Дсг1, ДсгЗ Супрабазальнын пузырь Супрабазальпо - гранулярный пузырь

Бразильская эндемическая пузырчатка (Гоцо sclvagem) ДсП Дефект на уровне гранулярного слоя

Гернсгнформнля пузырчатка Дс.1,ДсгЗ Эозннофнльнын снонгноз

Наранеопластнсская пузырчатка ДсгЗ, нлекгнп, BPAG, десмоплакпп 1,2, энвоплакин,иерпплакпп, 170 кД пептид Некроз керлтниоцитов

IgA - пузырчатка (опосредованная ангнтсламн IrA, а не IrG) Дес1\1околлпн I Суброгопые пустулы и пузыри

Пснтрофнльнын IgA дерматоз Пснтрофнльнын снонгноз

Однако не все авторы включают герпетиформный пемфигус и ^А пузырчатку в группу ИАП [212].

Общим симптомом, характеризующим все формы ИАП, является мономорфность буллезного поражения кожи с последующим развитием эволюционного полиморфизма [22].

Важным клиническим признаком, характерным для НАЛ, является феномен Никольского, впервые описанный при ЯП в 1896 г., в основе которого лежит акантолиз [11, 18, 23].

П.В. Никольский различал два классических феномена:

S краевой: при потягивании за разорванную покрышку пузыря можно удалить роговой слой на далекое пространство, даже на коже по виду совершенно здоровой. s прямой: при трении визуально здоровой кожи роговой слой легко сходит, обнажая влажную поверхность зернистого слоя [18, 20, 21].

Шеклаков Н.Д., 1960, разделил последний прямой феномен на два: один - при трении вблизи пузыря и второй - в отдалении от высыпаний [38].

Пузырчатка вульгарная (Pemphigus vulgaris)

ВП относится к одной из наиболее распространенных клинических форм ИАП.

Существует два типа поражений у больных ВП: слизисто - кожный и поражение только слизистых оболочек [13, 149, 240].

Первичный элемент - мелкий напряженный пузырь на неизмененной коже [8, 12]. Постепенно пузырь увеличивается в диаметре, покрышка становится вялой. На слизистых оболочках пузыри быстро вскрываются с образованием эрозий.

Современная дерматология рассматривает ВегП как малую форму ВП. ВегП представляет собой редкий вариант ИАП и характеризуется преобладанием вегегирующих элементов, возникающих чаще всего на слизистой оболочке полости рта, затем преимущественно в кожных складках и в области перехода слизистых оболочек в кожу (губы, нос, половые органы, задний проход). На месте вскрывшихся пузырей возникают эрозии; на поверхности эрозий формируются вегетации сочные розово-красного цвета, мягкой консистенции, высотой от 0,2 до 1 см и более [12].

Выделяют два типа ВегП: тип Ныоманна (1976) и Аллопо (1989).

I тип ВегП - классический, при котором первичным морфологическим элементом является вялый пузырь. Тип Ныоманна составляет 0,37% среди форм ИАП;

II тип ВегП, рассматривают как «вегетирующую пиодермию», так как первичным морфологическим элементом является пустула, которая возникает в результате акантолиза [44, 255].

Пузырчатка листовидная (эксфолиативная) /Pemphigus Foliaceus/

ЛП встречается реже ВП, но чаще ВегП. Частота возникновения ЛП среди различных форм пузырчатки 3-4,5%. Средний возраст больных составляет 45,3 года [39, 68]. Выделены 6 подтипов ЛП: СП, герпегиформная пузырчатка, эндемическая листовидная пузырчатка, эндемическая листовидная пузырчатка с антигенной реактивностью паранеопластической пузырчатки (без неоплазии), IgA листовидная пузырчатка, лекарственно -индуцированная листовидная пузырчатка, развитие которой могут провоцировать D-пеницилламин, каптоприл, фуросемид, фенацетин, пенициллин, тиопронин и сульфоповые препараты [16, 109].

У .больных ЛП наиболее часто поражаются кожа лица, волосистой части головы, верхней половины спины и грудной клетки. Слизистые оболочки свободны от высыпаний, что связано с локализацией Дсг 1 в области слизистых оболочек. Высыпания представлены эритемой, покрытой слоистыми чешуйко-корками [22, 85, 240].

Современная дерматология рассматривает СП как малую форму ЛП, так как при обоих заболеваниях поражение эпидермиса происходит на уровне Дсг1 [134, 232]. Среди больных различными формами пузырчатки СП встречается в 21,1 % случаев.

Первые признаки СП появляются на себорейных участках кожи лица («бабочка» имеет сходство с lupus erythematosus), грудной клетки и межлопаточной области. Высыпания характеризуются бляшками, красного цвета, покрытыми корками [12, 39, 52, 232, 240, 241].

Паранеопластическая пузырчатка (Paraneoplastic pemphigus)

Паранеопластическая пузырчатка (ПНП) возникает на фоне доброкачественных и/или злокачественных новообразований и вскоре после химиотерапевтического лечения больных [13, 53].

В 1990 Anhalt и соавт. описали ПНП и разработали ее диагностические критерии:

1. Обнаружение в сыворотке крови антител к десмоплакину, энвоплакину, периплакину.

2. Фиксация IgG и СЗ компонента комплемента в эпидермальных межклеточных пространствах зернистого, шиповатого и базального слоев эпидермиса при постановке прямой РИФ.

3. Наличие сывороточных аутоантител к эпидермальным антигенам 250, 230, 210 и 190 кД в реакции иммунопреципитации.

4. Интраэпидермальный акантолиз, вакуольная дегенерация и некроз кератиноцитов, а также выявление значительного инфильтрата в дерме при световой микроскопии.

5. Появление болезненных пузырей и эрозий на слизистых оболочках и полиморфных кожных высыпаний (папул, пузырей, эрозий) [56].

Исследования, показали, что не всегда при несомненном диагнозе ПНП присутствуют все указанные признаки.

В 80% ПНП ассоциируется с неходжкинской лимфомой, хронической лимфоцитарной лейкемией, макроглобулинемией Вальденстрема, опухолью Кастлемана, тимомой, болезнью Ходжкина и др. [131, 138, 139, 147, 168].

Кожные изменения у больных ПНП полиморфны: отмечаются пузыри с толстой покрышкой, пятна, пруригинозные высыпания, лихеноидные папулы [55, 80, 115, 159, 160, 233].

1.4. Лабораторные методы обследования больных ИАП

Цитологический метод

При цитологическом методе диагностики по Тцанку выявляют акантолитпческие клетки (АкК), которые имеют определенные признаки и при развернутой клинической картине АкК образуют пласты [22].

Гистологический метод

При ИАП отмечается акантолиз и формирование пузырей и щелей в эпидермисе. См. Табл. №1.

Иммуногистохимический метод (прямая и непрямая РИФ)

К классическим иммуногистохимическим методам диагностики ИАП относятся реакция прямой пммунофлюоресценции (прямая РИФ), определяющая IgG и компоненты комплемента в неповрежденной коже больного, и реакция непрямой пммунофлюоресценции (непрямая РИФ), выявляющая в сыворотке больных циркулирующих IgG, направленных к антигенам тканей кожи [2, 13, 14].

Метод иммуноферментного анализа

Иммуноферментный анализ (ИФА) применяется для наиболее точного определения Дсг1 и ДсгЗ антител в сыворотке больных ИАП. Этот метод имеет преимущества перед непрямой РИФ и может быть использован для оценки эффективности терапии ИАП [133, 143].

Метод иммуноблоттинга

При дифференциальной диагностике ПНП и герпетпформного пемфигуса широко пользуются методом иммуноблоттинга и реакцией иммунопрецнпитацип, с помощью которых обнаруживаются аутоантитела к недесмоглеиновым антигенам, включая десмоколлины и плакины. При этом используются эпидермальные экстракты рекомбинантных протеинов [240].

1.5. Молекулярная фармакология СГК и лечение больных ИАП

1.5.1 Общие представления о молекулярной фармакологии СГК

Действие СГК на клетки-мишени реализуется через их связывание с

внутриклеточным белком-рецептором. Рецептор СГК является лиганд-

активируемым фактором транскрипции из суперсемейства ядерных рецепторов. После связывания с гормоном и перехода из цитоплазмы в ядро клетки глюкокортикоидный рецептор (ГР) осуществляет позитивную или негативную регуляцию генов.

ГР - белок человека, рецептор глюкокортикоидов и фактор транскрипции, относящийся к ядерным рецепторам, кодируемый геном вССЯ на 5-й хромосоме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лепехова, Анфиса Александровна, 2015 год

Библиография

1. Белоусов Ю.Б., Духанин A.C., Лукьянов C.B. и др. Пуриновые и глюкокортикоидные рецепторы у детей с бронхиальной астмой и хроническими броихолегочными заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом // Пульмонология. - 1999. - № 2. -С.30-35.

2. Бугов Ю.С., Трофимова Л Я., Антонова Т.Н. и др; Иммунофлюоресцентные исследования при некоторых дерматозах // Методические рекомендации, М. с. 3; 1976 г.

3. Давиденко Е.Б., Влияние дополнительных патогенетических факторов на характер течения аутоиммунной пузырчатки (клинико-иммупогистохимическое исследование) // Дисс. канд. мед. наук, Москва - 2013, стр. 93.

4. Духанин A.C., Ерина Т.А., Булаева H.H. и соавт. Взаимодействие глюкокортнкондов с рецепторами лимфобластов костного мозга при остром лейкозе // Бюлл. экспер. биол. - 1993. - №2. - С. 164-165.

5. Духанин A.C., Потекаев Н.С., Теплюк Н.П. и соавт. Возможные причины стероидной резистентности при истинной акантолитической пузырчатке и пути ее преодоления // Врач. - 2013. - №2. - С.68-75.

6. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней. Под редакцией Кацамбаса А.Д., Лотти Т.М. Пузырчатка вульгарная. Ruocco V, Brenner S, Ruocco E. Москва, «МЕДпресс-информ». - 2009. -C.409-421.

7. Калабеков И.Г. // Российские реформы в цифрах и фактах. - 2013. -С.2-32.

8. Королева Ж.В. Клиника и лечение вульгарной пузырчатки в сопоставлении с показателями иммунологическиой реактивности больных // автореф. дисс. канд. мед. наук, Киев - 1990 - С.1.

9. Матушевская Е.В., Свирщевская Е.В., Кубанова A.A., Самсонов В.А., Хапплова В.И. Изучение фенотипа и функций Т-клеток больных

вульгарной пузырчаткой при лечении сандиммуном и глюкокортикоидами // Вести, дерматол. - 1995. - №6. - С.6-11.

Ю.Махнева Н.В. Клинические и патогенетические аспекты иммуноморфологических исследований материала больных пузырчаткой и другими буллезными дерматозами // автореф. дисс. канд. мед. наук, Москва - 1997. - С. 14-15.

П.Махнева Н.В. Симптом Никольского в клинике аутоиммунных дерматозов // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2008. -№5.-С.26-29.

12.Махнева Н.В., Белецкая JI.B. Молекулярно-биологическая характеристика десмосом как системы межклеточного соединения // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - №2. - С-14.

13.Махнева Н.В., Белецкая J1.B. Иммунофлюоресценция в клинике аутоиммунных буллезных дерматозов // Пособие для врачей, Москва. -2010.-C.3-38.

14.Махнева Н.В., Давиденко Е.Б., Белецкая JI.B.; Диагностика аутоиммунных буллезных дерматозов с помощью методов иммунофлюоресценцип // Методические рекомендации, Москва. -2012. -№40. - С.5- 16.

15.Махнева II.В., Давиденко Е.Б., Белецкая Л.В., Прогнозирование течения аутоиммунной пузырчатки на основе оценки характера фиксации иммуноглобулина класса G в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса // Методические рекомендации, Москва. - 2013 - №38. - С.3-8.

16.Махнева Н.В., Молочков В.А., Белецкая Л.В. Медикаментозная пузырчатка // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2004. -№3. - С. 14-18.

17.Миченко A.B., Знаменская Л.Ф., Львов А.Н., Роганов C.B. и соавт. Методы выявления терапевтических мишеней при истинной

акантолитической пузырчатки // Вестник дерматологии и венерологии. -2012.-№5.-С. 41-42.

18.Никольский П.В. Случай pemphigus foliaceus Cazemavi // Труды V съезда русских врачей в память H.H. Пирогова. - 1894. - Т. II. - С. 217. Мед. обозр. - №2. - С. 126.

19.Никольский П.В. Случай pemphigus foliaceus Cazenave'a // Труды V Пироговского съезда русских врачей. - 1895. - С. 126-130.

20.Никольский П.В. Болезни кожи // Руководство для врачей и студентов. -1928.-С. 154-166.

21.Павлов С.Т. К вопросу о сущности феномена Р1икольского при листовидной пузырчатке // Клин дерматол и венерол. - 2003. - №2. - С. 78-82.

22.Павлов С.Т., Самцов В .PI. Классификация и дифференциальный диагноз буллезных поражений кожи // Труды Y Всесоюзного съезда дермато-венерологов. - 1961. - С. 103-110.

23.Потекаев Н.С., Махнева Н.В., Теплюк Н.П. Современная терапия аутоиммунной пузырчатки и превентивные меры осложнений // Методические рекомендации. - 2013. - С. 13.

24.Потекаев Н.С., Теплюк Н.П., Заборова В.А. и соавт. Терапия истинной пузырчатки // Клиническая дерматология и венерология. - 2004. - №4. -С.11-14.

25.Потекаев Н.С., Теплюк Н.П., Кочергин Н.Г. и соавт. Причины стероидной резистентности и методы их коррекции // Тезисы докладов II Московского форума. Синтез науки и практики. - 2012 — С.64-65.

26.Потекаев Н.С., Теплюк Р1.П., Сергеев Ю.В. и соавт. Схема снижения низких доз кортикостероидных гормонов при истинной пузырчатке // Клиническая дерматология и венерология. - 2003. - №3. - С.36-40.

27.Решетникова Т.Б. Современные методы терапии акантолитической пузырчатки // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2005. - №6. - С.45-48.

28.Руководство по дерматовенерологии под редакцией Машкиллейсона Л.Н. Москва. - 1964 - т.З. - С. 286-324.

29.Сергеев П.В., Духанин A.C. Роль мембранотропных эффектов глюкокортикоидов в реализации их фармакологической активности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - №9. -С.244-253.

30.Соколовский Е.В. Пузырные дерматозы. Псориаз. Современные методы лечения // Под редакцией, СОТИС, Санкт-Петербург. - 1999. — С.3-48.

31.Справочник: кожные и венерические болезни под редакцией Иванова О.Л. Москва, «Медицина». - 2007. - С.226.

32.Теплюк Н.П. Совершенствование глюкокортикоидной терапии истинной акантолитической пузырчатки с учетом оценки функционального состояния системы гипофиз-надпочечники и цитокинового профиля // Дисс. док. мед. наук. - 2010. - С.242.

33.Теплюк Н.П., Духанин A.C., Огурцов С.И., Белышева Т.С. Влияние преднизолона на обмен вторичных мессенджеров в лимфоцитах больных при истинной акантолитической пузырчатке // Бюлл. Экспер. Биол. - 2005. - т. 140. - №9. - С.308-310.

34.Теплюк И.П., Духанин A.C., Потекаев Н.С., Кочергин Н.Г., Лепехова A.A., Куприянова А. Возможные причины стероидной резистентности при истинной акантолитической пузырчатке и пути ее преодоления // Врач. - 2013. - №2. - С.68-74.

35.Теплюк Н.П., Кузьмина Т.С., Давыдовская H.H., Дулькин И.С., Куприянова А.Г. Случай стероидорезистентной пузырчатки с летальным исходом // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. -№4. - С.58-60.

36.Теплюк Н.П., Теплюк Д.А., Шарафегдинов Х.Х. Современные подходы к комплексной терапии истинной акантолитической пузырчатки // Клиническая дерматология и венерология. - 2011. - №4. - С.37-41.

37.Торсуев Н.А., Шеклаков Н.Д., Романенко В.Н. Буллезные дерматозы. Москва. - 1979. - С.263-272.

ЗБ.Фицпатрик Т., Вулф К., Джонсон Р., Сюрмонд Д. Дерматология, «Практика». -2007.-С. 138-165.

39.Фицпатрик Т. Дерматология в клинической практике, Москва. - 2012. -том 1.-С.501.

40.Яговдик Н.З., Салах Х.Х., Белугина И.Н. Патогенез, диагностика, терапия и профилактика инфекций, передаваемых половым путем и кожных болезней // Материалы IV съезда дерматологов и венерологов Республики Беларусь, 29—30 нояб. - 2001. - Гомель. - Минск. - 2001. -С.271-274.

41.Aberer W., Wolff-Schreiner Е.С., Stingl G., Wolff К. Azathioprine in the treatment of pemphigus vulgaris // J Am Acad Dermatol. - 1987. - 16 (3 Pt 1): 527-33.

42. Ahmed A.R., Moy R. Death in pemphigus // J Am Acad Dermatol. - 1982 Aug. - 7(2):221-8.

43.Ahmed A.R., Blose D.A., Pemphigus vegetans. Neumann type and Hallopeau type // Int J Dermatol. - 1984 Mar. - 23(2): 135-41.

44.Ahmed A. Razzaque, Yunis Edmond J., Khatri Khalil, Wagner Rene, Notani Gur et al. Major histocompatibility complex haplotype studies in Ashkenazi Jewish patients with pemphigus vulgaris // Immunology. - 1990. - vol. 87. -pp. 7658-7662.

45.Ahmed Razzaque A., Wagner Rene, Khatri Khalil, Notani Gur, et al. Major histocompatibility complex haplotypes and class II genes in non-Jewish patients with pemphigus vulgaris // Immunology. - 1991. - vol. 88. - pp. 5056-5060.

46.Aithal V, Kini U, Jayaseelan E. Role of direct immunofluorescence on Tzanck smears in pemphigus vulgaris // Diagn Cytopathol. - 2007 Jul. -35(7):403-7.

47.Allen Elizabeth, Yu Qian-Chun, and Fuchs Elaine. Mice Expressing a Mutant Desmosomal Cadherin Exhibit Abnormalities in Desmosomes, Proliferation, and Epidermal Differentiation // The Journal of Cell Biology. - 1996. - Vol. 133. -№6.- P. 1367-1382.

48.Amagai M. Pemphigus as a paradigm of autoimmunity and cell adhesion // J. Med. - 2002 - 51 (3): 133-139.

49.Amagai M., Tsunoda K., Zillikens D., Nagai T., Nishikawa T. The clinical phenotype of pemphigus is defined by the anti-desmoglein autoantibody profile // J. Am. Acad. Dermatol. - 1999. - 40(2Pt 1): 167-70.

50.Amagai M, Tsunoda K, Suzuki II, Nishifuji K, Koyasu S, Nishikawa T. Use of autoantigen-knockout mice in developing an active autoimmune disease model for pemphigus // J Clin Invest. - 2000. - 105:625-631.

51.Amerian M.L., Ahmed A.R. Pemphigus erythematosus. Presentation of four cases and review of literature // J. Am. Acad. Dermatol. - 1984. - 10(2 Pt 1), 215-222.

52.Anhalt G.J. Paraneoplastic pemphigus // Adv. Dermatol. - 1997. - 12:77-96.

53. Anhalt G.R. Paranaoplastic pemphigus: the role of tumors and drugs // Br J Dermatol. - 2001. - 144:1101 -4.

54.Anhalt G.J., Chan K.S., Stanley J.R. et al. Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneus disease associated with neoplasia // N. Engl. J. Med.- 1990.-393:1729-35.

55.Anhalt G.J., Kim S.C., Stanley J.R. et al. Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia // N Engl J Med. Dec 20. - 1990. - 323(25): 1729-35.

56.Anstey A., Lennard L., Mayou S.C. et al. Pancytopenia related to azathioprine - an enzyme deficiency caused by a common genetic polymorphism: a review // J R Soc Med. - 1992. - 85(12):752-6.

57.Anstey A.V., Wakelin S. and Reynolds N. J. Guidelines for prescribing azathioprine in dermatology // British Journal of Dermatology. - 2004. -151: 1123-1132.

58.Antonucci A, Negosanti M, Tabanelli M et al.. Treatment of refractory pemphigus vulgaris with anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab): five cases // J Dennatolog Treat. - 2007. - 18(3): 178-83.

59.Asilian A., Yoosefi A., Faghini G. Pemphigus vulgaris in Iran: epidemiology and clinical profile // Skinmed. - 2006. - 5(2):69-71.

60.Ayatollahi M., Joubeh S., Mortazavi H., Jefferis R., Ghaderi A. IgG4 as the predominant autoantibody in sera from patients with active state of pemphigus vulgaris // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2004. - 18 (2):241-242.

61.Ayroldi E., Riccardi C. Glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ): a new important mediator of glucocorticoid action // FASEB J. - 2009. -23:3649-3658.

62.Balachandran C. Treatment of pemphigus // Indian J Dermatol Venereol Leprol.-2003.- 69(1 ):3-5.

63.Bamberger AM, Pu LP, Cool DR, Loh YP; The Neuro-2a neuroblastoma cell line expresses [Met]-enkephalin and vasopressin mRNA and peptide // Mol Cell Endocrinol. - 1995. - Sep 22; 113(2): 155-63.

64. Barnes PJ; Targeting the epigenome in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Proc Am Thorac Soc. - 2009. - 6(8):693-6.

65.Barnes PJ, Dweik RA, Gelb AF, Gibson PG, George SC, Grasemann H, Pavord ID, Ratjen F, Silkoff PE, Taylor DR, Zamel N. Exhaled Nitric Oxide in Pulmonary Diseases A Comprehensive Review // Chest. - 2010. -Vol: 138, ISSN:0012-3692, Pages:682-692.

66.Barthelemy II, Frappaz A, Camazard F, et al. Treatment of nine cases of pemphigus vulgaris with cyclosporine // J Am Acad Dermatol. - 1988. -18(6): 1262- 1266.

67.Bastuji-Garin S., Sovissi R., Blum L. Comparative epidemiology of pemphigus in Tunisia and France: unusual incidence of pemphigus foliaceus in young Tunisian women // J. Invest. Dermatol. - 1995. - Vol. 104(2). - P. 302—305.

68.Beato M; Gene regulation by steroid hormones // Cell. - 1989. - 56(3):335-44.

69.Benoit Corven C., Carvalho P., Prost C et al., Treatment of pemphigus vulgaris by azathioprine and low doses of prednisone (Lever scheme) // Ann Dermatol Venereol. - 2003. - 130:13.

70.Bewley A.P., Kiefe M. Successful treatment of pemphigus vulgaris by pulsed intravenous immunoglobulin therapy // Br J Dermatol. - 1996. -135(1): 128-129.

71.Bir K, Herzenberg AM, Carette S et al. Azathioprine induced acute interstitial nephritis as the cause of rapidly progressive renal failure in a patient with Wegener's granulomatosis // J Rheumatol. - 2006. - 33(1): 185— 7.

72.Bordel-Gomez M.T., Sänchez-Estella J., Yuste-Chaves M. et al. Familial pemphigus vulgaris: iminunogenetic study of HLA class II antigens // Actas Dermosifiliogr. - 2006. - 97(8): 509-513.

73.Borradori L. Practical Diagnosis of Pemphigus and Pemphigoids. Abstract from CD // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2008. - SSP02.1.

74.Bourgeois - Droin C., Granier F., Pedreiro J. et al. Vulvovaginal and cervix uteri involvement disclosing pemphigus vulgaris. Efficacy of gold salt therapy // Ann. Dermatol. Venereol. (Paris). - 1990. - Vol. 117(11). - P. 894-895.

75.Bredlich R.O., Grundmann-Kollmann M., Behrens S et al. Mycophenolate mofetil monotherapy for pemphigus vulgaris // Br J Dermatol. - 1999. -141(5): 934 (Letter).

76.Bystryn J.C. Is mycophenolic acid effective for the treatment of pemphigus? // Arch. Dermatol. - 1999. - Vol. 135(7) - P. 854 - 855.

77.Bystryn J.C., Stemman NM. The adjuvant therapy of pemphigus // Arch Dermatol. - 1996. - 132(2): 203-212.

78.Calebotta A., Saenz A.M., Gonzalez F. et al. Pemphigus vulgaris: benefits of tetracycline as adjuvant therapy in a series of thirteen patients // Int. J. Dermatol. - 1999. - Vol. 38(3), P. 217 -221.

79.Camisa C., Helm T.N., Liu Y.C. et al. Paraneoplastic pemphigus: a report of three cases including one long-term survivor // J Am Acad Dermatol. - 1992. - 27(4):547-553.

80.Challacombe SJ, Setterfield J, Shirlaw P, Harman K et al. Immunodiagnosis of pemphigus and mucous membrane pemphigoid // Acta Odontol Scand. -2001.- 59(4): 226-34.

81.Chan W; Adjuvant Therapies of Pemphigus Vulgaris: A Review // Hong Kong Dermatology & Venereology Bulletin. - 2002. - Vol.10 No. 1, p. 4-8.

82.Chorzelski T., Jablonska S., Blaszczyk M. Immunopathological investigations in the Senear-Usher syndrome (coexistence of pemphigus and lupus erythematosus) // Br J Dermatol. - Apr 1968. - 80(4):211-7.

83.Chryssomallis F., Ioannides D., Teknetzis A et al. Treatment for oral pemphigus // Int J Dermatol. - 1994. - 33(11): 803-7.

84.Cocklin Carrie L., Shackelford ICrista., Wolverton Stephen E., Fett Debra D. Pemphigus Foliaceus with Epidermal Detachment: Adverse Events from Patch Testing // Dermatitis. - 2006. - 17(l):32-35.

85.Cotell S., Robinson N.D., Chan LS. Autoimmune Blistering Skin Diseases // Am. J. Emerg. Med. -2000. - 18(3): 288-299.

86.Craythorne E, du Viver A, Mufti GJ, Warnakulasuriya S. Rituximab for the treatment of corticosteroid-refractory pemphigus vulgaris with oral and skin manifestations // J Oral Pathol Med. - 2011. - 40:616-620.

87.Craythorne EE, Mufti G, DuVivier AW. Rituximab used as a first-line single agent in the treatment of pemphigus vulgaris // J Am Acad Dermatol. -2011.-65:1064-1065.

88.Cremniter D, Baudin M, Roujeau JC, Prost C, Consoli SG, Frances C, Chosidow O: Stressful life events as potential triggers of pemphigus // Arch Dermatol. - 1998. - 134: 1486-1487.

89.Culton Donna A., Qian Ye, Li Ning, Rubenstein David, Aoki Valeria, Hans Filhio Gunter, Rivitti Evandro A., and Diaza Luis A. Advances in Pemphigus and its Endemic Pemphigus Foliaceus (Fogo Selvagem) Phenotype: A Paradigm of Human Autoimmunity // J Autoimmun. - Dec 2008. - 31(4): 311-324.

90.Cummins D.L., Mimouni D., Tzu J et al. Lichenoid paraneoplastic pemphigus in the absence of detectable antibodies // J Am Acad Dermatol. -2007. - 56(1): 153-9.

91.Da Silva K, Mandel L. Early manifestation of pemphigus vulgaris. A case report //NY State Dent J. - 2007. - Apr; 73(3):42-4.

92.Dahlman-Wright K., Grandien K., Nilsson S., Gustafsson J.A., Carlstedt-Duke J. Protein-protein interactions between the DNA-binding domains of nuclear receptors: influence on DNA-binding // J Steroid Biochem Mol Biol. - 1993. - 45(4):239-50.

93.Dahlman-Wright K., Wright A., Gustafsson J.A., Carlstedt-Duke J. Interaction of the glucocorticoid receptor DNA-binding domain with DNA as a dimer is mediated by a short segment of five amino acids // J Biol Chem.- 1991. - 266(5):3107-12.

94.Dahlman K., Stromstedt P.E., Rae C., Jornvall H., Flock J.I., Carlstedt-Duke J., Gustafsson J.A. High level expression in Escherichia coli of the DNA-binding domain of the glucocorticoid receptor in a functional form utilizing domain-specific cleavage of a fusion protein // J Biol Chem. - 1989. -264(2):804-9.

95.David M., Katzenelson V., Mimouni D. et al. The distribution of pemphigus vulgaris-IgG subclasses in patients with active disease // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2004. - 18(2): 241-2.

96.de la Fuente I-I., Baranda L., Plernández M.I., Torres-Alvarez B., Llórente L., Layseca E., González-Amaro R. Lack of involvement of P-glycoprotein (P-gp) in pemphigus patients with poor response to steroid therapy // J Dermatol. - 2002 Apr. - 28(3):219-26.

97.Dega II., Laporte J.L., Joly P. et al. Paraneoplastic pemphigus associated with I-Iodgkin's disease // Br J Dermatol. - 1998.-138:196-197.

98.Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, et al. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control analysis // Ann Rheum Dis. - 2012 Jul. - 71(7): 1128-3.

99.Dmochowski M., Hashimoto T., Nishikawa T. The analysis of IgG subclasses of anti-intercellular antibodies in pemphigus by an immunoblot technique // Arch Dermatol Res. - 1992. - 284(5):309-311.

100. dos Reis VM Silva, Cuce LC, Rivitti EA. Anatopatologia e imunofluorescencia direta e indireta das lesöes de penfigo foläceo endemico resistentes a corticoterapia. (Anatopathological, direct and indirect immunofluorescence analysis on lesions from patients with endemic pemphigus foliaceus resistant to steroid therapy) // Rev Inst Med Trop Sao Paulo. - 1991. - 33:97-103.

101. Doukaki S, Platamone A, Alaimo R, Bongiorno MR. Mycophenolate mofetil and enteric-coated mycophenolate sodium in the treatment of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus // J Dermatolog Treat. - 2014.

102. Duparc A, Boivin S, Gilbert D et al. Paraneoplastic pemphigus with pemphigus vegetans-like lesions revealing non-Hodgkin lymphoma // Eur J Dermatol. - 2006. - 16(6):698-9.

103. Eisen D., Ellis C.N., Voorhees J.J. Topical cyclosporine for oral bullous disorders // J Am Acad Dermatol. - 1990. - 23 (5 Pt l):936-93.

104. Eisen D., Ellis C.N. Topical cyclosporin for oral mucosal disorders // J Am Acad Dermatol. - 1990. - 23 (6 Pt 2): 1259-64.

105. Elder David E., Elenitsas R., Johnson B., Ioffreda M. et all. I-Iistopathology of the skin. Wolter Klüver. Lippincott. Williams and Wilkins. -2007. - 166-183.

106. Enk A.II., Knop J. Mycophenolate mofetil is effective in the treatment of pemphigus vulgaris // Arch Dermatol. - 1999. - 135(1):54—6.

107. Faghihi G., Radan M. Paraneoplastic pemphigus with clinical features of lichen planus associated with B cell lymphoma. Abstract from CD // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008. -FP0149.

108. Fariba G., Ayatollahi A., I-Iejazi S. Pemphigus foliaceus // Indian Pediatr. - Mar 8 2012. - 49(3):240-l.

109. Fellner M.J., Katz J.M., McCabe J.B. Successful treatment of cyclophosphamide and prednisolone for initial treatment of pemphigus vulgaris // Arch Dermatol. - 1978. - 114:889-94.

110. Fine J.D., Appell M.L., Green L.K., et al. Pemphigus vulgaris: combined treatment with intravenous corticosteroid pulse therapy, plasma pheresis and azathioprine // Arch Dermatol. - 1988. - 124:236-239.

111. Firooz A, Ghandi N, Plallaji Z et al. Role of thiopurine methyltransferase activity in the safety and efficacy of azathioprine in the treatment of pemphigus vulgaris // Arch Dermatol. - 2008. - 144:1143-7.

112. Flores F., Kerdel F.A. Other novel immunosuppressants // Dermatology Clinics. -2000. - 18:475-83.

113. Freedman L.P., Yoshinaga S.K., Vanderbilt J.N., Yamamoto K.R. In vitro transcription enhancement by purified derivatives of the glucocorticoid receptor // Science. - 1989 Jul 21. - 245(4915):298-301.

114. Fried R., Lynfield Y., Vitale P., Anhalt G. Paraneoplastic pemphigus appearing as bullous pemphigoid-like eruption after palliative radiation therapy // J Am Acad Dermatol. - 1993. - 29 (5 Pt 2):815-817.

115. Geevasinga N., Wallman L., Katelaris C.H. Mycophenolate mofetil; a review of indications and use in a large tertiary hospital // Iran J Allergy Asthma Immunol. - 2005. - 4(4): 159-66.

116. Gil M.P., Modol T., Espana A. et al. Inhibition of FAK prevents blister formation in the neonatal mouse model of pemphigus vulgaris // Experimental Dermatology. - 2012. - 21(4):254-259.

117. Goecke I.A., Alvarez C., Ilenriquez J., Salas K., Molina M.L., Ferreira A., Gatica PI. Methotrexate regulates the expression of

glucocorticoid receptor alpha and beta isoforms in normal human peripheral mononuclear cells and human lymphocyte cell lines in vitro // Mol Immunol. -2007 Mar.-44(8):2115-23.

118. Gollnick I-I.P.M., Owsianowski M., Taubo K.M. Unresponsive severe generalised pemphigus successfully controlled by extracorporeal photopheresis // J Am Acad Dermatol. - 1993. - 28(1): 122 - 124.

119. Goopta C., Staughton R.C.D. Use of topical cyclosporin in oral pemphigus // J Am Acad Dermatol. - 1998. - 38 (5 Pt 2):860-l.

120. Gouveia C.F., Coutinho V., Filipe P., Cirue-de-Caslro S.L. Morbidity and mortality from steroid therapy in pemphigus // JAAD. - 2004. - 2, 50, №3.

121. Grando S.A. New approaches to the treatment of Pemphigus // J Invest Dermatol Symp Proc. - 2004. - 9(1):84—91.

122. Grando S.A. Cholinergic control of epidermal cohesion in norm and pathology// Exp Dermatol. -2006. - 15(4):265-282.

123. Grando S.A. Pemphigus autoimmunity: hypotheses and realities // Autoimmunity. -2012. - 45(l):7-35.

124. Grando S.A., Kurzen H. Cholinergic control of keratinocyte cohesion. In: Cirillo N., Lanza A., Goinbo F., editors // Pathophysiology of the desmosome. Trivandrum, Kerala, India: Research Signpost, Managing Editor Dr. S.G. Pandalai. - 2009. - p. 104.

125. Gross K.L., Lu N.Z., Cidlowski J.A. Molecular mechanisms regulating glucocorticoid sensitivity and resistance // Mol Cell Endocrinol. -2009 Mar 5. -300(1 -2):7-16.

126. Grundmann-Kollinann M., Kaskel P., Leiter U. et al. Treatment of pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid with mycophenolate mofetil monotherapy // Arch Dermatol. - 1999. - 135(6):724-5.

127. Gurwitz David, Rodríguez-Antona Cristina, Payne Katherine, Newman William, Gisbert Javier P, Gutiérrez de Mesa Emma, and Ibarreta Dolores. Improving pharmacovigilance in Europe: TPMT genotyping and

phenotyping in the UK and Spain // Eur J Hum Genet. - Aug 2009. -17(8):991-998.

128. Hacker M.K., Janson M., Fairley J.A., Lin M.S. Isotypes and antigenic proWles of pemphigus foliaceus and pemphigus vulgaris autoantibodies // Clin Immunol. -2002. - 105(1):64-74.

129. Hahn K., Kippes W., Amagai M., Rzany B. et al. Clinical aspects and immunopathology in 48 patients with pemphigus // [Article in German]. Hautarzt. -2000. - 51(9):670-7.

130. Hamblin T.J. Autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia. // Semin Oncol. - 2006. - 33(2):230-9.

131. Handjani F, Shahbazi. Clinical features of 150 patients with pemphigus in southern Iran. Eur Acad Derm Venereol. - 2004. - 18 (Suppl.2):179.

132. Harman K.E., Albert S., Black M.M. Guidelines for the management of pemphigus vulgaris // Br. J. Dermatol. - 2003. - 149(5):926 - 937

133. Hashimoto T. Recent advances in the study of the pathophysiology of pemphigus // Achives of dermatological recearch. - 2003. - 295 (Suppl) 1: 2-11.

134. Hashimoto T. Treatment strategies for pemphigus vulgaris in Japan // Expert Opin Phannacother. - 2008. - 9(9), 1519-1530.

135. Hecht K, Carlstedt-Duke J, Stierna P, Gustafsson J, Brönnegärd M, Wikström AC. Evidence that the beta-isoform of the human glucocorticoid receptor does not act as a physiologically significant repressor // J Biol Chem. - 1997 Oct 17. - 272(42):26659-64.

136. Hietanen J., Salo O.P. Pemphigus: an epidemiological study of patients treated in Finnish hospitals between 1969 and 1978 // Acta Dermatol. Venereol. - 1982. - Vol. 62(6) - P. 491 - 496.

137. Hohwy T., Bang K., Steimche T. et all. Alentuzumab-inducad remission of the both severe paraneoplastic pemphigus and leukemic bone

morrow infiltration in a case of treatment-resistant b-cell chronic lymphocytic leukemia // Eur J Haematol. - 2004. - 73(3):206-9.

138. Hoque S.R., Black M.M., Cliff S. Paraneoplastic pemphigus associated with CD20-positive follicular non-I-Iodgkin's lymphoma treated with rituximab: a third case resistant to rituximab therapy // Clin Exp Dermatol. - 2007. - 32(2): 172-5.

139. Huilgol S.C., Black M.M. Management of the immunobullous disorders. II. Pemphigus // Clin Exp Dermatol. - 1995. - 20(4):283-93.

140. Huilgol S.C., Black M.M. Management of the immunobullous disorders. I. Pemphigoid // Clin Exp Dermatol. - 1995. - 20(3): 189-201.

141. Ishii K., Amagai M., I-Iall R.P. et al. Characterization of autoantibodies in pemphigus using antigen-specific enzyme-linked immunosorbent assays with baculovirus-expressed recombinant desmogleins // J. Immunol. - 1997. - 159(4),2010-7.

142. Ishii K., Amagai M., Ohata Y. et al. Development of pemphigus vulgaris in a patient with pemphigus foliaceus: antidesmoglein antibody profile shift confirmed by enzyme-linked immunosorbent assay // J. Am. Acad. Dermatol. - 2000. - 42 (5 Pt 2), 859-861.

143. Jablonska S., Chorzelski T., Beutner EH et all. Herpetiform pemphigus, a variable pattern of pemphigus // Int J Dermatol. - 1975. -14(5):353-359.

144. Jablonska S., Chorzelski T.P., Maciejowska E., et al. Immunologic phenomena in herpes gestations. Their pathogenic and diagnostic significance // J Dermatol. - 1975. - 2:149-158.

145. Jamora MJ, Jiao D, Bystryn JC. Antibodies to desmoglein 1 and 3, and the clinical phenotype of pemphigus vulgaris // J Am Acad Dermatol. -2003. - 48:976-7.

146. Jardin F., Levesque II., Tilly II. et al. [Autoimmune manifestations in Non-Ilodgkin's lymphoma] [Article in French] // Rev Med Interne. -2005. -26(7):557-71.

147. Jessop Sue, Khumalo Nonhlanhla P. Pemphigus - a treatment update // Am J Clin Dermatol. - 2009. - 9 (3): 147-154.

148. Jukic I.L., Marinovic B. Significance of immunofluorescence in the diagnosis of autoimmune bullous dermatoses // Clin. Dermatol. - 2011. -29(4), 389-397.

149. Kalantari M., Molina D.M., Farhadieh M., Vigil A., Morrow W.J., Liang X., Feigner P.L., Grando S.A. Partial evaluation of Pemphigus vulgaris autoantibody profile using the protein array technology // J Invest Dermatol. - 2010. - 130(Suppl. 1): S21.

150. Kalish Richard S. Pemphigus vulgaris: the other half of the story // J Clin Invest. - 2000. - 106(12): 1433-1435.

151. Karran P., Attard N. Thiopurines in current medical practice: molecular mechanisms and contributions to therapy-related cancer // Nat Rev Cancer. - 2008. - 8(l):24-36.

152. Kershenovich R, Hodak E, Mimouni D. Diagnosis and classification of pemphigus and bullous pemphigoid // Autoimmun Rev. - 2014. - 13(4-5):477-81.

153. Kino T, MU De Martino, Charmandari E, Mirani M, Chrousos GP. Tissue glucocorticoid resistance/hypersensitivity syndromes // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - 2003. - 85 (2-5), 457-467.

154. Kino Y., Washizu C., Oma Y., Onishi II., Nezu Y., Sasagawa N., et al. MBNL and CELF proteins regulate alternative splicing of the skeletal muscle chloride channel CLCN1 // Nucl. Acids Res. - 2009. -37(19):6477—90.

155. Kitajima Y. Current and prospective understanding of clinical classification, pathomechanisms and therapy in pemphigus //Arch Dermatol Res.-2003.-295 Suppl 1:S 17-23.

156. Krain L.S., Landau J.W., Newcomer V.D. Cyclophosphamide in the treatment of pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid // Arch Dermatol. - 1972. - 106(5):657-61.

157. Kricheli D., David M., Frusic - Zlotkin M., et al. The distribution of pemphigus vulgaris-lgG subclasses and their reactivity with desmoglein 3 and 1 in pemphigus patients and their Wrst-degree relatives (see comments) //Br J Dermatol. -2000. - 143(2):337-342.

158. Krunic A.L.J., Kokai D., Bacetic B. et al. Retroperitoneal round-cell liposarcoma associated with paraneoplastic pemphigus presenting as lichen planus pemphigoides-like eruption // Int J Dermatol. - 1997. - 36(7):526-529.

159. Lam S., Stone M.S., Goeken J.A. et al. Paraneoplastic pemphigus, cicatricial conjunctivitis, and acanthosis nigricans with patchy dermatoglyphy in a patient with bronchogenic squamous cell carcinoma // Opthalmology. - 1992. - 99(1): 108-113.

160. Lanza A., Stellavato A., Heulfe I., Landi C., Gombos F., Cirillo N. Serum of patients with oral Pemphigus vulgaris impairs keratinocyte wound repair in vitro: A time-lapse study on the efficacy of methylprednisolone and pyridostigmine bromide // Oral Dis. - 2009. - 15(7):478-483.

161. Lapidoth M., David M., Ben Amitai D., et al. The efficacy of combined treatment with prednisone and cyclosporine in patients with pemphigus: preliminary study // J Am Acad Dermatol. - 1994. - 30 (5 Pt 1):752 - 757.

162. Lewis-Tuffin L.J., Jewell C.M., Bienstock R.J., Collins J.B., Cidlowski J.A. Human glucocorticoid receptor b binds RU-486 and is transcriptionally active // Mol. Cell. Biol. -2007. - 27(6):2266-82.

163. Lolis M, Toosi S, Czernik A, Bystryn JC. Effect of intravenous immunoglobulin with or without cytotoxic drugs on pemphigus intercellular antibodies // J Am Acad Dermatol. - 2011. - 64(3):484-9.

164. Lombardi M.L., Mercuro O., Ruocco V., et al. Common human leukocyte antigen alleles in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus Italian patients. //J Invest Dermatol. - 1999. - 113(1): 107-10.

165. Marchenko S. Mechanisms of apoptolysis antimitochondrial autoantibodies in pemphigus vulgaris. A missing link in disease pathophysiology // J. Biol. Chem. - 2010. - 285(6), 3695-3704.

166. Marchenko Steve, Chernyavsky Alexander I., Arredondo Juan, Gindi Vivian, and Sergei A. Grando. Antimitochondrial Autoantibodies in Pemphigus Vulgaris // J Biol Chem. - 2010. - 285(6):3695-3704.

167. Martínez De Pablo M.I., Iranzo P. et al. Paraneoplastic pemphigus associated with non-IIodgkin B-cell lymphoma and good response to prednisone // Acta Derm Venereol. - 2005. - 85(3):233-5.

168. Marzano AV, Fanoni D, Venegoni L, Berti E, Caputo R. Treatment of refractory pemphigus with the anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) // Dermatology. - 2007. - 214(4):310-8.

169. Marzano AV, Vezzoli P, Mariotti F et al. Paraneoplastic pemphigus associated with follicular dendritic cell sarcoma and Castleman disease // Br J Dermatol. - 2005. - 153(l):214-5.

170. Masmoudi A., Baricault S., Chikrouhou II., et al. [Tunisian pemphigus foliaceus with antidesmoglein 3 antibody] // Ann Dermatol Venereol.-2008. - 135(l):69-70.

171. McKay L.I., Cidlowski J.A. Cross-talk between nuclear factor-kappa B and the steroid hormone receptors: mechanisms of mutual antagonism // Mol Endocrinol. - 1998. - 12(l):45-56.

172. McLelland J., Rees A., Williams G. et al. The incidence of immunosuppression-related skin disease in long-term transplant patients // Transplantation. - 1988. - 46(6):871^1.

173. Meggitt S.J., Anstey A.V., Molid Mustapa M.F., Reynolds N.J. and Wakelin S. British Association of Dermatologists' guidelines for the safe and effective prescribing of azathioprine 2011 // BJD. - 2011. - 165(4), pp711-734.

174. Michailidou E.Z., Belazi M.A., Markopoulos A.K. et al. Epidemiologic survery of pemphigus vulgaris with oral manifestation in

northern Greece: Retrospective study of 129 patients // Intern. J. Dermatol. -2007. - Vol. 46(4) - P. 356 -361.

175. Miesfeld R.L., Bloom J.W. Molecular mechanisms of glucocorticoid action in Szefler SJ, Leung DYM, eds. Severe Asthma: Pathogenesis and clinical management//NY: Marcel Dekker. - 1996. - 255-284.

176. Miletta N, Miller ME, Lam T, Chung KK, Plivnor C. The Management of Pemphigus Vulgaris in a Burn Intensive Care Unit: A Case Report and Treatment Review // J Burn Care Res. - 2014.

177. Mimouni D., Anhalt G.J., Lazarova Z., et al. Paraneoplastic pemphigus in children and adolescents // Br. J. Dermatol. - 2002. -147(4):725-732

178. Mimouni D, Nousari CH, Cummins DL et al. Differences and similarities among expert opinions on the diagnosis and treatment of pemphigus vulgaris // J Am Acad Dermatol. - 2003. - 49:1059-62.

179. Miseiy L: skin, immunity and nervous system // Br. J Dermatol. -1997,- 137(6):843-850.

180. Miyagawa S., Niizeki H., Yamashina Y., Kaneshige T. Genotyping for HLA-A, B and C alleles in Japanese patients with pemphigus: prevalence of Asian alleles of the HLA-B15 family // Br J Dermatol. - 2002. -146(l):52-8.

181. Mobini N., Padilla T., Ahmed A.R. Long term remission in selected patients with pemphigus vulgaris treatment with cyclosporine // J Am Acad Dermatol. - 1997. - 36 (2 Pt l):264-6.

182. Mobini N., Yunis E.J., Alper C.A., Yunis J.J., Delgado J.C., Yunis D.E., Firooz A., Dowlati Y., Bahar K., Gregersen P.K., Ahmed A.R. Identical MHC markers in non-Jewish Iranian and Ashkenazi Jewish patients with pemphigus vulgaris: possible common central Asian ancestral origin// Plum Immunol. - 1997. - 57 (l):62-7.

183. Monshi B., Marker M., Feichtinger II., et al. Pemphigus vegetans -immunopathological findings in a rare variant of pemphigus vulgaris // J. Dtsch Dermatol Ges. - 2010. - 8(3): 179-183.

184. Murdock D.K., Lookingbill D.P. Immunosuppressive therapy of pemphigus vulgaris complicated by Nocardia pneumonia. Gold as an alternate therapy// Arch. Dermatol. - 1990. - Vol. 126(1) -P.27 -28.

185. Nambiar M., Enyedy E., Fisher C. et al. Dexametasone modulates TCR zeta chain expression and antigen receptor - mediated early signaling events in human T - lymphocytes // Cell. Immunol. - 2001. - 208(1):62 -71.

186. Nguyen Vu Thuong, Arredondo Juan, Chernyavsky Alexander I., Kitajima Yasuo, Pittelkow Mark, and Grando Sergei A. Pemphigus Vulgaris IgG and Methylprednisolone Exhibit Reciprocal Effects on Keratinocytes // The journal of biological chemistry. - 2004. - Vol. 279, No. 3, Issue of January 16, pp. 2135-2146.

187. Nguyen V.T., Arredondo J., Chernyavsky A.I., Pittelkow M.R., Kitajima Y., Grando S.A. Pemphigus vulgaris acantholysis ameliorated by cholinergic agonists // Arch Dermatol. - 2004. - 140(3):327-334.

188. Niimi Y., Kawana S., Hashimoto T., Kusunoki T. Paraneoplastic pemphigus associated with uterine carcinoma // J Am Acad Dermatol. -2003. - (5 Suppl); 48:69-72.

189. Nousari H.C., Anhalt G.J. The role of mycophenolate mofetil in the management of pemphigus // J Am Acad Dermatol. - 1999. - 135(7):853-4.

190. Nousari H.C., Sragovich A., Kimyai-Asadi A., et al. Mycophenolate mofetil in autoimmune and inflammatory skin disorders // J AmAcad Dermatol. - 1999. - 40 (2 Pt l):265-8.

191. Oakley R.H., Cidlowski J.A. Cellular processing of the glucocorticoid receptor gene and protein: new mechanisms for generating tissue-specific actions of glucocorticoids // J Biol Chem. - 2011. - 286 (5):3177-84.

192. Oakley R.H., Laporte S.A., Holt J.A., Barak L.S., Caron M.G. Association of beta-arrestin with G protein-coupled receptors during clathrin-mediated endocytosis dictates the profile of receptor resensitization //J Biol Chem. - 1999. - 274(45):32248-57.

193. Oakley R.II., Sar M., Cidlowski J.A. The human glucocorticoid receptor beta isoform. Expression, biochemical properties, and putative function//J. Biol. Chem. - 1996. - 271(16):9550—9.

194. Oakley R.H., Webster J.C., Sar M., Parker C.R. Jr., Cidlowski J.A. Expression and subcellular distribution of the beta-isoform of the human glucocorticoid receptor// Endocrinology. - 1997. - 138(11):5028-38.

195. Olszewska M, Kolacinska-Strasz Z, Sulej J, Labecka H, Cwikla J, Natorska U, Blaszczyk M. Efficacy and safety of cyclophosphamide, azathioprine, and cyclosporine (ciclosporin) as adjuvant drugs in pemphigus vulgaris // Am J Clin Dermatol. - 2007. - 8(2):85-92.

196. Ozaki T., Yasuoka S., Nakayama T., Tsubura E. Glucocorticoid receptors, in human alveolar macrophages and peripheral blood cells // Clin Exp Immunol. - 1982. - 47(2):505-l 1.

197. Pan M., Liu X., Zheng J. The pathogenic role of autoantibodies in pemphigus vulgaris // Clin Exp Dermatol. - 2011. - 36(7):703-7.

198. Parlowsky T., Welzel J., Amagai M. et al. Neonatal pemphigus vulgaris: IgG4 autoantibodies to desmoglein 3 induce skin blisters in newborns // J Am Acad Dermatol. - 2003. - 48(4):623-625.

199. Pasricha J., Khaitan B., Raman S. et al. Dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy for pemphigus // Int. J. Dermatol. - 1995. -Vol. 34(12)-P. 875-882.

200. Pasricha J.S., Sood V.D., Minocha Y. Treatment of pemphigus with cyclophosphamide // Br J Dermatol. - 1975. - 93(5):573-6.

201. Patel M., Furstenberg G., Hazelton J., Tiagi S., Seiffert-Sinha K., Ilaab B.B., Robinson W.H., Sinha A.A. Development of protein microarrays

to investigate autoantibody profiles in Pemphigus vulgaris // (abstr. #111) J Invest Dermatol. -2010. - 130(Suppl. I):sl9).

202. Pereira CM, Gasparetto PF, Aires MP. Pemphigus vulgaris in a juvenile patient: case report // Gen Dent. - 2006. - 54(4):262-4.

203. Perretti M., D'Acquisto F. Annexin A1 and glucocorticoids as effectors of the resolution of inflammation // Nat. Rev. Immunol. - 2009. -9:62-70.

204. Pfutze M., Neidermeier A., Ilertl M. Introducing a novel Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score (ABSIS) in pemphigus // Eur J Dermatol.-2007. - 17(1):4-11.

205. Piamphongsant T. Treatment of pemphigus with corticosteroids and cyclophosphamide // J Dermatol. - 1979. - 6(6):359-63.

206. Piontek J. O., Borberg H., Sollberg S. et al. Severe exacerbation of pemphigus vulgaris in pregnancy: successful treatment with plasma exchange // J. Dermatol. - 2000. - Vol. 143, N 2. - P. 455 - 457.

207. Prajapati, V. P. Mydlarski R., Advances in Pemphigus Therapy // Skin Therapy Letter. - 2008. - 13(3):4-7.

208. Pujols L., Mullol J., Roca-Ferrer J., Torrego A., Xaubet A., Cidlowski J.A., Picado C. Expression of glucocorticoid receptor alpha- and beta-isoforms in human cells and tissues // Am J Physiol Cell Physiol. - 2002. -283(4):C 1324-31.

209. Rang H.P., Dale M.M., & Ritter. J.M. Analgesic drug // Phannocology. 4th ed. Churchill Livingstone. - 1999. - pp 393-98.

210. Robinson, L., Cauce, A. M., Mason, C. A., and Harper, G. (Eds.). Adolescent Risk Behavior: Linking Theory and Action—A Community Psychology Agenda [Special Issue] // American Journal of Community Psychology. - 1999.-27(2).

211. Robinson N.D., Hashimoto T., Amagai M., Chan L.S. The new pemphigus variants // J Am Acad Dermatol. - 1999. - 40 (5 Pt 1):649-671.

212. Rosenberg F.R., Sanders S., Nelson C.T., Pemphigus: a 20-year review of 107 patients treated with corticosteroids // Arch Dermatol. - 1976. - 112(7):962-70.

213. Roujeau J. Pulse glucocorticoid therapy. The 'big shot' revisited // Arch. Dermatol. - 1996. - Vol. 132(12) - P. 1499 - 1502.

214. Ryan J.G. Pemphigus. A 20-year survey of experience with 70 cases // Aich Dermatol. - 1971. - 104(1): 14-20."

215. Sáenz-Cantele A.M., Fernández-Mestre M., Montagnani S., et al. HLA-DRB 1*0402 haplotypes without DQB 1*0302 in Venezuelan patients with pemphigus vulgaris // Tissue Antigens. - 2007. - 69(4):318-25.

216. Salomon D., Saurat J.H. Oral gold therapy (auranofin) in pemphigus vulgaris // Dermatológica. - 1986. -172(6):310 - 314.

217. Sauer H., Plantke U., Wilmanns W. Azathioprine lymphocytotoxicity. Potentially lethal damage by its imidazole derivatives // Arzneim - Forsch Drug Res. - 1988. - 38(6):820^.

218. Savin, J.A., International mortality from bullous diseases since 1950 // British Journal of Dermatology. - 1976. - 94:179-190,

219. Savin J. A. The events leading to the death of patients with pemphigus and pemphigoid // Br J Dermatol. - 1979. - 101(5):521-34.

220. Schaaf M.J., Cidlowski J.A. Molecular mechanisms of glucocorticoid action and resistance // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2002. - 83(l-5):37-48.

221. Schaaf Marcel J. M. and Cidlowski John A. Molecular Determinants of Glucocorticoid Receptor Mobility in Living Cells: the Importance of Ligand Affinity// Mol Cell Biol. -2003. - 23(6): 1922-1934.

222. Scharf Stephen J., Freidmann Adam, Steinman Lawrence, Brautbar Chaim et al. Specific HLA-DQB and HLA-DRB1 alleles confer susceptibility to pemphigus vulgaris // Genetics. - 1989. - vol. 86(16), pp. 6215-6219,

223. Scully C., Challacombe S.J. Pemphigus vulgaris: update on etiopathogenesis, oral manifestations, and management // Crit Rev Oral Biol Med. -2002. - 13(5):397-408.

224. Scully C., Paes de Almeida O., Porter S.R., Gilkes J.J.H. Pemphigus vulgaris: the manifestations and long-term management of 55 patients with oral lesions//Br J Dermatol. - 1999. - 140(l):84-9.

225. Sebaratnam Deshan; Murrell Dedee F. Treatment of Pemphigus Vulgaris and Pemphigus Foliaceus: Corticosteroids // Abstract; CME Released: 10/12/2009; Valid for credit through 10/12/2010.

226. Siband V., Beylot - Barry M., Doutre M.S. Successful treatment of corticoid resistant pemphigus with high dose intravenous immunoglobulins // Ann - Dermatol Venereal. - 2000. - 127(4):408 - 410.

227. Sloth K., Thomsen A.C. Acute renal insufficiency during treatment with azathioprine // Acta Med Scand. - 1971. - 189(3): 145-8.

228. Smith T.J., Brystryn J.C. Methotrexate as an adjuvant treatment of pemphigus vulgaris //Arch Dermatol. - 1999. - 135(10): 1275-6.

229. Spindler V, Drenckhahn D, Zillikens D et al. Pemphigus IgG Causes Skin Splitting in the Presence of Both Desmoglein 1 and Desmoglein 3 // Am J Pathol. - 2007 Jul 19. - [Epub ahead of print],

230. Srebmik A. Brenner S. Pemphigus vulgaris and Stress: A Psychological Evaluation of 17 Cases // Dermatol Psychosom. - 2001. -Vol. 2, №4:191-194.

231. Stanley J.R., Amagai M. Pemphigus, bullous impetigo, and the staphylococcal scalded-skin syndrome //N. Engl. J. Med. - 2006. - 355(17): 1800-1810.

232. Stevens S.R., Griffiths C.E.M., Anhalt G.J., Cooper K.D. Paraneoplastic pemphigus presenting as a lichen planus pemphigoides-like eruption//Arch Dermatol. - 1993. - 129(7):866-869.

233. Suliman NM, Astrom AN, Ali RW, Salman H, Johannessen AC. Clinical and histological characterization of oral pemphigus lesions in patients with skin diseases: a cross sectional study from Sudan // BMC Oral Health. - 2013 Nov 21. - 13(1):66.

234. Surjit M., Ganti K.P., Mukherji A., Ye T., I-Iua G., Metzger D., Li M., Chambon P. Widespread negative response elements mediate direct repression by agonist-liganded glucocorticoid receptor // Cell. - 2011. -145(2):224-41.

235. Szabados H, Bosze S, Sillo P, Karpati et al. The mapping of linear B-cell epitope regions in the extracellular parts of the desmoglein 1 and 3proteins: recognition of immobilized peptides by pemphigus patients' serum autoantibodies // J Pept Sci. - 2013 Feb. - 19(2):84-94.

236. Taylor AE, Shuster S. Skin cancer after renal transplantation: the causal role of azathioprine//Acta Derm Venereol. - 1992. - 72(2): 115-19.

237. Thorn G.W., Forsham P.M., Frawley T.E. et al. Clinical usefulness of ACTH and cortisone //N. Engl. J. Med. - 1950. - Vol. 242. - P. 865 - 872.

238. Tsankov N., Vasoleva S., Kamarashev J. et al. Epidemiology of pemphigus in Sofia, Bulgaria. A 16-year retrospective study (1980-1995) // Intern. J. Dermatol.-2000.-Vol. 39(2)-P. 104- 108.

239. Tsuruta Daisuke, Ishii Norito, Hashimoto Takashi. Diagnosis and Treatment of Pemphigus // Immunotherapy. - 2012. - 4 (7):735-745.

240. Tsuruta D., Kobayashi H. Recent patents in pemphigus research, prophylaxis, diagnosis and treatment in USA (1988-2006) // Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. - 2007. - 1(1), 77-81.

241. Tur E., Benner S. Contributing exogenous factors in pemphigus // Int J Dermatol. - 1997 Dec. - 36(12):888-93.

242. Uzun S, Durdu M. The specificity and sensitivity of Nikolskiy sign in the diagnosis of pemphigus // J Am Acad Dermatol. - 2006. - 54(3):411-5.

243. Van der Velden V. Glucocorticoids: mechanisms of action and antiinflammatory potential in asthma // Mediators Inflamm. - 1998. - 7 (4):229 -37.

244. Walton S., Keczkes K. Pemphigus foliaceus - successful treatment with adjuvant gold therapy // Clin. Exp. Dermatol. - 1987. - Vol. 12(5) - P. 364-365.

245. Warren S.J., Lin M.S., Giudice G.J., et al. The prevalence of antibodies against desmoglein 1 in endemic pemphigus foliaceus in Brazil. Cooperative Group on Fogo Selvagem Research // N Engl J Med. - Jul 6 2000. -343(1 ):23-30.

246. Waschke J., Menendez-Castro C., Bruggeman P., Koob R., Amagai M., et al. Imaging and force spectroscopy on desmoglein 1 using atomic force microscopy reveal multivalent Ca(2+)-dependent, low-affinity transinteraction // J Membr Biol. - 2007 Apr. - 216(2-3):83-92.

247. Webster J.C., Oakley R.H., Jewell C.M., Cidlowski J.A. Proinflammatory cytokines regulate human glucocorticoid receptor gene expression and lead to the accumulation of the dominant negative beta isoform: a mechanism for the generation of glucocorticoid resistance // Proc Natl Acad Sci USA.- 2001 Jun 5. - 98(12):6865-70.

248. Weinshilboum R.M., Sladek S.L. Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity // Am J Hum Genet. - 1980. - 32:651-62.

249. Xu, P., Vernooy, S.Y., Guo, M., and Hay, B.A. The Drosophila microRNA mir-14 suppresses cell death and is required for normal fat metabolism//Curr. Biol. 13(9):790-795.

250. Yamamoto Y., Aoyama Y., Shu E., et al. Anti-desmoglein 3 (Dsg3) monoclonal antibodies deplete desmosomes of Dsg3 and differ in their Dsg3-depleting activities related to pathogenicity // J Biol Chem. - 2007. -282(24): 17866-76.

251. Yan L, Wang J-M, and Zeng K. Association between HLA-DRB1 polymorphisms and pemphigus vulgaris: a meta-analysis // Br J Dermatol. -Oct 2012. - 167(4):768-777.

252. Yazganoglu KD, Baykal C, Ku^ukoglu R. Childhood pemphigus vulgaris: five cases in 16 years // J Dermatol. - 2006. - 33(12):846-9.

253. Yoshiike K., Shiozawa E., Yamada H., et al. A study on the therapy and prognosis of pemphigus vulgaris. - 1990. - Vol. 100(7) - P. 773.

254. Young-Min Son, M.D., Hong-Kyu Kang, M.D., Jeong-Hwan Yun, M.D., Joo-Young Roh, M.D. et al. The Neumann Type of Pemphigus Vegetans Treated with Combination of Dapsone and Steroid // Ann Dermatol.-2011. - 23(Suppl 3):S310-S313.

255. Zhang Xuefeng, Hyjek Elizabeth, Soltani Keyoumars. Immunohistochemistry for Immunoglobulin G4 on Paraffin Sections for the Diagnosis of Pemphigus // Arch Pathol Lab Med. - Nov. 2012. - Vol 136(11).

256. Zhu B., Fukada K., Zhu H., Kyprianou N. Prohibitin and cofilin are intracellular effectors of transforming growth factor beta signaling in human prostate cancer cells // Cancer Research. - 2006. - 66(17):8640-8647.

257. Zhu X, Zhang B., Paraneoplastic pemphigus // J Dermatol. - 2007 Aug. - 34(8):503-l 1.

258. Zhu C.L., Zheng Y., Jia Y. A theoretical study on activation of transcription factor modulated by intracellular Ca2+ oscillations // Biophys. Chem. -2007. - 129(l):49-55.