Стандартизация комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих в своем составе этинилэстрадиол тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Денисова Татьяна Александровна

• Денисова Татьяна Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Денисова Татьяна Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оптимизация условий хроматографического анализа этинилэстрадиола, гестодена, левоноргестрела, ципротерона ацетата

3.2. Разработка методики количественного определения компонентов комбинированных пероральных контрацептивов методом ВЭЖХ

3.3. Оценка качества промышленных КПК по содержанию этинилэстрадиола, гестодена, левоноргестрела и ципротерона ацетата

3.4. Изучение стабильности КПК при хранении

3.5. Сравнительная оценка препаратов Триквилар и Три-Регол по

показателям «Растворение» и «Однородность дозирования»

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СОКРАЩЕНИЯ

КПК - комбинированные пероральные контрацептивы.

ЭЭ - этинилэстрадиол.

Г - гестоден.

ЛН - левоноргестрел.

ЦА - ципротерона ацетат.

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография. ТСХ - тонкослойная хроматография. ПФ - подвижная фаза. ПВХ - поливинилхлорид

- относительное стандартное отклонение N - число теоретических тарелок Т - фактор асимметрии пика Из - разрешение между пиками

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стандартизация комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих в своем составе этинилэстрадиол»

Актуальность темы

В современных условиях проблема обеспечения качества лекарственных средств на международном, региональном и национальном уровне приобрела особое значение (1СН.2003, Федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств, стратегия»). Принятый в России закон «О техническом регулировании (2003 г.) направлен на регулирование отношений, формирующихся в процессе исполнения требований к продукции, процессам производства, хранения, транспортировки и реализации. Все это в полной мере относится к области стандартизации лекарственных средств, а также - к оценке соответствия продукции.

Внимание к вопросам стандартизации и контролю качества лекарственных средств в России обусловлено рядом причин, в том числе: общим увеличением числа зарегистрированных лекарственных средств, среди которых подавляющее большинство - воспроизведенные (генерические) препараты; введением в медицинскую практику высокоактивных веществ природного и синтетического происхождения, применяемых в виде низкодозированных препаратов.

К их числу относятся гормональные контрацептивные средства, представляющие собой комбинированные препараты, содержащие эстроген и прогестаген. В качестве эстрогенного компонента используется главным образом этинилэстрадиол (ЭЭ) в дозировке от 0,020 до 0,035 мг. Прогестагенный компонент представлен производными 19-нортестостерона (левоноргестрел, гестоден), 17а-гидроксипрогестерона, реже спиронолактона с содержанием в одной таблетке 0,50-2,0 мг.

Степень разработанности темы исследования Описанные в литературе методы оценки качества и стандартизации комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) с различными гестагенами не унифицированы, методики количественного определения действующих веществ не позволяют с требуемой правильностью и воспроизводимостью контролировать содержание действующих веществ. Присутствие на российском

рынке преимущественно генерических препаратов, которые могут отличаться от оригинального составом вспомогательных веществ, технологией получения требует обоснованного решения вопроса об их фармацевтической эквивалентности.

Цель исследования - разработка унифицированных методов контроля качества и стандартизации оригинального и генерических пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол.

Задачи, решаемые для достижения поставленной цели:

1. Провести информационно-аналитическое исследование по проблеме стандартизации лекарственных средств, содержащих ЭЭ и гестагенные компоненты;

2. Установить оптимальные условия определения ЭЭ, гестодена (Г), левоноргестрела (ЛН) и ципротерона ацетата (ЦА) с применением ВЭЖХ;

3. Разработать унифицированную методику количественного определения действующих веществ в КПК и провести ее валидацию;

4. Дать сравнительную оценку оригинального лекарственного средства Триквилар и воспроизведенного Три-Регол по показателю «Однородность дозирования действующих веществ»;

5. По результатам испытания теста «Растворение» получить профили растворения таблеток Триквилар и Три-Регол трех типов, оценить их сопоставимость с помощью коэффициентов различия и подобия;

6. Изучить стабильность монофазных КПК при хранении.

Поставленные задачи решались путем критического рассмотрения, анализа и обобщения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна исследования

Определены оптимальные хроматографические условия и разработана унифицированная, селективная и воспроизводимая методика определения ЭЭ и гестагенных компонентов КПК с применением метода ВЭЖХ. Доказана

применимость данной методики для контроля качества и стандартизации промышленных препаратов КПК.

В условиях теста «Растворение» проведено сравнительное изучение высвобождения ЭЭ и ЛН из таблеток оригинального препарата Триквилар и генерического Три-Регол. На основании полученных результатов построены профили растворения. Показано, что за 40 мин высвобождение в среду растворения ЭЭ и ЛН из Триквилара и Три-Регола составляет в среднем 93,2 % и 94,3 %; 90,3 % и 91,2 % соответственно, что укладывается в регламентируемые нормы - не менее 80%. Исследование высвобождения ЭЭ и ЛН из данных таблетированных препаратов доказало их соответствие требованиям нормативной документации по показателю «Растворение». Результаты сравнительной оценки полученных профилей растворения таблеток I, II, III типов обоих препаратов позволяют считать Три-Регол фармацевтически эквивалентным препарату сравнения Триквилар.

Теоретическая значимость работы

Обоснованы условия хроматографического определения ЭЭ, ЛН, Г и ЦА на основании расчета хроматографических характеристик: коэффициента емкости, числа теоретических тарелок, разрешения, фактора асимметрии пика. Рассчитаны коэффициенты подобия и различия полученных профилей растворения таблеток Триквилар и Три-Регол I, II, III типов по ЭЭ и ЛН.

Практическая значимость результатов исследования

Унифицированная методика количественного определения ЭЭ, ЛН, ЦА и Г в препаратах КПК с применением ВЭЖХ апробирована в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» и используется при аналитическом контроле этих лекарственных средств, а также с целью выявления фальсифицированных препаратов.

Получены профили растворения таблетированных форм, которые могут быть использованы при выборочном контроле лекарственных средств, а также с целью подтверждения постоянства их состава и технологии производства в течение всего срока регистрации на территории Российской Федерации.

Данные о высвобождении ЭЭ и ЛН из препаратов КПК рекомендуются для использования в исследованиях по оценке эквивалентности препаратам сравнения других генерических лекарственных средств, содержащих ЭЭ и ЛН.

Методология и методы исследования

Теоретическую и методологическую основу исследований составляли современные подходы к анализу природных и полусинтетических стероидов, включая 17а-этинил-17-окси-19-норстероиды и этинилэстрадиол. В работе использованы методические рекомендации Международной конференции по гармонизации требований к регистрации лекарств (ICH) по оценки аналитических методик с помощью валидационных характеристик, а также положения фармакопейного анализа, развитые в фармакопеях ведущих стран мира.

Методология заключалась в выборе оптимальных хроматографических условий для количественного определения ЭЭ, ЛН, Г и ЦА в КПК для последующего решения задач по унификации методов стандартизации, сравнительной оценки оригинального и воспроизведенного препаратов по показателям «Растворение» и «Однородность дозирования действующих веществ».

Основные положения, выносимые на защиту

- оптимальные параметры ВЭЖХ для одновременного определения ЭЭ, ЛН, ЦА и Г;

- результаты валидации методики количественного определения ЭЭ и гестагенных компонентов в препаратах КПК;

- сравнительная оценка высвобождения ЭЭ и ЛН из оригинального препарата Триквилар и генерического Три-Регол и полученных профилей растворения таблеток I, II, III типов с помощью коэффициентов подобия и различия.

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность результатов обеспечена их статистической обработкой, валидацией методики количественного определения ЭЭ, ЛН, Г и ЦА в модельных смесях; апробацией предложенных методов контроля КПК на промышленных образцах препаратов.

Основные положения работы доложены и обсуждены: на научно -практической конференции «Современные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» (Москва, 2006 г.); на XII, XIV и XV Российском национальном конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007, 2008); на симпозиуме «Современные методы анализа лекарственных средств», являющегося частью 7-го Центрально-Европейского симпозиума по фармацевтическим технологиям и системам биодоставки (Любляна, 2008 г.); на межкафедральной конференции фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 2014 г.).

Личный вклад автора

Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки целей и задач, их экспериментальной реализации до аналитической и статистической обработки, научного обоснования, обобщения полученных результатов и рекомендаций по их внедрению. В публикациях, выполненных в соавторстве, автором лично проведена обработка, научное обоснование и анализ полученных данных.

Соответствие диссертации паспорту научной работы

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта «фармацевтическая химия, фармакогнозия».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических

наук

Диссертационная работа выполнена в рамках научно-исследовательской программы ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических

исследований» (номер государственной регистрации 01.2.006 06352). Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии «Основные направления создания и оценки качества лекарственных средств».

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, включает раздел «Материалы и методы исследования», главу с результатами собственных исследований, общих выводов и списка литературы. Диссертация включает 41 таблиц и 24 рисунка. Библиографический список содержит 133 источника, из низ 82 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность выбранной темы, определены цели и задачи исследования, охарактеризованы научная новизна, теоретическая и практическая значимость результатов, личный вклад автора, а также положения, выносимые на защиту и публикации по теме диссертации.

В главе 1 (обзор литературы) приведены общая характеристика лекарственных средств группы КПК, состав действующих веществ. Представлен сравнительный анализ аналитических методов контроля качества ЭЭ, Г, ЛН, ЦА по данным зарубежных фармакопей.

Во второй главе охарактеризовны объекты и методы исследования: аналитические приборы, субстанции этинилэстрадиола, левоноргестрела, гестодена и ципротерона ацетата, препараты КПК Микрогинон, Фемоден, Диане -35, Триквилар и Три-Регол.

В третьей главе изложены результаты собственных исследований по разделам: оптимизация условий хроматографического определения ЭЭ, Г, ЛН, ЦА; разработка методики количественного определения действующих веществ КПК с применением ВЭЖХ; оценка качества промышленных КПК по содержанию действующих веществ; изучение стабильности КПК при хранении; сравнительная оценка препаратов Триквилар и Три-Регол по показателям «Растворение» и «Однородность дозирования».

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Общая характеристика комбинированных пероральных контрацептивов

В последние годы меняется отношение населения Российской Федерации к применению средств контрацепции, в особенности к пероральным гормональным контрацептивам, широкое применение началось более 40 лет тому назад. По подсчетам специалистов в мире противозачаточные таблетки принимают около 20 % всех женщин детородного возраста, при этом если полностью отказаться от оральных контрацептивов и пользоваться только презервативами, то возникает 690 000 незапланированных беременностей [50,64]. Полагают, что примерно 50 % всех беременностей сопровождаются или абортами или нежелательными родами. Самое главное преимущество контрацепции - это улучшение здоровья женщин. Создание новых более безопасных контрацептивных средств и обеспечение их населения привело к снижению за последнее десятилетие числа абортов в России с 3 млн 596 тыс. в 1991 г. до 961 тыс. в 2000 г. Кроме того, применение гормональных контрацептивов сопровождается рядом положительных неконтрацептивных эффектов, выражающихся в снижении риска развития рака яичников и эндометрия, доброкачественных опухолей молочных желез, воспалительных заболеваний тазовых органов, возникновения внематочной беременности, железодефицитных анемий, дуоденальных язв и ревматоидного артрита, а также вероятность развития предменструальных симптомов, дисменореи, эндометриоза и др. Все расширяющееся применение комбинированных пероральных контрацептивов (КПК), несомненно, будет способствовать сохранению здоровья женщин и гармонизации семейных отношений [1,4,11,38,59,74,79].

Приемлемость гормональных контрацептивов в ряде случаев ограничивается развитием при их применении побочных реакций и осложнений, обусловленных метаболическими влияниями стероидов [118]. Установлено, что частота развития побочных реакций коррелирует с дозой эстрогенного и гестагенного компонентов в КПК [29,68,94,95,110,116,119]. В связи с этим

снижение содержания стероидов в современных КПК, а также создание новых препаратов с оптимальным соотношением эстрогенного и гестагенного компонентов позволяют при сохранении высокой контрацептивной эффективности существенно уменьшить влияние КПК на функциональное состояние различных органов и систем женского организма и тем самым повысить приемлемость этого метода предупреждения беременности [39,41,42,54,61,80,82,91].

Наряду с использованием монофазных гормональных контрацептивов, содержащих постоянную низкую дозу эстрогенного и гестагенного компонентов, в последние годы стали применяться контрацептивы с переменным содержанием стероидов, имитирующим физиологические колебания уровней половых гормонов в крови в течение менструального цикла женщины - трехфазные КПК [30,46].

Контрацептивное действие комбинированных эстроген-гестагенных препаратов основано на синергизме центрального и периферического механизмов, т.е. на подавлении овуляции в результате ингибирующего влияния на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, изменении характера шеечной слизи и изменениях эндометрия, препятствующих имплантации. Степень воздействия на систему гипоталамус-гипофиз-яичники-матка зависит от дозы, состава, длительности применения препарата, а также исходного функционального уровня этой системы [53,92,93].

Состав комбинированных пероральных контрацептивов

Препараты данной группы принято называть "комбинированными пероральными контрацептивами" (КПК). Действующими веществами КПК являются эстроген и прогестаген. В качестве эстрогенного компонента используется, главным образом, этинилэстрадиол, реже - местранол (последний в организме женщины частично трансформируется в этинилэстрадиол). По активности этинилэстрадиол незначительно превосходит местранол. Прогестагенный компонент представлен производными 19-нортестостерона: норэтинодрел (I поколение); норэтистерон, этинодиол диацетат, линестренол,

левоноргестрел, норгестрел (2 поколение); дезогестрел, гестоден, норгестимат (3 поколение); и производными 17а-гидроксипрогестерона - медроксипрогестерона ацетат[60].

Эстрогенный компонент

Этинилэстрадиол Местранол

Прогестагены Норэтисрерон

Норгестрел

Левоноргестрел

Линестренол

Медроксипрогестрерона ацетат

н СН3

Дезогестрел

Этинодиол диацетат

Гестоден

Прогестероновая активность левоноргестрела и норгестрела в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиол диацетатом.

Новые дериваты 19-норстероидов (гестоден, дезогестрел и норгестимат) -химически близки к левоноргестрелу, однако, обладают более выраженным селективным действием на рецепторы прогестерона, подавляя овуляцию в меньших дозах, чем левоноргестрел, норэтистерон и норэтинодрел (норэтинодрел и этинодиол диацетат в организме женщины трансформируются в норэтистерон).

Андрогенная активность прогестагенов третьего поколения в сравнении с левоноргестрелом значительно снижена и, следовательно, характеризуется низкой частотой побочных реакций андрогенного типа. Кроме этого, прогестагены третьего поколения не нарушают метаболизм липидов, не оказывают влияния на массу тела, не повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Новые соединения прогестагенов обеспечивают адекватный контроль менструального цикла и, следовательно, наименьшую частоту нарушений менструальной функции. В современных КПК содержание эстрогенного компонента снижено до 30-35 мкг, прогестагенного - до 50-150 мкг, что в соотношении с первыми комбинированными препаратами составляет 1/5-1/10. КПК с более высокой дозой эстрогенов целесообразно использовать не для предупреждения беременности, а с целью лечения ряда гинекологических заболеваний. В зависимости от вида и дозы эстрогена и прогестагена КПК обладают преимущественно эстрогенным, гестагенным, андрогенным или анаболическим действием, и поэтому отличаются как побочными реакциями, так и биологическим действием на организм.

Контрацептивный эффект КПК составляет 0-0.9 беременностей на 100 женщин/лет. "Контрацептивные неудачи" обусловлены, главным образом, ошибками в приеме препаратов (в частности, в пропуске таблеток, особенно, в начале или конце менструального цикла). Так, по мнению большинства ученых, правильное использование КПК обеспечивает 100% контрацептивный эффект, включая 7 дневные интервалы между приемом препарата [50]. В зависимости от содержания эстрогенного и/или гестагенного компонентов КПК подразделяются на моно- и многофазные.

Монофазные КПК - доза эстрогена и прогестагена в каждой таблетке стабильна. В упаковке содержится 21 таблетка.

Многофазные КПК отличает вариабельное соотношение эстрогена и прогестагена, причем доза эстрогена практически стабильна во всех 21 таблетках, в то время как прогестаген вводится в возрастающей дозировке, т.е. по фазам, увеличиваясь к концу приема в 2-3 раза (двух- или трехфазные препараты). В двухфазных препаратах первая фаза составляет 11, вторая - 10 дней. В трехфазных - длительность всех трех фаз различна и определяется фирмой-изготовителем. КПК, зарегистрированные в России, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Состав комбинированных пероральных контрацептивов, зарегистрированных в России на 2014 г.

Эстроген Прогестаген Название лекарственного средства/Фирма-производитель Состав действующих веществ

Монофазные КПК

Этинилэстрадиол

Ципротерона ацетат

Левоноргестрел

Гестоден

Диане-35, Шеринг АГ, Германия

Минизистон, Шеринг ГмбХ и Ко .Продукционс КГ - Германия

Ригевидон, Гедеон Рихтер, Венгрия_

Фемоден, Шеринг АГ, Германия

0.035 мг ЭЭ + 2.0 мг ЦА

0.03 мг ЭЭ + 0.125 мг ЛН

0.03 мг ЭЭ + 0.075 мг ГД

Этинилэстрадиол

Норгестимат

Дезогестрел

Силест, Силаг АГ - Швейцария

Марвелон, Н.В.Органон, Нидерланды

Мерсилон, Н.В.Органон, Нидерланды

0,035 мг ЭЭ + 0.25 мг норгестимата

0.03 мг ЭЭ + 0.15 мг дезогестрела

0.02 мг ЭЭ + 0.15 мг дезогестрела

Многофазные КПК

Этинилэстрадиол

Этинодиол диацетат

Норэтиндрон

Норэтистерон

Демулен, Серл отделение Монсанто плс -Великобритания

Норетин, Счиаппарелли Сеарле - США

Синфасик, Синтекс

Лабораторис Инк США

0,035 мг ЭЭ + 1.0 мг этинодиол диацетата

0.035 мг ЭЭ + 1.0 мг

норэтиндрона

0.035 мг ЭЭ + 0.5 мг

норэтистерона

Н3СО

Местранол

Норинил, Синтекс Лабораторис Инк -США

Норэтистерон

0,00005 мг местранол + 0,001 г норэтистерон

Требования к качеству субстанций и таблетированных форм

Этинилэстрадиол описан в Британской фармакопеи 2013[57], Фармакопее США 37[105], Европейской фармакопее 7 издания [70], а также в монографии [130]. Ципротерона ацетат, гестоден, левоноргестрел и комбинированный препарат (ЭЭ и левоноргестрела) представлены в монографиях[57,70,131,132].

Сравнительный уровень требований к качеству этих лекарственных веществ и их таблетированных форм по зарубежным фармакопеям представлен в таблице 2.

Представленные данные свидетельствуют о гармонизации требований зарубежных фармакопей к качеству этинилэстрадиола, левоноргестрела и их таблетированных форм. В испытаниях на подлинность предусмотрено использование комплекса спектральных (ИК- и УФ-спектроскопия) и хроматографических методов (ТСХ, ВЭЖХ), лишь для подтверждения подлинности ципротерона ацетата в субстанции и этинилэстрадиола в таблетках -дополнительно рекомендованы цветные реакции.

Среди всех изучаемых лекарственных веществ, гестоден достаточно не давно введен в Европейскую и Британскую фармакопеи. Он имеет карбонильную группу в 3-м положении и двойную связь в 4-5-м положении. За счет этого хромофора он обладает поглощением в УФ-области спектра. Гестоден оптически активен за счет наличия центров хиральности, в оценке качества предусмотрено определение удельного вращения. Для более надежной идентификации вещества применяют ИК-спектроскопию относительно стандартного образца. Наряду со спектральными методами, применяется реакция взаимодействия с концентрированной серной кислотой - общим групповым реактивом на стероидный цикл. В связи с тем, что КПК представляет собой смесь действующих веществ с достаточно низким содержанием этинилэстрадиола и прогестагенного компонента, для подтверждения подлинности этих лекарственных веществ используются хроматографические методы (ТСХ и ВЭЖХ).

Таблица 2. Требования к качеству лекарственных веществ и их таблетированных форм по зарубежным фармакопеям

Название лекарственного средства Фармакопея США ШР 37 Британская Фармакопея 2013 Европейская Фармакопея 7 издания

Этинилэстрадиол субстанция Описание

Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок. Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок.

Растворимость

Легко растворим в спирте. Практически не растворим в воде, легко растворим в спирте. Растворяется в разбавленных растворах щелочей. Практически не растворим в воде, легко растворим в спирте. Растворяется в разбавленных растворах щелочей.

Подлинность

Т.пл.180°С- 186°С Т.пл.181°С- 185°С

ИК-спектр относительно стандарта ИК-спектр относительно стандарта ИК-спектр относительно стандарта

Оптическая плотность 50 мкг/мл спиртового раствора субстанции ЭЭ не должна отличаться более, чем на 3% от оптической плотности 50 мкг/мл стандартного раствора ЭЭ USP RS.

Угол вращения -28,0°С до - 29,5°С. Угол вращения -27,0°С до - 30,0°С. Угол вращения -27,0°С до - 30,0°С.

Метод ТСХ относительно стандарта Метод ТСХ относительно стандарта

Посторонние примеси

Метод ВЭЖХ Норма: примесь 19 нор-17а-прегна-1,3,5(10), 9(11)-тетраен-20-ен-3,17-диол - не более 1,0%; единичной неидентифицированной примеси - не более 0,25%; сумма неидентифицированных примесей - не более 0,5%. Метод ВЭЖХ Норма: примесь 19 нор-17а-прегна-1,3,5(10), 9(11 )-тетраен-20-ен-3,17-диол - не более 1,0%; единичной неидентифицированной примеси - не более 0,25%; сумма неидентифицированных примесей -не более 0,5%.

Потеря в массе при высушивании

Не более 1,0%. Не более 1,0%. Не более 1,0%.

Количественное определение

Метод ВЭЖХ Норма: от 97,0% до 102,0%. Кислотно-основное титрование Титрант 0,1 М раствор натрия гидроксида. Растворитель тетрагидрофуран. Точка эквивалентности устанавливается потенциометрически. Норма: от 97,0% до 102,0%. Кислотно-основное титрование Титрант 0,1 М раствор натрия гидроксида. Растворитель тетрагидрофуран. Точка эквивалентности устанавливается потенциометрически. Норма: от 97,0% до 102,0%.

Этинилэстрадиол таблетки Подлинность

Метод ТСХ относительно стандарта Метод ТСХ относительно стандарта 2. Качественная реакция: навеску порошка таблеток смешивают с 0,5 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида и 5 мл воды, оставляют на 5 мин, затем фильтруют, фильтрат подкисляют 0,15 мл серной кислотой, добавляют 3 мл эфира, перемешивают, отделяют эфирный слой, выпаривают его досуха, затем остаток нагревают на водяной бане в течении 5 мин с 0,2 мл уксусной кислотой ледяной и 2 мл ортофосфорной кислотой, получается розовая окраска с интенсивной оранжевой флюоресценцией. Метод ТСХ относительно стандарта Качественная реакция: навеску порошка таблеток смешивают с 0,5 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида и 5 мл воды, оставляют на 5 мин, затем фильтруют, фильтрат подкисляют 0,15 мл серной кислотой, добавляют 3 мл эфира, перемешивают, отделяют эфирный слой, выпаривают его досуха, затем остаток нагревают на водяной бане в течении 5 мин с 0,2 мл уксусной кислотой ледяной и 2 мл ортофосфорной кислотой, получается розовая окраска с интенсивной оранжевой флюоресценцией.

Распадаемость

Не более 30 мин

Посторонние примеси

Метод ВЭЖХ Норма: 17р -этинилэстрадиол - не более

0,5%; эстрон - не более 0,5%; единичная неидентифицированная примесь - не более 0,5%; сумма примесей - не более 2,0%.

Однородность дозирования

Метод ВЭЖХ Норма: от 85,0% до 115,0% от заявленного количества. Метод ВЭЖХ Норма: от 85,0% до 115,0% от заявленного количества. Метод ВЭЖХ Норма: от 85,0% до 115,0% от заявленного количества.

Количественное определение

Метод ВЭЖХ Норма: от 90,0% до 115,0%. Метод ВЭЖХ Норма: от 90,0% до 110,0%. Метод ВЭЖХ Норма: от 90,0% до 110,0%.

Британская Фармакопея 2013; Европейская Фармакопея 7 издания

Описание

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Левоноргестрел Растворимость

субстанция Практически не растворим в воде, умеренно растворим в метиленхлориде, легко растворим в спирте.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Денисова Татьяна Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алипов В.И., Корхов В.В. Противозачаточные средства - Л.: Медицина, 1985.231 с.

2. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты // Ведомости НЦЭСМП. М., 2007. - №1.

3. Багирова В.Л., Киселева Г.С, Тенцова А.И. Методические указания по разработке теста «Растворение» на индивидуальные препараты // Фарматека.-1997.-№ 1.-39-40 с.

4. Баранов И.И Комбинированные оральные контрацептивы: принципы индивидуального подбора, предупреждение нежелательной беременности и возможных побочных эффектов, лечебное и профилактическое действие // РМЖ.-2013 г.- № 14

5. Багирова В.Л., Тимошина Е.Ю., Нечаева Е.Б., Садчикова Н.П. Значение теста «Растворение» для оценки качества твердой дозированной лекарственной формы / Фундаментальные проблемы фармакологии: Сб. тезисов 2-го съезда Российского научного общества фармакологов//. -М., 2003.- 21-25 апреля. -часть 1. -54 с.

6. Багирова В.Л., Денисова Т.А., Садчикова Н.П., Нечаева Е.Б. Сравнительная оценка качества оральных контрацептивов Триквилар (Schering, Германия) и Три-Регол (Gedeon Richter, Венгрия) // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 3-7 апреля 2006. - С.743.

7. Баула О.. Современные регуляторные требования к исследованиям и регистрации генерических лекарственных средств. М., «Фармсодружество», 2007.

8. Велинк Я. Выбор препарата сравнения для установления биоэквивалентности // WHO prequalification program. 2007.

9. Велинк Я. Оценка исследований по биоэквивалентности (фармако-кинетические исследования in vivo) // WHO prequalification program. 2007.

10. Викулова С. Биоэквивалентность и дженерики: созданы друг для друга // Ремедиум.- 1999. - №12. -30 - 32 с.

11. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Кузнецова Е.М. Опыт применения дроспиренон-

содержащего гормонального контрацептива // РМЖ. -2011. Т. 19.- № 2.

12. Герег Ш. Количественный анализ стероидов. Пер. с англ. М.: Мир. 1985. - 504 с.

13.Голубицкий Г.Б.,Иванов В.М. Анализ многокомпонентных лекарственных препаратов при помощи микроколоночных хроматографов серии "Милихром" // Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. - 2008. -Т. 49, № 4. -246-250 с.

14. Георгиевский Г.В., Гризодуб А.И., Пиотровская А.Г. О применении тестов «Распадаемость» и «Растворение» для контроля качества дозированных лекарственных форм //Фармаком,1994. -№ 5/6. -28 - 40 с.

15. Гуревич К.Г., Мешковский А.П. Определение биоэквивалентности: сравнительный анализ российских и международных требований // Фарматека. -2001. -№ 6. -12-16 с.

16. Государственная фармакопея СССР XI издание - М., 1987, выпуск 1.- 100-113 с., 124-126 с., 336 с.

17. Государственная фармакопея СССР XI издание - М., 1990, выпуск 2.- 154-160 с.

18. Государственная фармакопея Российской Федерации XII / «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», М., 2007.

19. Государственный реестр лекарственных средств // Ремедиум, М., 2008 - т.1, 2.

20. Государственный стандарт качества лекарственных средств. Общая фармакопейная статья «Растворение» - М., 2004. - 20 с.

21. Денисова Т.А., Нечаева Е.Б., Садчикова Н.П. Использование теста «Растворение» в оценки качества оральных контрацептивов Триквилар и Три-Регол // Материалы 2-й Всероссийской научно-методической конференции «Фармобразование - 2005» Пути и формы совершенствования фармацевтического образования» (Воронеж, 20-22 апреля 2005 г.). - Воронеж.: Издательско-полиграфический центр ВГУ, 2005. - С.330-331.

22. Денисова Т.А., Багирова В.Л., Садчикова Н.П., Нечаева Е.Б. Разработка метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для количественного определения комбинированных оральных контрацептивов, содержащих в своем составе эстроген и прогестаген // XIV Российский национальный конгресс

«Человек и лекарство», М., 16-20 апреля 2007. - С.817

23. Денисова Т.А., Садчикова Н.П., Нечаева Е.Б. Использование метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения показателя «Растворение» таблетированных форм оральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и гестоден // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 14-18 апреля 2008. - С.536.

24. Денисова Т.А., Садчикова Н.П., Нечаева Е.Б. Сравнительная оценка высвобождения этинилэстрадиола и левоноргестрела из таблетированных форм // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2008. - №1. - С.131 - 135.

25. Денисова Т. А., Чистяков В. В., Садчикова Н. П. Количественное определение компонентов комбинированных гормональных контрацептивных средств методом ВЭЖХ // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - т.42. - №5. - С. 40 - 42.

26. Денисова Т.А., Садчикова Н.П. Исследование высвобождения и однородности дозирования этинилэстрадиола и левоноргестрела из таблетированных форм гормональных контрацептивных средств // Проблемы репродукции. - 2010. - №3. - С.117-124.

27. Денисова Т.А., Нечаева Е.Б., Садчикова Н.П. Определение содержания этинилэстрадиола и ципротерона ацетата в комбинированном препарате методом ВЭЖХ // Ведомости НЦ ЭСМП. - 2013. - №4. - С.4 - 7.

28. Дрессман Д., Бекер К.. Монографии по биовейверу на основе Био-фармклассификации // WHO prequalification program. 2007.

29. Дубницкая Л.В. Акушерство и гинекология № 8 1988 г. Приемлемость гормональных контрацептивов с низким содержанием стероидов. - М. Медицина, 47-48 с.

30. Карева Е.Н., Денисова Т.А., Тихонов Д.А., Садчикова Н.П. Исследование однородности дозирования и высвобождения этинилэстрадиола и ципротерона ацетата из гормональных комбинированных пероральных контрацептивных средств // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -2014. - №11. - С.45-50.

31. Киселева Г.С., Тенцова А.И.. Теоретические и практические подходы к оценке качества твердых лекарственных форм по тесту растворение. - М.: Всесоюзный НИИ фармации, 1997- 32-34 с.

32. Кляйн С.. Проектирование и калибровка оборудования для проведения тестов растворения // WHO prequalification program. 2007.

33. Ковалева Е.Л. Стандартизация фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки». — М.: Гриф и К, 2012.

34. Козлова Л.М., Тенцова А.И, Таблетки. Методическая разработка для самоподготовки студентов.-М.: ММА им. Сеченова, 1982.- 62 с.

35. Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать второй доклад. - Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1995 (серия технических докладов ВОЗ, № 823).

36. Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать четвёртый доклад. - Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1998 (серия технических докладов ВОЗ, № 863).

37. Мальцев В. Международные регламенты изучения биоэквивалентности генерических лекарственных средств. www.pharma-center.kiev.ua/messages/O1 malcev bio.ppt

38. Мануилова И.А. Современные контрацептивные средства. - М. 1983

39. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. - М.: Геотар-медиа, 2009.

40. Методические указания. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Под ред. В.Г. Кукеса, В.П. Фисенко. М., 2004. - 34 с.

41. «Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции», адаптированный документ «Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ, 4 изд.» - ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» МЗСР РФ, Российское общество акушеров-гинекологов, Российское общество по контрацепции. - M., 2012. -178 с

42. Прилепская В.Н. и др. Результаты клинического применения препарата, содержащего дроспиренон, у женщин с тяжелой формой предменструального

синдрома // Акушерство и гинекология. 2012. № 2. 81-85 с.

43. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. — М.: Гриф и К, 2013.

44. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том II. — М.: Гриф и К, 2013.

45. Садчикова Н.П., Нечаева Е.Б., Денисова Т.А. Изучение высвобождения действующих веществ из комбинированных оральных контрацептивов // Научно-практическая конференция «Современные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств», М., 29-30 мая 2006. - С.6.

46. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Шахламова М.Н. Современные методы котрацепции. М.: Медицина, 1997.

47. Ставчанский С.. Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности. Средняя биоэквивалентность // WHO prequalification program. 2007.

48. Тенцова А.И., Граковская Л.К., Киселева Г.С. Оценка качества таблеток и капсул по скорости растворения.// Тезисы докладов Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм, Баку.-1984 - 12-15 с.

49. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. (Введение в биофармацию). М.: Медицина, 1974.- 57-58 с.

50. Уварова Е.В., . Буралкина Н.А. Гормональная контрацепция: защита или дань моде. // РМЖ 2014 г. №1

51. Шах В.. Сравнение характеристик, биовейверы на основе системы биофармацевтической классификации // WHO prequalification program. 2007.

52. A Manual for Drug Regulatory Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products). -WHO, 1999.

53. Archer, D.F., Kovalevsky, G., Ballagh, S.A., Grubb, G. Ovarian activity and safety of a novel levonorgestrel/ethinyl estradiol continuous oral contraceptive regimen. Contraception 2009; 80; 245-53.

54. Archer DF, Nakajima ST, Sawyer AT, et al. Norethindrone acetate 1.0 milligram and ethinyl estradiol 10 micrograms as an ultra low-dose oral contraceptive.//Obstet Gynecol. 2013;122(3):601-607.

55. Amidon G.L., Lennernas H., Shah V.P., and Crison J.R.. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability// Pharmaceutical Research. 1995. - Vol. 12, №3.

56. Bolton, S. Conelation in pharmaceutical statistics: practical and clinical applications, 2nd ed. Marcel Dekker Inc., New York, 1991. - pp. 211-245.

57. British Pharmacopoeia. 2013.

58. Burmicz. Technical Note: Why Is Vibration an Issue for Dissolution Testing? // Dissolution Technologies. 2008. - Vol. 15, № 1.

59. Bergh C, Lindenberg S; A prospective randomized multicentre study comparing vaginal progesterone gel and vaginal micronized progesterone tablets for luteal support after in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection.// Hum Reprod. 2012;27(12):3467-3473

60. Bonn M, Eydeler U, Barkworth M, Rovati LC. Bioequivalence study of generic tablet formulations containing ethinylestradiol and chlormadinone acetate in healthy female volunteers.// Arzneimittelforschung. 2009;59(12):651-658.

61. Cibula D, Skrenkova J, Hill M, Stepan JJ. Low-dose estrogen combined oral contraceptives may negatively influence physiological bone mineral density acquisition during adolescence.// Eur J Endocrinol. 2012;166(6): 1003-1611.

62. Costa P., Lobo J.M.S. Modeling and comparison of dissolution profiles // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2001. - No. 13. - p.123-133.

63. Cook J., Bockbrader IT.. An Industrial Implementation of the Biopharmaceutics Classification System // Dissolution Technologies 2002. - Vol. 9, № 2.

64. Darroch JE. Trends in contraceptive use.// Contraception. 2013;87(3):259-263.

65. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council, Art. 10.1.-2004.

66. Dressman J.B., Amidon G.L., Reppas C., Shah V.P. Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: Immediate Release dosage forms // Pharmaceutical Research. 1998. - Vol. 15, №1.

67. Durga Prasad, Changala Reddy G, Prasad P. S. S., Mukkanti, Simultaneous HPLC estimation of levonorgestrel and ethinylestradiol from tablets, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2004, 66(2), 231-234.

68. Edelman AB, Cherala G, Munar MY et al. Correcting oral contraceptive pharmacokinetic alterations due to obesity: a randomized controlled trial.//Contraception. 2014;90(5):550-556

69. EMEA, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C. -1998.

70. European Pharmacopoeia, 7th ed. 2011.

71. FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products // Dissolution Techno. 1997.-№ 4. - pp. 5-14.

72. FIP/AAPS Guidelines to Dissolution/in vitro Release Testing of Novel / Special Dosage Forms. AAPS PharmSciTech. 2003.

73. Fortunato. Effects of Dissolution Method Development for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms // Dissolution Technologies. 2005. - Vol. 12, №1. R j.

74. Gaffey AE, Wirth MM, Hoks RM et al. Circulating cortisol levels after exogenous cortisol administration are higher in women using hormonal contraceptives: data from two preliminary studies.//Stress. 2014 ;17(4):314-320

75. Guidance for Industry. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations /U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). FDA, 2003.

76. Guidance for industry. Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms. - Office of training and communications. Division of communications management, the drug information branch, HFD - 210, 5600 Fishers Lance Rockville, MD 20857 (1997).

77. Guidance for Industry. Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence / Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). -FDA, 2001.

78. Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products for Equivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products / WHO Technical Report Series, № 902. WHO, 2002.

79. Hagag P, Steinschneider M, Weiss M. Role of the combination spironolactone-

norgestimate-estrogen in Hirsute women with polycystic ovary syndrome.//J Reprod

Med. 2014;59(9-10):455-463.

80. Halbreich, U., Freeman, E.W., Rapkin, A.J., Cohen, L.S., Grubb, G.S., Bergeron, R., Smith, L., Mirkin, S., Constantin, G.D. Continuous oral levonorgestrel/ethinyl estradiol for treating premenstrual dysphoric disorder. Contraception 2012; 85; 19-27

81. Hauck W., Manning R., Cecil T.et all. Proposed Change to Acceptance Criteria for Dissolution Performance Verification Testing // Dissolution Technologies. 2007. - Vol. 14, №3.

82. Heger-Mahn D, Pabst G, Dienel A, et al. No interacting influence of lavender oil preparation silexan on oral contraception using an ethinyl estradiol/levonorgestrel combination.//Drugs R D. 2014;14(4):265-272.

83. Hussain, L. Lesko, K. Lo et all. The Biophannaceutics Classification System: Highlights of the FDA's Draft Guidance // Dissolution Technologies. 1999. -Vol. 6, №2.

84. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Organisation of The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. M4. -Geneva: ICH, 2004.

85. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q (Rl). -Geneva: ICH, 2002.

86. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S (R2). -Geneva: ICH, 2002.

87. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E (Rl). Geneva: ICH, 2002.

88. ICH Validation of analytical methods definitions and terminology, ICH Q2 A, 1994.

89. International Pharmacopoeia, 4th ed. 2006.

90. Joshil V., Blodgett J., George J., Brinker J.. Impact of Sample Preparation on Dissolution Testing: Drug Binding and Extractable Impurities and Their Effect on Dissolution Data // Dissolution Technologies. — 2008. Vol. 15, №3.

91. Kaunitz AM, Portman D, Westhoff CL Self-reported and verified compliance in a phase 3 clinical trial of a novel low-dose contraceptive patch and pill.// Contraception. 2015;91(3):204-210

92. Kaunitz AM, Portman D, Westhoff CLet al. Low-dose levonorgestrel and ethinyl estradiol patch and pill: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2014;123(2 Pt 1):295-303.

93. Kroll R, Seidman L, Ricciotti N, et al. A phase 1, multicentre, open-label study to evaluate ovarian follicular activity and hormone levels with an extended-regimen combined oral contraceptive with low-dose ethinyl estradiol supplementation. //Eur J Contracept Reprod Health Care. 2014, 19:1-10

94. Lidegaard 0. Hormonal contraception, thrombosis and age.//Expert Opin Drug Saf. 2014;13(10): 1353-1360

95. Marr J, Gerlinger C, Kunz M. A historical cycle control comparison of two drospirenone-containing combined oral contraceptives: ethinylestradiol 30 ^g/drospirenone 3 mg administered in a 21/7 regimen versus ethinylestradiol 20 ^g/drospirenone 3 mg administered in a 24/4 regimen.//Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012;162(1):91-95.

96. Marival Bermejo. Dissolution Methodologies and IVIVC // ODD Lake Tahoe. WHO, 2004.

97. McGilveray I.J. On the assessment of similarity of drug dissolution profiles - a simulation study // Drug hifonnation Journal, 1996. - Vol.30. - P. 1029 -1037.

98. Method Validation in Pharmaceutical Analysis Edited by J. Ermer and J. H. McB. Miller, LC/MS Applications in Drug Development, 2002, M. Stoeppler, W. R. Wolf, P. J. Jenks (Eds.).

99. Moore, J.W. and Flanner, H.H. Mathematical comparison of dissolution profiles. Pharm. Tech. 2006. - Vol. 20, №6. - pp. 64-74.

100. M Sarat, and C Rambabu. A validated simultaneous RP-HPLC method for determination of desogestrel and ethinyl estradiol tablets // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.- 2012.-Vol 4. № 5

101. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration

Requirements to Establish Interchangeability. — WHO Technical Report Series, № 937. WHO, 2006.

102. Murphy D., Holt D.. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) does it have any relevance to the Analyst? // PASG Autumn Meeting. - 2006.

103. Note for Guidance on the investigation of Biovailability and Bioequivalence // CPMP/EWP/QWP/l 401 /98. EMEA, 2001.

104. Prabhakar B, Deshpande S.G., Simultaneous estimation of ethinyl estradiol and levonorgestrel from transdermal patches by HPLC. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 1999, 61(1), 12-15.

105. Pharmacopoeia of the United States. The National Formulary. USP 37-NF 32, 2014.

106. Pillay V., Fassihi R.. Unconventional Dissolution Methodologies // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1999. - Vol. 88. - pp. 931-940.

107. Rago L.. Introduction to the course on Dissolution, Pharmaceutical Product Interchangeability and Biopharmaceutical Classification System // WHO prequalification program 2007.

108. Rago L.. WHO Guidelines for Registration Requirements to Establish Interchangeability // WHO prequalification program 2007.

109. Rani S., Pargal A.. Bioequivalence: An overview of statistical concepts // Indian J Pharmacol. 2004. - Vol. 36, №4. - pp. 209-216.

110. Reif S, Snelder N, Blode H. Characterisation of the pharmacokinetics of ethinylestradiol and drospirenone in extended-cycle regimens: population pharmacokinetic analysis from a randomised Phase III study. //J Fam Plann Reprod

liquid

chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) and its application to bioequivalence study.// J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2014, 15;945-946

114. Shah V., Tsong Y., Sathe P., Williams R.. Dissolution Profile Comparison Using Similarity Factor, f2 / Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). FDA, 2004.

115. Shah V.. Dissolution: A Quality Control Test vs. A Bioequivalence Test // Dissolution Technologies. 2001. - Vol. 8, №4.

116. Safholm M, Jansson E, Fick J, Berg C. Mixture effects of levonorgestrel and ethinylestradiol: Estrogenic biomarkers and hormone receptor mRNA expression during sexual programming.// Aquat Toxicol. 2015;161:146-153

117. Sweetman, S.C., Martindale. The Complete Drug Reference, 31st ed., Pharmaceutical Press, England, 2002.

118. Sitruk-Ware R, Nath A, Mishell DR Jr. Contraception technology: past, present and future. //Contraception. 2013;87(3):319-30

119. Sidney S, Cheetham TC, Connell FA, et al. Recent combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users. Contraception. 2013;87(1):93-100.

120. Sohrabi MR, Abdolmaleki P, Esmaeili EA. Simultaneous spectrophotometric determination of cyproterone acetate and ethinyl estradiol in tablets using continuous wavelet and derivative transform.//Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2010, 15;77(1): 107-111.

121. Souri E, Jalalizadeh H, Farsam H, et al. Simultaneous determination of cyproterone acetate and ethinylestradiol in tablets by derivative spectrophotometry. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2005;53(8):949-951.

122. Wang Q., Ma D., Higgins J.. Analytical Method Selection for Drug Product Dissolution Testing // Dissolution Technologies. 2006. - Vol. 14, №6.

123. Williams R.. Confidentiality, Exclusivity, and Bioavailability and Bioequivalence in the Context of Pharmaceutical Data Protection and Registration of Medicines // International Seminar, Lima. WHO, 2004.

124. Wilson N.S., Nelson M.D., Dolan J.W., Snyder L.R., Wolcott R.G., P.W. Carr. Column selectivity in reversed-phase liquid chromatography. A general quantitative relationship. //J. Chromatogr. A. 2002. V. 961. P. 171-193

125. WHO Model List of Essential Medicines 15-th ed. WHO, 2007.

126. WHO Technical Report Series 937 / WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO, 2006.

127. WHO Technical Report Series 943 / WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO, 2006.

128. Zamora D, Blanco M. Improving the efficiency of ion mobility spectrometry analyses by using multivariate calibration. //Anal Chim Acta. 2012, 13;726:50-56.

129. Zhang L., Ha K., Kleintop B.et all. Differences in In vitro Dissolution Rates Using Single-Point and Multi-Point Sampling // Dissolution Technologies. -2007.-Vol. 14, №4.

130. http://en.wikipedia.org/wiki/Ethinylestradiol

131. http://en.wikipedia.org/wiki/Levonorgestrel

132. http://en.wikipedia.org/wiki/Cyproterone acetate

133. http:// worldwidescience.org