Сравнительный анализ регуляторных последовательностей кластера казеиновых генов крупного рогатого скота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Фомичев, Кирилл Александрович

• Фомичев, Кирилл Александрович
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Фомичев, Кирилл Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Гены протеинов молока млекопитающих.

1.2. Регуляция экспрессии генов протеинов молока.

1.3. Эволюционный консерватизм геномов животных.

1.4. Библиотеки протяженных геномных клонов.

1.5. Позиционное клонирование локусов количественных признаков (QTL).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1 Материал.

2.2. Скринировдяие геномных вделиотек.

2.2.1. Олигонуклеотидное меченые ДНК-зондов.

2.2.2. Гибридизация меченых ДНК- зондов с геномными клонами.

2.2.3. Верификация аутентичности ВАС-клонов.

2.3. Трансформация клеток Е. сои и выделение плазмидной ДНК.

2.3.1. Трансформация клеток К Coli.

2.3.2. Выделение плазмидной ДНК.

2.3.3. Очистка плазмидной ДНК.

2.4. Анализ последовательностей ДНК регуляторной и кодирующей областей кнастера генов казеинов крупного рогатого скота.

2.4.1. Анализ in silico последовательностей ДНК и дизайн олигонуклеотидов-праймеров для амплификации регуляторной и кодирующей областей кластера генов казенное крупного рогатого скота

2.4.2. Выявление сайтов связывания транскрипционных факторов.

2.4.3. Амплификация ДНК при помощи ПЦР.

2.4.4. Анализ полиморфизма амплифицированных фрагментов.

2.4.5. Секвенирование фрагментов ДНК.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1 Использование методаполиморфизмаконформации одноцепочечной ДНК (SSCP).

4.2. Построение контига геномных клонов.

4.3. Выявление сайтов связывания транскрипционных факторов.

4.4. Полиморфизм генов молочной продуктивности.

4.5. Перспективы и практическое применение результатов исследования кластера казеиновых генов КРС.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительный анализ регуляторных последовательностей кластера казеиновых генов крупного рогатого скота»

Актуальность проблемы. Несмотря на то, что КРС является ведущим видом-продуцентом молока, молекулярные механизмы регуляции экспрессии казеиновых генов Bos taunts остаются малоизученными. Только 5'-фланкирующий район гена р-казеина исследован достаточно детально (Schmidhauser et al.,1990; Schmidhauser et al., 1992; Myers et al., 1998). Некоторые фланкирующие районы генов aSl- (Platenburg et al., 1996), aS2-(Groenen, 1992) и к-казеина (Adachi et al., 1996) клонированы и секвенированы, но их вклад в изменение уровня экспрессии казеиновых генов в настоящее время не оценен.

Принимая во внимание высокий уровень эволюционного консерватизма геномов КРС, человека и домовой мыши (http://www.ncbi.nlm.nih.gov), данные полного секвенирования геномов двух последних видов могут быть использованы для выявления участков эволюционного консерватизма в пределах 5'-фланкирующих областей кластера казеиновых генов КРС.

Регуляция экспрессии большинства генов осуществляется преимущественно на уровне транскрипции. Регуляция имеет комплексный характер, в ней принимает участие целый ряд регуляторных последовательностей - промоторы, энхансеры, MAR/SAR (matrix/scaffold attaching regions), инсуляторы, LCR (locus control regions). Наибольший интерес вызывают последние, способные поддерживать высокий уровень экспрессии трансгена независимо от точки интеграции (Li, 2002; Mullins, Mullins, 2004). Гены белков молока в силу своих биологических особенностей представляют собой удачную модель для изучения тканеспецифической и стадиеспецифической экспрессии. Эпителиальные клетки молочной железы специализированы для синтеза ограниченного числа белков в периоды беременности и лактации. Уровень транскрипции этих белков очень высок, например, матричная РНК генов казеинов составляет до 80 % общего содержания мРНК в клетке (Hobbs at al., 1982). Варьирование уровня экспрессии от 0 до 80 % свидетельствует о значительном влиянии регуляторных элементов на экспрессию генов казеинов. По этой причине регуляторные элементы кластера казеиновых генов могут найти свое применение для создания векторов, обеспечивающих эффективный синтез белковых продуктов биофармацевтического назначения. Кроме того, данные о регуляторных районах могут быть использованы в практическом животноводстве для селекции с помощью молекулярных маркеров (marker assisted selection, MAS) (Tankey, 1993; Georges et al., 1995; Phillips, 1999; Зиновьева, 2009).

Цели и задачи исследования. Целью данной работы является выявление новых регуляторных последовательностей кластера казеиновых генов.

Поставлены следующие задачи:

•выявление районов эволюционного консерватизма 5'-фланкирующей области кластера казеиновых генов млекопитающих на глубину до 15 т.п.н. от стартового ко дона гена CSN1S1

•клонирование кластера казеиновых генов КРС в форме контига протяженных геномных клонов

•выявление полиморфных вариантов эволюционно-консервативных районов кластера казеиновых генов КРС методом SSCP

•выявление SNP путем прямого секвенирования эволюционноконсервативных районов кластера казеиновых генов КРС

•анализ сайтов связывания транскрипционных факторов вблизи выявленных

SNP сравнение частот аллелей SNP эволюционно-консервативных районов кластера казеиновых генов у КРС мясного и молочного направлений

Научная новизна работы. Путем анализа нуклеотидных последовательностей in silico выявлено 10 районов эволюционного консерватизма 5-фланкирующей области кластера казеиновых генов млекопитающих. Клонирован кластер казеиновых генов КРС в форме контига шести протяженных геномных клонов. Методом SSCP выявлено семь полиморфных вариантов эволюционно-консервативных районов кластера казеиновых генов КРС. Выявлено пять новых SNP в пределах эволюционно-консервативных районов кластера казеиновых генов КРС путем прямого секвенирования. Четыре сайта связывания транскрипционных факторов обнаружены вблизи SNP в пределах эволюционно-консервативных районов кластера казеиновых генов. По частотам аллелей двух SNP у КРС мясного и молочного направлений обнаружены достоверные различия, что свидетельствует о возможной связи этих маркеров с признаками молочной продуктивности.

Теоретическая и практическая ценность работы. Результаты представленной к защите работы использованы при составлении баз данных по генетическим и физическим картам хромосом КРС и сравнительным картам человека, мыши и КРС (www.thearkdb.org) и банка данных нуклеотидных последовательностей (www.nlm.ncbi.nih.gov) в сети Интернет. Материалы диссертации используются при чтении лекций на кафедре естествознания и географии Ленинградского государственного университета им. A.C. Пушкина в рамках курсов «Генетика с основами селекции» и «Молекулярная биология».

Апробация работы. Материалы работы были представлены на международной конференции «Современные методы в генетике и селекции животных» (Санкт-Петербург, 2007), XVI международной конференции по геномам животных, растений и микроорганизмов (Сан-Диего, США, 2008), конференции

Ориентированные фундаментальные исследования и их реализация в АПК России" (Санкт-Петербург, 2008), на второй международной научно-практической конференции "Проблемы биологии, экологии, географии, образования: история и современность" (Санкт-Петербург, 2008), на XIII царскосельских чтениях «Высшая школа — инновационному развитию России» (Санкт-Петербург, 2009). Результаты периодически докладывались на семинарах лаборатории молекулярной организации генома ГНУ ВНИИГРЖ РАСХН. Исследования проводили в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГНУ ВНИИГРЖ РАСХН по теме «Разработать систему молекулярно-генетических маркеров, обеспечивающих повышение эффективности селекции сельскохозяйственных животных» (номер государственной регистрации 01.200.118843).

Заключение диссертации по теме «Генетика», Фомичев, Кирилл Александрович

выводы

1. Выявлено 10 районов эволюционного консерватизма 5'-фланкирующей области кластера казеиновых генов млекопитающих.

2. Кластер казеиновых генов КРС клонирован в форме контига шести взаимно перекрывающихся ВАС-клонов.

О и л ✓Ч'Ж «ТТ лтт/чт » /Ч »л Г» » ж Г/ЧТТ * « Л1ГЛЛ1ЛТ»П'П ТО"» ГЛ Т»ТТЛ ЛГПЛ**» г» и п[/ид1-лал с>Ъ1У1п уагилгилз апилшцииппШ и лип^роахноша ги1а1> казеиновых генов крупного рогатого скота были обнаружены случаи полиморфизма конформации однонитевой ДНК.

Л ТЭ. — С "К ТО ~ ---, „„„„„„

Ч-. иишолши илю пиошл О-14 А О 11|Л/Д1>ЛаЛ. лоилплдиип районов кластера казеиновых генов КРС.

5. Вблизи 8М3 эволюционно-консервативных районов кластера казеиновых генов обнаружены четыре сайта связывания транскрипционных факторов.

6. Обнаружены достоверные различия по частотам аллелей двух БЫР у КРС мясного и молочного направлений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Результаты представленной к защите работы рекомендуется использовать при создании систем молекулярных маркеров для маркерной селекции КРС по признакам качества молока. Материалы диссертации могут быть использованы в учебном процессе в высших учебных заведениях биологического, сельскохозяйственного и ветеринарного профилей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Фомичев, Кирилл Александрович, 2009 год

1. 1 иридсцшШ) V/>jri« и^опчпол vipjfMjpa R/Jxxiv iviai\puiiviiiUAa л-nao^uha

2. Bos taurus/ Городецкий С.И., Кершулите Д. Р.// Биоорганическая химия -1983.-Т. 12 № 9 - С. 1693-1695.

3. Городецкий, С. И. Анализ нуклеотидной последовательности кДНКкаппа-казеина коровы/ С. И. Городецкий, А. С. Каледин// Генетика. -1987. Т. 23, N 4. - С. 596-604.

4. Калашникова, JI.A. Влияние генотипа k-казеина на молочнуюпродуктивность коров черно-пестрой породы/ JI.A. Калашникова, Е.А. Денисенко, А.Ш. Тинаев// Зоотехническая наука Беларуси: сб. науч. тр. к 55-летию Института Гродно - 2004 - Т. 39 - С. 50-56.

5. Прохоренко, П.Н. Прошлое, настоящее и будущее генетики и селекции вживотноводстве/ П.Н. Прохоренко // Зоотехния. 2008. - № 1. - С. 8 - 10.

6. Сулимова, Г.Е. Аллельный полиморфизм гена k-казеина у Российскихпород крупного рогатого скота и его информативность как генетического маркера/ Г.Е. Сулимова, Ахани Азари М., Ростамзадех Д.// Генетика -2007 № 1-С. 11-19.

7. Фомичев, К.А. Построение контига геномных клонов кластераказеиновых генов крупного рогатого скота/ К.А. Фомичев, Т. Малевски, С. Камински, А.Л. Сазанова, A.A. Сазанов// Сельскохозяйственная биология 2008 - № 2 - С. 26-30.

8. Эрнст, JI.K. Проблемы селекции и биотехнологии сельскохозяйственныхживотных/ JI.K. Эрнст// Москва 1995 - 359 С.

9. Adachi, Т. Characterization of the bovine kappa-casein gene promoter/ T. Adachi, J.Y. Ahn, K. Yamamoto, N. Aoki, R. Nakamura, T. Matsuda// Biosci Biotechnol Biochem 1996 - V. 60(12) - P. 1937-40.

10. Aleandri, R. The effects of milk protein polimorphisms on milk components and cheese-producing ability/ R. Aleandri, L.G. Buttazzoni, J.C. Schneider// J. Dairy Sci. 1990 - V. 73 - P. 241-255.

11. Alexander, L.J. The sequence of porcine (3-casein cDNA /L.J. Alexander, C.W. Beattie //Animal Genet. 1992. - V. 23 - P. 369-371.

12. Alexander, L. J. /L.J. Alexander, A. F. Stewart, A. G. Mackinlay, Т. V. Kapelinskaya, Т. M. Tkach, S. I. Gorodetsky //Eur. J. Biochem. 1988. - V. 178-P. 395-401.

13. Altiok, S. P-casein mRNA sequesters a single-stranded nucleic acid-binding protein which negatively regulates the 3-casein gene promoter /S. Altiok, B. Groner /¡Mol Cell. Biol. 1994 - V. 14 (9) - P. 6004-6012.

14. Ashwell, M. S. Detection of putative loci affecting milk, health, and type traits in aUS Holstein population using 70 microsatellite markers in a genome scan /М. S. Ashwell, van Tassel C. P.// J. Dairy Sci. 1999 - V. 82 - P. 2497-2502.

15. Bodmer-Glavas, M. RNApolymerase П and Ш transcription factors can stimulate DNA replication by modifying origin chromatin structures /М. Bodmer-Glavas, K. Edler, A. Barberis //Nucleic Acids Res. 2001 - V. 29 - P. 4570-4580.

16. Bovenhuis, H. Mapping and analysis of dairy cattle quantitative trait loci by maximum likelihood methodology using milk protein genes as genetic markers /H. Bovenhuis, J. I. Weller// Genetics 1994 - V. 137 - P. 267-280.

17. Bovenhuis, H. Associations between milk protein polymorphisms and milk production traits/ H. Bovenhuis, J.A. Van Arendonk, S. Korver// J Dairy Sci. -1992-V. 75(9)-P. 2549-59.

18. Bowring, F. J. Recombinational lanscape across a 650-kb contig on the right arm of linkage group V in Neurospora crassal F. J. Bowring, Catcheside D. E. A. // Curr. Genetics 1999 - V. 36 - P. 270-274.

19. Dayhoff, M.O. Atlas of protein sequence and structure/ Dayhoff, M.O.// National Biomedical Research Foundation, MD. 1978 - 5 - Suppl. 3. In: Dayhoff, M.O. (Ed.).

20. Devinoy, E. Sequence of the rabbit whey acidic protein cDNA/ E. Devinoy, Ch. Hubert, E. Schaerer, L.-M. Houdebine, J.-P. Kraehenbuhl// Nucleic Acids Res. 1988-V. 16(16)-P. 8180-8181.

21. DeWan, A. T. The map problem: A comparison of genetic and sequence-based physical maps/ A. T. DeWan, A. R. Parrado, T. C. Matise, S. M. Leal// Am. J. Hum. Genet. 2002 - V. 70 - P. 101-107:

22. Doppler, W. CCAAT/enhancer-binding protein isoforms fi and <5 are expressedin mammary epithelial cells and bind to multiple sites in the p-casein gene89promoter/ W. Doppler, T. Welte, S. Philipp// J. Biol. Chem. 1995 - V. 270 (30) - 17962-17969.

23. Ehrmann, S. Quantification of single gene effects on milk proteins in selected groups of dairy cows/ S. Ehrmann, H. Bartenschlager, H. Geldermann// J. Anim. Breed. Genet. 1997 - V. 114 - P. 121-132.

24. Erhardt, G. Allele frequencies of milk proteins in German Cattle breeds and demonstration of as2-casein variants by isoelectric focusing/ Erhardt, G.// Arch. Tierz. Dummerstorf- 1993 V. 36 - P. 145-152.

25. Erhardt, G. A new alpha SI-casein allele in bovine milk and its occurrence in different breeds/ G. Erhardt// Anim Genet 1993 - P. 24(1) - V. 65-6.

26. Ferretti, L. Long range restriction analysis of the bovine casein genes/ L.Ferretti, P.Leone, V.Sgaramella// Nucleic Acids Res. 1990 - V. 11;18(23) -P. 6829-33.

27. Fitch, W.M. Distinguishing homologous from analogous proteins/ W.M. Fitch// Syst. Zool. 1970 - V. 19. - P. 99-113.

28. Folch, J.M. Complete sequence of the caprine ß-lactoglobulin gene/ J.M. Folch, A. Coll, A. Sanches// J. Dairy Sei. 1994 - V. 77 - P. 3493-3497.

29. Freyer, G. Casein polymorphism and relation between milk production traits/ G. Freyer, Z. Liu, G. Erhardt, L. Panicke// J. Anim. Breed. Genet. 1999 - V. 116-P. 87-97.

30. Freyer, G. Multiple QTL on chromosome six in dairy cattle affecting yield and content traits/ G. Freyer, C. Kuhn, R. Weikard, Q. Zhang, M. Mayer et al.// J. Anim. Breed. Genet. 2002 - V. 119 - P. 69-82.

31. Geldermann, H. DNAvariants within the 5' flanking region of bovine milk protein encoding genes/ H. Geldermann, J. Gogol, M. Kock, G. Tacea// J. Anim. Breed. Genet. 1996 - V. 113 - P. 261-267

32. Ghost, D. A relational database of transcriptional factors/ D. Ghost// Nucleic Acids Res. 1990 - V. 18 - P. 1749-1756

33. Gogarten J.P. Orthologs, paralogs and genome comparisons/ Gogaiten J.P., Olendzenski L.// Curr. Opin. Genet 1999 - V. 9 - P. 630-636.

34. Groenen, M.A.M. Regulation of expression of milk protein genes/ M.A.M. Groenen// 43rd Annual Meeting of the EAAP 1992 - 14-17, September, pp. 1-18.

35. Groenen, M.A.M. Multiple octamer binding sites in the promoter redion of the bovine aS2-casein gene/ M.A.M. Groenen, R.J.M. Dijnhof, R. van der Poel Diggelen, E. Verstege// Nucleic Acids Res. 1992 -20 (16) - P. 4311-4318.

36. Grosclaude, F. J. De'terminisme ge'ne'tique des case'ines k du lait de vache; e'troite liaison du locus k-Cn avec les loci as-Cn et ß-CnJ F. J. Grosclaude, J. Pujolle, Gamier, B. Ribadeau-Dumas// C. R. Acad. Sei. (Paris) 1965 - V. 261 -P. 5229-5232.

37. Hayashi, K. PCR-SSCP: a simple and sensitive method for detection of mutations in the genomic DNA/ K. Hayashi// Genome Res. 1991 - V. 1 - P. 34-38.

38. Hayes, H. Localization of the -S2-casein gene (CASAS2) to the homoeologous cattle, sheep, and goat chromosomes 4 by in situ hybridization/ H. Hayes, E. Petit, C. Bouniol, P. Popescu// Cytogenet. Cell Genet. 1993 - V. 64 - 281285.

39. Hennighausen. L.G. Comparative sequence analysis of the mRNAs coding for mouse and rat whey protein/ L.G. Hennighausen, A.E. Soppel, A.A. Hobbs, J.M. Rosen// Nucleic Acid Res. 1982 - 10, 3733-3744.

40. T., Kaufman J., Salomonsen J., Skjoedt K., Wong G.K., Wang J., Liu B., Wang92

41. Hillier, S. The respective roles of gonadotropins on follicular growth and oocyte maturation/ S. Hillier// J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2004 - V. 33(6 Pt 2)-P. 11-14

42. Hines, H, C. Linkage relationships among loci of polymorphisms in blood and milk of cattle/, H. C Hines, J. P. Zikakis, G. F. W. Haenlein, C. A. Kiddy, C. L. Trowbridge// J. Dairy Sei. 1981 - V. 64 - P. 71-76.

43. Hines, H.C. Blood antigen, serum protein, and milk protein gene frequencies and genetic interrelationships in Holstein cattle/ Hines H.C., Haenlein G.F., Zikakis J.P., Dickey H.C.//J Dairy Sei. 1977 - 60(7) - 1143-51.

44. Hobbs, A.A. Sequence of rat alpha- and gamma-casein mRNAs: evolutionary comparison of the calcium-dependent rat casein multigene family/ A.A. Hobbs, J.M. Rosen// Nucleic Acids Res 1982 - V. 10(24) - P. 8079-98.

45. Ikonen, T. Associations between milk protein polymorphism and first lactation milk production traits in Finnish Ayrshire cows/ T. Ikonen, M. Ojala, O. Ruottinen// J. Dairy Sei. 1999 - V. 82 - P. 1026-1033.

46. Jann, O. Intragenic haplotypes at the bovine CSN1SJ locus/ O. Jann, E.-M. Prinzenberg, H. Brandt, J. L. Williams, P. Ajmone- Marsan, P. Zaragoza, C. O'zbeyaz, G. Erhardt// Arch. Tierz. Dummerstorf- 2002 V. 45 - P. 11-19.

47. Kanazawa, H. Analysis of Escherichia coli mutants of the H+-transporting ATPase: Determination of altered sites of the structural gene/ H. Kanazawa, T. Noumi, M. Futai// Methods Enzymol. 1986 - V. 126 - P. 595-603.

48. Kappes, S. M. A second-generation linkage map of the bovine genome/ S. Kappes, M., J. W. Keele, R. T. Stone, R. A. McGraw, T. S. Sonstegard, T. P. L. Smith, N. L. Lopez-Corrales, C. W. Beattie// Genome Res 1997 - V. 7 - P. 235-249.

49. Karin, M. AP-1 function and regulation/ M. Karin, Z.-G. Lin, E. Zandi// Curr. Opin. Cell Biol.- 1997 V. 9 - P. 240-246.

50. Koczan, D. Genomic organization of the bovine alpha si casein gene/ D. Koczan, G. Hobom, H.-M. Seyfert// Nucleic Acids Res 1991 - V. 19 - P. 5591-5596.

51. Kuss, A. W. Polymorphic AP-1 Binding Site in Bovine CSNISI Shows Quantitative Differences in Protein Binding Associated with Milk Protein Expression/ A. W. Kuss, J. Gogol, H. Bartenschlager, H. Geldermann// J. Dairy Sei. 2005 - V. 88 - P. 2246-2252.

52. Kuss, A. W. Associations of a polymorphic AP-2 binding site in the 5'-flanking region of the bovine beta-lactoglobulin gene with milk proteins/ A. W. Kuss, J. Gogol, H. Geldermann// J. Dairy Sei. 2003 - V. 86 - P. 2213-2218.

53. Laird, J.E. Structure and expression of the guinea-pig a -lactalbumin gene/ J.E. Laird, L. Jack, L. Hall, A. Boulton, D. Parker, R.K. Craig// Biochem J. 1988 -V. 254-P. 85-94.

54. Lascano, M. How long did it take for life to evolve to cyanobacteria?/ M. Lascano, S. Miller// J. Mol. Evol. 1994 - V. 39 - P. 545 - 554.

55. Lee, Ch.S. A pregnancy-specific mammary nuclear factor involved in the repression of the mouse/ Ch.S. Lee, T. Oka//1992

56. Li, S. Glucocorticoid regulation of rat whey acidic protein gene expression involves hormone-induced alterations of chromatin structure in the distal promoter region/ S. Li, J.M. Rosen// Mol. Endocrinol. 1995 - V. 8 - P. 1328 1335.

57. Li, Q. Locus control regions/ Q. Li, K.R. Peterson, X. Fang, G. Stamatoyannopoulos// Blood 2002 - 100(9) - 3077-86. Review.

58. Lien, S. Comparison of milk protein allele frequencies in Nordic cattle breeds/ S. Lien, J. Katanen, I. Olsaker, L.-E. Holm, E. Eythorsdottir, K. Sandberg, B. Dalsgaard. S. Adalsteinsson// Aniin. Genet. 1999 - V. 30 - P. 85-91.

59. Lien, S. Bovine casein haplotypes: Number, frequencies and applicability as genetic markers/ S. Lien, S. Rogne// Anim. Genet. 1993 - V. 24 - P. 373376.

60. Lin, C. Y. Effects of milk protein loci on first lactation production in dairy cattle/ C. Y. Lin, A. J. McAllister, K. F. Ng-Kwai-Hang, J. F. Hayes// J. Dairy Sci. 1986 - V. 69 -P. 704-712.

61. Lum, L. S. Polymorphisms of bovine beta-lactoglobulin promoter and4 —differences in the binding affinity of activator protein-2 transcription factor/ L. S. Lum, P. Dove, J. F. Medrano// J. Dairy Sci. 1997 - V. 80 - P. 1389-1397.

62. Lundin, L.G. Evolutionary conservation of large chromosomal segments reflected in mammalian gene maps/ L.G. Lundin// Clin. Genet. 1979 - V. 16. -P. 72-81.

63. Lundin, L.G. Evolution of the vertebrate genome as reflected in paralogous chromosomal regions in man and the house mouse/ L.G. Lundin// Genomics. -1993-V. 16.-P. 1-19.

64. Malewsky, T. Computer analysis of distribution of putative cis- and trans-regulatory elements in milk protein gene promoters/ T. Malewsky// BioSystems 1998 - V. 45-P. 29-44.

65. Martin, P. Improvement of milk protein-qualityby gene technology / P. Martin, F. Grosclaude// Livestock Prod. Sci. 1993 - V. 35 - P. 95-115.

66. Martin, P. The impact of genetic polymorphisms on the protein composition of ruminant milks/ P. Martin, M. Szymanowska, L. Zwierzchowski, C. Leroux// Reprod. Nutr. Dev. 2002 - V. 42 - P. 433-459.

67. Mullins, L.J. Insights from the rat genome sequence/ L.J. Mullins, Mullins J.J.// Molecular Physiology Laboratory, Wilkie Building, Teviot Place, University of Edinburgh Medical School, Edinburgh EH8 9AG, UK 2004 -V. 5(5)-P. 221.

68. C., Jalali M., Johns D., Kline L., Ma D.S., MacCawley S., Magoon A., Mann97

69. G. Monardes, J. F. Hayes// J. Dairy Sei. 1990 - V. 73 - P. 3414-3420.

70. Persuy, M. High expression of the caprine beta-casein gene in transgenic mice / M. A. Persuy, M. G. Stinnakre, C. Printz, M. F. Mahe, J. C. Mercier// Eur. J. Biochem. 1992 - V. 205 - P. 887-893.

71. Popovici, C. Coparalogy: physical and functional clusterings in the human genome/ C. Popovici, M. Leveugle, D. Birnbaum, F. Coulier// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001 - V. 288. - P. 362 - 370.

72. Puissant, C. Cortisol induces rapid accumulation of whey acid protein mRNA but not of aSl and p-casein mRNA in rabbit mammary explants/ C. Puissant, L.-M. Houdebine// Cell Biol. Int. Rep. 1991 - V. 15 (2) - P. 121-129.

73. Raught. B. YY1 represses J3 -casein gene expression by preventing the formation of a lactation-associated complex/ B. Raught, B. Kursheed, A. Kazansky, J. Rosen// Mol. Cell. Biol. 1994 - V. 14 (3) - P. 1752-1763.

74. Raught, B. Developmental and hormonally regulated CCAAT/enhancer-binding protein isoforms influence P-casein gene expression/ B. Raught, W.S.L. Liao, J.M. Rosen// Mol. Endocrinol. 1995 - V. 9 - P. 1223-1232.

75. Rensing, S. New total merit indexRZGfor Holsteins in Germany with more emphasis on herd life/ S. Rensing, E. Pasman, F. Reinhardt, F. Feddersen// Interbull Bull. 2002 - V. 29 - P. 147-149.

76. Rijnkels, M. Multispecies comparative sequence analysis of the casein gene cluster region/ M. Rijnkels, L. Elnitskji, W. Miller, J. Rosen// Genomics 2003 -V. 82.-P. 417-432.

77. Rijnkels, M. Organization of the bovine casein gene locus/ M. Rijnkels, P. M. Kooiman, H. A. de Boer, F. R. Pieper// Mamm. Genome 1997 - V. 8 - P. 148-152.

78. Rijnkels, M. Expression analysis of the individual bovine ß- , as2- and k-casein genes in transgenic mice/ M. Rijnkels, P. M. Kooiman, P. J. A. Krimpenfort, H. A. de Boer, F. R. Pieper// Biochem. J. 1995 - V. 311 - P. 929-937.

79. Rijnkels M. Adenovirus-Cre-mediated recombination in mammary epithelial early progenitor cells/ M. Rijnkels, M. J. Rosen// Journal of Cell Science-2001-V. 114-P. 3147-3153.

80. Ron, M. Multiple quantitative trait locus analysis of bovine chromosome 6 in the Israeli Holstein population by a daughter design/ M. Ron, D. Kliger, E. Feldmesser, E. Seroussi, E. Ezra, J. I. Weiler// Genetics 2001 - V. 159 - P. 727-735.

81. Rosen, J. M. Regulation of milk protein gene expression/ J. M. Rosen, S. L. Wyszomierski, D. Hadsell// Annu. Rev. Nutr. 1999 - V. 19 - P. 407-436 SAS/STAT User's Guide, Version 6, Edition 1989. SAS Institute Inc., Caiy, NC.

82. Sacchi, P. Casein haplotype structure in five Italian goat breeds/ P. Sacchi, S. Chessa, E. Budelli, P. Bolla, G. Ceriotti, D: Soglia, R. Rasero, E. Cauvin, A. Caroli// J Dairy Sei 2005 - V. 88(4) - P. 1561-8.

83. Sanders, K. Characterization of the DGAT1 Mutations and the CSN1S1

84. Promoter in the German Angeln Dairy Cattle Population/ K. Sanders, J.100

85. Bennewitz,l N. Reinsch, G. Thaller, E.-M. Prinzenberg, C. Ku'hn, E. Kalm// J. Dairy Sci. 2006 - V. 89 - P. 3164-3174

86. Schild, T. A. Variants within the 5'- flanking regions of bovine milk protein encoding genes. Ill genes encoding the Ca-sensitive caseins asl, asl and fil T. A. Schild, H. Geldermann// Theor. Appl. Genet. 1996 - V. 93 - P. 887-893.

87. Shaulian, E. AP-1 in cell proliferation and survival/ E. Shaulian, M. Karin// Oncogene 2001 - V. 20 - P. 2390-2400.

88. Stewart, A.F. Nucleotide sequences of bovine asl- and k -casein cDNAs/ A.F. Stewart, I.M. Willis, A.G. Mackinlay// Nucleic Acids Res 1984 - V. 12 (9)-P. 3895-3907.

89. Stocklin, E. Functional interaction between STATS and. glucocorticoid receptor/ E. Stocklin, M. Wissler, F. Gouilleux, B. Groner//Nature 1996 - V. 383 - P. 726-728.

90. Szymanowska, M. Transcription factor binding to variable nucleotide sequences in 5'flanking regions of bovine casein genes/ M. Szymanowska, T. Malewski, L. Zwierzchowski// Int. Dairy J. 2004 - V. 14 - P. 103- 115.

91. Velmala, R. J. A search for quatitative trait loci for milk production traits on chromosome 6 in Finish Hairy cattle/ R. J. Velmala. FL J. Vilkkv. K. T. Bio. D. J. deKoning, A. V. Maki-Tanila// Anim. Genet 1999 - V. 30 - P. 136-143.

92. Vilotte, J.-L. Isolation and characterisation of the mouse a-lactalbumin-encoding gene: interspecies comparison, tissue-and stage-specific expression/ J.-L. Vilotte, S. Soulier// Gene 1992 - V. 119 - P. 287 292.

93. Vonderhaar, B.K. Hormonal regulation of milk protein gene expression/ B.K. Vonderhaar. S.E. Ziska//Ann. Rev. Physiol. 1989 - V. 51 - P. 641-649.

94. Wakao, H. Mammary gland factor (MGF) is a novel member of the cytokine regulated transcription factor gene family and confers the prolactin response/ H. Wakao. F. Gouilleux, B. Groner// EMBO J. 1994 - V. 13 (9) -P. 2182-2191.

95. Watson, J.W. Interaction of DNA-binding proteins with a milk protein gene promoter in vitro: identification of a mammary gland-specific factor/ J.W. Watson, K. E. Gordon, M. Robertson, A.J. Clark// Nucleic Acids Res. — 1991 — V. 19-P. 6603-6610.

96. Welte, T. Involvement of Ets-related proteins in hormone-independent mammary cell-specific gene expression/ T. Welte, K. Garimorth, S. Philipp, P. Jennewein, A. C. B. Huck Cato, T. Doppler// Eur. J. Biochem. 1994a - V. 223 -P. 997-1006.

97. Welte, T Glucocorticoid receptor binding sites in the promoter region of milk protein genes/ T. Welte, S. Philipp, C. Cairns, J.-A. Gustafson, T. Doppler// J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1993 - V. 47 - P. 75-81.

98. White, R. Linkage mapping of human chromosomes./ R. White, J. M. Lalouel, M. Leppert, M. Lathrop, Y. Nakamura, P. O'Connel// Genome. 1989 -V. 31-P: 1066-1072.

99. Wiener, P. Testing for the presence of previously identified QTL for milkproduction traits in new populations/ P. Wiener, I.Maclean, J.L. Williams,

100. J.A.Woolliams// Anim Genet 2000 - V. 31(6) - P. 385-95.103

101. Wingender, E. Gene Regulation in Eucaryotes./ E. Wingender// VCH Verlagsgesellschaft mbH (Ed,)- Weinheim. 1993.

102. Wingender, E. Recognition of regulatory regions in genomic sequences./ E. Wingender// Biotechnol. J. 1994 - V. 35 - P. 273-280.

103. Yoshimura. M. Isolation and structural analysis of mouse B-casein gene./ M. Yoshimura, T.Oka// Gene. 1989 - P. 78 - V. 267-275.

104. Yu-Lee, L. Evolution of the casein multigene family: conserved sequences in the flanking and exon regions./ L. Yu-Lee. L. Richter-Mann. C.H. Couch, A.F. Stewart, A.G. Mackinlay, J.M. Rosen//Nucleic Acids Res. 1986 - V. 14 -P. 1883-1902.

105. Zhou, X. F. Ligand-activated retinoic acid receptor inhibits AP-1 transactivation by disrupting c-Jurt/c-Fos dimerization./ X. F. Zhou, X. Q. Shen, L. Shemshedini// Mol. Endocrinol. 1999 - V. 13 - P. 276-285.