Сравнительное изучение гипогликемической активности нового пептидомиметика инсулина и лейкоантоцианидинов, выделенных из экстракта листьев Аронии черноплодной тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Маслов, Дмитрий Леонидович

• Маслов, Дмитрий Леонидович
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Маслов, Дмитрий Леонидович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. б

1 . ВВЕДЕНИЕ.

2 . ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИНСУЛИНЕ

2.1.1. СТРОЕНИЕ ИНСУЛИНА

2.1.2. РЕГУЛЯЦИЯ ПОСТУПЛЕНИЯ ИНСУЛИНА В КРОВЬ

2.1.3. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНСУЛИНА.

2.2. РЕЦЕПТОР ИНСУЛИНА

2.2.1. РЕГУЛЯЦИЯ ЧИСЛА РЕЦЕПТОРОВ НА ПОВЕРХНОСТИ КЛЕТКИ

2.2.2. СТРОЕНИЕ РЕЦЕПТОРА ИНСУЛИНА

2.3. ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА.

2.4. ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ТРАНСПОРТЕРЫ ГЛЮКОЗЫ

2.5. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

2.5.1. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

2.5.2. ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА

2.5.2.1. ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

2.5.2.2. ИНСУЛИН И ПРЕПАРАТЫ, СОЗДАННЫЕ

НА ЕГО ОСНОВЕ.

2.5.2.2.1. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ.

2.6. ВЕЩЕСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНСУЛИНОПОДОБНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ.

2.7. АНАЛИЗ АМИНОКИСЛОТНОГО СОСТАВА

УЧАСТКА ИНСУЛИНА, ОТВЕТСТВЕННОГО ЗА ПРОЯВЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА.

2.8. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЭКСТРАКТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ.

2.8.1. ФЛАВОНОИДЫ.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. ХИМИЧЕСКИЕ РЕАКТИВЫ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

3. 2. ОБОРУДОВАНИЕ.

3.3. МЕТОДЫ

3.3.1. СИНТЕЗ ПЕПТИДОВ.

3.3.2. ОЧИСТКА СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПЕПТИДОВ

3.3.3. АНАЛИЗ АМИНОКИСЛОТНОГО СОСТАВА

ПЕПТИДОВ.

3.3.4. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТЕОЛИЗА СИНТЕЗИРОВАННЫХ

ПЕПТИДОВ ХИМОТРИПСИНОМ.

3.3.5. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ

ПЕПТИДОВ НА ПОГЛОЩЕНИЕ 14С ГЛЮКОЗЫ

КЛЕТКАМИ РС12 И L

3.3.6. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ

ПЕПТИДОВ НА СИНТЕЗ ДНК В КЛЕТКАХ РС

3.3.7. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ

ПЕПТИДОВ НА УРОВЕНЬ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ ПОДОПЫТНЫХ ЖИВОТНЫХ

3.3.8. АНАЛИЗ ПРОСТРАНСТВЕННЫХ СТУКТУР ПРИРОДНЫХ

ПОЛИФЕНОЛОВ.

3.3.9. ПОЛУЧЕНИЕ ЭКСТРАКТА ИЗ ЛИСТЬЕВ

ЧЕРНОПЛОДНОЙ РЯБИНЫ

3.3.10. АНАЛИЗ ПОЛУЧЕННОГО ЭКСТРАКТА

3.3.11. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ ЭЛАЧ НА КУЛЬТУРЕ

КЛЕТОК.

3.3.12. ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕЙСТВИЯ ЭЛАЧ НА УРОВЕНЬ

ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ ЖИВОТНЫХ

3.3.13. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ЭЛАЧ НА ПОГЛОЩЕНИЕ 14С

ГЛЮКОЗЫ КЛЕТКАМИ.

3.3.14. АНАЛИЗ ЭЛАЧ МЕТОДОМ ВЭЖХ.

3.3.15. ПРЕПАРАТИВНОЕ ВЫДЕЛЕНИЕ КОМПОНЕНТОВ ЭЛАЧ

3.3.16. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ МАТЕРИАЛА ПЕРВОЙ

И ВТОРОЙ ФРАКЦИЙ НА УРОВЕНЬ ГЛЮКОЗЫ В

КРОВИ ЖИВОТНЫХ.

3.3.17. ИССЛЕДОВАНИЕ КОНКУРЕНТНОГО

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА И МАТЕРИАЛА ПЕРВОЙ И ВТОРОЙ ФРАКЦИЙ ЗА СВЯЗЫВАНИЕ С РЕЦЕПТОРАМИ КЛЕТОК.

3.3.18. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ МАТЕРИАЛА ПЕРВОЙ

И ВТОРОЙ ФРАКЦИЙ НА ПОГЛОЩЕНИЕ 14С

ГЛЮКОЗЫ КЛЕТКАМИ L

3.3.19. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ МАТЕРИАЛА ПЕРВОЙ

И ВТОРОЙ ФРАКЦИЙ НА ПОГЛОЩЕНИЕ 14С ГЛЮКОЗЫ КЛЕТКАМИ L929 В ПРИСУТСТВИИ ВОРТМАННИНА

3.3.20. АНАЛИЗ МАТЕРИАЛА ПЕРВОГО, ВТОРОГО И ШЕСТОГО ПИКОВ С ПОМОЩЬЮ МЕТОДА МАСС

СПЕКТРОМЕТРИИ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ

4.1. СИНТЕЗ, ОЧИСТКА, АМИНОКИСЛОТНЫЙ АНАЛИЗ ПМИ.

4.2. ПРОТЕОЛИЗ ПЕПТИДОМИМЕТИКОВ ИНСУЛИНА

4.3. СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПМИ НА КУЛЬТУРАХ КЛЕТОК

L929 и РС12.

4.4. ИССЛЕДОВАНИЕ СПОСОБНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПМИ ОКАЗЫВАТЬ ВЛИЯНИЕ НА УРОВЕНЬ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ

4.5. АНАЛИЗ ПРОСТРАНСТВЕННЫХ СТУКТУР ПРИРОДНЫХ ПОЛИФЕНОЛОВ.

4.6. АНАЛИЗ ПОЛУЧЕННОГО ЭЛАЧ.

4.7. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ ЭЛАЧ НА КУЛЬТУРЕ КЛЕТОК . . . .83 4. 8. ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕЙСТВИЯ ЭЛАЧ НА УРОВЕНЬ ГЛЮКОЗЫ

В КРОВИ.

4.9. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ЭЛАЧ НА ПОГЛОЩЕНИЕ 14С

ГЛЮКОЗЫ КЛЕТКАМИ L92 9 и РС12.

4.10. АНАЛИЗ ЭЛАЧ МЕТОДОМ ВЭЖХ.

4.11. ПРЕПАРАТИВНОЕ ВЫДЕЛЕНИЕ КОМПОНЕНТОВ ЭЛАЧ.

4.12. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ МАТЕРИАЛА ПИКОВ, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ СОСТАВА ЭЛАЧ ПРИ ПОМОЩИ ВЭЖХ, НА УРОВЕНЬ

ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ ПОДОПЫТНЫХ ЖИВОТНЫХ.

4. 13. СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МАТЕРИАЛА ПЕРВОГО И ВТОРОГО ПИКОВ ЭЛАЧ НА КУЛЬТУРАХ КЛЕТОК

4.13.1. ИССЛЕДОВАНИЕ КОНКУРЕНТНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА И МАТЕРИАЛА ПЕРВОЙ И ВТОРОЙ ФРАКЦИЙ ЗА СВЯЗЫВАНИЕ С РЕЦЕПТОРАМИ КЛЕТОК

4.13.2. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ МАТЕРИАЛА ПЕРВОГО И ВТОРОГО ПИКОВ НА ПОГЛОЩЕНИЕ 14С ГЛЮКОЗЫ КЛЕТКАМИ L

4.13.3. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ МАТЕРИАЛА ПЕРВОГО

И ВТОРОГО ПИКОВ НА ПОГЛОЩЕНИЕ 14С ГЛЮКОЗЫ

КЛЕТКАМИ L92 9 ПРИ ИХ СОВМЕСТНОМ

ДОБАВЛЕНИИ С ВОРТМАННИНОМ.

4.14. РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА МАТЕРИАЛА ПЕРВОГО И ВТОРОГО ПИКОВ С ПОМОЩЬЮ КАЧЕСТВЕННЫХ КОЛОРИМЕТРИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ.

4.15. РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА МАТЕРИАЛА ВТОРОГО ПИКА МЕТОДОМ МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное изучение гипогликемической активности нового пептидомиметика инсулина и лейкоантоцианидинов, выделенных из экстракта листьев Аронии черноплодной»

Одним из наиболее распространенных заболеваний на планете является сахарный диабет - тяжелое хроническое заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена веществ, и, в первую очередь, углеводного. До настоящего времени наиболее распространенным препаратом, используемым для лечения сахарного диабета, остается сам гормон инсулин. К сожалению, инсулин, а так же и другие применяемые современной медициной гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), обладают целым рядом побочных эффектов, что делает их применение неэффективным, а в некоторых случаях даже опасным.

Один из возможных способов получения новых лекарственных препаратов, обладающих гипогликемическим действием и, одновременно с этим, не имеющих противопоказаний свойственных инсулину, является создание его низкомолекулярных миметиков.

Для проявления инсулиноподобной биологической активности такие миметики должны обладать определенными структурными свойствами. Поэтому большинство исследований в этой области посвящено анализу данных по взаимодействию инсулина с рецептором и роли отдельных остатков аминокислот инсулина в этом процессе.

Обзор данных литературы по аналогам инсулина, полученных методом направленного мутагенеза, анализ данных по синтетическим пептидным аналогам показывает, что участок, ответственный за связывание гормона инсулина с рецептором и проявление биологической активности сформирован на С-концевых участках А- и В-цепей (Weitzel G., et al. 1971). Особая роль при этом отводится трем подряд расположенным ароматическим аминокислотам С-конца В-цепи: Phe-24, Phe-25 и Tyr-26 (Weitzel G. 1971) .

Подтверждением утверждения о ведущей роли ароматических аминокислотных остатков В24-В26 служит тот факт, что их замена или удаление в молекуле инсулина приводит к полной потере способности инсулина взаимодействовать с рецепторами и проявлять биологическое действие (Weitzel G. et al. 1973). С другой стороны, существуют пептидомиметики инсулина, основным компонентом которых являются ароматические аминокислотные остатки, соответствующие В24-26, В-цепи инсулина (Weitzel G. et al. 1976) .

На основании этих данных нами было выдвинуто предположение о ведущей роли триплета ароматических аминокислотных остатков (В24-26) во взаимодействии гормона с рецептором. Нами был выбран низкомолекулярный пептидомиметик инсулина, ранее синтезированный и протестированный в лаборатории. Замена в нем двух ароматических аминокислотных остатков (соответствующие Phe-24, Туг-26 В-цепи) их D оптическими изомерами привело к увеличению эффективности его гипогликемического действия по сравнению с действием пептидомиметика, включающего в свой состав только L аминокислотные остатки.

Обобщив сведения, полученные из литературных источников, опираясь на данные, полученные в ходе экспериментов, нами было выдвинуто предположение о том, что вещества, имеющие структуру, гомологичную структуре триплета ароматических аминокислотных остатков (В24-26) так же способны взаимодействовать с рецепторами инсулина, а возможно, и проявлять некоторую инсулиноподобную активность.

Косвенным подтверждением этого предположения служат результаты поиска новых миметиков инсулина непептидной природы, опубликованные за три последних года. Анализ структуры этих веществ показал, что ведущая роль принадлежит именно ароматическим молекулам в их составе (Muller G. et al. 1998; Zhang В.В. et al. 2000).

На одном из своих заседаний Всемирная организация Здравоохранения (ВОЗ) приняла решение рекомендовать более широкое использование в медицинской практике при лечении сахарного диабета гипогликемических препаратов, созданных на основе растительного материала (Gray A.M. et al 1998).

Целью работы является изучение гипогликемической активности нового синтезированного пептидомиметика инсулина и лейкоантоцианидинов, выделенных из экстракта листьев Аронии черноплодной.

В связи с этим необходимо:

1. на основе анализа литературных данных выявить минимальный функционально-активный участок инсулина;

2. используя полученные данные о структуре минимального функционально-активного участка инсулина, синтезировать пептидомиметик инсулина, изучить его гипогликемическое действие опытах in vitro и in vivo;

3. для поиска новых миметиков выполнить скрининг молекул полифенолов, структура которых получена из компьютерных баз данных, с целью нахождения среди них наиболее перспективного лиганда для связывания с рецептором инсулина;

4. опираясь на данные литературы, найти растительное сырье, богатое выбранными полифенолами;

5. разработать методику получения отобранных низкомолекулярных веществ и протестировать их в опытах in vitro и in vivo;

6. определить структуру полученных веществ.

Принципиальная новизна и научно-техническая ценность предлагаемой работы состоит в том, что нами разработана методика получения нового, ранее не описанного, экстракта из листьев Аронии черноплодной (основными компонентами которого являются лейкоантоцианидины и флавоноловые гликозиды кверцетинового ряда) обладающего гипогликемическим действием in vivo как при внутрибрюшинном введении, так и, что особенно ценно, при введении раствора экстракта per os.

В ходе дальнейшего выполнения работы нами было показано, ранее не описанное свойство лейкоантоцианидинов оказывать гипогликемическое действие in vivo. Доказана их способность связываться с рецепторами инсулина на поверхности клеток, стимулировать поглощение глюкозы клетками in vitro.

Полученные результаты могут быть использованы: в фундаментальных научных исследованиях механизмов молекулярного узнавания (гормон-рецептор); в медицине с целью разработки новых лекарственных средств, обладающих гипогликемическим действием.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Маслов, Дмитрий Леонидович

выводы

1. синтезирован новый пептидомиметик инсулина, обладающий активностью как in vitro, так и in vivo.

2. получен новый, ранее не описанный экстракт из листьев Аронии черноплодной (основными компонентами которого являются лейкоантоцианидины и флавоноловые гликозиды кверцетинового ряда), обладающий гипогликемической активностью in vivo как при внутрибрюшинном введении, так и при введении per os.

3.показана способность лейкоантоцианидинов, выделенных из экстракта, конкурировать с инсулином за связывание с рецепторами, стимулировать поглощение глюкозы клетками, снижать уровень глюкозы в крови экспериментальных животных.

4. предложена структура выделенных из экстракта лейкоантоцианидинов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Маслов, Дмитрий Леонидович, 2002 год

1. Ангарская М.А., Васильченко Е.А., Соколова В.Е. Гипоазотемическое и диуретическое действие некоторых видов леспеденцы. Раст. ресурсы, 1965, т.1 (4), с. 544-548.

2. Безрук П.И. Фармакологические данные о некоторых а и у-пироновых веществах желчегонного и сердечно-сосудистого действия. 1970, с.32, Автореф. дис. докт. мед. наук Харьков.

3. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия, 1990, Москва, Медицина.

4. Георгиевский В.П., Комисаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. 1990, Наука, Новосибирск.

5. Кабиев O.K., Балмуханов С.Б. Природные фенолы -перспективный класс противоопухолевых и радиопотенцирующих соединений, 1975, Москва, Медицина.

6. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л. Рецепторы., 1987, Москва, Медицина.

7. Соколова В.Е. О гипоазотемическом действии флавоноидов Фармакология и токсикология, 1975, Киев, Наук. Думка.

8. Соколова В.Е, Васильченко Е.А., Любарцева Л.А. Влияние препаратов из видов леспеденцы на азотистый обмен у кроликов. Раст. ресурсы, 1976, т.11 вып.1 с.90-94

9. Оболенцева Г.В. Фармакологическое исследование противоязвенного действия некоторых флавоноидов. 1963 Харьков Автореф. дис. канд. мед. наук.

10. Панин Л.Е., Сабиров А.Н., Максютов А.З., Потеряева О.Н., Поляков Л.М. Дизайн, синтез и иммунохимическая идентификация предполагаемого рецепторного домена инсулина человека Молекулярная биология, 1997, т.31(2), с.378-384.

11. Medvede АЕ, Abakumova OYu, Podobed OV, Tsvetkova ТА, Sandler M, Glover V. Effects of isatin on atrial natriureticpeptide-mediated accumulation of cGMP and guanylyl cyclaseactivity of PC12 cells. Life Sci. 2001 31; 69 (15) : 1783 90 .

12. Ali B.H. The effect on plasma glucose, insulin and glucagons levels of treatment of diabetic rats with the medicinal plant Rhazya stricta and with glibenclamide, alone and in combination. J. Pharm. Pharmacol., 1997, v.49, p. 1003-7.

13. Andersen G., Gliemann J., Gammeltoft S. Receptor binding and biological effect of insulin in human adipocytes. Diabetologia, 1977, v. 13(6), p. 589-593.

14. Assoian R. K., Thomas N. E., Kaiser E. T. and Tager H. S.1.u B24.Insulin and Ala B24] insulin: Altered structures and cellular processing of B24-substituted insulin analogs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1982, v. 79, p. 5147-5151.

15. Bahr M., Kolter Т., Seipke G., Eckel J. Growth promoting and metabolic activity of the human insulin analogue Gly A21, Agr B31, Arg B32. insulin (HOE 901) in muscle cells. Eur. J. Pharmacol., 1997, v. 320(2-3), p. 259-65.

16. Bajaj M., Blundell Т., Pitts J. E., Wood S. P., Tatnell M. A., Falkmer S., Emdin S. 0., Gowan L. K. Dogfish insulin. Primary structure, conformation and biolodical properties of an elasmobranchial insulin. Eur. J. Biochem., 1983, v. 135, p. 535-542.

17. Bajaj M., Waterfield M. D.( Schlessinger J., Taylor W. R., Blundell T. L. On the tertiary structures of the extracellular domains of the EGF and insulin receptors. Biochim. Biophys. Acta, 1987, v.56, p. 345-354.

18. Beil W, Birkholz C, Sewing KF. Effects of flavonoids onparietal cell acid secretion, gastric mucosal prostaglandin production and Helicobacter pylori growth. Arzneim-Forsch Drug Res., 1995, v. 45, p. 697-700.

19. Bingley PJ, Bonifacio E, Shattock M, Gillmor HA, Sawtell PA, Dunger DB, et al. Can islet cell antibodies predict IDDM in the general population? Diabetes Care, 1993, v. 16, p. 4550 .

20. Bojesen I.N., Bojesen E. Nature of the elements transporting long-chain fatty acids through the red cell membrane.

21. J. Membr. Biol., 1998, v. 163(3), p. 169-81.

22. Bonifacio E., Bingley P.J., Shattock M., Dean B.M., Dunger D., Gale EA, et al. Quantification of islet-cell antibodies and prediction of insulin- dependent diabetes. Lancet, 1990, v. 335, p. 147-149.

23. Brange J., Hansen J.F., Langkjaer L., Markussen J., Ribel

24. U., Sorensen A.R. Insulin analogues with improved absorption characte ristics. Horm. Metab. Res. Suppl., 1992, v. 26, p. 125-30.

25. Brisson-Loingarr A., Blum C. J. Liaison thyroidienne de l'innsuline aux noyaux et aux membranes plasmiques isoles. Rev. Med., 1983, v. 19, p. 67-72.

26. Brossard N., Croset M., Normand S., Pousin J., Lecerf J., Laville M., Tayot J.L., Lagarde M. Human plasma albumin transports 13C.docosahexaenoic acid in two lipid forms to blood cells. J. Lipid Res., 1997, v. 38(8), p. 1571-82.

27. Carpenter F.H., Baum W.E. Rates of production of alanine and heptapeptide and of loss of biological activity during digestion of insulin with trypsin. J. Biol. Chem., 1962, v.237, p.409-412.

28. Carpenter F.H. Relationship of structure to biological activity of insulin as revealed by degradative studies. Am.

29. J. Med., 1966, v.4 0, p.750-758.

30. Castillo M.H., Perkins E., Campbell J.H., et al. The effects of the bioflavonoid quercetin on squamous cell carcinoma of head and neck origin. Am. J. Surg., 1989, v. 46, p. 351-55.

31. Constant J. Alcohol, ishemic heart disease, and the French paradox. Clin Cardiol., 1997, v. 20(5), p. 420-424.

32. Cray A.M., Flatt P.R. Actions of the traditional antidiabetic plant, Agrinomy eupatoria (agrinomy): effects on hyperglycaemia, cellular glucose metabolism and insulin secretion. Br. J. Nutr., 1998, v. 80, p. 109-14.

33. Curry S., Mandelkow H., Brick P., Franks N. Crystal structure of human serum albumin complexed with fatty acid reveals an asymmetric distribution of binding sites.

34. Nat. Struct. Biol., 1998, v. 5(9), p. 827-35.

35. Day A.P., Kemp H.J., Bolton C., Hartog M., Stansibie D. Effect of concentrated red grape juice consumption on serum antioxidant capacity and low-density lipoprotein oxidation. Ann. Mutr. Metab., 1997, v. 41(6), p. 353-357

36. De Lucca A.J., Bland J.M., Vigo C.B., Jacks T.J., Peter J., Walsh T.J. D-cecropin B: proteolytic resistance, lethality for pathogenic fungi and binding properties. Med. Mycol., 2000, v. 38 (4) , p. 301-8.

37. DiMarchi R.D., Chance R.E., Long H.B. et al. reparation of an insulin with improved pharmacokinetics relative to human insulin through consideration of structural homology with insulin-like growth factor 1. Horn. Res., 1994, v. 41, p. 93-96.

38. Dimitriadis G., Gerich J. Importance of timing of preprandial subcutaneous insulin administration in the management of diabetes mellitus. Diabetes Care, 1983, v. 6, p. 374-377.

39. Draznin В., Trowbridge M. Inhibition of intracelcular proteolysis by insulin in isoladed rat hepatocytes.Possible role of internalized hormone. J. Biol. Chem., 1982, v. 257, p. 11988-11993.

40. Duckworth W.C., Hamel F.G., Peavy D.E., Liepnieks J.J. Degradation prodacts of insulin generated by hepatocytes and by insulin protease. J. Biol. Chem., 1988, v. 263(4), p. 1826-1833 .

41. Felhman M., Carpentier J. 1., De Cam A. et al. Biochemical and morphological evidence that the insulin receptor is internalized with insulin in hepatocytes. J. Cell. Biol., 1982, v. 93, p. 82-83.

42. Flint D.J., West D.W. Insulin binding to rat mammary-gland Golgi membranes. Biochem. Soc. Trans., 1981, v. 9, p. 469471.

43. Fontecave M., Lepoivre M., Elleingand E., Gerez C., Guittet 0. Resveratrol, a remarkable inhibitor of ribonucleotide reductase. FEBS Lett., 1998, v. 16, v. 421(3), p. 277-279.

44. Foo L.Y., Lu Y., Howell А.В., Vorsa N. The structure of cranberry proanthocyanidins which inhibit adherence of uropathogenic P-fimbriated Escherichia coli in vitro. Phytochemistry, 2000, v. 54, p. 173-81.

45. Frank В., Brems D., Chance R. et al. Manipulation of the position of proline in the B-chain produces monomeric insulins. Diabetes, 1991, v. 41, p. 423-426.

46. Frank H. J. L., Davidson M. В., Serbin P.A. Insulin binding and action in isolated rat hepatocytes: evidence for spare receptors. Metabolism, 1984, v. 12, p. 1159-1164.

47. Frick W., Bauer A., Bauer J., Wied S., Muller G. Structure-Activity Relationship of Phosphoinositolglycans Mimicking Metabolic Insulin Action. Biochemistry, 1998, v. 37, p.13421-13436.

48. Frick W., Bauer A., Bauer J., Wied S., Muller G. Insulin-Mimetic Signaling of Synthetic Phosphoinositolglycans in Isolated rat adipocytes. Biochem. J., 1998, v. 336, p. 163181 .

49. Gabor M., Szent-Gyorgyl A. et al. The anti-inflammotory action of flavonoids. 1972, Budapest Akademia Kiado.

50. Galloway J., Chance R. Approaches to insulin analogues. Diabetes Annual. Marshall S.M., Home P.D., eds. Amsterdam: Elsevier Science B.V., 1994, 277-297.

51. Gao L., Woo J., Buelow R. Both L- and D-isomers of allotrap 2702 prolong cardiac allograft survival in mice. J. Heart. Lung. Transplant., 1996, v. 15(1 Pt 1), p. 78-87.

52. Gregory C. Chemical Structure Handling by Computer. Annual Review of Information Science and Technology 1997, v. 32, 271-337.

53. Gregory C., Schleyer P., von R., Allinger N.L., Clark Т., Gasteiger J., Kollman P.A., Schaefer H.F., Shreiner P.R. Structure Databases, Encyclopedia of Computational Chemistry, Wiley, Chichester, 1998, 2771-2785.

54. Gzech M. P. The nature and regulation of the insulin receptor: structure and function. Ann. Rev. Physiol., 1985, v. 47, p. 357-381.

55. Hacker, H.J., Steinberg, P., Bannasch, P.: Pyruvate kinase isoenzyme shift from L-type to M2-type is a late event in hepatocarcinogenesis induced in rats by a choline-deficient/D,L-ethionine-supplemented diet, Carcinogenesis, 1998, v. 19, p. 99-107.

56. Hagerman A.E., Butler L.G. The specificity of proanthocyanidin-protein interaction", J. Biol. Chem., 1981,v. 256, V. 9, p. 4494-4501.

57. Hagerman A.E., Klucher K.M. Plant flavanoids in biology and medioin: biochemical, pharmacological, and structure -activity relationship. Ed. Cody V., Middleton E.Jr., Harborne J.- Alan R.Liss, New York , 1986 pp 67-76.

58. Hao W., Serrese D.V., McCulloch D.K., Neifing J.L., Palmer J.P. Insulin (auto)antibody from human cross-react with retroviral antigen p7 3. J. Autoimmun., 1993, v. 6(6), p. 787-98 .

59. Haneda M., Kobayashi M., Maegawa H., Watanabe N., Takata Y., Ishibashi O., Shigeta Y., Inouye K. Decreased biologic activity and degradation of human Ser B24.-insulin, a second mutant insulin. Diabetes, 1985, v. 34, p. 568-573.

60. Harrop M., Caudwell J., Stojanovski C., ColmanP.G. Insulin antibodies in patient with autoimmune diseases. Diabetes Res. Clin. Pract., 1992, v.18(2), p. 107-12.

61. Hartmann H., Oberhaus K., Spahr R., Branderburg D. Biological activity of desB26-B30.-insulinamide and related analogues in rat hepatocyte cultures. Diabetologia, 1989, v. 32, p. 416-420.

62. Haslam E. Chemistry and significance of condensed tannins Ed. by Hemingway R.W. and Karchesy J.J. 198 9, Plenum Press, New York.

63. Heinemann L., Weyer C., Rave K., Stiefelhagen 0., Rauhaus M., Haslam E. Plant polyphenols., 1989, Cambridge University Press, Cambridge, UK.

64. Heise T. Comparison of the time-action profiles of U40- and U100- regular human insulin and the rapid-acting insulin analogue B28 Asp. Exp. Clin. Endocrinol Diabetes, 1997,v. 105 (3) , p. 140-4 .

65. Hemmung der prostaglandinsynthetase durch flavonoids und phenolderivate im vergleich mit deren oxygenradikalfangereigenschaften Baumann, Joachim, et al. Arch. Pharm. (Weinheim), 1980, v. 313, p. 330-7.

66. Hertog M.G.L., Feskens E.J.M., Hollman P.C.H., et al. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heartdisease: the Zutphen Elderly Study. Lancet., 1993, v. 342, p. 1007-11.

67. Hertog M.G.L., Feskens E.J.M., Hollman P.C.H., et al. Dietary flavonoids and cancer risk in the Zutphen elderly study. Nutr. Cancer, 1994, v.22, p. 175-84.

68. Hertog M.G.L., Sweetnam P.M., Fehily A.M., et al. Antioxidant flavonols and ischemic heart disease in a Welsh population of men: the Caerphilly Study. Am. J. Clin. Nutr., 1997, v. 65, p. 1489-94.

69. Higashino H., Suzuki A., Tanaka Y. , Pootakham K. Hypoglycemic effects of Siamese Monordica charantia and Phyllantus urinaria extracts in streptozotocin-induced diabetic rats. Nippon Yakurigaku Zasshi, 1992, v. 100, p. 415-21.

70. Horuk R., Blundell T.L., Lazarus N.R., Neville R.W., Stone D., Wolmer A. A monomeric insulin from the the porcupine (Hystrix cristata) an old world hystricomorph. Nature, 1980, v.286, p.822-824.

71. Howey D., Bowsher R., Brunelle R. et al. Lys(B28),

72. Pro(B29).-human insulin. A rapidly absorbed analogue of human insulin. Diabetes, 1994, 43, 396-404.

73. Hua Q. X., Shoelson S. E., Inouye K., Weiss M. A. Paradoxical structure and function in a mutant human insulin associated with diabetes mellitus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, v. 90, p. 582-586.

74. Hua Q. X., Weiss M. A. Comparative 2D NMR studies of human insulin and des pentapeptide insulin: sequential resonance assignment and implications for protein dynamics and receptor recognition. Biochemistry, 1991, v. 30, p. 55055515 .

75. Hua Q. X., Gozani S. N., Chance R. E., Hoffmann J. A., Frank В. H., Weiss M. A. Structure of a protein in a kinetic trap. Structural Biology, 1995, v. 2(2), p. 129-138.

76. Inouye K., Watanabe K., Tochino Y., Kobayashi M. and Shigeta Y. Semisynthesis and properties of some Insulin Analogs. Biopolimers, 1981, v. 20, p. 1845-1858.

77. Ishikawa M, Oikawa T, Hosokawa M, et al. Enhancing effect of quercetin on 3-methylcholanthrene carcinogenesis in C57B1/6 mice. Neoplasma, 1985, v. 43, p. 435-41.

78. Keefer L. M., Piron M. A., De Meyts P., Gattner H.G. Impaired negative cooperativity of the semisynthetic analogues human Leu B24. and [Leu B25] insulins. Biochem. Biophis. Res. Commun., 1981, v. 100, p. 1229-1236.

79. Keilacker H., Knospe S., Besch W. Et al. Charakterisierung der insulin-receptor binding an isolerten zellen und korrelation zur insulinwirking. Abh. Akad. Wiss. DDR Abt. Math. Naturwiss Techn., 1978, v. 2, p. 135-140.

80. Knekt P., Jarvinen R., Reunanen A., Maatela J. Flavonoid intake and coronary mortality in Finland: a cohort study. B.M.J., 1996, v. 312, p. 478-81.

81. Kobayashi M., Ohgaku S., Iwasaki M., Maegawa H. Supernormal insulin: D-Phe(B24).-insulin with increased affinity for insulin receptors. Biochem. Biophis. Res. Commun., 1982, v. 107, p. 329-336.

82. Kobayashi M. Characterization of Leu B-24.- and [Leu B-25]-insulin analogues. Biochem. J., 1982, v. 206, p. 597-603.

83. Kono Т., Barham F.W. The relationship between the insulinbinding capacity of fat cells and the cellular response to insulin. Studies with intact and tripsin-treated fat cells. Ibid., 1971, v. 246(20), p. 6210-6216.

84. Kurapkat G., Siedentop M., Gattner H.G., Hagelstein M., Brandenburg D., Grotzinger J., Wollmer A. The Solution structure of a superpotent B-chain -shortened single-replacement insulin analogue. Protein Sci., 1999, v. 8(3), p. 499-508 .

85. Kurtzhals P., Ribel U. Action profile of cobalt (III) -insulin. A novel principle of protraction of potential use for basal insulin delivery. Diabetes, 1995, v. 44(12), p. 1381-1385.

86. Lazar D.F., Knez J.J., Medof M.E., Cuatrecasas P., Saltiel

87. A.R. The stimulationof glycogen sythesis by insulin in human erythroleukemia cells requires the synthesis of glycosyl-phosphatidilinisitol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, v. 91, p. 9665-9669.

88. Lopez S., Desbuquois B. Changes in the subcellular distribution of insulin receptors in rats liver induced by acute endogenous hyperinsulinemia. Endocrinology, 1983,v. 113, p. 783-789.

89. Marchand-Brustel Y., Jeanrenaud В., Freychet P. Insulin binding and effects in isolated soleus muscle of lean and obese mice. Amer. J. Physiol., 1978, v. 4, p. 348-358.

90. Markussen J., Diers I., Hougaard P., Langkjaer L., Norris

91. K. , Snel L., Sorensen A.R., Sorensen E., Voigt H.O. Soluble, prolonged-acting insulin derivatives. III. Degree of protraction, crystallizability and chemical stability of insulins substituted in positions A21, B13, B27 and B30.

92. Protein Eng., 1988, v. 2(2), p. 157-66.

93. Masquelier, J., Laparra, J.Radical scavenger effect (RSE) of proanthocyanidins. Proanthocyanidine et redicaux libres 1985 .

94. Masquelier, J. et al. Flavonoids et pycnogenols Internat, J. Vit. Nutr. Res., 1979, v. 49(3), p. 307-311.

95. Matsuda A., Kuzuya T. Rapid-acting insulin analogues. Nippon Rinsho, 1999, v. 57(3), p. 709-18.

96. Mayer, D. Carcinogenic and anticarcinogenic effects of dehydroepiandrosterone in the liver of male and female rats. The Aging Male, 1998, v. 1, p. 55-66.

97. Mayer, D., Klimek, F., Rempel, A., Bannasch, P.: Hexokinase expression in liver preneoplasia and neoplasia. Biochem. Soc. Transactions, 1997, v. 25(Pt.I), p. 122-127.

98. Meyts P., de Bianco A.R., Roth J. Et al. Site-site interactions among insulin receptors. Characteristics of the negative cooperativity. J.Biol.Chem. 1976, v. 251(7), p. 1877-1888.

99. Meyts P., de Roth J., Neville D.M. et al. Insulin interactions with its receptors: experimental evidence for negatively cooperativity. Ibid., 1973, v. 55(1), p. 154168 .

100. Mirmira R. G. and Tager H. S. Role of the Phenylalanine B24 Side Chain in Directing Insulin Interaction with its Receptor. J. Biol. Chem., 1989, v. 264, p. 6349-6354.

101. Mirmira R. G., Nakagawa S. H. and Tager H. S. Importance of the Characther and Configuration of Residues B24, B25 and B26 in Insulin-Receptor Interactions. J. Biol. Chem., 1991, v. 266 (3), p. 1428-1436.

102. Mirmira R. G. and Tager H. S. Disposition of the phenylalanine B25 side chain during insulin receptor and insulin - insulin interactions. Biochemistry, 1991, v. 30, p. 8222-8229.

103. Miyagi Y., Miwa K, Inoue H. Inhibition of human low-density lipoprotein oxidation by flavonoids in red wine and grape juice. Amm J Cardiol, 1997, v. 80(12), p. 1627-1631.

104. Molbak A.G., Christau В., Marner В., Borch-Johnsen K., Nerup J. Incidence of insulin-dependent diabetes mellitus in age groups over 30 years in Denmark. Diabet. Med., 1994, v. 11, p. 650-655.

105. Muller G., Bandlow W. Glucose Induces Lipolytic Cleavage of a Glycolipidic Plasma Membrane Anchor in Yeast. J. of Cell Biology, 1993, v. 122, p. 325-336.

106. Muller G. , Wied S., Piossek Ch., Bauer A., Bauer J., Frick W. Convergence and Divergence of the Signaling Pathways for Insulin and Phosphoinositolglycans. Molecular Medicine, 1998, v. 4, p. 299-323.

107. Muller G., Rouveyre N., Crecelius A., Bandlow W. Insulin Signaling in the Yeast Saccharomyces cerevisiae. Stimulation of Glucose Metabolism and Snfl Kinase by Human Insulin. Biochemistry, 1998, v. 37, p. 8683-8695.

108. Muller G, Wied S., Crecelius A., Kessler A., Eckel J. Phosphoinositolglycan-Peptides from Yeast Potently Induce Metabolic Insulin Action in Isolated Rat Adipocytes, Cardiomyocytes and Diaphragms. Endocrinilogy, 1997,v. 138, p. 3459-3475.

109. Murray-Rust J., McLeod A. N., Blundell T. L. and Wood S. P. Structure and Evolution of Insulins: Implications for Receptor Binding. BioEssays, 1992, v. 14(5), p. 325-331.

110. Nakagawa S. H. and Tager H. S. Role of the phenylalanine B25 side chain in directing insulin interaction with its receptors. J. Biol. Chem., 1986, v. 261, p. 7332-7341.

111. Nanjo K., Miyano M., Kondo M., Sanke Т., Nishimura S., Miyamura K., Given B. D., Chan S. J., Polonsky K. S., Inouye K., Insulin Wakayama: familial mutant insulin syndrome in Japan. Diabetologia, 1987, v. 30, p. 87-92.

112. Nasri F., Dib S.A., Sa J.R., Russo E.M., Vieira J.P., Chacra A.R. Diabetic ketoacidosis induced by immunologic insulin resistance. Rev. Assoc. Med. Bras., 1995, v. 41(1), p. 37-42.

113. Naylor G.J., Corrigan F.M., Smith A.H., Connelly P., Ward N.I. Further studies of vanadium in depressive psychosis. Br J Psychiatry, 1987, v. 150, p. 656-661.

114. Nehrba, D., Klimek, F., Bannasch, P.: Overexpression of insulin receptor substrate-1 emerges early in hepatocarcinogenesis and elicits preneoplastic hepatic glycogenosis. Araer. J. Pathol., 1998, v. 152, p. 341-345.

115. Nehrba, D., Klimek, F., Bannasch, P. Expression von Insulin-Rezeptor-Substrat-1 in neoplastischen glykogenotischen Leberzellherden. Verh. Dtsch. Ges. Path., 1997, v. 81, p. 470.

116. Okada Т., Kawano Y., Sakakibara Т., Hazeki O., Ui M. Essential role of phosphatidylinositoll 3-kinase in insulin-induced glucose transport and antilipolysis in rat adipocytes. J. Biol. Chem., 1994, v. 269, p. 3568-3573.

117. Page Т., Bailey C. J. Glucose-lowering effect of BTS 67 582. Br. J. Pharmacol., 1997, v. 122, p. 1464-1468.

118. Perfumi M., Arnold N., Tacconi R. Hypoglycemic activity of Salvia fruticosa Mill, from Cyprus. J. Ethnopharmacol., 1991, v. 34, p. 135-40.

119. Podskalny J.M., Chou I.Y., Rechler M.M. Insulin receptors in a new human placenta cell line. Demonstration ofnegative cooperativity. Arch. Biochem. And Biophys., 1975, v. 70(2), p. 504-513.

120. Potter KN, Wilkin TJ The molecular specificity of insulin autoantibodies. Diabetes Metab Res Rev., 2000, v. 16(5), p. 338-353.

121. Stadies on long-acting insulin: crystal structure of Arg-B31 human insulin at 2.0 A resolution. Sci. China В., 1993, v. 36 (12) , p. 1501-1509.

122. Romer J, Lund LR, Dano K. Grapes/wine containing phytoestrogen. Healing hormones, Nature Medicine, 1997, v. 3, p. 1195-1196.

123. Romero G.L., Gamez G., Huang L.C., Lilley K., Luttrell L. Anti-inositolglycan antibodies selectively block some of the action of insulin in intact BC3H1 cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, v. 87, p. 1476-1480.

124. Rosskamp R.H., Park G. Long-acting insulin analogs. Diabetes Care, 1999, v. 22(2), p. 109-113.

125. Saltier A.R. Second messengers of insulin action. 1990 Diabetes Care 13:244-256.

126. Sarkar S., Pranava M., Marinata R. Demonstration of the hypoglycemic action of Momordica charantia in a validated animal model of diabetes. Pharmacol. Res., 1996, v. 33, p. 1-4 .

127. Sato M, Suzuki Y, Okuda T, Yokotsuka K. Contents of resveratrol, piceid, and their isomers in commercially avaible wines made from grapes cultivated in Japan. Biosci. Biotechnol. Biochem., 1997, v. 61(11), p. 1800-1805.

128. Seals J. R., Czech M.P. Production by plasma membranes of chemical mediator of insulin action. Fed. Proc., 1982,v. 41, p. 2730-2735.

129. Shojaee-Moradie F., Eckey H., Jackson N.C., Schuttler A., Brundenburg D., Soonksen P.H., Jones R.H. Novel hepatoselective insulin analogues: studies with covalently linked thyroxyl- insulin complexes. Diabet. Med., 1998,v. 15 (11) , p. 928-936 .

130. Stavric B. Quercetin in our diet: from potent mutagen to probably anticarcinogen. Clin. Biochem., 1994, v. 27, p. 245-48 .

131. Steiner D. F., Tager H. S., Chan S. J., Nanjо К., Sanke Т., Rubenstein A. H. Lessons learned from molecular biology of insulin-gene mutations. Diabetes Care, 1990, v. 13, p. 600609 .

132. Tkachenko A.V. Disorder of the serum albumin transport function in chronic oxygen starvation and its pharmacological correction. Eksp. Klin. Farmakol., 1993, v. 56(1), p. 57-60.

133. Tager H., Thomas N., Assoian R., Rubenstein A., Saekow M., Olefsky J., Kaiser E. T. Semisynthesis and biologicalactivity of porcine LeuB24.insulin and [LeuB25] insulin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, v. 77, p. 3181-3185.

134. Tager H. Mutant human insulins and insulin structure-function relationships. Handbook of Experimental Pharmacology, 1990, v. 92, p. 41-64.

135. Thorens B. Facilitated glucose transporters in epithelial cells. Annu Rev. Physiol. 1993, v. 55, p. 591-608.

136. Torlone E., Fanelli C., Rambotti A.M. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and glucose counterregulation following subcutaneous injection of the monomeric insulin analogue Lys(B28), Pro(B29). in IDDM. Diabetologia, 1994, v. 37, p. 713-720.

137. Trigatti B.L., Gerber G.E. A direct role for serum albumin in the cellular uptake of long-chain fatty acids. Biochem. J., 1995, v. 308 (Pt 1), p. 155-159.

138. Tuomi Т., Groop L.C., Zimmet P.Z., Rowley M.J., Knowles W., Mackay I.R. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes, 1993,v. 42, p. 359-362.

139. Tuominen J.A., Karonen S-L, Melamies L. et al. Exercise induced hypoglycaemia in IDDM patients treated with a short acting insulin analogue. Diabetologia, 1995, v. 38, p. 106111.

140. Varelo-Nieto I., Leon Y., Caro H.N. Cell signaling by inositol phosphoglycans from different species. Сотр. Biochem. Physiol., 1996, v. 155, p. 223-241.

141. Vardi P, Dib S.A., Tuttleman M., Connelly J.E., Grinbergs M., Radizabeh A., et al. Competitive insulin autoantibody assay. Prospective evaluation of subjects at high risk for development of type I diabetes mellitus. Diabetes, 1987,v. 36, p. 1286-1291.

142. Vardi P., Moden-Mozes D., Ish-Shalom S., Soloveitzik L., Barzilai D., Modan M. Low titer, competitive insulin autoantibodies are spontaneously produced in autoimmune diseases of the thyroid. Diabetes Res. Clin. Pract., 1993, v. 21(2-3), p. 161-166.

143. Vardi P., Ziegler A.G., Mathews J.H., Dib S., Keller R.J., Ricker А.Т., et al. Concentration of insulin autoantibodies at onset of type I diabetes. Inverse log-linear correlation with age. Diabetes Care, 1988, v. 11, p. 736-739.

144. Verge CF, Gianani R, Kawasaki E, Yu L, Pietropaolo M, Jackson RA et al. Predicting type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes, 1996, v. 45, p. 926-33.

145. Verma S. Cam M.C. McNeill J.H. Nutritional factors that can favorably influence the glucose/insulin system: vanadium.

146. J. Am. Coll. Nutr., 1998, v. 17, p. 11-18.

147. Volund A., Brange J., Drejer K., Jensen I., Markussen J., Ribel U., Sorensen A.R., Schlichtkrull J. Diabet. Med.,1991, v. 8(9), p. 839-847.

148. Volund A., Ribel U., Dam P.L., Markussen J., Langkjaer L., Dolben J., Owens D.R. In vitro and in vivo potency of insulin analogues designed for clinical use Biologicals,1992, v. 20(2), p. 135-142.

149. Waterman P.G., Mole S. Analysis of phenolic plant metabolites. 1994Blackwell Scientific Publications, Oxford, UK.

150. Weitzel G, Bauer FU, Eisele K. Further studies on the three-step-increase in activity due to the aromatic amino acids B24-26 (-Phe-Phe-Tyr-). Hoppe Seylers Z Physiol. Chem., 1976, v. 357(2), p. 187-200.

151. Weitzel G. Beteigung von arginin B22 an der insulin wirkung. Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 1971, v. 352, p. 1005-1013 .

152. Weitzel G. Structure and activity of insulin biologicallyactive synthetic peptides of the insulin sequence B22-25. Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 1971, v. 352, s. 17351738 .

153. Weitzel G., Eisele K. , Guglielmi H., Stock W. , Remvel R. Further studies on the three-step-increase in activity due to the aromatic amino acid B24-26 (Phe-Phe-Tyr). Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 1976, v. 357, s. 187-200.

154. Weitzel G., Eisele K. , Guglielmi H., Shulz V., Stock W. Further studies biological active synthetic fragments of the B-chain. Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 1973, v. 354, s. 321-330.

155. Wendt P, Reiman H, et al. The use of flavonoids as inhibitors of histidine decarboxylase in gastric diseases: Experimental and clinical studies. Naunyn-Schmeidbergs Arch Pharmakol., 1980, v. 313, p. 238.

156. Wollmer A., Cilge G., Branderburg D. and Gatther H. G. An Insulin with Native Sequence but Virtually no Activity. Biological Chemistry Hoppe-Seyler's, 1994, v. 375(3), p. 219-222 .

157. Wright E.M The intestinal Na+/glucose cotransporter. Annu Rev. Physio, 1993, v. 55, p. 575-589.

158. Yano, H. et al. (1993). Wortmannin inhibits phosphatidylinositol 3-kinase of RBL-2H3 cells and histamine release via IgE receptor. Biochemistry v. 65(8), p. 843.

159. Young J.D., Carpenter F.H. Isolation and characterization of products formed by the action of trypsin on insulin. J. Biol. Chem., 1961, v. 236, p. 743-748.

160. Yu, C.L. and Swaminathan Mutagenicity of proanthocyanidins. Food Chem. Toxicol., 1987, v. 25(2), p. 135-139.

161. Zhu M., Phillipson J.D., Greengrass P.M., Bowery N.E., Cai

162. Y. Plant polyphenols: biologically active compounds or nonselective binders to protein? Phytochemistry, 1997, v. 44: p. 441-447.