Сравнительное изучение эффективности различных схем лечения розацеа. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Сайдалиева, Виктория Шамильевна

• Сайдалиева, Виктория Шамильевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сайдалиева, Виктория Шамильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Актуальность.

1.2. Определение и патофизиология розацеа.

1.3. Клиническая классификация розацеа.

1.4. Диагностика розацеа.

1.5. Лечение и профилактика розацеа.

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Критерии включения и исключения больных.

2.2. Общая характеристика больных розацеа.

2.3. Разделение на группы больных.

2.4. Методы исследования.

2.4.1. Дерматологический осмотр.

2.4.2. Оценка антиоксидантной системы.

2.4.3. Исследование концентрации метаболитов оксида азота.

2.4.4. Определение уровня 1ЫР и 1Ь6 в сыворотке крови.

2.4.5. Статистическая обработка результатов исследования.

2.5. Описание исследуемых препаратов.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клиническая характеристика больных до лечения.

3.1.1. Оценка субъективных симптомов и степени тяжести розацеа.

3.1.2. Оценка антиоксидантного статуса у больных розацеа до лечения.

3.1.3. Общий уровень концентрации метаболитов азота в крови больных до лечения.

3.1.4. Определение уровня цитокинов в крови больных до лечения.

3.2. Результаты лечения больных.

3.2.1. Динамика клинических симптомов розацеа в результате терапии.

3.2.2. Динамика показателей антиоксидантного статуса у больных в результате лечения.

3.2.3. Динамика продукции оксида азота у больных в результате лечения.

3.2.4. Динамика уровня цитокинов у больных в результате лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное изучение эффективности различных схем лечения розацеа.»

Розацеа представляет собой хронический воспалительный дерматоз, поражающий преимущественно кожу лица и характеризующийся возникновением транзиторной либо стойкой эритемы и телеангиэктазий. В период обострения заболевания могут наблюдаться дополнительные клинические проявления такие как, отек, папулопустулёзные элементы и узлы (Адаскевич В.П., 2003; Tanzi E.L., Weinberg J.M., 2001; Wilkin J. et al., 2004).

Розацеа диагностируется преимущественно у лиц европейского происхождения, реже - у представителей негроидной расы и коренных жителей Америки. По статистическим данным, мужчины страдают этим заболеванием в три раза реже, чем женщины. Однако розацеа у мужчин протекает значительно тяжелее, что проявляется преобладанием пролиферативных процессов, которые характеризуются гиперплазией сальных желёз и, как следствие, формированием фим (Plevig G., Kligman A.M., 2000, Сирмайс Н.С., с соавт., 2011).

Основным этиологическим фактором, обуславливающим возникновение розацеа, является генетическая предрасположенность, которая приводит к лимфатической васкулопатии, что способствует развитию транзиторной и/или стойкой эритемы и телеангиэктазий. Повышение в коже уровня медиаторов воспаления и свободных радикалов, а также сенсибилизирующее и токсическое воздействие продуктов жизнедеятельности условно патогенной биоты кожи и желудочно-кишечного тракта (Demodex folliculorum, S. aureus, В. oleronius, Malassezia spp., Helicobacter pylori) способствуют T-клеточной пролиферации и формированию воспалительных элементов - папул, пустул, единичных узлов. В дальнейшем торпидно протекающий воспалительный процесс способствует эластозу кожи и лимфоцитарной инфильтрации, а также гиперплазии соединительной ткани и сальных желёз, что обуславливает возникновение фиматозных изменений кожи (ринофима, гнатофима, отофима) (Powell F.C., 2005; Yamasaki К., et al., 2007, Олисова О.Ю., с соавт., 2012).

В исследованиях было установлено, что ведущая роль в появлении сосудистых реакций при розацеа принадлежит активаторам ангиогенеза (фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) и оксиду азота (NO)). (Олисова О.Ю., с соавт., 2012; Oztas М., Balk М., 2003; Jones, 2004; Yamasaki К., Di Nardo A., Bardan A. et al., 2007). Одним из основных патофизиологических механизмов повреждающего действия фотодинамических реакций в коже, является активация свободнорадикального окисления липидов (Koffí-Aka V. et al., 2002, J. Plevig, 2000). Нарушения механизмов периоксидации липидов меняют структуру и функциональную активность клеточных и субклеточных мембран, что может приводить к выходу протеолитических ферментов в цитоплазму клеток и кровяное русло, нарушениям пролиферации лимфоидных клеток и «запуску» иммунопатологических механизмов (Cohen A.F., 2002). Длительная дилатация сосудов в итоге ослабляет стенки капилляров, что приводит к накоплению в дерме нейтрофилов и провоспалительных цитокинов (интерлейкина-lß, ИЛ-6). В результате этого экстраваскулярная жидкость накапливается, сдавливая лимфатические сосуды, тем самым вызывая отек (Miyachi Y., 2001; Bamford J.T., 2001).

Выбор тактики лечения розацеа зависит от клинического подтипа заболевания (Wilkin J. et al., 2002), тяжести, длительности течения, переносимости препаратов, наличия сопутствующей соматической патологии, возраста, пола и психоэмоциональных особенностей пациента (Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2009, Ильина И.В., Масюкова С.А., 2011).

Учитывая международные рекомендации по лечению разацеа, производные метронидазола, антибиотики и ретиноиды остаются золотым стандартом в терапии этого дерматоза, однако, до настоящего времени не существует единого мнения выраженности противовоспалительной активности используемых препаратов (Оёот Я, е1 а1., 2009).

Цель исследования

Провести сравнительный анализ антиоксидантной, противовоспалительной и вазопротекторной активности различных методов лечения для совершенствования терапии папулопустулёзного подтипа розацеа.

Задачи исследования

1. Изучить эпидемиологические характеристики больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.

2. Оценить взаимосвязь клинических проявлений папулопустулёзного подтипа розацеа с общими характеристиками больных (возраст, пол и длительность заболевания).

3. Определить уровень отклонений в антиоксидантной системе, концентрации оксида азота и в цитокиновом профиле у больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.

4. Провести клиническую оценку эффективности и переносимости различных методов терапии больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.

5. На основании лабораторных методов исследования определить оптимальный метод лечения больных с папаулопустулёзным подтипом розацеа в зависимости от показателей антиоксидантного и цитокинового статуса, а также эндотелиальной функции.

Новизна исследования

Впервые проведено исследование по определению соотношения отклонений в антиоксидантной системе, эндотелиальной дисфункции и цитокинового профиля у больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.

Лабораторная диагностика выявила достоверное снижение общей антиокислительной активности и повышение активности супероксиддисмутазы более чем в 2 раза у больных с папулопустулёзным подтипом розацеа, элевацию метаболитов оксида азота и уровня цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6 в сравнении с группой здоровых доноров

На основании полученных сравнительных данных по изучению эффективности различных методов лечения больных с папулопустулёзным подтипом розацеа определена наибольшая эффективность и безопасность применения изотретиноина, что сопровождалось стойкой нормализацией показателей лабораторных исследований, характеризующих основные патогенетические звенья дерматоза.

Практическая значимость работы

С целью повышения уровня оказания специализированной помощи больным с папулопустулёзным подтипом розацеа в результате исследования была показана обоснованность включения лабораторных исследований по определению отклонений в антиоксидантном статусе, метаболитов оксида азота и цитокинов ИЛ-1р и ИЛ-6.

Доказана наибольшая эффективность и безопасность метода комплексной терапии больных с папулопустулёзным подтипом розацеа с использованием изотретиноина.

Отсутствие побочных эффектов и выраженная клиническая эффективность комплексной терапии папулопустулёзного подтипа розацеа с использованием изотретиноина обуславливают его широкое применение у данной категории больных.

Определение влияния основных препаратов, используемых для лечения больных розацеа, на различные патогенетические звенья дерматоза, позволяет совершенствовать терапию заболевания в зависимости от степени их отклонений.

Положения, выносимые на защиту

1. В структуре заболеваемости папулопустулёзным подтипом розацеа соотношение мужчин и женщин распределяется как 1/4, при этом возраст мужского контингента больше в среднем на 8 лет.

2. Папулопустулёзный подтип розацеа протекает тяжелее у мужчин старшего возраста при небольшом стаже заболевания.

3. У больных с папулопустулёзным подтипом розацеа обнаружены отклонения в антиоксидантной системе организма с выраженной эндотелиальной дисфункцией, что сопровождается повышением концентрации в сыворотке крови метаболитов азота, а также повышением основных провоспалительных цитокинов: ИЛ-1(3 и ИЛ-6.

4. Лечение больных с папулопустулёзным подтипом розацеа с использованием метронидазола, доксициклина гидрохлорида и изотретиноина способствует достижению значимых клинических результатов. Наилучший клинический эффект доказан при лечении ароматическим ретиноидом (изотретиноином) в низких дозах, что проявлялось более выраженной положительной динамикой симптомов заболевания, длительной ремиссией у подавляющего большинства больных и минимальным количеством побочных эффектов.

5. Использование изотретиноина в комплексной терапии папулопустулёзного подтипа розацеа способствует повышению противовоспалительной, антиоксидантной и вазопротекторной активности. Применение метронидазола способствовало нормализации показателей антирадикальной системы, а доксициклина гидрохлорида - противовоспалительной активности.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы дерматологических отделений ГКБ №14 в программу лекций и практических занятий на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ для студентов лечебного факультета и слушателей ФПДО.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета 20 января 2012 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ из них 3, в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объём и структура работы

Работа изложена на 90 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы с изложением собственных результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель включает 23 наименований отечественных и 67 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Сайдалиева, Виктория Шамильевна

ВЫВОДЫ

Установлено неравномерное соотношение больных папулопустулёзным подтипом розацеа по полу и возрасту: женщины составили 76,53% со средним возрастом пациенток 39,7+5,4 лет; мужчины - 23,47% средний возраст 47,3+2,1 лет (р<0,05).

Наиболее тяжёлое течение папулопустулёзного подтипа розацеа констатировано у больных в возрасте от 41 до 45 лет (ШДОР 12,9+1,1 баллов), и в 46-49 лет (ШДОР 11,2+1,7 баллов), при длительности заболевания от 4-х до 7 лет (ШДОР - 11,5+1,7 баллов) и при достоверно более высоком значении индекса ШДОР у мужчин.

Сравнительное исследование позволило констатировать у больных папулопустулёзным подтипом розацеа наличие выраженных отклонений в антиоксидантной системе, что проявлялось повышением уровня малонового диальдегида до 5,13+0,2 мкмоль/л (р<0,05), супероктиддисмутазы до 126,24+4,8 нг/л (р<0,001) и снижением общей антиокислительной активности до 29,06+1,1 мэкв (р<0,05), а также достоверное повышение уровня метаболитов оксида азота до 58,46+6,47мкМ/л (р<0,05) и элевация ИЛ-1(3 до 19,38+7,1 пг/мл и ИЛ-6 до 2,78+0,01 пг/мл (р<0,05) с прямой зависимостью повышения показателей от степени тяжести дерматоза.

В результате проводимой терапии наилучший клинический результат зарегистрирован при использовании 10 мг изотретиноина в сутки, что проявлялось достоверным снижением ШДОР с 9,6+1,9 баллов до 1,1+0,02 баллов (р<0,001) и формированием ремиссии в течение 4-х месяцев у 63,41% больных независимо от пола и возраста пациентов при минимальном возникновении побочных реакций у 17,07% больных по сравнению с другими методами лечения - 88,89% при использовании метронидазола и - 70% при комплексном лечении с использованием доксициклина гидрохлорида.

5. Динамика лабораторных показателей и клинических признаков розацеа при использовании различных методов терапии доказывает выраженную антиоксидантную активность метронидазола, противовоспалительное действие диксициклина гидрохлорида и комплексное воздействие изотретиноина на антирадикальную систему, уровень цитокинов и эндотелиальную функцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести течения розацеа необходимо использовать «Шкалу дерматологической оценки розацеа» (ШДОР).

2. Больным с папулопустулёзным подтипом розацеа необходимо проводить исследование антиоксидантного статуса, уровня метаболитов азота для оценки эндотелиальной функции и цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6.

3. При обнаруженном снижении антирадикальной активности и повышении метаболитов азота у больных розацеа показана комплексная терапия с системным использованием метронидазола по 250 мг 2 раза в день. Повышение ИЛ-1(3 и ИЛ-6 при нормальных показателях в антиоксидантной системе и оксида азота обуславливает комплексное лечение с применением доксициклина гидрохлорида 100 мг в сутки.

4. При выявленных нарушениях в антиоксидантной системе, функции эндотелия и повышении провоспалительных цитокинов целесообразно проведение комплексной терапии с использованием изотретиноина по 10 мг в сутки в течение не менее 4-х недель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сайдалиева, Виктория Шамильевна, 2012 год

1. Адаскевич, В.П: Акне вульгарные и розовые // В.П. Адаскевич. Н. Новгород: НГМАб, 2003. - С. 160.

2. Аравийская, Е.Р. Нарушение микроциркуляции при акне / Е.А. Аравийская, М.А. Меншутина, Е.Ю. Васина, Н.Ю. Дмитриева // Микроциркуляция в клинической практике. СПб., 2004. - С. 8.

3. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза /З.С. Баркаган, А.П. Момот. // 2-е изд. М.: «Ньюдиамед», 2001.-С.11-12.

4. Гребенников, В.А. Исследование факторов регуляции иммунного статуса при розацеа /В.А. Гребенников, В.Е. Темников, Т.С. Колмакова // 9-й Всесоюз. съезд дермато-венерологов: Тез. докл. М., 1991. - С. 183.

5. Данилова E.H. Клинико-морфологическая и дифференциальная диагностика розовых угрей лица и методы комплексной терапии. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб. 1997. — 133 с.

6. Ежков, Г.А. Туберкулез и саркоидоз кожи. Лекция для врачей / Г.А. Ежков, A.B. Самцов СПб //Из-во С.-Петерб. ин-та усов, врачей. - 1991. -С.19.

7. Ильина И.В., Масюкова С.А., Санакоева Э.Г., Гладько В.В. Современные аспекты патогенеза и принципы терапии розацеа Consilium medicum. Дерматология, 2011 .-N 2.-С.24-28.

8. Ю.Корсунская И.М., Тамразова О.Б., Бигвава С.С. Гель скинорен в терапии розацеа. // Российский журнал кожных и венерических болезней. -№3. - 2005. - с. 37-38.

9. Курдина, М.И. Современные представления о патогенезе розацеа / М.И. Курдина, H.H. Потекаев, С.Н. Потекаев, А.Н. Львов // Вестн. дерматологии и венерологии. 1998. - N 2. - С. 16-21.

10. Курдина, М.Н. -Розацеа (Этиология, патогенез, клиника, лечение). // Ж. Эстетическая Медицина. 2005. - №3.

11. Метельская В.А., Туманова Н.Г. Скриннинг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови // Клин, лаборат. диагн. № 6. 2005. С. 15-18.

12. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Дифференциальная диагностика и терапия розацеа// Журнал Эстетическая медицина, том 8, №2, С 55-62 2009

13. Петрищев, H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. H.H. Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 4-38.

14. Потекаев H.H. Розацеа. // М Ст-Петербург: Невский диалект - 2000; С. 144.

15. Потекаев Ж.Н., Янсен Т., Флайг М;, Плевиг Г., Малаховская В.И., Осипов Г.И. Гемангиома и розацеа. II Вест. Дерм, и Венерол. 2000. - № 2.- С. 32-34.

16. Середнякова, Н.И. Ультраструктура эндотелиоцитов капилляров кожи в норме и при розацеа: Автореф. дис. канд. биол. наук: Спец. 03.00.11 / Н.И. Середнякова; Ун-т дружбы народов им. Патриса Лумумбы. М., 1987. - 15 с.

17. Сирмайс Н.С., Устинов М.В. Оценка эффективности терапии розацеа изотретиноином // Клиническая дерматология и венерология, 2011.-N 6.-С.67-71

18. Скрипкин, Ю.К. Эффективность 1% крема Розамет (метронидазол) в комплексной терапии розацеа / Ю.К. Скрипкин, И.В. Хамаганова, Н.А. Иконникова // Вестн. последипломн. образования. 2005. - N 1. - С. 4-6.

19. Сосунов А.А. Оксид азота как межклеточный посредник // Сорос, образов, журнал. 2000. Т. 6. № 12. С. 27-34.

20. Черкасова, М.В. Актуальные аспекты патогенеза и терапии розацеа / М.В. Черкасова // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 1998. - N 6. - С. 5964.

21. Черкасова М.В., Сергеев Ю.В: Эглонил в патогенетической терапии: розацеа // Вестшдерматол. 1995: - 5. - С. 40 - 43.

22. Allison t. Vidimos. Vascular Laser & IPL Treatment of Rosacea//Associated Telangiectasia and Erythema. Cosmetic Derm. Vol. 15 No. 8 August 2002.

23. Bamford, J.T. Rosacea: current thoughts on origin / J.T. Bamford // Semin. Cutan. Med. Surg. 2001. - Vol. 20, N 3. - P. 199-206.

24. Berg, M. An epidemiological study of rosacea / M. Berg, S. Liden // Acta Derm. Venereol. (Stockh.). 1989. - Vol. 69. - P. 419-423.

25. Вегтап, В. Subantimicrobial dose doxycycline: a unique treatment for rosacea / B. Berman, D. Zell // Cutis. 2005. - Vol. 75, N 4, Suppl. - P. 1924.

26. Bikowski, J.B. The pharmacologic therapy of rosacea: a paradigm shift in progress / J.B. Bikowski // Cutis. 2005. - Vol. 75, N 3, Suppl. - P. 27-32; discussion P. 33-36.

27. Bonamigo R.R., Leite C.S., Wagner M. Rosacea and Helicobacter pylori: interference if systemic antibiotic in study of possible association. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2000. - Vol 14. - p. 424-425.

28. Buechner, S.A. Rosacea: an update / S. A. Buechner // Dermatology. 2005. -Vol. 210, N2.-P. 100-108.

29. Cohen, A.F. Diagnosis and treatment of rosacea / A.F. Cohen, Tiemstra J.D. // J. Am. Board Fam. Pract. 2002. - Vol. 15, N 3. - P. 214-217.

30. Crawford, G.H. Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, and subtype classification / G.H. Crawford, M.T. Pelle, W.D. James // J. Am. Acad. Dermatol. 2004. - Vol. 51, N 3. - P. 327-341; quiz 342-344.

31. De Y, Chen Q, Schmidt AP, et al., J Exp Med, 2000;192:1069-74.

32. Dahl MV. Pathogenesis of rosacea. // Adv Dermatol. 2001. Vol. 17. -P. 2945

33. Del Rosso, J.Q. Medical treatment of rosacea with emphasis on topical therapies / J.Q. Del Rosso // Expert. Opin. Pharmacother. 2004. - Vol. 5, N P. 5-13.

34. Del Rosso, J.Q. Adjunctive skin care in the management of rosacea: cleansers, moisturizers, and photoprotectants / J.Q. Del Rosso // Cutis. 2005. -Vol. 75, N3, Suppl. - P. 17-21.

35. Del Rosso, J.Q. Update on rosacea pathogenesis and correlation with medical therapeutic agents / J.Q. Del Rosso // Cutis. 2006. - Vol. 78, N 2. - P. 97-100.

36. Del Rosso J.Q., Webster C.F. Jakson M., et al. Two randomized phase III clinical trails evaluating anti-inflammatory close doxycycline administrered once daily for treatment of rosacea. // J Am. Acad

37. Detmar M. The role of VEGF and trombospodins in skin angiogenesis. // J. Dermatol, sci. - 2000. - 24 (Suppli). - p. 78-84.

38. Dorschner RA, Pestonjamasp VK, Tamakuwala S, et al. //J Invest Dermatol, 2001; 117:91-7.

39. Draelos, Z.D. Assessment of skin barrier function in rosacea patients with a novel 1% metronidazole gel / Z. D. Draelos // J. Drugs. Dermatol. 2005. - Vol. 4, N5.-P. 557-562.

40. Ernest H.S. Choy, Gabriel S. Panayi. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // The New England Journal of Medicine. -2001.-Vol. 344, № 12. P.907-916.;

41. George Cr. From Fahrenheit to cytokines: fever, inflammation and the kidney // J. Nephrol. 2006. - Vol. 19 (Suppl 10). - S.88-97.

42. Escocard R.D., Kanashiro M.M., Petretski J.H. et al. Neutrophils regulate the expression of cytokines, chemokines and nitric oxide synthase/nitric oxide in mice injected with Bothrops atrox venom // Immunobiology. 2006 Feb 22;211(1-2).

43. Fernandez-Obregon, A. Oral use of azithromycin for the treatment of acne rosacea / A. Fernandez-Obregon // Arch. Dermatol. 2004. - Vol. 140, N 4. - P. 489-490.

44. Festa Adostino R., Williams K., Karter A.I. The relation of body fat mass and distribution to markers of chronic inflammation // Int. J. Obesity. 2001. V. 25. № 10. P. 1407- 1415.

45. Frampton J.K. Wagstaff A.J. Azelaic acid 15% gel in the treatment of papulopustular rosacea. // Am. J. Clin. Dermatol. - 2004. - 5(1). - p. 57-64.

46. Gallo RL, Ono M, Povsic T, et al., // Proc Natl Acad Sci USA, 1994;91:11035-9.52.Hoeksema R., 1995.

47. Jones D. Reactive oxygen species and rosacea //. Cutis. 2004;74:17-20.

48. Keilhoff G. Foreword basic research on nitric oxide (no). //Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5;51(3):245.

49. Kocak M, Yagli S, Vahapoglu G, Eksioglu M, // Dermatology, 2002;205:265-70.

50. Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, et al., // J Clin Invest, 2003;111:1665-72.

51. Koffi-Aka V, Kouassi AA, D'Horpock FA, Boka NJ, EhouoF. Rhinophyma in a black AfricanjRev Laryngol Otol Rhinol (Bord). 2002; 123(2): 109-10. French.

52. Meylan E., Tschopp J., Karin M. // Nature, 2006;442:39-44.;

53. Millikan L.E. The proposed inflammatory pathophysiology of rosacea: implications for treatment / L.E. Millikan // Skinmed. 2003. - Vol. 2, N 1. - P. 43-47.

54. Miyachi, Y. Potential antioxidant mechanism of action for metronidazole: implications for rosacea management / Y. Miyachi // Adv. Ther. 2001. - Vol. 18, N6.-P. 237-243.

55. Moncada S. Nitric oxide and cell. Respiration Physiology and Patology. // Verk Kon. Acad. Genelsk Belg. 2000. V. 62. № 3. P. 171-179.

56. Nally, J.B. Topical therapies for rosacea / J.B. Nally, D.S. Berson // J. Drugs. Dermatol. 2006. - Vol. 5, N 1. - P. 23-26.

57. Pacher P., Beckman J.S., Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. // Physiol Rev 2007; 87: 315—424.

58. Plewig G, Kligman AM. Acne and rosacea. // Berlin: Springer-Verlag.2000.-P. 433-75

59. Powell F.C. Rosacea. // N. Engel. J. Med. - 2005. - 352. - p. 793-803.

60. Pye RJ, Burton JL. Treatment of rosacea by metronidazole. // Lancet 1976; 1: 1211-1212.

61. Rebora A. Acne and rosacea: new and emerging therapies. // Dermatol. Clin.-2000. - 18. -p. 63-7102.

62. Rebora A. Management of rosacea. // Am. J. Clin. Dermatol. - 2002. - 3 (7). - p. 489-496.

63. Rigopoulos, D. Randomized placebo-controlled trial of a flavonoid-rich plant extract-based cream in the treatment of rosacea / D. Rigopoulos, D. Kalogeromitros, S. Gregoriou et al. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2005. -Vol. 19.-N5.-P. 564-568.

64. Sharon Worcester "Azelaic acid effectiveness for rosacea is highlighted". Skin & Allergy News. FindArticles.com. 22 Jun, 2012.).

65. Stone D., Chodosh J. Ocular rosacea an update on pathogenesis and therapy. // Cur Opion Ophtalmol. - 2004. - 15. - p. 499 - 5d Dermatol. - 2003. - 48 (6). -p. 836-845.

66. Takeda K, Kaisho T, Akira S, Annu Rev Immunol, 2003;21:335-76.

67. Tanzi EL, Weinberg JM. The ocular manifestations of rosacea. // Cutis.2001.-Vol. 2.-P. 112-4.81 .Thiboutot, D.M. Acne Rosacea. American Family Physician. Dec: pp. 16911697,1994.

68. Thissen, M.R. Rosacea anno 2001 / M.R. Thissen, H.A. Neumann // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2001. - Bd 145, N37. - S. 1778-1782.

69. Utas S., Ozbakir O., Turasan A., Utas C. H.pylory eradication treatment reduces the severity of rosacea. // J. Am. Acad. Dermatol.- 1999 Mar; 40:3, 433-5)

70. Wan Zuuren E.J., Gupta A.K., Gover M.D. et al Systematic review of rosacea treatments. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2007. - 56. - p. 107-115.

71. Webster GF. Acne vulgaris and rosacea: evaluation and management. // Clin Cornerstone. 2001;4(1): 15-22. Review.

72. Weston W.L., Morelli J.C. Steroid rosacea in prepubertal children. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2000. - 154. - p. 62-64.

73. Wilkin, J.K. Rosacea. Pathophysiology and treatment / J.K. Wilkin // Arch. Dermatol. 1994. - Vol. 130, N 3. - P. 359-362.

74. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al. Standard classification of rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. // J Am Acad Dermatol. 2002;46:584-587.

75. Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. // Nature Med. 2007;13:975-980.

76. Yoo J., Reid D.C., Kimball A.B. Metronodazole in the treatment of rosacea: do formulation dosing and concentration matter? // J. Drugs dermatol. - 2006. -5.-p. 317-319.

77. Yoon S.Y., Lee Y.J., Seo J.H. et al. uPAR expression under hypoxic conditions depends on iNOS modulated ERK phosphorylation in the MDA-MB-231 breast carcinoma cell line. // Cell Res. 2006 Jan;16(l):75-81.

78. Zhang P., Liu Y., Li J. et al. Cell proliferation in ependymal/subventricular zone and nNOS expression following focal cerebral ischemia in adult rats. Neurol Res. 2006 Jan;28(l):91-6.

79. Zuber T.J. Rosacea. // Prim Care. 2000. Vol. 2. - P. 309-18.

80. Feature 3: rosacea takes emotional toll but many learn how to cope. Rosacea Review Newsletter, National Rosacea Society Web site, summer 2004. http: www.rosacea.org/RR/2004/summer/article3.html. Accessed Summer 1998.)