Сравнительное изучение антигипертензивного эффекта и переносимости S-амлодипина и рацемического амлодипина при монотерапии и в комбинации с бета-адреноблокатором у больных артериальной гипертонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Максимова, Марина Александровна

• Максимова, Марина Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Максимова, Марина Александровна

Оглавление Список сокращений и условных обозначений

ВВЕДЕНИЕ 7

Актуальность темы 7

Цель исследования 9

Задачи исследования 9

Научная новизна ДО

Практическая значимость и

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12

Артериальная гипертония 12

1. Состояние проблемы 12

2. Рекомендуемые препараты для лечения артериальной гипертонии 13

3. Блокаторы кальциевых каналов 13

4. Амлодипин 16

Хиральность 18

1. Терминология 18

2. Фармакокинетические и фармакодинамические аспекты хиральности 20

Особенности фармакологических свойств S и R амлодипина 22

1. Фармакодинамика 22

2. Фармакокинетика 23

3. Биоэквивалентность 24

Исследования по изучению S-амлодипина при монотерапии 25

1. SESA и SESAII (Safety and Efficacy of S-Amlodipine) 25

2. Micro-SESA-I 26

3. Micro-SESA-II 27

4. Сравнительные исследования S-амлодипина и рацемического амлодипина 27

Исследования по изучению S-амлодипина в составе

комбинированной терапии 28

1. Эффективность S-амлодипина в комбинации с р-адреноблокаторами 29

2. Эффективность S-амлодипина в комбинации с антагонистами рецепторов ангиотензина 29

Опыт применения S-амлодипина в России 30

Побочные эффекты 30

Заключение 31

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

32

Критерии включения в исследование

32

Критерии исключения 32

Применяемые препараты 33

Протокол исследования 33

1. Описание первой части исследования 34

2. Описание второй части исследования 36

3. Схема исследования 37

Больные 38

Методы исследования 38

Индивидуальный анализ 39

Статистическая обработка результатов 39

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 41

Результаты первой части исследования 41

1. Количество больных, завершивших исследование 41

2. Сравнение двух групп больных 41

3. Антигипертензивная эффективность препаратов 42

4. Сравнение рацемического амлодипина и Б-амлодипина по эффективности 43

5. Динамика показателей СМАД 45

6. Индивидуальный анализ эффективности препаратов 46

7. Динамика лабораторных показателей и липидов 47

8. Побочные действия препаратов 49

Результаты второй части исследования 50

1. Количество больных, завершивших исследование 50

2. Сравнение двух групп больных 50

3. Антигипертензивная эффективность препаратов 51

4. Сравнение комбинации рацемического амлодипин + атенолол с комбинацией Э-амлодипин + атенолол по эффективности 53

5. Динамика ЧСС на фоне лечения 55

6. Индивидуальный анализ эффективности препаратов 56

7. Побочные действия препаратов 57

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ бо

Методические особенности работы 6о

Проблемы стереоизомерии 61

Эффективность и безопасность препаратов в сравниваемых группах

63

1. Влияние препаратов амлодипина на показатели гемодинамики у

пациентов с АГ 63

2. Комбинированная терапия препаратами амлодипина и (3-

адреноблокатором 64

3. Побочные эффекты Э-амлодипина 64

4. Роль Б-амлодипина в лечении пациентов с АГ 67

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 70

ВЫВОДЫ 72

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 74

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 75

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное изучение антигипертензивного эффекта и переносимости S-амлодипина и рацемического амлодипина при монотерапии и в комбинации с бета-адреноблокатором у больных артериальной гипертонией»

Введение

Актуальность темы

В России эпидемиологические исследования артериальной гипертонии (АГ) свидетельствуют о неизменно высокой распространенности этого заболевания: около 40% взрослого населения страдает АГ (23).

Антагонисты кальция из группы дигидропиридинов входят в состав основных классов антигипертензивных препаратов и широко используются для лечения больных АГ (41, 47), а также для лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения (81, 86).

Амлодипин - антагонист кальция дигидропиридинового ряда второго поколения (18). Он блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L-типа), препятствуя внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, таким образом, оказывая сосудорасширяющее действие. Препарат является хорошо изученным антагонистом кальция и имеет огромную доказательную базу на основании результатов большого количества крупномасштабных многоцентровых рандомизированных исследований. Такие исследования, как ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) (91), ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) (39), VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) (51), смогли наглядно продемонстрировать способность амлодипина существенно снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Известно, что некоторые вещества, имеющие в молекуле асимметрический (хиральный) атом углерода, т.е. атом, связанный с четырьмя различными заместителями, существуют в виде двух стереоизомеров - энантиомеров. Большое количество лекарственных препаратов производится в виде рацемата,

т.е. смеси энантиомеров. К примеру, рацемическими смесями являются соталол, верапамил, пропранолол, небиволол. Амлодипин также является рацемическим соединением с равной пропорцией двух изомеров (S и R). При этом разные энантиомеры лекарственного средства имеют различную фармакологическую активность. Исследования рацемической смеси амлодипина показали, что S-изомер обладает большим фармакологическим эффектом, чем R-изомер, и имеет большую продолжительность периода полувыведения (49,6 ч против 34,9 ч) (55,102).

С препаратом S-амлодипина был проведен ряд исследований, доказавших его эффективность и безопасность при лечении пациентов с АГ. Большинство исследований с S-амлодипином было проведено в Индии (50, 53), и они не очень многочисленны. Одним из крупнейших исследований по изучению S-амлодипина является исследование SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), целью которого являлась оценка эффективности и переносимости S-амлодипина при лечении пациентов с АГ. 1859 пациентов с АГ, включенных в исследование, были разделены на две группы, получавшие S-амлодипин 2,5 и 5 мг в сутки в течение 4-х недель. Отмечено, что S-амлодипин обладал выраженным антигипертензивным эффектом, при этом у большинства пациентов не были зарегистрированы отеки ног, имевшиеся ранее при приеме рацемического амлодипина (82). До проведения нашего исследования в России не проводились рандомизированные исследования по сравнению препарата изолированного изомера амлодипина с рацемическим амлодипином .

При лечении АГ амлодипин достаточно часто используют в комбинации с Р-адреноблокатором. И антагонисты кальция, и Р-адреноблокаторы являются основными классами антигипертензивных препаратов. Их совместное применение рационально и рекомендовано к использованию у больных АГ

(ю). Комбинированная терапия Б-амлодипином и Р-адреноблокатором в нашей стране также не изучалась, в связи с чем представляет интерес оценить, как проявит себя Б-амлодипин в комбинации с Р-адреноблокатором, в частности, с атенололом.

Цель исследования

Изучить эффективность и безопасность препарата изолированного изомера амлодипина (Э-амлодипина) при монотерапии, а также при комбинированной терапии с Р-адреноблокатором в сравнении с препаратом амлодипина в виде рацемической смеси у больных артериальной гипертонией 1-2 степени.

Задачи исследования

1. Оценить антигипертензивную эффективность препарата Б-амлодипина у пациентов с АГ 1-2 степени как при монотерапии, так и при комбинированной терапии с Р-адреноблокатором атенололом.

2. Сравнить эффективность монотерапии Э-амлодипином с эффективностью монотерапии рацемическим амлодипином.

3. Сравнить эффективность комбинированной терапии: Э-амлодипин + атенолол с эффективностью терапии комбинацией рацемический амлодипин + атенолол.

4. Изучить переносимость лечения: выявить и сравнить побочные эффекты в группах Б-амлодипина и рацемического амлодипина при монотерапии и при комбинированной терапии с р-адреноблокатором.

Научная новизна

Впервые в России проведено рандомизированное сравнительное изучение эффективности и переносимости препарата Э-амлодипина у больных АГ 1-2 степени в сравнении с рацемическим амлодипином. Впервые проведено рандомизированное перекрестное исследование, где препарат изучался в составе комбинации с р-адреноблокатором.

Выявлено отсутствие принципиальных качественных различий в выраженности антигипертензивного действия между препаратами амлодипина.

Обнаружены некоторые отличия по частоте побочных эффектов. Отмечено меньшее количество побочных эффектов на фоне комбинированной терапии с Р-адреноблокатором в сравнении с монотерапией препаратами амлодипина.

Практическая значимость

На основании полученных данных сформулированы рекомендации о целесообразности применения Б-амлодипина у больных АГ 1-2 степени, уточнена величина эффективной дозы изомерического препарата, даны практические рекомендации по его применению. Изучена частота возникновения побочных явлений при назначении Б-амлодипина, что позволяет врачам общей клинической практики и специалистам-кардиологам реально оценивать безопасность назначаемого препарата. Данные об эффективности и безопасности комбинированной терапии с (3-адреноблокатором, полученные в работе, дают возможность практическому врачу выбирать оптимальную комбинацию указанных препаратов.

Данные проведенного исследования легли в основу положительного решения в вопросе регистрации препарата.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Максимова, Марина Александровна

Выводы

1. Э-амлодипин в дозе 2,5 мг при приеме один раз в сутки обладает выраженным антигипертензивным действием у пациентов с артериальной гипертонией 1-2 степени, сопоставимым с эффектом рацемического амлодипина в дозе 5 мг, а в некоторых случаях даже превосходящим его: для офисного систолического артериального давления и офисного диастолического артериального давления через четыре недели лечения р<0,05, для диастолического артериального давления среднесуточного и среднедневного р<0,05 при суточном мониторировании артериального давления.

2. При сочетании Э-амлодипина с атенололом выраженность его антигипертензивного действия не отличается от выраженности антигипертензивного действия комбинации рацемического амлодипина с атенололом.

3. Побочные эффекты, зарегистрированные на фоне терапии Э-амлодипином, в целом характерны для дигидропиридиновых антагонистов кальция, при этом во время монотерапии Э-амлодипином в сравнении с рацемическим несколько чаще регистрируются отеки ног - у 25% пациентов при приеме рацемического амлодипина и у 47% - при приеме Б-амлодипина.

4. При комбинации препаратов амлодипина с (3-адреноблокатором атенололом отмечается меньшее количество побочных эффектов (в первую очередь отеков ног - 3,2%) в сравнении с монотерапией препаратами амлодипина.

5. В целом, принципиальных преимуществ Э-амлодипина перед рацемическим амлодипином у больных артериальной гипертонией 1-2 степени не выявлено, поскольку различия между ними носят только количественный характер и клинически не значимы. Не удалось определить группу больных, которым был бы показан именно этот препарат.

Практические рекомендации

1. Б-амлодипин может использоваться наряду с рацемическим амлодипином при лечении пациентов с АГ 1-2 степени, но принципиально от него не отличается.

2. При монотерапии начальная дозировка Э-амлодипина должна быть в два раза меньше дозировки рацемического амлодипина.

3. Для уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов целесообразно использовать Э-амлодипин в комбинации с р-адреноблокатором.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Максимова, Марина Александровна, 2013 год

Список литературы

I. Алексеев В.В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов. Соросовский образовательный журнал 1998, 1: 49554. Белоусов Ю.Б., Тхостова Э.Б. Современный антагонист кальция в лечении артериальной гипертонии. Москва 1999.

5. Бондарева И.Б. Статистический анализ данных исследований биоэквивалентности. Клин, фармакокинет. 2004; 1:14-22.

6. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера 2001; 392С.

7. Горбунов В.М. Некоторые вопросы практического использования суточного мониторирования артериального давления. Клиницист 2008; 3: 3040.

8. Горбунов В.М., Смирнова М.И., Деев А.Д. Оценка равномерности антигипертензивного эффекта амлодипина в контролируемом исследовании. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2009; 2: 22-26.

9. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. М.: ГОЭТАР-Медиа 2006; 240с.

Ю. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации ВНОК, третий пересмотр 2008.

II. Исайкина О.Ю., Горбунов В.М., Андреева Г.Ф., Дмитриева H.A., Марцевич С.Ю. Оценка эффективности и переносимости нифедипина пролонгированного действия в виде монотерапии и в комбинации с метопрололом у больных артериальной гипертонией. Терапевтический архив 2003; 12: 39-43.

12. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: новое в диагностике и лечении. 2006; 368с.

13- Латфуллин И.А., Ким З.Ф., Гайфуллина Р.Ф. Клиническая эффективность Б-амлодипина (Эскордикора) у пожилых больных гипертонической болезнью болезнью и ишемической болезнью сердца. Вестник современной клинической медицины 2009; том 2, вып.3: 21-24.

14. Латфуллин И.А., Ким З.Ф., Гайфуллина Р.Ф. Опыт применения Б-амлодипина у пациентов с острым коронарным синдромом в сочетании с гипертонической болезнью. Сердце: журнал для практикующих врачей 2009; 8 (3): 164-166.

15. Леонова М.В. Современный взгляд на амлодипин и новые препараты Б-амлодипина. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011: 7 (2): 227230.

16. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция из группы дигидропиридинов: данные доказательной медицины и практические рекомендации по использованию. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2007; 1: 55-59.

17. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии. Можно ли решить проблему взаимозаменяемости. Вестник Росздравнадзора 2009; 4: 48-51.

18. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. «Бином» Спб.: Невский диалект. Издание 2-е 2002.

19. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. «Медпрактика», 1996.

20. Методические указания МЗиСР РФ. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Москва 2008.

21. Надлежащая клиническая практика. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005.

22. Оганов Р.Г., Марцевич С.Ю. Кутишеико Н.П. Рандомизированные контролируемые исследования - основа доказательной медицины. ВНОК. Вести кардиологии. Информационно-образовательное издание. Москва 2010; 4-ю.

23. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011; 10(1): 9-13.

24. Потапов В.М. Стереохимия. М., Химия 1988.

25. Романенко Т.С., Концевая A.B.,. Фитилев С.Б. Фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические исследования антигипертензивной терапии в России. Аналитический обзор. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013; 9(i):66-73.

26. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Под общей редакцией Чазова Е.И., Беленкова Ю.Н. Москва. Издательство «Литтерра» 2005.

27. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Химия 2001.- С. il. — 192 с.

28. Чазова ю. И.Е., Ратова Л.Г., исследователи «Клип-Аккорд». КЛИП-АККОРД: 4 года и 7796 пациентов - возможности полнодозовой комбинированной терапии артериальной гипертонии. Системные гипертензии 2008; 1: 4-9.

29. Шубик Ю.В., Чирейкин Л.В. Соталол в лечении аритмий. Вестник аритмологии 1998; ю: 80-83.

30. Эффективность и безопасность лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендации

ВНОК, 2011. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011; Приложение к №5.

31. Abernethy D.R., Soldatov N.M. Structure-functional diversity of human L-type Ca2+ channel: perspectives for new pharmacological targets. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300(3): 724-8.

32. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; 15; 24(6):i46o-7.

33. Arrowsmith JE, Campbell SF, Cross PE, Stubbs JK, Burges RA, Gardiner DG, Blackburn KJ. Long-Acting Dihydropyridine Calcium Antagonists. 1,2-Alkoxymethyl Derivatives Incorporating Basic Substituents. J. Med. Chem. 1986, 29,1696-1702.

34. Baker DE. Esomeprazole magnesium (Nexium). Rev Gastroenterol Disord 2001; 1: 32-4135. Baltes E, Coupez R, Giezek H, Voss G, Meyerhoff C, Strolin Benedetti M. Absorption and disposition of levocetirizine, the eutomer of cetirizine, administered alone or as cetirizine to healthy volunteers. Fundam Clin Pharmacol 2001; 15: 269277.

36. Basile J. The role of existing and newer calcium channel blockers in the treatment of hypertension. J Clin Hypertens 2004; 6: 621-31.

37. Cogolludo A, Perez-Vizacaino F, Tumargo J. New insights in the pharmacological therapy of arterial hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005; 14: 423-738. Cooper B.R., Wightman R.M., Jorgenson J.W. Quantitation of epinephrine and norepinephrine secretion from individual adrenal medullary cells by microcolumn high-performance liquid chromatography. J Chromatogr В Biomed Appl 1994; 653: 25-34-

39- Dahlóf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.

40. Deedwania P.C. Anti-ischemic effects of amlodipine in patients with stable angina pectoris and myocardial ischemia during daily life. Amlodipine Study Group. Am. J. Cardiol. 1999; 83:1117-1119, A8-9.

41. Diker E., Ertürk S., Akgün G. Is sublingual nifedipine administration superior to oral administration in theactive treatment of hypertension? Angiology 1992; 43: 477481.

42. Eisen SA, Miller DK, Woodward RS, Spitznagel E, Przybeck TR. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990; 150:1881-4.

43. EMEA revising bioquivalene giudeline, SCRIP 1999; 2400: 2-18.

44. EMEA, The Rules Goverinng Medicinal Products in the European Union, Volume 9.

45. European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension, 2003.

46. Goldmann S, Stoltefuss J, Born L. Determination of the absolute configuration of the active amlodipine enantiomer as (-)-S: a correction. J Med Chem 1992; 35: 3341-3344.

47. Gong L., Zhang W., Zhu Y., 11 collaborating centres in the Shanghai area, Kong D., Page V., Ghadirian P., LeLorier, Hamet P. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (STONE). J Hypertension 1996; 14:1237-1245.

48. Gurjar M. The future lies in chiral purity: A perspective. J Indian Med Assoc. 2007; I05(4):i77-178.

49. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 175562.

50. Hiremath M.S., Dighe G.D. A Randomized, Double-blind, Double Dummy, Multicentric, Parallel Group, Comparative Clinical Trial of S-Amlodipine 2,5 mg Versus Amlodipine 5 mg in the Treatment of Mild to Moderate Hypertension. JAMA-India 2002; 8(1): 86-92.

51. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-2031.

52. Kannal W.B.: Blood pressure as a cardiovascular risk factor. Prevention and treatment.JAMA 1996; 275(24): 1571-76.

53. Kerkar P.G. Clinical Trial of S-Amlodipine 2.5 mg versus Amlodipine 5 mg in the Treatment of Hypertension. Indian Journal of Clinical Practice 2003; 13 (11): 49-53.

54. Kim B.-H., Kim J.-R., Kim M.-G. et al. Pharmacodynamic (hemodynamic) and pharmacokinetic comparisons of S-amlodipine gentisate and racemate amlodipine besylate in healthy korean male volunteers: two double-blind, randomized, two-period, two-treatment, two-sequence, double-dummy, singledose crossover studies. Clin Ther 2010; 32 (1): 193-205.

55. Laufen H., Leitold M. Enantio selective disposition of oral amlodipine in healthy volunteers. Chirality 1994; 6: 531-536.

56. Laurence D.R. etal. Arterial Hypertension, Angina Pectoris' Myocardial information. Clinical Pharmacology eighth edition, Churchill Livingstone 1997: pp 425 - 45757. Lekha Pathak, Hiremath M.S., Manade V.G., Kerkar P.G. Multicentric, Clinical Trial of S-Amlodipine 2.5 mg Versus Amlodipine 5 mg in the Treatment of Mild to Moderate Hypertension - A Randomized, Doubleblind Clinical Trial. JAPI 2004; vol.52:197-202.

58. Lenz W. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1962; 1: 45.

59. Luksa J, Josic D, Kremser M, Kopitar Z, Milutinovic S. Pharmacokinetic behaviour of R-(+)- and S-(-)-amlodipine after single enantiomer administration. J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 1997 Dec 5; 703(1-2): 185-93 (abstract).

60. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al.: Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part I, Prolonged differences in blood pressure: Prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 336:765-74.

61. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. Jun 2007; 25(6): 1105-1187.

62. Mason RP, Mason PE. Critique of a biologic mechanism linking calcium antagonists to increased risk for cardiovascular events in diabetes. Am J Cardiol. 1998 12; 82(9B): 29R(+) 31R.

63. Massel D. Similar, the same or just not different: a guide for deciding whether treatments are clinically equivalent. Can J Cardiol 1999; 15(5): 556-562.

64. McConathy J, Owens MJ. Stereochemistry in drug action. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2003; 5: 70-3.

65. Mene P. Calcium channel blockers : what they can and what they can not do. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 25-8.

66. MICRO-SESA-i study — Safety and efficacy of S (-) amlodipine in the treatment of isolated systolic hypertension; SESA study group, India. Indian Med Gazette 2005; 139:243-250.

67. MICRO-SESA-II study - Safety and efficacy of S (-) amlodipine in the treatment of hypertension in elderly patients: SESA study group, India. Indian Med Gazette 2005; 139: 353-358.

68. Moser M, Black HR. The role of combination therapy in the treatment of hypertension. Am J Hypertens 1998; 11: 73S-78S.

69. National Heart, Lung and Blood Institute: The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure UNC VI). Bethesda, Md: National Institutes of Health, 1997: Publication 98-4080.

70. Nayler W.G. Pharmacological aspects of calcium antagonism. Short term and long term benefits. Drugs 1993; 46 (Suppl) 2: 40-7.

71. Nayler W.G. Amlodipine: an overview. Clin. Drug Invest. 1997; 13 Suppl. 1:1-11.

72. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-2226.

73. Nusar-AM study group — Efficacy and safety of fixed dose combination of S-amlodipine and losartan. Indian Med Gazette 2006; 140: 406-8.

74. Opie L. Calcium channel antagonists: part VI: clinical pharmacokinetics of first and second generation agents. Cardiovascular Drugs and Therapy 1989; 3: 482-497.

75. Opie L.H. Pharmacological differences between calcium antagonists. Eur Heart J 1997; i8(Suppl A): 71-79-

76. Osterloh I. The safety of amlodipine. Am. Heart J. 1989; 188 (Suppl. 2): 11141120.

77. Park J.Y., Kim K.A., Lee GS, Park PW, Kim SL, Lee YS, Lee YW, Shin EK. Randomized, open-label, two-period crossover comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of two amlodipine formulations in healthy adult male Korean subjects. Clin Ther. 2004 May; 26(5): 715-23 (abstract).

78. Park JY, Kim KA, Park PW, Lee OJ, Ryu JH, Lee GH, Ha MC, Kim JS, Kang SW, Lee KR. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a new S-amlodipine formulation in healthy Korean male subjects: a randomized, open-label, two-period, comparative, crossover study. Clin Ther. 2006 Nov; 28(11): 1837-47 (abstract).

79. Patil PA, Kothekar MA. Development of safer molecules through chirality. Indian J Med Sci. 2006; vol.60, N0.10: 427-437.

80. Primary Care Companion, J Clin. Psychiatry 2003; 5: 70-73.

81. Savonito S., Ardissino D. Selection of drug therapy in stable angina pectoris. Cardiovascar Drugs and Therapy. 1998; 12:197-210.

82. SESA study. Safety and efficacy of S(-)Amlodipine. JAMA-India August 2003; 2(8): 87-92.

83. SESA-II study group, India. Safety and efficacy of S(-)Amlodipine in the treatment of hypertension. Indian Med Gazette 2005; 529-533.

84. SESA-III study. Multicentre clinical evaluation of a fixed-dose combination of S-amlodipine and atenolol in the treatment of mild to moderate hypertension. Indian Med Gazette 2006; 140: 464-6.

85. Sica DA. Fixed-dose combination antihypertensive drugs. Do they have a role in rational therapy? Drugs 1994; 48:16-24.

86. Silvestry F.E., Sutton M.G.St.J.. Sustained release calcium channel antagonists in cardiovascular disease: pharmacology and current therapeutic use. Eur. Heart J. 1998; i9(Suppl 1): 8-14.

87. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension // Lancet 1997. - Vol. 350. - P. 757-764.

88. Stamler J.: Epidemiologic findings on body mass and blood pressure in adults. Ann Epidemiol 1991; 1: 347-62.

89. Stamler J.: Metabolic and nutritional factors in hypertension. Blood pressure and high blood pressure: Aspects of risk Hypertension 1991; i8(suppl i):l95-Ii07.

90. Thacker H.P. S-amlodipine—the 2007 clinical review. J Indian Med Assoc. 2007; 105(4): 180-182,184,186 passim.

91. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981-97.

92. Vanchieri C: Hypertension guidelines promote aggressive therapy. Ann Inten Med 1998; 128(2): 162-164.

93. Vital signs: prevalence, treatment, and control of hypertension—United States, 1999-2002 and 2005-2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011; 60(4): 103-108.

94. Waldo A.L., Camm A.J., de Ruyter H. et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. Lancet 1996; 348: 7-12.

95. Wang R.X., Jiang W.P., Li X.R., Lai L.H. Effects of (S)-amlodipine and (R)-amlodipine on L-type calcium channel current of rat ventricular myocytes and cytosolic calcium of aortic smooth muscle cells. Pharmazie. 2008 Jun; 63(6): 470-4 (abstract).

96. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2049-2051.

97. Webster J, Robb OJ, Jeffers TA, et al. Once daily Amlodipine in the treatment of mild to moderate hypertension. Br J Clin Pharmacol 1987 December; 24(6): 713-719.

98. Weir MR. Incidence of pedal edema formation with dihydropyridine calcium channel blockers: issues and practical significance. J Clin Hypertens 2003; 5: 330-5.

99. Wilkins K., Campbell N.R., Joffres M.R. et al. Blood pressure in Canadian adults. Health Rep 2010; 21(1): 37-46.

100. Woodwell D.A. National ambulatory medical care survey: 1995 summary. Advance data from Vital and Health Statistics, no. 286. Hyattsville, Md: National Center for Health Statistics, 1997.

101. Zhang X., Hintze TH. Amlodipine releases nitric oxide from canine coronary micro vessels: an unexpected mechanism of action of a calcium channel-blocking agent. Circulation. 1998; 97: 576-580.

102. Zhang X.-P., Loke K.E., Mital S., Chahwala S., Hintze T.H. — Paradoxical release of nitric oxide by an L-type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 39: 208-214.

103. Zhang X.-P., Mital S., Hintze T.H. Angiotensin AT2 and AT4 receptor blockade prevents amlodipine and its R -enantiomer stimulated endothelial nitric oxide production (Abstract). Circulation 2001; 104 (suppl II): 11-33.