Сравнительная оценка репаративных процессов при местном лечении экспериментальных повреждений кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Еськова Александрина Юрьевна

• Еськова Александрина Юрьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Еськова Александрина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РЕГЕНЕРАЦИЯ РАНЕВЫХ ДЕФЕКТОВ КОЖИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБАХ ЛЕЧЕНИЯ. ПЕРСПЕКТИВЫ ИННОВАЦИОННЫХ МЕТОДОВ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиологическое течение раневого процесса и основные направления лечения ран и ожогов

1.2. Перспективы использования микробных трансглютаминаз для

создания ранозаживляющих средств

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы исследования на этапе in vitro

2.2. Методы исследования на этапе in vivo

2.3. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. ЗАЖИВЛЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ РАН КОЖИ ПРИ МЕСТНОМ ЛЕЧЕНИИ МИКРОБНОЙ ТРАНСГЛЮТАМИНАЗОЙ

3.1. Регенерация кожи мышей при моделировании экспериментальных

ран и сравнение различных вариантов местного лечения

3.2. Морфологические и иммуногистохимические показатели заживления экспериментальных ран кожи крыс при различных вариантах местного лечения

3.3. Динамика лабораторных показателей крови мышей при моделировании экспериментальных ран кожи при различных вариантах

местного лечения

ГЛАВА 4. РЕГЕНЕРАЦИЯ ТКАНЕВЫХ ДЕФЕКТОВ ПОСЛЕ ТЕРМИЧЕСКИХ ОЖОГОВ КОЖИ III А СТЕПЕНИ ПРИ МЕСТНОМ

ЛЕЧЕНИИ МИКРОБНОЙ ТРАНСГЛЮТАМИНАЗОЙ

4.1. Регенерация кожи мышей при моделировании термических ожогов III А степени и сравнение различных вариантов местного

лечения

4.2. Морфологические и иммуногистохимические показатели заживления термических ожогов кожи III А степени у крыс при

различных вариантах местного лечения

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка репаративных процессов при местном лечении экспериментальных повреждений кожи»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Повреждения кожи, несмотря на постоянно совершенствующиеся методы их лечения, остаются сложной междисциплинарной медицинской проблемой [49, 94, 184]. Актуальность темы обусловлена частотой встречаемости поражений кожных покровов во всех возрастных группах, тяжестью течения самих ран и их последствиями, которые зачастую сопровождаются формированием стойких функциональных и эстетических дефектов [174. 187]. В настоящее время дополнительной задачей, требующей пристального внимания, становится оптимизация подходов к заживлению послеоперационных ран, обусловленная ростом числа хирургических вмешательств в Российской Федерации и мире, а вместе с ним увеличивающейся потребностью в уходе за раной [117, 188, 209].

Многофакторная природа этиопатогенетических влияний на восстановление кожи требует от фундаментальной науки поиска новых сигнальных путей и механизмов взаимодействия молекулярных и клеточных компонентов репарации в динамике заживления. С одной стороны, раны отличаются большим разнообразием из-за причин, их вызывающих, а также в связи с особенностями течения, площадью и глубиной поражения, характером развивающегося патологического процесса, с другой - несмотря на многоликость повреждений кожи, большинство из них имеют общие закономерности пато- и морфогенеза [163, 213]. В связи с этим, изучение особенностей и характера регенераторных процессов кожи в динамике при раневом повреждении различной этиологии представляется актуальным.

Механизмы репарации тканей после повреждения относительно хорошо изучены и включают сложные взаимодействия между медиаторами воспаления и клетками, среди которых кератиноциты, фибробласты, эндотелиоциты и иммуноциты, играющие важную роль в механизмах воспаления, хемотаксиса и ангиогенеза [140, 184]. Процесс заживления ран,

приводящий при благоприятных обстоятельствах к восстановлению тканей, представляет собой организованную последовательность четырех перекрывающихся во времени и пространстве фаз: гемокоагуляцию, стадию воспаления, образование грануляционной ткани (пролиферативная фаза) и ремоделирование или образование рубцов [147]. Выраженность каждой из фаз обусловлена характером ранения, особенностями общего состояния организм, спецификой иннервации и кровоснабжения поврежденной области.

Одной из наиболее значимых фаз в патогенезе заживления ран является воспаление, которое сопровождается выделением факторов роста, рекрутированием нейтрофилов и макрофагов, активацией дермальных и эпидермальных клеток. Наряду с продукцией регуляторных биологически активных веществ (БАВ) имеет место высвобождение эффекторных биогенных аминов, эйкозаноидов, кининов, активных форм кислорода (АФК), протеиназ и т.п. которые «очищают» рану, после чего воспалительные клетки подвергаются апоптозу [164]. В настоящее время установлено, что заживление раны невозможно без активного включения макрофагов, которые осуществляют антигенпредставляющую и фагоцитарную функции, выделяют провоспалительные цитокины: 1Ь-1, фактор некроза опухоли альфа (ЮТ-а) и различные факторы роста -эпидермальный (БОБ), тромбоцитарный (РБОБ), а также ТОБ-в, которые в свою очередь способствуют хемотаксису, стимулируют пролиферацию и трансформацию клеток [154, 173].

Механизм разрешения воспаления в настоящее время неизвестен. Тем не менее, исследования показывают, что противовоспалительные цитокины, такие как трансформирующий фактор роста А1 (ТОБ-А1), интерлейкин-10 (1Ь-10) и биоактивные липиды, такие как липоксины, производные эпоксиэйкозатриеновой кислоты, резолвины, принимают участие в этом процессе [47]. При этом, ряд авторов высказывает сомнения относительно обоснованности воспаления как важнейшей предпосылки к эффективной репарации [188, 211]. Действительно, есть сведения, полученные на

экспериментальных моделях с воспроизведением воспаления, которое осложняет заживление и приводит к формированию патологических рубцов [149, 190, 209]. По-видимому, заживление, включая реваскуляризацию и эффективное закрытие раневого дефекта, возможно только при наличии скоординированных во времени и направленности реакций стромальных, эндотелиальных, иммунных клеток и воспалительных сигнальных путей [191, 199]. При этом, исследования в этой области ограничены, а информация - противоречива [204, 211]. Таким образом, более детальное понимание клеточных и молекулярных механизмов, контролирующих воспалительный ответ во время репарации, а также расшифровка механизма регуляции исхода заживления является важной вехой в изучении патогенеза восстановления тканей и предпосылкой для поиска терапевтических мишеней.

Местное медикаментозное лечение ран - одна из наиболее сложных проблем хирургической специальности, поскольку течение раневого процесса часто имеет патологический характер и традиционные методики оказываются малоэффективны [110, 117, 133]. Сложность этиологии и патогенеза ран требует применения стройной системы профилактических и лечебных мероприятий, направленных на очищение раны, подавление возбудителей раневой инфекции, восстановление жизнеспособности тканей за счет улучшения микроциркуляции, нормализации биохимических процессов и т.п. [205, 206]. Предложены препараты и средства местного лечения ран и ожогов: мази и повязки с растворами антисептиков, биологические и полимерные пленки, сорбенты, биологические препараты, витамины, препараты аутоплазмы и т.п. [20, 75]. При этом, несмотря на достижения молекулярной биологии, появление возможности синтеза факторов роста, развитие тканевой инженерии, проблема восстановления утраченного кожного покрова при повреждениях до сих пор актуальна, и в арсенале хирургов нет идеального способа.

Основная стратегия в лечении ран - добиться быстрого и качественного заживления с оптимальными функциональными и

эстетическими результатами, а для этого необходимо своевременно распознать и минимизировать ключевые риски дополнительного повреждения кожи [147, 187. 199]. Лучше всего этот подход достигается путем предотвращения инфицирования и создания среды, которая облегчает заживление раны, предотвращает обезвоживание, стимулирует синтез коллагена и ангиогенез, тем самым улучшая эстетический эффект, снижая риск инфекции и т.д. [132, 152, 204, 206]. Оптимальным вариантом в такой ситуации представляется использование гидрогелей, которые обладают пластичностью и высоким содержанием влаги и являются важнейшими биоматериалами, применяемыми в тканевой инженерии [195, 214].

С этой точки зрения одним из перспективных направлений является использование нового класса медиаторов заживления ран - стратегических терапевтических мишеней - трансглютаминаз (ТГ), природных ферментов, катализирующих реакцию образования ковалентных связей между свободными аминогруппами (либо из боковых цепей лизина) и гамма-карбоксамидными группами глутамина [151]. В настоящее время изучена роль естественных тканевых ТГ при регенерации кожи: в сосочковом слое дермы и кожно-эпидермальном соединении выявлена их активность, потенциальным субстратом которой определен коллаген VII типа и фибронектин [167]. Показано участие ТГ в процессе организации внеклеточного матрикса и регуляции цитокин-ассоциированных воспаления и ангиогенеза [220, 225]. Есть сведения об использовании ТГ качестве биокатализаторов в тканевой инженерии при разработке каркасов для заживления ран, благодаря их способности сшивать белки для модификации природных полимеров [157, 224]. ТГ микробного происхождения (МТГ) доступны для получения, активны на необходимых субстратах и не зависимы от присутствия Са2+, стабильны при хранении [177, 207] Биотехнологическое применение трансглютаминаз является одной из наиболее быстро растущих областей исследований МТГ: обладая способностью поддерживать пролиферацию фибробластов и повышенной термостабильностью,

гидрогели, содержащие МТГ, можно рассматривать как перспективный биоматериал в регенератиной медицине.

Таким образом, существует необходимость проведения дальнейших междисциплинарных исследований, направленных на понимание молекулярных и клеточных механизмов заживления ран, которые дополнят имеющиеся фундаментальные знания и обеспечат возможность оказания современной хирургической помощи с учетом потребностей конкретного пациента.

Цель исследования - изучить особенности и характер изменения регенераторных процессов кожи при моделировании экспериментальных ран и термических ожогов III А степени при местном применении мазевой композиции с микробной трансглютаминазой.

Для достижения цели поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить закономерности процессов регенерации и пролиферации при заживлении экспериментальных ран и термических ожогов III А степени в разные сроки после повреждения.

2. Выявить особенности ультраструктурных изменений и межклеточных взаимодействий по изучению уровня экспрессии маркеров Ki67, CD68 и CD138 (синдекан-1) в процессе заживления экспериментальных ран и термических ожогов.

3. Установить основные эффекты мазевых композиций на основе микробной трансглютаминазы и определить ее оптимальную концентрацию в составе мази в экспериментах на биологических объектах.

4. Описать ультраструктурные особенности заживления, коллагенообразования и регенераторных процессов экспериментальных ран и термических ожогов кожи при местном использовании препаратов, стимулирующих регенерацию.

5. Экспериментально обосновать возможность применения мазевых композиций с использованием микробной трансглютаминазы.

Оптимизировать тем самым процесс ранозаживления. И как результат -улучшить эстетический эффект при местном лечении в хирургической практике.

Научная новизна исследования. Впервые, при моделировании экспериментальных ран и термических ожогов кожи у мышей и крыс предложена мазевая композиция с содержанием микробной трансглютаминазы. Экспериментальным путем определена оптимальная концентрация МТГ для заживления ран и термических ожогов III A степени. Процессы регенерации при использовании мазевой композиции с содержанием МТГ изучены клиническими, морфологическими и лабораторными методами исследования. Экспериментально показана высокая эффективность применения МТГ. Применение мазевой композиции с содержанием МТГ в концентрации 0,1% показало наибольшую эффективность при лечении экспериментальных ран, а в концентрации 0,03% - при лечении ожогов.

Методами иммуногистохимии (ИГХ) и электронной микроскопии впервые изучены молекулярные и ультраструктурные особенности коллагенообразования и заживления экспериментальных ран и ожогов кожи при использовании новых и классических методов местной терапии. Прослежены закономерности пролиферативной и макрофагальной активности, интенсивности воспалительных процессов, миграции клеток и взаимодействия с белками внеклеточного матрикса по данным уровня экспрессии клеточных маркеров. На основании полученных данных представлена сравнительная оценка лечебного патоморфоза резаных ран и ожогов III А степени при различных методах местной терапии. Это позволило впервые детально описать особенности динамики регенераторного процесса термических ожогов и экспериментальных ран кожи в условиях применения мазевой композиции с содержанием микробной трансглютаминазы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное исследование даёт основание считать, что моделирование экспериментальных ран и термических ожогов кожи у мышей и крыс сопровождается схожими изменениями в участках кожи подвергнутых воздействию мазевой композиции с микробной трансглютаминазой.

Предложенная мазевая композиция с содержанием микробной трансглютаминазы в концентрациях 0,03% и 0,1% показала значительную антибактериальную активность в отношении золотистого стафилококка, а по термостабильности и коллоидной активности соответствовала фармакопейным препаратам. Выявлено, что эффективные концентрации микробной трансглютаминазы при лечении экспериментальных ран и термических ожогов различны.

Сравнительное изучение процессов регенерации с использованием мазевой композиции с содержанием микробной трансглютаминазы и фармакопейного препарата показало, что динамика уровня экспрессии CD68 и CD138 (синдекан-1) свидетельствует о большой эффективности МТГ.

Результаты экспериментального лечения с использованием мазевой композиции, содержащей микробную трансглютаминазу, позволяют рекомендовать её как эффективный способ лечения повреждений кожи для достижения более быстрого эффекта эпителизации и более выраженного эстетического эффекта при проведении хирургической обработки ран и выполнении хирургических вмешательств.

Материал и методы исследования. В работе применён комплексный подход, позволяющий изучить особенности и характер динамического изменения регенераторных процессов кожи при моделировании экспериментальных ран и термических ожогов III А степени в условиях местного лечения мазевой композицией с ферментом МТГ в эксперименте на 160 взрослых самцах белых мышей и 160 самцах белых крыс.

Для этого использовали патофизиологические методы моделирования тканевых дефектов кожи и оценки скорости заживления ран, биофармацевтические методы для определения биологических эффектов фермента МТГ. Морфологические, гистологические, ИГХ методы и электронная микроскопия для оценки гистофизиологических, ультраструктурных особенностей реакции повреждения и восстановления тканей.

Статистические методы для определения средних величин и их производных, межгруппового сравнения полученных результатов, оценки достоверности отклонений количественных показателей.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение мазевой композиции с содержанием микробной трансглютаминазы за счет снижения экспрессии СБ68 и СБ138, приводит к быстрой смене фаз регенерации, очищению раны, ускоренному формированию и ремоделированию рубца.

2. Снижение экспрессии СБ68 и СБ138 запускает диффузную стромальную и цитоплазматическую реакцию синдекан-1/СБ 138 при негативной мембранной экспрессии, что сопровождается активацией процессов пролиферации, что подтверждается повышением К1-67.

3. Мазевая композиция с содержанием микробной трансглютаминазы позволяет достичь быстрого эффекта эпителизации, что обеспечивает положительный эстетический результат при хирургическом лечении ран и термических ожогов.

Степень достоверности. О достоверности результатов, обоснованности выводов свидетельствует достаточный объём выборки проведенных исследований и количество выполненных наблюдений с использованием комплекса актуальных методов исследования, а также адекватная статистическая оценка. Получению достоверных результатов

способствовало использование метрологически обеспеченных средств измерения и необходимого современного оборудования.

Апробация результатов

Результаты исследования доложены и обсуждены на семи научных форумах, а именно 89-й международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Теоретические и практические аспекты современной медицины» (Симферополь, 2017); 111-й научной конференции профессорско-преподавательского состава, аспирантов, студентов и молодых ученых «Дни науки КФУ им. В.И. Вернадского» (Симферополь, 2017). Заявлены на VII международном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2017» (Санкт-Петербург, 2017) и XIX Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2018); 90-й международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Теоретические и практические аспекты современной медицины» (Симферополь, 2018); XXII съезде общества эндоскопической хирургии России (Москва, 2019); 91-й международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Теоретические и практические аспекты современной медицины» (Симферополь, 2019).

Публикации автора по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, из которых в журналах перечня специализированных научных изданий ВАК - 6 работ, 1 статья опубликована в журнале, индексируемом в международной базе данных Сеть науки, 3 патента, 5 тезисов в материалах научных конференций.

Личный вклад автора в исследование

Полученные в работе данные являются результатом самостоятельной работы диссертанта. Автором проведен патентно-информационный поиск, анализ актуальности и степени изученности проблемы. Совместно с научными руководителями определено направление исследования, цель и задачи диссертационной работы, методологические подходы. Автором выполнен подбор и анализ литературы по теме диссертации, отработаны модели, в соответствии с которыми освоены методики.

Соискательницей лично проведены экспериментальные исследования, изучены и обобщены результаты. Диссертантка прошла стажировку в Республиканской ветеринарной клинике для работы с лабораторными животными, самостоятельно выполнила моделирование экспериментальных ран и термических ожогов III А степени с ведением послеоперационного периода.

Морфологические исследования проведены в гистологической лаборатории с ИГХ и электронной микроскопией Центра коллективного пользования научным оборудованием «Молекулярная биология» на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Медицинской академии имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь.

Автором выполнен анализ, систематизация и статистическая обработка результатов исследования, разработаны основные положения диссертации. Обоснованы научные выводы и рекомендации для научного и практического использования полученных экспериментальных данных.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа построена классически в соответствии с требованиями ГОСТ Р 7.0.11 - 2011, содержит введение, разделы: обзор литературы, материал и методы исследования, главы с основными результатами собственных исследований, анализ и обобщение результатов, а также выводы, практические рекомендации и список литературы. Текст изложен на 158 страницах машинописного текста,

иллюстрирован 18 таблицами, 55 рисунками. Список литературы содержит 225 наименований работ (из них 128 отечественных и 97 зарубежных).

15

ГЛАВА 1

РЕГЕНЕРАЦИЯ РАНЕВЫХ ДЕФЕКТОВ КОЖИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБАХ ЛЕЧЕНИЯ.

ПЕРСПЕКТИВЫ ИННОВАЦИОННЫХ МЕТОДОВ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиологическое течение раневого процесса и основные направления лечения ран и ожогов

С позиции общей патологии раневой процесс представляет собой частный случай воспаления, проявляющегося сочетанием местных деструктивных и репаративных реакций и общих изменений. Классификация ран по типам патологического процесса и особенностям заживления основана на количественных, а не качественных изменениях. Поэтому можно говорить об общей динамике, определяющей подбор препаратов местной терапии на каждом этапе. В свою очередь, лекарственные препараты и множество внешних и внутренних факторов вызывают существенные изменения клинических проявлений и морфологической «панорамы» ран.

Рана (уи1пш) - это механическое повреждение, сопровождающееся нарушением целостности кожи или слизистой оболочки. В ответ на ранение развивается комплекс биологических реакций, направленных на заживление тканей. Выраженность каждой из них обусловлена характером ранения, особенностями общего состояния организма, спецификой иннервации и кровоснабжения области. Элементами раны являются стенки, дно и ограниченная ими раневая полость, где повреждаются структуры и нарушаются функции тканей, что определяет стратегию лечения и профилактики осложнений [134]. Местные реакции протекают в тканях, образующих дно и стенки раны (соединительная, эпителиальная, нервная, мышечная), и прилежащих структурах [29, 95, 122].

Клиническая диагностика и адекватная терапия раневого процесса построены на объективной визуальной оценке раны и определении стадии заживления [1, 11, 38]. Морфология раневого процесса, клинические стадии и схема заживления изучены. Они включают воспаление, регенерацию и реорганизацию рубца с эпителизацией [53].

Установлено, что важнейшим условием нормального хода заживления раны является смена разных видов патофизиологических процессов (Рисунок 1.1) и строгая синхронизация эпителизации и созревания грануляционной ткани. Равновесие между этими процессами лежит в основе феномена раневой контракции [6]. Репарация поврежденной ткани имеет закономерные патогенетические механизмы. Во время активной фазы воспаления в очаге поражения локализуется большое количество макрофагов, цитокины которых активируют фибробласты. В процессе хемотаксиса фибробласты мигрируют к месту повреждения с целью формирования внеклеточного матрикса, в частности коллагена, формирующего «каркас» для заполнения раневого дефекта [12, 22, 44]. Одновременно с процессами коллагенообразования начинается краевая эпителизация раневой поверхности за счет пролиферации базального слоя эпителиоцитов. Таким путем закрытие обширных дефектов невозможно, есть необходимость дерматопластики [4, 12, 42, 104, 105].

Рисунок 1.1 - Схематическое представление временного взаиморасположения фаз заживления раны у человека (по М. И. Кузину). В

нулевой точке предфаза - фибринозное склеивание, 1 - дегенеративные процессы, 2 - экссудация и пролиферация, 3 - регенерация и эпителизация

Для ожогов характерна та же динамика, что и для ран. В нашей работе важно учитывать степень тяжести ожога (Рисунок 1.2), определяющую, как упоминали выше, не качественные, а количественные параметры заживления. На наш взгляд, ожоги III А степени соответствуют по тяжести экспериментальной ране. При нанесении ожога в нашем эксперименте гистологическая картина соответствовала ожогу III А степени.

Рисунок 1.2 - Классификация ожогов по А.Н. Орлову

Несмотря на общие и местные индивидуальные особенности повреждений, заживление тканевых дефектов при ранах и ожогах носит стереотипный характер и включает в себя 3 основных морфологических типа: заживление первичным натяжением; заживление вторичным натяжением; заживление под струпом [37, 38]. Наиболее благоприятным и быстрым является заживление первичным натяжением [37, 38]. Повреждение происходит в пределах одной ткани, имеет небольшую глубину и

минимальные некробиотические и воспалительные изменения. Такими ранами являются контролируемые асептические повреждения, при небольшом объеме поражения и раны без вторичной инфекции [68, 78].

Регуляция процессов репарации контролируется цитокиновой сетью, к ключевым компонентам которой относят ТОБ-в, БОБ, фактор роста фибробластов (БОБ), васкулоэндотелиальный фактор роста (УБОБ) и РБОБ. Указанные факторы способствуют формированию предварительного внеклеточного матрикса, стимулируют хемотаксис и дальнейшее проникновение нейтрофилов, макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов в рану [154]. Разворачивающая в дальнейшем воспалительная фаза относительно краткосрочна, направлена на элиминацию поврежденных клеток и их компонентов и обеспечивает «чистую» раневую поверхность -основу для последующего восстановления. Под влиянием цитокинов мигрирующие фибробласты синтезируют эластин и коллаген с образованием внеклеточного мактрикса и грануляционной ткани, которая является соединительной тканью с высокой степенью сосудистости и необходима для заключительных этапов: созревания и ремоделирования [173]. В результате между краями раны образуется тонкая фибриновая пленка, которая быстро прорастает клеточными элементами, происходит новообразование сосудов, фибробласты формируют коллагеновые и эластические волокна, мукополисахариды и другие компоненты, раневое содержимое подвергается организации с образованием узкого, малозаметного рубца. Важное условие -асептическое течение процесса [5]. Факторы риска для развития раневой инфекции: инородное тело (может быть источником микроорганизмов и вызывать дополнительную активацию фагоцитоза с распространением зоны альтерации), обширные раны, сопровождающиеся обильным кровотечением, а также раны с большой зоной повреждения - они являются благоприятными для бактерий, а стягивание краев затруднено [14, 40].

Это приводит к заживлению вторичным натяжением - более сложным с патофизиологической точки зрения и более длительным клинически,

протекающим на фоне выраженных воспалительных реакций [38, 40]. Регенераторный процесс здесь также состоит из трех основных стадий, протекающих, однако, дольше и тяжелее [38, 40].

Фаза воспаления характеризуется длительным течением, что связано, как правило, с обширной зоной повреждения и высокой бактериальной обсемененностью. Это факторы запускают так называемый «порочный круг». Активация процессов фагоцитоза микроорганизмов и лизис некротических тканей приводит к высвобождению большого количества токсинов. Это в свою очередь усиливает воспаление, нарушает микроциркуляцию [37]. Нарастает инфильтрация микроорганизмами окружающих тканей, расширение очага поражения, приводящее к образованию демаркационной зоны, состоящей из лейкоцитов и нейтрофилов. Повышается интоксикация и процесс запускается вновь [40]. По мере очищения раны образуется раневая полость, наступает следующий этап заживления - фаза регенерации, связанная с развитием грануляционной ткани [75].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Еськова Александрина Юрьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаев, Ю. К. Биология заживления острой и хронической раны / Ю. К. Абаев // Медицинские новости (Минск). - 2003. - №6. - Электронная версия журнала. Режим доступа: http: //www.mednovosti.by/journal.aspxarticle=2353.

2. Абаев, Ю. К. Медикаментозное лечение гнойных ран / Ю. К. Абаев // Здравоохранение. - 2007. - № 8. - С. 28-33.

3. Актуальные проблемы стандартизации фитопрепаратов и растительного сырья для их производства / А. П. Богоявленский [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 6, ч. 5. - С. 1184-1187.

4. Алексеева, И. В. Разработка лекарственных форм для лечения ран / И. В. Алексеева // Фармация. - 2003. - № 2. - С. 43-46.

5. Алексеева, Н.Т. Отдаленные результаты регенераторного процесса в коже при заживлении асептических ран / Н. Т. Алексеева // Журнал анатомии и гистопатологии. -2012. - Т. 1, № 2. - С. 15-18.

6. Аничков, Н. Н. Морфология заживления ран / Н. Н. Аничков, К. Г. Волкова, В. Г. Гаршин. - Москва : Медгиз, 1951. - 123 с.

7. Атякшин, Д. А. Оценка влияния кислотомодифицированных растворов на морфофункциональное состояние тучных клеток кожи крыс при лечении экспериментальных ран / Д. А. Атякшин, А. О. Чуян, А. А. Андреев // Вестник Воронежского института высоких технологий. -2017. - № 1 (20). - С. 8-10.

8. Багирова, В. Л. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму / В. Л. Багирова, Н. Б. Демина, Н. А. Кулиниченко // Фармация. - 2002. -№ 2. - С. 24-26.

9. Багирова, В. Л. Разработка инновационных препаратов - основа повышения качества лекарственного обеспечения в Республике Казахстан / В. Л. Багирова, Л. Г. Сатаева // Российский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 33-37.

10.Базанов, Г. А. Продукты переработки льна и лечебно-профилактическое питание / Г. А. Базанов, Л. А. Смирнова // Материалы межрегионального семинара "Методология разработки и реализации региональных программ "Здоровое питание". - Тверь, 2002. - С.82-95.

11. Бакиев, Б. А. Морфологические проявления регенераторного процесса экспериментальных гнойных ран при применении многокомпонентной биоповязки в условиях закрытого ведения / Б. А. Бакиев // Здравоохранение Кыргызстана. - 2010. - № 3. - С. 127-133.

12.Бениашвили, А. Г. Фармацевтическая композиция для наружного и местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием : патент 2367455 РФ : МПК7 А 61 К35/74б А 61 К 38/43, А 61 К31/198, А 61 Р17/02 / А. Г. Бениашвили, Л. А. Блатун, В. И. Коган. - №2007118979/15; заявл. 23.05.2007; опубл. 20.09.2009.

13. Биологически активные вещества растительного происхождения : в 3 т. /под ред. Б. Н. Головкина. - Москва : Наука, 2002. - 164 с.

14. Биологические механизмы заживления ран / Д. А. Денисенко, А. В. Пономаренко, Е. М. Марьин, П. М. Ляшенко // Материалы VII Международной студенческой электронной научной конференции «Студенческий научный форум» - 2015. - Москва, 2015. - Режим доступа: https://www.scienceforum.ru/2015/pdf/16143.pdf.

15. Блатун, Л. А. Местное медикаментозное лечение ран. Проблемы и новые возможности их решения / Л. А. Блатун // СошШит medicum. Хирургия. - 2007. - № 1, прил. № 1. - С. 9-16.

16. Блинова, О. А. Разработка технологической схемы получения экстракта из сбора противовоспалительного, ранозаживляющего и антимикробного действия / О. А. Блинова, Н. А. Кондратьева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2007. - Вып. 62. - С. 139-140.

17.Брайловская, Т. В. Морфологическая характеристика течения раневого процесса при экспериментальном моделировании резаных и рвано-ушибленных кожных ран / Т. В. Брайловская, Т. А. Федорина // Биомедицина. - 2009. - №1.- С. 68-74.

18.Бурдин, К. С. Основы биологического мониторинга / К. С. Бурдин. -Москва : МГУ, 1985. - 158 с.

19.Бутко, Я. А. Фармакокоррекция раневого процесса [Электронный ресурс] / Я. А. Бутко // Провизор. - 2007. - № 15. - Режим доступа: http://www.provisor.com.ua/archive/2007/N15/process.php.

20.Буханов, В. Д. Сравнительный анализ биохимических и морфологических показателей крови крыс на третьей стадии процесса ранозаживления при лечении фитоминералосорбентами / В. Д. Буханов, А. А. Шапошников, А. И. Везенцев // Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. - 2014. - №11 (182). - Вып. 26/1. -С.177-180.

21.Варданян, Р. Л. Действие масла косточек черного винограда на кинетику окисления кумола / Р. Л. Варданян, Л. Р. Варданян // Химия растительного сырья. - 2012. - № 1. - С 119-122.

22.Верниковский, В. В. Биотехнологическая разработка некролитической

мази и ее исследования : дис..... канд. биол. наук : 03.00.23 / В. В.

Верниковский. - Пятигорск, 2007. - 126 с.

23.Гаркави, А. В. Раны и раневая инфекция / А. В. Гаркави, А. Т. Елисеев // Медицинская помощь. - 2000. - № 5. - С. 3-7.

24. Государственная Фармакопея Российской Федерации : сборник / М-во здравоохранения и соц. развития РФ. - 12-е изд. - Москва : Изд-во НЦ экспертизы средств мед. применения, 2007. - Вып. 1.- 696 с.

25. Государственный реестр лекарственных средств : офиц. изд. (по сост. на 1 сент. 2004 г.): в 2 т. - Москва : Медицина, 2004. - Т.1. - 1404 с.

26. Губанов, И. А. Arctiumlappa Ь. - Лопух большой, или репей / И. А. Губанов // Иллюстрированный определитель растений Средней

России: в 3-х т. - Москва Т-во науч. изд. КМК, Ин-т технолог. иссл., 2004. - Т. 3. Покрытосеменные (двудольные: раздельнолепестные). - С. 330.

27.Гукасов, В. М. Гематологические показатели в процессе светолечения модельной термической раны кожи / В. М. Гукасов, И. Г. Моторина, Г. Г. Юшков // Медицина и высокие технологии. - 2015. - № 3. - С. 5052.

28. Данилов, Н. П. Применение трансглютаминазы в производстве ферментированных молочных продуктов : дис... канд. техн. наук : 05.18.07 / Н. П. Данилов. - Санкт-Петербург, 2011. - 143 с.

29. Демидов, В. И. Эффективность заживления кожи при использовании синергидной композиции кальция на модели резаной раны / В. И. Демидов, Н. Ю. Жидоморов, И. Ю. Торшин // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 4. - С. 56-61.

30.Володина, Т. А. Разработка состава, технологии и норм качества фитогеля репаративного действия / Т. А. Володина. - Омск, 2014. -С.13.

31.Доморацкий, С. С. Ферментирование рыбной обрези с использованием ферментного препарата на основе трансглютаминазы / С. С. Доморацкий, М. В. Доморацкая // Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств». - 2014. - №4. - С. 6267.

32.Довгаль, И. В. Проблемы стандартизации биотеста с использованием культур инфузорий. Инфузории в биотестировании / И. В. Довгаль // Тезисы докладов международной заочной научно-практической конференции. - Санкт-Петербург : Архив ветеринарных наук, 1998. -С. 28.

33.Дремова, Н. Б. Маркетинговые исследования лекарственных средств растительного происхождения : учеб.-метод. пособие / Н. Б. Дремова, Т. Г. Афанасьева.- Воронеж : Воронеж. гос. ун-т, 2003. - 74 с.

34.Еленевский, А. Г. Ботаника. Систематика высших или наземных растений / А. Г. Еленевский, М. П. Соловьева, В. Н. Тихомиров. -Москва, 2004. - 420 с.

35.Ергешов, А. А. Влияние криогеля желатина на пролиферацию и синтетическую активность фибробластов в модели эксцизионной раны кожи / А. А. Ергешов, З. Ю. Сираева, Р. Р. Казакова // Гены и Клетки. -2015. - Т. 10, № 4. - С. 29-33.

36.Загорулько, А. К. Пролиферативная активность эпидермоцитов при химическом ожоге ША степени в эксперименте / А. К. Загорулько, Е. П. Голубинская, Т. Г. Филоненко // Патология. - 2012. -№3. - С.26-27.

37. Заживление раны первичным натяжением. Заживление раны вторичным натяжением. Заживление под струпом [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://meduniver.com/Medical/Topochka/40. htmlMedUniver.

38.Заживление раны. Классификация раневого процесса [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://medicalplanet.su/xirurgia/353.html MedicalPlanet.

39.Зубцов, В. А. Льняное семя, его состав и свойства / В. А. Зубцов, Л. Л. Осипова, Т. И. Лебедева // Российский химический журнал (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). - 2002. - Т. ХЬУ1, № 2. - С. 14-16.

40.Избранный курс лекций по гнойной хирургии : учеб. пособие для врачей / под ред. В. Д. Федорова, А. М. Светухина. - Москва : Миклош, 2007. - 368 с.

41.Ильина, Т. А. Лекарственные растения России (Иллюстрированная энциклопедия) / Т. А. Ильина. - Москва :«ЭКСМО», 2006. - 191с.

42.Инструкция по медицинскому применению препарата «Клей БФ-6», рег. номер: ЛС-000638, от 1 июня 2011 г.

43. Исследование сырья и препаратов зверобоя / В. А. Куркин [и др.] // Фармация. - 2005. - № 3. - С. 23-25.

44.Исследования по разработке состава мази для лечения раневого процесса / Т. Е. Рюмина [и др.] // Санкт-Петербургский научный Форум

- 2003 : материалы 3 междунар. науч.- практ. конф. молодых ученых. -Санкт-Петербург, 2003. - Т. 2. - С. 46-47.

45.Кабишев, К. Э. Фитопрепараты в отечественной дерматологической практике / К. Э. Кабишев // Вестник ВГУ. Серия. Химия. Биология. Фармация. - 2005. - № 1. - С. 189-204.

46.Кананыхина, Е. Ю. Полнота регенерации кожи при заживлении раны на спине и животе крыс / Е. Ю. Кананыхина, Г. Б. Большакова // Морфология. - 2019. - Т. 155, № 2. - С. 141-142.

47.Каратеев, А. Е. Эйкозаноиды и воспаление / А. Е. Каратеев, Т. Л. Алейникова // Современная ревматология. - 2016. - Т. 10, № 4. - С. 7386.

48. Клопотенко, Л. Л. Фармацевтическая композиция, содержащая ферменты: коллагеназу и лизоцим и/или сангвиритрин: патент 2504396 РФ : МПК7 А61 К38/43, А 61 К38/44, А61 К31/155, А61 К31/7012, А61 Р17/02, А61 Р 31/00 / Л. Л. Клопотенко. - №2012138728/15; заявл. 10.09.2012; опубл. 20.01.2014.

49.Кобелев, К. С. Современное состояние проблемы местного консервативного лечения поверхностных и пограничных ожогов / К. С. Кобелев, В. И. Мидленко // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2017. - №4. - С. 8-19.

50.Колокольчикова, Е. Г. Морфологическая оценка влияния коллагеновой повязки на заживление ожоговых ран 111а степени / Е. Г. Колокольчикова, М. В. Сычевский, Е. А. Жиркова // Трансплантология.

- 2010. - № 3-4. - С. 64-71.

51.Колсанов, А. В. Способ моделирования термической ожоговой раны кожи у лабораторных животных : патент 2472232 РФ : МПК7009Б 23/28, А6Ш 5/06 / А. В. Колсанов, В. В. Алипов, М. С. Лебедев. -2011110925/14; заявл. 24.03. 2011; опубл. 10.01.2013.

52.Костоломова, Е. Г. Взаимодействие иммуноцитов кожи в процессе репаративной регенерации в ране / Е. Г. Костоломова, Ю. Г. Суховей, И. Г. Унгер // Российский иммунологический журнал. - 2017. - Т. 11, № 2. - С. 148-150.

53.Кузин, М. И. Раны и раневая инфекция : руководство для врачей / под ред. М. И. Кузина и Б. М. Костюченок. - Москва : Медицина, 1990.592 с.

54. Кулешов, С. М. Ранозаживляющее действие биологически активных препаратов органического происхождения / С. М. Кулешов, Р. С. Кулешов // Научный журнал КубГАУ (электронный). - 2007. - №26 (2). - Режим доступа: http://cyberleninka.ru/article/n/ranozazhivlyayuschee-deystvie-biologicheski-aktivnyh-preparatov-organicheskogo-proishozhdeniya

55.Куркин, В. А. Вопросы стандартизации сырья и препаратов зверобоя / В. А. Куркин, О. Е. Правдивцева, Л. Н. Зимина // Фармация. - 2007. -№ 4. - С.12-14.

56.Лапач, С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием EXCEL / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. - Киев : Морион, 2000. - 408 с.

57.Лекарственное растительное сырье. Фармакогнозия: учеб. пособие / под ред. Г. П. Яковлева и К. Ф. Блиновой. - Санкт-Петербург : Спец. Лит, 2004. - 765 с.

58. Лекарственные средства растительного происхождения : справ. пособие для студентов и преподавателей фармац. вузов / под ред. О. Н. Денисенко, В. А. Челомбитько. - Пятигорск : ООО Логопринт, 2006. -277 с.

59.Липатов, В. А. Патогенез раневого процесса и подходы к лечению гнойных ран / В. А. Липатов // Электронная публикация (14.12.2006). -Режим доступа: http://www.edentworld.ru/lib.pl-cid=&DocID=1794.htm.

60.Магзумова, Н. В. Совершенствование технологии производства вареных колбас с применением растительных белков / Н. В. Магзумова // Известия ВУЗов. Пищевая технология. - 2012. - №2-3. - С. 58-60. -Режим доступа: http://cyberleninka.ru/article/n/sovershenstvovanie-tehnologii-proizvodstva-varenyh-kolbas-s-primeneniem-rastitelnyh-belkov

61.Мази в современной фармакотерапии / И. М. Перцев [и др.] // Фармация. - 2002. - № 2. - С. 3-6.

62.Мазнев, Н. И. Энциклопедия лекарственных растений / Н. И. Мазнев. -3-е изд., испр. и доп. - Москва : Мартин, 2004. - 496 с.

63.Малышкина, Н. А. Динамика показателей крови у лабораторных животных при лечении ран кожи уф-облучением коротковолнового диапазона / Н. А. Малышкина, И. Г. Моторина // Вестник Ангарского государственного технического университета. -2017. - № 11. -С. 207-210.

64.Машковский, М. Д. Лекарственные средства : пособие для врачей : в 2 т. / М. Д. Машковский. - 14-е изд., испр. и доп. - Москва : Новая волна, 2001. - Т. 2. - 608 с.

65.Местное лечение ран и раневой инфекции по результатам анонимного анкетирования хирургов России / В. В. Привольнев, Ю. С. Пасхалова, А. В. Родин // Раны и раневые инфекции. Журнал им. проф. Б. М. Костючёнка. - 2016. - Т. 3. - С. 19-24.

66.Минченко, А. Н. Раны. Лечение и профилактика осложнений / А. Н. Минченко - Санкт-Петербург : Спец. лит., 2003. - 207 с.

67.Мироненко, Т. А. Аптечный ассортимент. Фитопрепараты / Т. А. Мироненко // Новая аптека - 2000. - № 8. - С. 50-53.

68. Михайлов, С. Н. Новые сшивающие реагенты для получения биосовместимых материалов на основе хитозана / С. Н. Михайлов, Н. Р. Кильдеева, П. А. Перминов // патент на изобретение RUS 2408618 21.11.2008

69.Мордяков, А. Е. Опыт лимфотропной терапии при лечении ран донорских участков кожи у пациентов с глубокими ожогами / А. Е. Мордяков, А. Л. Чарышкин, Е. В. Слесарева // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2018. - № 2. - С. 70-79.

70.Мышкин, И. А. Экспериментальная оценка эффективности перевязочного гемостатического средства при лечении ран, ожогов кожи III а степени и ссадин / И. А. Мышкин // Известия Российской Военно-медицинской академии. - 2018. - Т. 37, № 1 S1-2. - С. 60-65.

71.Нино, М. Неинвазивная трансдермальная доставка активных веществ: практическое применение и перспективные разработки (обзор) / М. Нино, Г.Калабро, П. Сантониани // Косметика и медицина. - 2010. - № 4. - С. 8-15.

72.Носов, А. М. Лекарственные растения в официальной и народной медицине / А. М. Носов. - Москва: Эксмо, 2005. - 800 с.

73.Нураева, А. Б. Морфологические изменения в ожоговых ранах кожи после применения биоматериалов аллоплант® / А. Б, Нураева, Л. А. Мусина, О. Р. Шангина // Морфология. - 2016. - Т. 149, № 3. - С. 122125.

74.Обзор рынка биотехнологий в России и оценка перспектив его развития / Frost&Sullivan // Рынок инноваций и инвестиций Московской биржи, Российская венчурная компания (ОАО «РВК»). -Москва. 2014. - 70 с.

75.Оболенский, В. Н. Хроническая рана: обзор современных методов лечения / В. Н. Оболенский // Русский медицинский журнал. - 2013. -№ 5. - С. 282. - Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles/khirurgiya/Hronicheskaya_rana_obzor_sovremen nyh_metodov_lecheniya/?print_page=Y#ixzz4XBMo5nvX

76. Обыденко, В. И. Регенерация экспериментальных полнослойных плоскостных ран кожи крыс при использовании продуктов растворения коллагена / В. И. Обыденко, Л. М. Баранчугова, Н. С. Русаева //

Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2015. - Т. 5, № 5. -С. 649-651.

77. Особенности патогенеза длительно незаживающих ран / Ю. С. Винник [и др.] // Новости хирургии. - 2011. - Т. 19, № 3. - С. 101-110.

78. Пат. 2246959 Российская Федерация, МПК А61К35/64. Мазь противовоспалительного и ранозаживляющего действия (варианты) [Электронный ресурс] / Коновалов В. Н., Коновалова Ю. В. ; патентообладатель Коновалов В. Н., Коновалова Ю. В. (РФ) - № 2002108231/15 ; заявл. 01.04.2002 ; опубл. 27.02.2005. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/224/2246959.html.

79.Пат. 2456016 Российская Федерация, МПК А61К36/835. Ранозаживляющее средство для профилактики и лечения ран у больных сахарным диабетом [Электронный ресурс] / Огай М. А., Стапанова Э. Ф., Сливкин А. И. (РФ); заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО Воронежский гос. ун-т. - № 2010129017/15 ; заявл. 13.07.2010 ; опубл. 20.07.2012, Бюл. 20. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/245/2456016.html.

80.Пат. 2460532 Российская Федерация, МПК А61К33/34. Препарат, ускоряющий ранозаживление [Электронный ресурс] / Богословская О. А. (РФ) [и др.] ; патентообладатель Учреждение Российской академии наук Институт энергетических проблем химической физики РАН, Учреждение Российской академии наук Центр "Биоинженерия" РАН. -№ 2011116961/15; заявл. 28.04.2011 ; опубл. 10.09.2012. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/246/2460532.html.

81.Пат. 2467767 Российская Федерация, МПК А61К47/42. Композиция для лечения ран и изделия на ее основе [Электронный ресурс] / Аванесова Л. И. (РФ) [и др.]. ; патентообладатель Фрончек Э. В. - № 2011118224/15; заявл. 10.05.2011; опубл. 27.11.2012. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/246/2467767.html.

82. Пат. 2468814 Российская Федерация, МПК А61К38/14. Ранозаживляющий гель [Электронный ресурс] / Ямсков И. А. [и др]. (РФ) ; патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН), Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (ИБР РАН). - № 2011114717/15; заявл.15.04.2011; опубл. 10.12.2012. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/246/2468814.html.

83.Пат. 2470653 Российская Федерация, МПК А61К36/15. Средство для лечения ожогов и ран [Электронный ресурс] / Рипка В. Н., Солодовникова Е. С. ; патентообладатель Рипка В. Н., Солодовникова Е. С. Киров С. А. (РФ) - № 2011104958/15 ; заявл. 10.02.2011 ; опубл. 27.12.2012. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/247/2470653.html.

84. Пат. 2475259 Российская Федерация, МПК А61К36/71. Ранозаживляющее средство [Электронный ресурс] / Зюзьков Г. Н. [и др.] (РФ); патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ фармакологии" СО РАМН). - № 2012106992/15; заявл. 27.02.2012; опубл. 20.02.2013. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/247/2475259.html.

85.Пат. 2475260 Российская Федерация, МПК А61К36/714. Средство, обладающее регенеративной активностью [Электронный ресурс] / Зюзьков Г. Н. [и др.] (РФ); патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ фармакологии" СО РАМН). - №

2012109036/15; заявл. 11.03.2012; опубл. 20.02.2013. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/247/2475260.html.

86.Пат. 2481115 Российская Федерация, МПК А61К35/48. Средство для заживления ран «Целльгель», способ его получения и способ лечения ран различной этиологии полученным средством [Электронный ресурс] / Суховей Ю. Г. [и др.] (РФ); патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью Научно-Производственное Объединение "Тюмень криобанк". - № 2011141622/15; заявл. 13.10.2011; опубл. 10.05.2013. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/248/2481115.html.

87. Пат. 2481834 Российская Федерация, МПК А61К31/4164. Антимикробная композиция для лечения ран и ожогов [Электронный ресурс] / Лазурина Л. П. [и др.] (РФ); патентообладатель Лазурина Л. П. - № 2011136319/15; заявл. 31.08.2011; опубл. 20.05.2013. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/248/2481834.html.

88.Пат. 2481835 Российская Федерация, МПК А61К31/4164. Ранозаживляющее средство для местного применения [Электронный ресурс] / Лазурина Л. П. [и др.] (РФ); патентообладатель Лазурина Л. П. - № 2011136317/15 ; заявл. 31.08.2011 ; опубл. 20.05.2013. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/248/2481835.html.

89.Пат. 2481836 Российская Федерация, МПК А61К31/4375. Средство, обладающее ранозаживляющей активностью [Электронный ресурс] / Зюзьков Г. Н. (РФ); патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ фармакологии" СО РАМН). - № 2012113188/15; заявл. 04.04.2012; опубл. 20.05.2013. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/248/2481836.html.

90.Пат. 2485959 Российская Федерация, МПК А61К31/722. Препарат для регенерации мягких тканей с антибактериальным эффектом

[Электронный ресурс] / Норкин И. А. [и др.] (РФ); патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "СарНИИТО" Минздрава России). - № 2012119622/15 ; заявл. 11.05.12 ; опубл. 27.06.2013. - Режим доступа:

http://www.findpatent.ru/patent/248/2485959.html.

91.Пат. 2491945 Российская Федерация, МПК А61К35/32. Ранозаживляющее лекарственное средство [Электронный ресурс] / Луницын В. Г., Гришаева И. Н. (РФ); патентообладатель Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт пантового оленеводства Российской академии сельскохозяйственных наук (ГНУ ВИИПО Россельхозакадемии). - № 2012103640/15; заявл. 02.02.2012; опубл. 10.09.2013. - Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/249/2491945.html.

92.Патент на изобретение № 2464015 РФ, МПК А61К9/40 (2006.01), Желатин-трансглютаминазные кровоостанавливающие повязки и изолирующие средства / Прейсс-Блум О., Аттар И., Ирам Н., патентообладатель - Лайфбонд Лтд. (Израиль). Опубл. 20.10.2012 (База патентов России). - http://ru-patent.info/24/64/2464015.

93.Полифракционный экстракт из травы зверобоя как эффективное антимикробное средство / Э. Ф. Степанова [и др.] // Человек и лекарство: тезисы 3 национального конгресса. - Москва, 1996. - С. 50.

94.Померанцев, О. Н. Заболеваемость населения болезнями кожи и подкожной клетчатки как медико-социальная проблема. / О. Н. Померанцев, Н. Н. Потекаев // Клиническая дерматология и венерология. -2013. -Т.11, №6. - С. 4-6.

95.Попов, В. А. Раневой процесс: нанобиотехнологии оптимизации / В. А. Попов. - Санкт-Петербург: СпецЛфит, 2011. - 300 с.

96.РЛС - Энциклопедия лекарств : ежегод. сб., 2012 / ред. Г. Л. Вышковский. - Москва : ЛИБРОФАРМ, 2011. - 1368 с. - (Регистр лекарственных средств России : справ.изд. для врачей ; вып. 20).

97.Русецкий, С. С. Биомеханические свойства кожи и заживающей раны у животных / С. С. Русецкий // Научное обеспечение -сельскохозяйственному производству. Биологические науки Международная научно-практическая конференция, посвященная 99-летию академии. - Вологда : Вологод. гос. молочносельскохозяйственная академия им. Н. В. Верещагина, 2010. -С.137-138.

98. Сабитова, Е. Б. Воспроизведение потомства парамеций и млекопитающих при различных величинах окислительно-восстановительного потенциала среды / Е. Б. Сабитова, К. М. Резников, А. Д. Брездынюк // Научные Ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. - 2012. - №4 (123), вып. 17/1. - С. 219-222.

99.Самылина, И. А. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) / И. А. Самылина, А. А. Сорокина, Н. В. Пятигорская // Фарматека. - 2010. - № 11. - С. 107-109.

100. Сахаутдинова, Р. Р. Изучение процессов репарации в коже крыс на фоне местного лечения полнокожной раны, осложнённой иммуносупрессией, кремний цинксодержащим глицерогидрогелем и композицией, содержащей галавит / Р. Р. Сахаутдинова, Л. П. Ларионов // Вестник Уральского государственного медицинского университета. -2015. - № 2-3. - С. 265-267.

101. Свиридов, Н. В. Комплексное дифференцированное хирургическое лечение гнойно-некротических поражений стопы у больных сахарным диабетом / Н. В. Свиридов, В. Ю. Михайличенко, Н. Н. Бондаренко. - Донецк : Юго-Восток, 2014. - 280 с.

102. Семенова, А. А. Перспективы использования трансглютаминазы для производства мясных продуктов / А. А. Семенова, Е. К. Туниева, С.

А. Горбатов // Все о мясе. - 2011. - №2. - С. 6-7. - Режим доступа:

http://cyberleninka.ru/article/n/perspektivy-ispolzovaniya-

transglyutaminazy-dlya-proizvodstva-myasnyh-produktov

103. Совершенствование методов лечения гнойных раневых поверхностей / Я. О. Кузнецов [и др.] // Новости хирургии. - 2009. -Т. 17, № 1. - С. 55-61.

104. Современные подходы к лечению ран в зависимости от фаз раневого процесса / А. И. Дронов, А. А. Скомаровский, В. А. Колесник [и др.] // Госпитальная хирургия. - 2013. - № 2. - С. 68-69.

105. Современные раневые покрытия в лечении гнойных ран / Ю. С. Винник, Н. М. Маркелова, Н. С. Соловьева [и др.] // Новости хирургии. -2015. - №5. - Режим доступа: http://cyberleninka.ru/article/n/ sovremennye-ranevye-pokrytiya-v-lechenii-gnoynyh-ran.

106. Соколов, Р. А. Способ оценки тяжести термической травмы : патент 2431446 РФ: МПК7 А61В 10/00 / Р. А. Соколов, В. А. Аминев, С. П. Перетягин. - №2010101196/14; заявл. 15.01.2-1-; опубл. 20.07.2011.

107. Соловьева, О. В. Современная классификация ран. Перевязочные средства для лечения ран в разные фазы раневого процесса / О. В. Соловьева // Ветеринарный Доктор. - 2012. - № 1. - Режим доступа: http://www.vetlek.ru/articles/?id=327.

108. Столбовская, О. В. Цитоморфологическая характеристика гибели кератиноцитов в эпидермисе в ходе заживления ожоговой раны кожи мышей / О. В. Столбовская, Е. Е. Лаврушина, Р. М. Хайруллин // Известия Оренбургского государственного аграрного университета. -2010. - № 1 (25). - С. 88-89.

109. Столярова, Е.А. Использование ферментных препаратов в медицине / Е. А. Столярова, Д. Р. Байгузина // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2017. - Т. 7, № 6. - С. 1273.

110. Суковатых, Б. С. Экспериментальное обоснование применения иммобилизированной формы хлоргексидинабиглюконата в лечении гнойных ран / Б. С. Суковатых, А. Ю. Григорьян, А. И. Бежин // Бюллетень сибирской медицины. - 2015. - Т.14, № 4. - С. 68-74.

111. Ткачева, О. В. Исследование репаративной активности нового комбинированного фитогеля «Живитан®» / О. В. Ткачева, Л. В. Яковлева, И. М. Грубник // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - № 2 (3). - С. 60-63.

112. Туманов, В. П. Методическое руководство по лечению ран / В. П. Туманов, Г. Герман // Пер. с нем. - Москва : Изд-во "Пауль Хартманн", 2000. -123 с.

113. Фитотерапия : метод. рекомендации / А. А. Карпеев [и др.]. -Москва : НПЦ ТМГ МЗ РФ, 2000. - 27 с.

114. Харитонова, Е. А. Динамика гистологических изменений в регенерирующих структурах инфицированных ран кожи в условиях применения гиалуроновой кислоты / Е. А. Харитонова, Н. В. Павлова, М. Б. Петрова // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - Т. 8, № 1. - С. 286-288.

115. Чадаев, А. П. Современные методики местного медикаментозного лечения инфицированных ран / А. П. Чадаев, А. Д. Климиашвили // Хирургия. - 2003. - № 1. - С. 43-56.

116. Чепурненко, М. Н. Иммуногистохимический анализ заживления кожной раны. Применение современных методов анализа в изучении структуры и функции клетки. / М. Н. Чепурненко // Материалы междунар. симпозиума. - Архангельск, 2007. - С. 28.

117. Черкасов, М. Ф. Лечение ран различной этиологии с применением вакуум терапии / М. Ф. Черкасов, К. М. Галашокян, А. И. Лукаш // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 6.-С.136.

118. Шаланин, В. В. Заживление резаной раны при применении БАЗ-комплекса в эксперименте / В. В. Шаланин, А. К. Загорулько, Е. П. Кокорина // Вюник проблем бюлоги i медицини. - 2006. - Т. 9, № 1.-С.161-163.

119. Шанцер, И.А. Растения средней полосы Европейской России (Полевой атлас) / И. А. Шанцер. - Москва : Изд-во КМК, 2007. - 470 с.

120. Шаповалова, Е. Ю. Морфологические особенности регенерации тканей в модельной ишемизированной ране кожи под влиянием полинуклеотидов / Е. Ю. Шаповалова, Т. А. Бойко, Ю. Г. Барановский // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. -2017. -Т. 7, № 4. - С. 85-90.

121. Шаповалова, Е. Ю. Содержание макрофагов и тучных клеток в тканях регенерирующей ишемизированной раны кожи на фоне введения полинуклеотидов / Е. Ю. Шаповалова, Т. А. Бойко, Ю. Г. Барановский // Морфология. - 2018. - Т. 153, № 3. - С. 314-315.

122. Шестакова, В.Г. Особенности заживления экспериментальных ран кожи в условиях стимуляции ангиогенеза / В. Г. Шестакова, Р. В. Деев, Д. В. Баженов // Морфология. - 2016. - Т. 149, № 3. - С. 239.

123. Шестакова, В. Г. Строение регенерирующих структур и сосудистого компонента грануляционной ткани при пептидной регуляции заживления ран кожи / В. Г. Шестакова, И. Л. Некрасова, В. Х. Хавинсон // Морфология. - 2014.- Т. 145, № 3.- С. 224.

124. Шиндина, А. Д. Особенности иммунного гомеостаза кожи человека при различной патологии: ожоговая рана, рубцы, псориаз / А. Д. Шиндина, С. Ч. Косимов // Актуальные вопросы современной медицины : материалы II Дальневосточного медицинского молодежного форума (2-5 окт. 2018 г.). - Хабаровск, 2018. - С. 41-42.

125. Шлейкин, А. Г. Влияние трансглутаминазы на связывание сывороточных белков / А. Г. Шлейкин, Н. П. Данилов, Л. В. Красникова // Пищевая промышленность. - 2009. - №7. - С. 9.

126. Шлейкин, А.Г. Применение трансглютаминазы в пищевых технологиях / А. Г. Шлейкин, Д. В. Лучков, А. А. Горбатовский // Известия СПбГУНиПТ. - 2006. - №1. - С. 135-137.

127. Шлейкин, А. Г. Эволюционно-биологические особенности трансглютаминазы. Структура, физиологические функции, применение / А. Г. Шлейкин, Н. П. Данилов // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2011. - Т. 47, № 1. - С. 1-14.

128. Яремчук, А. А. Обоснование состава многокомпонентной мази для лечения гнойных ран в первой фазе раневого процесса / А. А. Яремчук, О. М. Хишова, Н. П. Половко // Вестник фармации. - 2012. -№ 6. - C. 39-46.

129. Aitasalo, K. The success rate of free tissue transfer after preoperative irradiation in head and neck reconstruction / К. Aitasalo // Ann. Chir.Gynacol. - 1997. - Vol. 86. - P. 311-317.

130. Akimov, S. S. Cell surface tissue transglutaminase is involved in adhesion and migration of monocytic cells on fibronectin / S. S. Akimov, A. M. Belkin // Blood. -2001. -Vol. 98. -P. 1567-1576.

131. Akimov, S. S. Tissue transglutaminase is an integrin-binding adhesion coreceptor for fibronectin / S. S. Akimov, D. Krylov, L. F. Fleischman // J. Cell. Biol. - 2000. - Vol. 148. - P. 825-838.

132. American Burn Association. Practice guidelines for burn care // J Burn Care Rehabil. - 2001. -Vol. 22: Suppl. - P. S1-S69.

133. Annabi, N. Engineering a highly elastic human protein-based sealant for surgical applications / N. Annabi, Y. - N. Zhang, A. Assmann // Sci.Transl. Med. - 2017. - Vol.9, - Режим доступа: eaai7466 https://stm.sciencemag.org/content/9/410/eaai7466/tab-pdf

134. Atiyeh, B. S. Management of acute and chronic open wounds: the importance of moist environment in optimal wound healing / B. S. Atiyeh, J. Ioannovich, C. A. Al-Amm// Curr. Pharm. Biotechnol. - 2002. - Vol. 3 (3). - Р. 179-195.

135. Autoantibodies against epidermal transglutaminase are a sensitive diagnostic marker in patients with dermatitis herpetiformis on a normal or gluten-free diet / С. Rose, F. P. Armbruster, J. Ruppert [ et al.] // J Am Acad Dermatol. - 2009. - Vol.61(1). - P. 39-43.

136. Autoantibodies in gluten ataxia recognize a novel neuronal transglutaminase / M. Hadjivassiliou, P. Aeschlimann, A. Strigun [et al.] // Ann. Neurol. - 2008. - Vol.64. - P. 332-343.

137. Becker, J. The role of plasma transglutaminase (F XIII) in wound healing of complicated pressure sores after spinal cord injury / J. Becker, F. Weidt, K. Roehl // Spinal Cord. - 2001. - Vol. 39. - P. 114-117.

138. Biglioli, F. Theforeamfascio-subcunaneusfreeflapinoralreconstruction / F. Biglioli, L. Hutelitano, D. Rabbiosi // J. Craniomaxillofac. Surg. - 2004. - Vol. 32. - P. 37-42.

139. Brazil, J. C. Innate immune cell-epithelial crosstalk during wound repair / J. C. Brazil, M. Quiros, A. Nusrat // J Clin Invest. - 2019. -Vol.130. - Режим доступа: pii: 124618. doi: 10.1172/JCI124618. eCollection.

140. Broughton, G. The basic science of wound healing. Plast. Reconstr. / G. Broughton, J. E. Janis, C. E. Attinger // Surg. - 2006. - Vol.117 (7 Suppl). - P.12S-34S.

141. Burgess, M. Cx3CR1 Expression identifies distinct macrophage populations that contribute differentially to inflammation and repair / M. Burgess, K. Wicks, M. Gardasevic // Immunohorizons. - 2019. - Vol.3, № 7. - P. 262-273.

142. Calder, P. C. Immunoregulatory and anti-inflammatory effects of n-3 polyunsaturated fatty acids / P. C. Calder // Braz J Med Biol Res. - 2001.-Vol.31, №4. - P.467-490.

143. Chau, D. Y. The cellular response to transglutaminase - cross - linked collagen / D. Y. Chau, R. J. Collighan, E. A. Verderio // Biomaterials. -2005.- Vol. 26. - P. 6518-6529.

144. Chen, C. - S. NF-kB-activated tissue transglutaminase is involved in ethanol - induced hepatic injury and the possible role of propolis in preventing fibrogesis / C. - S. Chen, C. - H. Wu, Y. - J. Lai // Toxicology. -2008. - Vol. 246, N 2-3. - P. 148-157.

145. Christen, Ph. Plants as a Source of Therapeutic and Health Products / Ph. Christen, M. Cuendet // CHIMIA International Journal for Chemistry. -2012. - Vol. 66. - Р. 320-323.

146. Clarke, D. D. The incorporation of amines into proteins. / D. D. Clarke, M. J. Mycek, A. Neidle // Arch. Biochem. Biophys. -1957.-Vol.79. - P. 338-354. - Режим доступа: Doi:10.1016/0003-9861(59)90413-8

147. Demidova - Rice, T. N. Acute and impaired wound healing: pathophysiology and current methods for drug delivery, part 1: normal and chronic wounds: biology, causes, and approaches to care / T. N. Demidova -Rice, M. R. Hamblin, I. M. Herman // Adv Skin Wound Care. - 2012. -Vol. 25, N 7. - P. 304-314.

148. Dietary supplementation with resveratrol reduces plaque pathology in a transgenic model of Alzheimer's disease / S. S. Karuppagounder, J. T. Pinto, H. Xu // Neurochemistry International. - 2009. - Vol. 54, N. 2. -P. 111-118.

149. Dovi, J. V. Accelerated wound closure in neutrophil-depleted mice / J. V. Dovi, L. K. He, Di L. A. Pietro // Journal of leukocyte biology. - 2003. -Vol. 73(4). - P. 448-455.

150. Dorwal, P. CD138 expression in plasma cells is volatile and time-lag dependent / P. Dorwal, R. Thakur, S. Rawat // Egypt J. Haematol. - 2014.-Vol.39. - P.258-259.

151. Duarte, L. Review transglutaminases: part II—industrial applications in food, biotechnology, textiles and leather products. / L. Duarte, C. R. Matte, C. V. Bizarro // World J. Microbiol. Biotechnol. - 2020. - Vol. 36, N11. - Режим доступа: https://doi.org/10.1007/s11274-019-2792-9

152. Eaglstein, W. H. A liquid adhesive bandage for the treatment of minor cuts and abrasions / W. H. Eaglstein, T. P. Sullivan, P. A. Giordana// Dermatol Surg. - 2002. - Vol.28. - P. 263-267.

153. Effect of topical application of Hypericumperforatum extract (St. John's wort) on skin sensitivity to solar simulated radiation / C. M. Schempp [et al.] // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2000. - Vol. 16, № 3. - P. 125-128.

154. Eming, S. A. Inflammation in wound repair: molecular and cellular mechanisms / S. A. Eming, T. Krieg, J. M. Davidson // J Invest Dermatol. -2007. - Vol. 127(3). - P. 514-25.

155. Enhancement of microbial transglutaminase production by Streptoverticillium mobaraense: application of a two-stage agitation speed control strategy / G. Yana, G. Dua, Y. Lia [et al.] // Process Biochemistry. -2005. - Vol. 40 (2). - P. 963-968.

156. Factor XIII: novel structural and functional aspects / I. Komaromi, Z. Bagoly, L. Muszbek [ et al.] // J Thromb Haemost. - 2011. - Vol.9(1). -P. 9-20.

157. Fan, Z. Bienzymaticallycrosslinked gelatin/hyaluronic acid interpenetrating network hydrogels: preparation and characterization / Z. Fan, Y. Zhang, S. Fang // RSC Adv. - 2015. - Vol. 5. - P. 1929-1936.

158. Feng, C. J. Adipose-Derived Stem Cells Induced Burn Wound Healing and Regeneration of Skin Appendages in a NovelSkinIsland Rat Model / C. J. Feng, C. H. Lin, C. H. Tsai // J. Chin. Med. Assoc. - 2019. -Vol. 17. - Режим доступа: doi: 10.1097/JCMA.0000000000000134.

159. Flavonoids from Hypericumperforatum show antidepressant activity in the forced swimming test / V. Butterweck [et al.] // Planta Med. - 2000. -Vol. 66, №1. - P. 3-6.

160. Gaspar-Pintiliescu, A. Natural composite dressings based on collagen, gelatin and plant bioactive compounds for wound healing: A review / A. Gaspar-Pintiliescu, A. M. Stanciuc, O. Craciunescu // Int. J. Biol. Macromol.

- 2019. - Vol. 25. - Режим доступа: pii: S0141-8130(19)31107-9. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2019.07.155.

161. Grenard, P. Transglutaminase-mediated cross-linking is involved in the stabilization of extracellular matrix in human liver fibrosis / P. Grenard, S. Bresson-Hadni, S. El Alaoui // J. Hepatol. - 2001. - Vol.35. - P. 367375.

162. Griffin, M. Transglutaminases: Nature's biological glues / M. Griffin, R. Casadio, C. M. Bergamini // Biochem. J. - 2002. - P.377-396.

163. Gurtner, G. C. Wound repair and regeneration / G. C. Gurtner, S. Werner, Y. Barrandon // Nature. -2008. - Vol. 453(7193). - P. 314-321.

164. Grubbs, H. Wound Physiology. / H. Grubbs, B. Manna // Stat. Pearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2020. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK518964/.

165. Hamblin, M. R. Novel pharmacotherapy for burn wounds: what are the advancements / M. R Hamblin // Expert Opin Pharmacother. - 2019. -Vol.20(3). - P.305-321.

166. Hitomi, K. Transglutaminases in skin epidermis / K. Hitomi // European Journal of Dermatology. - 2005. - Vol. 15 (5). - P. 313-319.

167. Hitomi, K. Transglutaminases. Multiple Functional Modifiers and Targets for New Drug / K. Hitomi, S. Kojima, L. Fesus // Discovery. -2015.- eBook ISBN 978-4-431-55825-5Springer Japan.

168. Huan, J. N. Developing trend of wound dressing / J. N. Huan // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. - 2019 - Vol. 35(1). - P. 8-11.

169. Huang, S. R. Repair of complex wounds on hands after burns or trauma / S. R. Huang, J. T. Liu, Y. Zhang // Zhonghua Shao Shang Za Zhi.

- 2019. - Vol.35(5). - P. 362-366.

170. Iismaa, S. E. The prostate-specific protein, transglutaminase 4 (TG4), is an autoantigen associated with male subfertility / S. E. Iismaa // Ann. Transl. Med. - 2016. - Vol.4. - P. S35. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5104643/.

171. Ito, A. Transglutaminase-mediated gelatin matrices incorporating cell adhesion factors as a biomaterial for tissue engineering / A. Ito, M. Atsunori, Y. Takizawa // J. Biosci. Bioeng. - 2003. - Vol. 95. - P.196-199.

172. James, M. J. Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammatory mediator production / M. J. James // Am J Clin Nutr. - 2000. - Vol. 1, №71.

- P. 343-348.

173. Janis, J. E. Wound Healing: Part I. Basic Science. Plast. Reconstr / J. E. Janis, B. Harrison // Surg. - 2016. - Vol.138 (3 Suppl). - P. 9S-17S.

174. Jeschke, M. G. Burn injury / M. G. Jeschke, M. E. Baar, M. A. Choudhry // Nat Rev Dis Primers. - 2020. - Vol. 6 (11). - Режим доступа: https://doi.org/10.1038/s41572-020-0145-5

175. Kanchan, K. Physiological, pathological, and structural implications of nonenzymatic protein-protein interactions of the multifunctional human transglutaminase 2 / K. Kanchan, M. Fuxreiter, L. Fesus // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2015. - Vol. 72. - P. 3009-3035.

176. Kashiwagi, T. Crystal structure of microbial transglutaminase from Streptoverticillium mobaraense / Kashiwagi T., Yokoyama K., Ishikawa K. // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 44 252-44 260.

177. Kieliszek, M. Microbial transglutaminase and its application in the food industry. A review / M. Kieliszek, A. Misiewicz // Folia Microbiol. -2014. - Vol. 59. - P. 241-250.

178. Kilic Bektas, C. A bilayer scaffold prepared from collagen and carboxymethyl cellulose for skin tissue engineering applications / C. Kilic Bektas, I. Kimiz, A. Sendemir// J Biomater Sci Polym Ed. - 2018. -Vol.29(14). - P. 1764-1784.

179. Kishibe, M. Physiological and pathological roles of kallikrein-related peptidases in the epidermis / M. Kishibe // J Dermatol Sci. - 2019.- Vol. 27.

- Режим доступа: pii: S0923-1811(19)30174-4. doi: 10.1016/j.jdermsci.2019.06.007.

180. Kogan, S. Biologics in Acute Burn Injury / S. Kogan, J. Halsey, R. L. Agag // Ann Plast Surg. - 2019. - Vol.83(1). - P. 26-33.

181. Kusnadi, A The Cytokine TNF promotes transcription factor SREBP activity and binding to inflammatory genes to activate macrophages and limit tissue repair / A. Kusnadi, S. H. Park, R. Yuan // Immunity. - 2019. -Vol.2. - Режим доступа: pii: S1074-7613(19)30275-4. doi: 10.1016/j.immuni.2019.06.005.

182. Lewis, N. M. Enriched eggs as a source of N-3 polyunsaturated fatty acids for humans / N. M. Lewis // Poult Sci. - 2000. - Vol.79, №7. - P.971-974.

183. Lorand, L. Transglutaminases: crosslinking enzymes with pleiotropic functions / L. Lorand, R. M. Graham // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2003. - Vol. 4 (2). - Р. 140-156.

184. Martin, P. Cellular and molecular mechanisms of repair in acute and chronic wound healing / P. Martin, R. Nunan // Br. J. Dermatol. - 2015. -Vol.173(2). - P. 370-378.

185. Mattei, G. Engineering Gels with Time-Evolving Viscoelasticity / G. Mattei, L. Cacopardo, A. Ahluwalia // Materials. - 2020. - Vol.13. - P. 438.

186. Mehta, K. Transglutaminases: family of enzymes with diverse functions / K. Mehta, R. Eckert, J. R. Bertino // Progress in Experimental Tumor Research. - 2005. - Vol. 38. - P. 89-114.

187. Orsted, H. L. Best practice recommendations for the prevention and management of wounds / H. L. Orsted, D. H. Keast, L. Forest. - Lalande // Canadian Association of Wound Care. - 2018. - 73 p.

188. Osuka, A. Immune response to traumatic injury: harmony and discordance of immune system homeostasis. / A. Osuka, H. Ogura, M. Ueyama // Acute Med. Surg. - 2014. - Vol. 1. - P. 63-69.

189. Palaiologou, M. CD138 (syndecan-1) expression in health and disease / M. Palaiologou, I. Delladetsima, D. Tiniakos // Histol Histopathol. - 2014. - Vol. 29, №2. - Р.177-189.

190. Park, S. Tissue - scale coordination of cellular behaviour promotes epidermal wound repair in live mice / S. Park, D. G. Gonzalez, B. Guirao // Nat. Cell Biol. - 2017. - Vol.19(2). - P. 155-163.

191. Pastar, I. Epithelialization in Wound Healing: A Comprehensive Review. / I. Pastar, O. Stojadinovic, N. C. Yin // Adv Wound Care (New Rochelle). - 2014. - Vol.3(7). - P. 445-464.

192. Phytomedicine: An ancient approach turning into future potential source of therapeutics / P. Mukeshwar [et al.] // J. Pharmacognosy Phytother. - 2011. - Vol. 3, № 3. - P. 27-37.

193. Pinilla, I. I. Inhibitory effect of alpha tocopherol succinate on fibroblast wound healing / I. I. Pinilla, E. Piazuelo // Arch SocEsp Oftalmol. - 2000. - Vol.6, №75. - P. 383-386.

194. Pisano, J. J. Cross-link in fibrin polymerized by factor 13: epsilon-(gamma-glutamyl) lysine / J. J. Pisano, J. S. Finlayson, M. P. Peyton // Science. - 1968. - Vol. 160 (830). - P.892-893. - Режим доступа: D0I:10.1126/science.160.3830.892.

195. Polak, D. J. Regenerative medicine. Opportunities and challenges: a brief overview. / D. J. Polak // J R Soc Interface. - 2010. - Vol.7. - P. S777-S781.

196. Raghunath, M. Cross-linking of the dermo-epidermal junction of skin regenerating from keratinocyte autografts. Anchoring fibrils are a target for tissue transglutaminase / M. Raghunath, B. Hopfner, D. Aeschlimann // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 98(5). - P. 1174-1184.

197. Revisiting the mechanism of coagulation factor XIII activation and regulation from a structure/functional perspective / S. Gupta, A. Biswas, M. S. Akhter [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - E-pub: 30105. doi: 10.1038/srep30105.

198. Rezaie, F. Regeneration and Repair of Skin Wounds: Various Strategies for Treatment / F. Rezaie, M. Momeni-Moghaddam, H. Naderi -

Meshkin // Int J Low Extrem Wounds. - 2019. - Vol.1. - Режим доступа: 1534734619859214. doi: 10.1177/1534734619859214.

199. Rowan, M. P. Burn wound healing and treatment: review and advancements / M. P. Rowan, L. C. Cancio, E. A. Elster // Crit Care. - 2015.

- Vol.19. - P. 243. - Режим доступа: doi:10.1186/s 13054-015-0961 -2.

200. Saleh, K. Inflammation biomarkers and correlation to wound status after full-thickness skin grafting / K. Saleh, A. C. Stromdahl, K. Riesbeck // Front Med (Lausanne). - 2019. - Vol.12(6). - P.159. - Режим доступа: doi: 10.3389/fmed.2019.00159. eCollection 2019.4049/immunohorizons. 1900038.

201. Segura-Ceniceros, E. P. Evaluation of the effect of pectin-papain interactions on the enzyme stability and mechanical properties of maracuya's pectin films for the treatment of skin wounds / E. P. Segura-Ceniceros, A. D. Ilyinb, J. I. Montalvo-Arredondo // Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. - 2006. - Т. 47, № 1. - С. 66-72.

202. Sestak, K. Celiac and non-celiac forms of gluten sensitivity: shifting paradigms of an old disease / K. Sestak, I. Fortgang // Br Microbiol Res J. -2013.- Vol. 3(4). - P. 585-589.

203. Simaan, J. A. Herbal medicine, what physicians need to know / J. A. Simaan // Lebanese Med. J. - 2009. - Vol. 57, № 4. - P. 215-217.

204. Singer, A. J. Apoptosis and necrosis in the ischemic zone adjacent to third degree burns / A. J. Singer, S. A. McClain, B. R. Taira // Acad. Emerg. Med. - 2008. - Vol. 15. - P. 549-554.

205. Singer, A. J. Current management of acute cutaneous wounds. / A. J. Singer, A. B. Dagum // The New England Journal of Medicine. - 2008.

- Vol. 359(10). - P. 1037-1046.

206. Singh, A. Meta-analysis of randomized controlled trials on hydrocolloid occlusive dressings versus conventional gauze in healing chronic wounds / A. Singh, S. Halder, G. R. Menon // Asian J Surg. -2004. - Vol. 27.- P. 326-332.

207. Sleikin, A. G. Substrate specificity of transglutaminase. Influence of transglutaminase on milk whey protein crosslinking Food technology operations. New Vistas / A. G. Sleikin, L. V. Krasnikova, N. P. Danilov // M. Korzeniowska. Wroslaw. - 2009. - P. 101-112.

208. Stabilization of a new microbial transglutaminase from Streptomyces hygroscopicus by spray drying / L. Cui, D-X. Zhang, L. Huang [et al.] // Process Biochem. - 2006. - Vol. 41. - P. 1427-1431.

209. Szpaderska, A. M. Inflammation in surgical wound healing: friend or foe? / A. M. Szpaderska, L. A. Di Pietro // Surgery. -2005. - Vol.137(5). -P. 571-573.

210. The Effect of Egg Yolk Oil in the Healing of Third Degree Burn Wound in Rats / F. Rastegar, N. Azarpira, M. Amir, A. Azarpira // Iran Red Crescent Med J. - 2011. - Vol.13(10). - P. 739-743.

211. Tan, J. Q. The roles of autophagy and apoptosis in burn wound progression in rats / J. Q. Tan, H. H. Zhang, Z. J. Lei // Burns. - 2013.-Vol.39. - P. 1551-1556.

212. Tissue transglutaminase is expressed, active, and directly involved in rat dermal wound healing and angiogenesis / Z. A. Haroon, J. M. Hettasch, Th.-Sh. Lai [et al.] // The FASEB Journal. - 1999. - Vol. 13 (13). - P. 17871795.

213. Tiwari, V. K. Burn wound: How it differs from other wounds? / V. K. Tiwari // Indian J Plast Surg. - 2012. - Vol.45(2). - P. 364-373.

214. Toh, W. S. Advances in hydrogel delivery systems for tissue regeneration / W. S. Toh, X. J. Loh // Mater SciEng. - 2014. - Vol. 45. -P. 690- 697.

215. Tou, J. C. Exposure to flaxseed or its lignan component during different developmental stages influences rat mammary gland structures / J. C. Tou // Carcinogenesis. - 2002. - Vol.20, №9. - P.1831-1835.

216. Transglutaminase 4 as a prostate autoantigen in male subfertility / N. Landegren, D. Sharon, A. Shum [et al.] // Sci Transl Med. - 2015. - Vol. 7(292). - P. 292-301.

217. Transglutaminase binding fusion protein linked to SLPI reduced corneal inflammation and neovascularization / J. P. Salica, D. Guerrieri, P. Maffia [et al.] // BMC Ophthalmology. - 2015. - Vol. 15 (12). - Режим доступа: http://www.biomedcentral.com/1471-2415/15/12

218. Transglutaminases and disease: lessons from genetically engineered mouse models and inherited disorders / S. E. Iismaa, B. M. Mearns, L. Lorand, R. M. Graham // Physiological Reviews - 2009. - Vol. 89 (3). -P. 991-1023.

219. Transglutaminases: multiple functional modifiers and targets for new drug discovery / K. Hitomi, S. Kojima, L. Fesus [ et al.]. - Tokyo: Springer, 2016. - 399 p.

220. Verderio, E. A. Tissue transglutaminase in normal and abnormal wound healing: review article / E. A. Verderio. T. Johnson, М. Griffin // Amino Acids. - 2004. - Vol. 26(4). - P. 387-404.

221. Wagner, H. Natural products chemistry and phytomedicine in the 21st century: New developments and challenges / H. Wagner // Pure Appl. Chem. - 2005. -Vol. 77, № 1. - P. 1-6.

222. Wagner, H. Synergy research: approaching a new generation of phytopharmaceuticals / H. Wagner, G. Ulrich-Merzenich // Phytomedicine. -2009. - Vol. 16, № 2-3. - P. 97-110.

223. Wang, Y. CD44 inhibits a-SMA gene expression via a novel G-actin/MRTF mediated pathway that intersects with TGFpR/p38MAPK signaling in murine skin fibroblasts / Y. Wang, J. A. Mack, E.V. Maytin // J Biol Chem. - 2019. - Vol.8. - Режим доступа: pii: jbc.RA119.007834. doi: 10.1074/jbc.RA119.007834.

224. Yang, G. Assessment of the characteristics and biocompatibility of gelatin sponge scaffolds prepared by various crosslinking methods / G.

Yang, Z. Xiao, H. Long // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8. - P. 1616. - Режим доступа: https://doi.org/10.1038/s41598-018-20006-y 225. Zhao, L. A novel smart injectable hydrogel prepared by microbial transglutaminase and human-like collagen: its characterization and biocompatibility/ L. Zhao // Mater SciEng. - 2016. - Vol. 68. - P. 317326.