Сравнительная оценка клинических, биохимических и функциональных параметров у асимптомных больных с поврежденными и неповрежденными покрышками нестабильных гемодинамически значимых атеросклеротических бляшек сонных артерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Токлуева, Лана Руслановна

• Токлуева, Лана Руслановна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Токлуева, Лана Руслановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Сбор клинико-анамнестических данных

2.2. Лабораторные исследования

2.3. Инструментальные методы

2.4. Гистологическая оценка состояния атеросклеротической бляшки

2.5 Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Результаты изучения анамнестических данных и данных гистологической оценки атеросклеротических бляшек

3.2. Клинические характеристики пациентов и параметры липидного обмена в группах с различными типами атеросклеротических бляшек

3.3. Результаты иммунологического исследования в группах с различными типами атеросклеротических бляшек

3.4. Результаты исследования показателей гемодинамики и жесткости сосудов

3.5. Сравнительная оценка чувствительности и специфичности различных лучевых методов оценки состояния атеросклеротической бляшки

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка клинических, биохимических и функциональных параметров у асимптомных больных с поврежденными и неповрежденными покрышками нестабильных гемодинамически значимых атеросклеротических бляшек сонных артерий»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения, ежегодно в мире от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 17 млн. человек. Одной из наиболее распространенных патологий сердечно-сосудистой системы является атеросклероз, который лежит в основе развития ишемической болезни сердца и мозгового инсульта, обусловливающих до 90% смертности от сердечнососудистых осложнений [4].

К наиболее распространенному проявлению данного патологического процесса следует отнести атеросклероз каротидных артерий, являющийся одним из ведущих факторов риска развития острых нарушений мозгового кровообращения. Тот же самый процесс происходит и в коронарных артериях [5].

Развитие ишемических нарушений мозгового кровообращения (как острых, так и приходящих) обусловлено прогрессирующим течением атеросклероза, которое проявляется постепенным сужением просвета пораженного сосуда с одновременным изъязвлением поверхности бляшки [61]. В последующем происходит образование пристеночных тромбов и поступление эмбологенного материала в просвет артерии, что приводит к развитию ишемического инсульта [22]. Таким образом, для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и выбора дальнейшей тактики лечения имеет значение не только выраженность стеноза, но и стабильность или нестабильность атеросклеротической бляшки [106].

Нестабильность бляшки частично обусловлена ее морфологией, которая в свою очередь опосредована патофизиологическими механизмами на клеточном и молекулярном уровне.

На развитие нестабильной атеросклеротической бляшки могут оказывать влияние ряд взаимосвязанных процессов [42]. Так, стабильность бляшки во многом определяется ее фиброзной покрышкой, состоящей из интерстициального коллагена и эластина. Синтез последних регулируется цитокинами и ростовыми факторами, такими как трансформирующий ростовой фактор в, тромбоцитарный

фактор и др. При нарушении синтеза коллагена на фиброзной бляшке образуется изъязвляющаяся область. Кроме того, к истончению ткани покрышки бляшки ведет расщепление коллагена и других компонентов матрикса, опосредованное плазмином, урокиназой, матриксными металлопротеиназами и др. ферментами. На месте дефекта эндотелия на поверхности бляшки инициируется процесс тромбообразования, что в условиях дисбаланса между процессами коагуляции и фибринолиза может привести к полной окклюзии просвета сосуда, а значит к развитию инфаркта миокарда, инсульта или некрозу периферической ткани в зависимости от локализации атеротромбоза [61].

Все типы атеросклеротических бляшек с высокой вероятностью тромботических осложнений и быстрым ростом должны рассматриваться как нестабильные, которые являются причинами большинства острых клинических эпизодов [101].

Описаны различные типы нестабильных бляшек, которые лежат в основе возникновения острых коронарных событий [101], однако данная классификация не может быть применима непосредственно к бляшкам, возникающим в сонных артериях, несмотря на общность механизмов возникновения.

Существующие методы оценки стабильности бляшки (УЗИ, МРТ высокого разрешения и компьютерная томография) являются достаточно информативными для определения нестабильности и косвенной оценки состояния бляшки. Так, ультразвуковое сканирование сосудов шеи позволяет с высокой точностью определить распространенность атеросклеротического поражения, степень сужения сосудов, структуру и протяженность атеросклеротической бляшки. Применение КТ и МРТ дает возможность уточнить эти данные.

В то же время на развитие нестабильной атеросклеротической бляшки могут оказывать влияние ряд взаимосвязанных процессов, протекающих на клеточном и молекулярном уровнях, которые трудно оценить с использованием только неинвазивных методов исследования [42]. Поэтому наиболее точные данные можно получить лишь после проведения каротидной эндартерэктомии с последующим цитологическим и гистологическим исследованием удаленной

бляшки. При этом заключение о ее нестабильности делается на основании наличия изъязвления, тромбов, кальцификации, кровоизлияния внутри бляшки, состояния фиброзной покрышки, липидного ядра и др.

Особое значение оценка состояния бляшки играет у асимптомных больных без развития ОНМК с наличием нестабильной или стабильной гемодинамически значимой (65-90%) АСБ в сонных артериях. Поэтому весьма важным представляется изучение и сопоставление клинических данных, доступных к оценке морфофункциональных параметров сердечнососудистой системы, параметров липидного обмена и маркеров воспаления у пациентов с различными типами АСБ, используя доступные в рутинной клинической практике неинвазивные методы оценки АСБ.

Цель исследования: сопоставить клинические характеристики, параметры липидного обмена, маркеры клеточного и гуморального воспаления, показатели жесткости артериальной стенки у асимптомных в отношении острых нарушений мозгового кровообращения больных с поврежденными и неповрежденными покрышками нестабильных гемодинамически значимых (65-90%) атеросклеротических бляшек (АСБ) сонных артерий. Оценить точность диагностики повреждения покрышки методами УЗИ, МРТ и ПЭТ в сопоставлении с морфологией АСБ.

Задачи исследования

1. Гистохимически оценить стабильность АСБ, полученных в ходе каротидной эндартерэктомии, у асимптомных в отношении острых нарушений мозгового кровообращения больных. Оценить наличие повреждения целостности покрышки нестабильных АСБ.

2. Сравнить клинические характеристики, параметры липидного обмена, маркеры клеточного и гуморального воспаления у асимптомных больных с поврежденными и неповрежденными покрышками нестабильных АСБ.

3. Сравнить показатели региональной и локальной жесткости артериальной стенки у асимптомных больных с поврежденными и неповрежденными покрышками нестабильных АСБ.

4. Оценить точность диагностики повреждения покрышки методами УЗИ, МРТ и ПЭТ в сопоставлении с морфологией АСБ.

Научная новизна

1. Показана частота выявления поврежденных покрышек нестабильных АСБ у асимптомных в отношении острых нарушений мозгового кровообращения больных с гемодинамически значимыми (65-90%) АСБ сонных артерий.

2. Показано, что больные с нестабильными АСБ с поврежденными и неповрежденными покрышками не различаются по параметрам липидного обмена и показателям локальной жесткости артерий, но различаются по содержанию субпопуляций Т-лимфоцитов.

3. Показана ценность метода МРТ, обладающего наиболее высокой чувствительностью в оценке нестабильности АСБ, в отличие от УЗИ и ПЭТ.

Практическая значимость

1. Оценка уровня субпопуляций Т-лимфоцитов крови дает возможность косвенной оценки состояния покрышки нестабильных АСБ у асимптомных пациентов с каротидным атеросклерозом.

2. Среди доступных в рутинной клинической практике методов неинвазивной оценки состояния АСБ сонных артерий наиболее информативным является МРТ.

Положения, выносимые на защиту

1. У подавляющего большинства (87%) обследованных асимптомных пациентов с гемодинамически значимым стенозом (65-90%) атеросклеротические бляшки являются нестабильными. Среди нестабильных АСБ в 46% случаев покрышки бляшек не повреждены, в 54% - повреждены.

2. Больные с нестабильными АСБ с поврежденными и неповрежденными покрышками не различаются по параметрам липидного обмена, показателям регионарной и локальной жесткости артерий. Среди воспалительных маркеров у этих пациентов различия обнаружены только в отношении содержания субпопуляций Т-лимфоцитов.

3. При оценке состояния атеросклеротических бляшек сонных артерий специфичность УЗДС, МРТ и ПЭТ одинакова, однако наибольшим показателем чувствительности обладает МРТ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Одной из основных причин всех сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) является атеросклероз и его осложнения. В настоящее время считается доказанным, что причиной развивающегося инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу является внутрисосудистый тромбоз, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с повреждённой поверхностью [26].

Атеросклероз представляет собой сложный патологический процесс, связанный с поражением внутренней оболочки (интимы) артерий, характеризующийся локальным накоплением в ней липидов, других компонентов крови и развитием фиброзной ткани с последующим сужением просвета сосудов [109]. Единое мнение относительно этиологии атеросклероза на данный момент отсутствует. На сегодняшний день общепринятой является теория развития атеросклероза как реакции сосудистой стенки на повреждение, вызванное различными факторами (включая основные факторы риска развития ССЗ).

Патогенез атеросклероза включает в себя несколько последовательных стадий, и является сходным для атеросклеротических бляшек любых артерий, в том числе и каротидных. На начальном этапе в стенках сосудов появляются включения липопротеидов, а также небольшое количество клеточных элементов. В дальнейшем эти включения подвергаются окислительным изменениям и способствуют выработке цитокинов, которые в свою очередь вызывают экспрессию молекул адгезии, и хемоаттрактантов, усиливающих захват и миграцию моноцитов в сосудистую стенку [83].

Следующим этапом атерогенеза является миграция лейкоцитов (моноцитов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов) в стенку сосуда. При этом главная роль принадлежит моноцитам, которые в интиме трансформируются в макрофаги и поглощают липопротеиды при помощи рецептор-опосредованного эндоцитоза. В результате образуются заполненные липидами пенистые (ксантомные) клетки, которые в дальнейшем способны подвергаться некрозу и апоптозу приводя к

возникновению атеромы, которая характеризуется формированием липидного ядра - протяженного, но чётко ограниченного скопления внеклеточных липидов. На этой стадии у пациента могут обнаруживаться клинические признаки атеросклероза, однако чаще не за счет сужения просвета сосуда, а вследствие повреждения поверхности бляшки и развития тромботических осложнений.

Макрофаги и клетки сосудистой стенки выделяют различные цитокины, ферменты, способствующие деградации (матриксные металлопротеиназы), и факторы роста, которые стимулируют миграцию гладкомышечных клеток (ГМК) из медии в интиму и их последующую пролиферацию. ГМК активно синтезируют компоненты межклеточного матрикса, в результате чего в атеросклеротической бляшке разрастается соединительная ткань [26] и формируется толстая фиброзная капсула, покрывающая некротическое ядро и предотвращающая контакт протромбогенного содержимого бляшки с кровью. Со временем объем повреждения сосудистой стенки увеличивается, и бляшка начинает выступать в просвет артерии, обеспечивая тем самым стеноз сосуда [10]. Степень стеноза каротидных артерий является значимым маркером развития сердечнососудистых осложнений [57], несмотря на то, что причиной большинства осложнений атеросклероза является тромбоэмболия, связанная с нестабильной каротидной бляшкой [106].

Заболеваемость и смертность при атеросклерозе в основном связана с так называемыми осложненными бляшками, имеющими поврежденную поверхностью, кровоизлияние внутри бляшки, тромбоз на ее поверхности и т. д. [41]. Наиболее опасной локализацией атеросклеротических бляшек является их расположение в сосудах сердца и мозга, и особенно в сонных артериях [116].

В связи с большой клинической значимостью проблемы осложнений атеросклероза большое развитие получила концепция нестабильной атеросклеротической бляшки - бляшки с высоким риском тромбоза в ближайшем периоде времени [129]. Все типы бляшек с высокой вероятностью тромботических осложнений и быстрым ростом должны рассматриваться как нестабильные, являющиеся причиной большинства сердечнососудистых

осложнений [101]. Тромбоз на поверхности атеросклеротической бляшки связан, как правило, с эрозией и изъязвлением ещё поверхности или разрывом фиброзной капсулы. До 75% случаев коронарных тромбозов, ведущих к инфаркту миокарда [8; 40; 76] и до 90% случаев тромбозов сонных артерий, ведущих к острым нарушениям мозгового кровообращения (ОНМК), возникают именно из-за разрывов атеросклеротических бляшек [134]. Пусковым механизмом тромбообразования является нарушение целостности эндотелия на участке изъязвления (эрозии) или деструкции покрышки нестабильной атеросклеротической бляшки [114; 129]. Поэтому изучение бляшек, склонных к разрывам, и поиск надежных прогностических маркеров нестабильности бляшки является крайне важным.

К развитию нестабильной бляшки могут приводить несколько взаимосвязанных процессов: нарушение липидного обмена, активация тромбоцитов, тромбоз, дисфункция эндотелия, активация гладкомышечных клеток сосудов и нарушение ремоделирования внеклеточного матрикса [42; 129] (Рисунок 1.1).

The vulnerable plaque

Secretion of metalloproteinases and cytokines

a po ptosis

Рисунок 1.1 - Формирование нестабильной бляшки

Нестабильность бляшки определяется, главным образом, ее морфологическими особенностями, а не размером [17]. Стабильная

атеросклеротическая бляшка характеризуется толстой покрышкой, гомогенным уплотненным липидным ядром, отсутствием воспалительных изменений. Нестабильная бляшка, напротив, имеет тонкую покрышку (толщиной менее 65 мкм) или участок истонченной покрышки с очаговой деструкцией эндотелия, воспалительную клеточную инфильтрацию, большое некротическое атероматозное ядро, повышенную неоваскуляризацию бляшки сосудами сосудов (vasa vasorum) и геморрагии внутри бляшки [98; 142].

Для диагностики нестабильных каротидных бляшек на сегодняшний день используется огромное количество лабораторных и инструментальных методов, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки.

Лабораторная диагностика нестабильной каротидной бляшки Учитывая роль воспаления в процессе дестабилизации бляшки [82] активно проводится поиск воспалительных маркеров, имеющих прогностическую ценность в отношении формирования осложненных атеросклеротических бляшек.

Общность воспаления и атеросклероза обусловлена участием в обоих процессов одних и тех же клеток - эндотелиальных и гладко-мышечных, фибробластов, моноцитов и макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, а также Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов [14]. Кроме того, оба процесса представлены рядом одних и тех же функциональных реакций. Адгезию моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активируют одни и те же белки клеточных взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин - тромбоцитов, уровень которых при обоих процессах повышается. При обоих синдромах происходит активная инфильтрация тканей циркулирующими в крови моноцитами и нейтрофилами [14]. В обеих ситуациях активированные нейтрофилы в реакции «респираторного взрыва» [16] усиливают образование супероксидрадикалов и активируют перекисное окисление белков и липидов (в частности ЛПНП) [7]. Как при воспалении, так и при атеросклерозе, гибель функциональных фагоцитов путем некроза приводит к активации синтеза клетками хемиатрактантов и секреции интерлейкинов [62]. Как при воспалении, так и при атеросклерозе, в ответ на секрецию клетками рыхлой

соединительной ткани интерлейкина-6, гепатоциты усиливают синтез и секрецию в кровь позитивных белков острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, альфа-1 ингибитор протеиназ, липопротеин (а) и фибриноген. При обоих синдромах в интиме артерий пролиферируют гладкомышечные клетки, формируются липидные пятна (полосы) и увеличивается содержание эфиров холестерина как в клетках, так и во внеклеточном матриксе [50]. Клинически как синдром воспаления, так и процесс атерогенеза, могут продолжаться длительное время, при этом периоды обострения чередуются с периодами ремиссии [14].

Ключевыми иммунорегуляторными клетками, вовлеченными в атеросклероз, являются Т-лимфоциты. Клеточный иммунитет при атерогенезе вовлекает Т-хелперы-лимфоциты (CD4+), а также цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+), в то время как гуморальный ответ осуществляется В-клетками, продуцирующими иммуноглобулины [29; 58]. Баланс между клеточным и гуморальным ответами регулируется CD4+ Т-лимфоцитами, посредством секреции широкого спектра цитокинов [39; 52]. CD4+ лимфоциты подразделяются на несколько субпопуляций, включая ТЫ и ТМ. К ТЫ-цитокинам относятся интерлейкины 1Ь-2, 1Ь-12, 1Ь-18, интерферон-гамма, фактор некроза опухоли-альфа (Т№-а), к ТМ-цитокинам - интерлейкины ГЬ-4, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-9, 1Ь-10, 1Ь-13, трансформирующий фактор роста-бета [21; 39; 52; 58; 59].

ТЫ -клетки усиливают клеточный тип иммунного ответа за счет наработки 1Ь-2, ШК-у, в то время как ^2-клетки опосредуют развитие гуморального иммунного ответа посредством синтеза и секреции ГЬ-4, 1Ь-5, 1Ь-10, 1Ь-13) [87; 91; 93]. Предполагается, что помимо ТЫ-лимфоцитов и ТМ-лимфоцитов, в атеросклеротических поражениях артерий присутствуют ТЮ-клетки, продуцирующие цитокины, характерные как для ТЫ-лимфоцитов, так и для ТИ-лимфоцитов. В атеросклероз вовлечены особые субпопуляции CD4+-Тклеток, включая Т-хелперы 3 типа (ТЬЭ), Т-регуляторные лимфоциты, CD4+CD25- и CD4+CD25+ Т-клетки [87; 91; 93].

Из всех субпопуляций регуляторных клеток наиболее хорошо изучены CD4+CD25+ клетки [88; 91; 95; 148]. Эти Т-клетки способствуют уничтожению опухолевых клеток, клеток трансплантата и регулируют аутоиммунные реакции. CD4+CD25+ - субпопуляция Т-клеток, выделенных из тимуса, которая присутствует в организме человека уже к моменту рождения и составляет до 5% лимфоцитов мозгового вещества тимуса, около 5% от Т-клеток периферической крови и 10% от общего количества CD4+Т-клеток [29; 88].

Мишенями их цитотоксичности могут быть рядом расположенные CD4+-, CD8+Т-клетки, моноциты и В-клетки [126]. CD4+Т-лимфоциты, продуцирующие TGF-P - уникальная субпопуляция Т-клеток (Th3). Созревание Th3 происходит в присутствии TGF-P, IL-4, IL-10. Необходимым фактором является экспрессия на поверхности клетки CD86 и CTLA-4, а также угнетение активности IL-12 [39; 93; 95]. ^3 быстрее, чем эффекторные Т-клетки, взаимодействуют с антиген-презентирующими клетками, с которыми должны вступить в контакт эффекторные лимфоциты, и оказывают на них супрессорное влияние паракринно, выделяя TGF-p [58].

Другая субпопуляция, участвующая в атеросклерозе - Т-регуляторные лимфоциты, продуцирующие IL-10 [95; 145; 148]. Эти клетки, специфичные к различным антигенам, в том числе к аутоантигенам, были обнаружены в артериях при атеросклерозе. Развитие Т-регуляторных лимфоцитов определяется присутствием в микроокружении значительных концентрации TGF-P и IL-10. Кроме того, необходимыми условиями являются наличие небольших доз антигена и повторный контакт между антиген-презентирующей клеткой и CD4+Т-клеткой [96; 145; 148]. Продуцирующие IL-10 Т-регуляторные лимфоциты могут быть индуцированы in vitro при дифференцировке наивных CD4+ клеток в присутствии IL-10 (при взаимодействии с TNF-a) или анти-CD46-антителами, но наиболее часто CD4+CD25+ лимфоцитами, экспрессирующими а4р7-интегрин [58; 59].

Цитокиновый профиль Т-регуляторных лимфоцитов при атеросклерозе включает продукцию IL-10, в меньшей степени TGF-P и IFN-y. IL-10 и, вероятно, TGF-P являются основными факторами реализации супрессорного влияния на

пролиферацию и цитокиновую продукцию Thl, Th2, CD4+CD25+T-клеток. Некоторые исследователи показали способность Т-регуляторных лимфоцитов угнетать продукцию иммуноглобулинов В-клетками и модулировать антиген-презентирующую активность [58; 59; 96; 145; 148].

Таким образом, сведения о функциональной гетерогенности субпопуляций Т-лимфоцитов, вовлеченных в атеросклероз, наглядно демонстрируют, что иммунные процессы при атеросклерозе крайне сложны. Учитывая роль воспаления иммунного ответа в развитии атеросклероза, неудивительно, что во многих исследования показана ассоциация атеросклеротического процесса и повышенного уровня таких провоспалительных маркеров, как интерлейкин-1-бета (IL-lß), IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-а) [35; 130] и других цитокинов, в частности IL18 [144].

В рамках выявления системных маркеров, отражающих нестабильность атеросклеротических бляшек, были предприняты исследования взаимосвязи атеросклероза и таких провоспалительных маркеров, как уровень моноцитов, С-реактивного белка и фибриногена в крови.

Spagnoli L. G. et al. было показано, что тромботически активная каротидная бляшка с выраженной воспалительной инфильтрацией чаще обнаруживается среди пациентов с ипсилатеральным инсультом в отличие от пациентов с ТИА и пациентов без клинических проявлений [134]. Grau A. J. et al. выявили, что среди пациентов с высоким риском возникновения атеросклеротических осложнений повышенный уровень лейкоцитов ассоциирован с большим риском развития ишемического инсульта [53]. А по данным Johnsen S. H. et al. повышение уровня моноцитов ассоциировано с прогрессированием выраженности атеросклеротических изменений и появлением новых бляшек [69].

Роль С-реактивного белка в качестве маркера нестабильных атеросклеротической бляшки на данный момент остается спорной. Согласно Ridker et al. С-реактивный белок является фактором прогноза тяжелых осложнений заболеваний сосудов сердца и головного мозга [117]. В то же время Choi H et al. было показано, что уровень СРБ связан с более высоким значением

риска развития ИБС, но не каротидного атеросклероза [30]. Тем не менее, удаление атеросклеротических бляшек из каротидных артерий значительно снижает продукцию СРБ и фибриногена, вероятно из-за уменьшения воспалительной нагрузки или удаления прогрессирующих бляшек, способных продуцировать данные белки [38]. Так или иначе, в виду отсутствия достаточного количества доказательств, сложно рекомендовать рутинное измерение СРБ для оценки риска цереброваскулярных заболеваний в качестве первичной профилактики.

В исследовании пациентов с недавней ТИА или ишемическим микроинсультом было показано, что прогностической ценностью по отношению к риску развития последующего инсульта обладает уровень фибриногена. При этом риска разрыва бляшки возрастает у пациентов с более высоким уровнем этого маркера [121].

Большие перспективы связывают с использованием таких маркеров воспаления, как молекулы адгезии sVCAM-1 и sICAM-1 [64]. Установлено, что молекулы сосудистой ^САМ-1) и межклеточной (1САМ-1) адгезии принимают участие в атерогенезе, способствуя проникновению лейкоцитов в стенку сосудов и отложению липидов [92]. В физиологических условиях эндотелиальная клетка не экспрессирует данные молекулы адгезии. Концентрация последних на поверхности эндотелиальных клеток увеличивается при воздействии различных повреждающих факторов, в частности при накоплении в субэндотелиальном пространстве окисленных липидов и липопротеидов [48; 82]. У практически здоровых людей повышенное содержание sVCAM-1 связано с высоким риском развития острого инфаркта миокарда [117]. Выявлено увеличение концентраций sICAM-1 и sVCAM-1 у больных с острым коронарным синдромом и хронической формой ишемической болезни сердца (ИБС) [56; 126]. Отмечено повышение уровня sICAM-1 при поражении периферических артерий [2].

В качестве маркеров нестабильности атеросклеротической бляшки также предлагаются фосфолипаза А2, ядерный фактор кВ (№кВ), циркулирующий трансформирующий фактор роста в (TGF в 1) [31], тканевой фактор [66],

молекулы внутриклеточной адгезии (ICAM-1) [36; 108]. Однако эти маркеры относятся пока к ряду экспериментальных, нежели рутинно определяемых и роль их в качестве маркеров нестабильности атеросклеротических бляшек пока остается спорной.

На данный момент ведется активное изучение активности матриксных металлопротеиназ (ММРs) в процессе деградации экстрацеллюлярных белков в сосудистой стенке, поскольку воспалительный процесс при атерогенезе сопровождается деградацией внеклеточного матрикса. Связь ММРs и нестабильности каротидной бляшки показана во многих исследованиях [99], однако активность разных типов ММР на стадиях развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки и в разных типах нестабильных бляшек остается под вопросом. По данным Peeters W. et а1., изучавшим уровень ММР-2, ММР-8 и ММР-9 в бляшках, полученных после каротидной эндартерэктомии, нестабильный фенотип атеросклеротической бляшки был ассоциирован с локальным повышением уровня ММР-8 и ММР-9, но не ММР-2 [112]. Кроме того, повышенный уровень ММР-8 в бляшке являлся прогностическим маркером по отношению к возникновению сердечнососудистых осложнений в дальнейшем.

Так или иначе, несмотря на большое количество изучаемых системных маркеров активности атеросклеротического процесса, они не позволяют в полной мере оценивать нестабильность каротидной бляшки, отражая лишь общие изменения. Кроме того, большинство из предложенных методов далеки от внедрения в рутинную клиническую практику, а потому их ценность пока невелика.

Атеросклероз и генетическая предрасположенность

Развитие атеросклероза отчасти является результатом комплексного влияния различных факторов риска, таких как гиперхолестеринемия, курение, артериальная гипертензия, наследственность. В последнее время особое внимание уделяется генетическим факторам риска, поскольку завершение программы «Геном человека» позволило идентифицировать конкретные мутации, влияющие на патогенез атеросклероза и его осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Токлуева, Лана Руслановна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балахонова, Т. В. Ультразвуковые методы оценки толщины комплекса интима-медиа артериальной стенки / Т. В. Балахонова, М. И. Трипотень, О. А. Погорелова // ЗопоАсе-Шгавоипё. - 2010. - № 21. - С. 57-63.

2. Гусев, Д. Е. Молекулы адгезии sVCAM-1 и sICAM-1 и атеросклероз у мужчин / Д. Е. Гусев, Е. М. Пальцева, Б. Г. Потиевский, А. В. Родина, Е. Г. Пономарь, Н. Раичевич, А. Л. Сыркин // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. - 2010. - № 2. - С. 33-35.

3. Запорожец, Т. С. Оценка системной воспалительной реакции у пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей / Т. С. Запорожец, К. В. Майстровский, В. Г. Раповка, Л. А. Иванушко, Т. П. Смолина, А. К. Гажа // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 72-77.

4. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 2. - 2011. - Т. 10, № 6.

5. Клиническая ангиология . руководство : в 2 т. Том 2 / под ред. А. В.Покровского. - М. : Медицина, 2004. - 888 с.

6. Кобалава, Ж. Д. Артериальная гипертония, ключи к диагностике и лечению / Ж. Д. Кобалава. - М., 2009.

7. Коган, А. X. Фагоцитозависимые кислородные свободно-радикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней / А. X. Коган // Вести РАМН. - 1999. - № 2. - С. 3-10.

8. Кухарчук, В. В. Тарарак Э.М. Атеросклероз: от А. Л. Мясникова до наших дней / В. В. Кухарчук, Э. М. Тарарак // Кардиологический вестник. - 2010. - № 1. - С. 12-20.

9. Лагода, О. В. Особенности структуры атеросклеротических бляшек сонных артерий и риск развития ишемического инсульта / О. В. Лагода // Патология сонных артерий и проблема ишемического инсульта (клинические, ультразвуковые и гемодинамические аспекты) / под ред. Д. Н. Джибладзе. - М., 2002. - С. 80-109.

10. Национальное руководство по кардиологии / под ред. Ю. Н. Беленкова, Р. Г. Оганова. - М. : ГЭОТАР, 2008. - 1000 с.

11. Никитин, Ю. П. Артериальная жесткость: показатели, методы определения и методологические трудности / Ю. П. Никитин, И. В. Лапицкая // Кардиология. - 2005. - № 11. - С. 113-120.

12. Патология сонных артерий и проблема ишемического инсульта (клинические, ультразвуковые и гемодинамические аспекты) / под ред. Д. Н. Джибладзе. - М., 2002. - 167 с.

13. Рагино, Ю. И. Активность воспалительно-деструктивных изменений в процессе формирования нестабильной атеросклеротической бляшки / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, Я. В. Полонская, А. М. Волков, Е. В. Семаева, М. И. Воевода // Кардиология. - 2007. - № 9. - С. 62-67.

14. Титов, В. Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса / В. Н. Титов // Российский кардиологический журнал. - 1999. - № 5.

15. Трушина, Э.Н. Клеточный иммунитет у больных с артериальной гипертонией и ожирением / Э. Н. Трушина, О. К. Мустафина, С. Х. Сото, А. Р. Богданов, Т. Б. Сенцова, Т. С. Залетова, В. Д. Кузнецов // Вопросы питания. -2012. - № 6. - С. 19-26.

16. Хаитов, P. M. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса / P. M. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. - 1995. -№ 3. - С. 1-13.

17. Шишкина, В. С. Морфометрический анализ атеросклеротических бляшек сонных артерий человека / В. С. Шишкина, С. В. Каширина, О. П. Ильинская, Э. М. Тарарак // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Том 152, № 11. - С. 577-580.

18. Alvarez-Linera, J. Prospective evaluation of carotid artery stenosis: elliptic centric contrast-enhanced MR angiography and spiral CT angiography compared with digital subtraction angiography / J. Alvarez-Linera, J. Benito-Leon, J. Escribano, et al. // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2003. - № 24. - P. 1012-1019.

19. Arai, D. Characteristics of carotid plaque findings on ultrasonography and black blood magnetic resonance imaging in comparison with pathological findings / D. Arai, S. Yamaguchi, M. Murakami, T. Nakakuki, S. Fukuda, N. Satoh-Asahara, T. Tsukahara // Acta. Neurochir. Suppl. - 2011. - Vol. 112. - P. 15-19.

20. Asmar, R. Pulse wave velocity: Principles and measurement / R. Asmar // Arterial stiffness and pulse wave velocity. Clinical Applications / Asmar R (ed). -Amsterdam - Lausanne - New York - Oxford - Paris - Shannon - Tokyo : Elsevier, 1999. - P. 25-55.

21. Aukrust, P. The complex role of T-cell-based immunity in atherosclerosis / P. Aukrust, K. Otterdal, A. Yndestad, W. J. Sandberg, C. Smith, T. Ueland, E. 0ie, J. K. Damas, L. Gullestad, B. Halvorsen // Curr. Atheroscler. Rep. - 2008. - № 10. - P. 236-243.

22. Bamford, J. Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction / J. Bamford, P. Sandercock, M. Dennis, J. Burn, C. Warlow // Lancet. - 1991. - № 337. - P. 1521-1526.

23. Baumann, M. Association between carotid diameter and the advanced glycation end product N-epsiloncarboxymethyllysine (CML) / M. Baumann, T. Richart, D. Sollinger, J. Pelisek, M. Roos, T. Kouznetsova, H. H. Eckstein, U. Heemann, J. A. Staessen // Cardiovasc Diabetol. - 2009, Aug 6. - № 8. - P. 45.

24. Berry, J. D. Prevalence and progression of subclinical atherosclerosis in

younger adults with low short-term but high lifetime estimated risk for cardiovascular disease: the coronary artery risk development in young adults study and multi-ethnic study of atherosclerosis / J. D. Berry, K. Liu, A. R. Folsom, C. E. Lewis, J. J. Carr, J. F. Polak, et al. // Circulation. - 2009. - № 119. - P. 382-389.

25. Blankenberg, S. Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease / S. Blankenberg, H. J. Rupprecht, C. Bickel, D. Peetz, G. Hafner, L. Tiret, J. Meyer // Circulation. - 2001, Sep 18. -№ 104 (12). - P. 1336-1342.

26. Brott, T. G. ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/ SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS guideline on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Stroke Association, American Association of Neuroscience Nurses, American Association of Neurological Surgeons, American College of Radiology, American Society of Neuroradiology, Congress of Neurological Surgeons, Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of NeuroInterventional Surgery, Society for Vascular Medicine, and Society for Vascular Surgery / T. G. Brott, et al. // Vasc. Med. - 2011. - Vol. 16 (1). - P. 35-77.

27. Cai, J. M. Classification of human carotid atherosclerotic lesions with in vivo multicontrast magnetic resonance imaging / J. M Cai, T. S. Hatsukami, M. S. Ferguson, R. Small, N. L. Polissar, C. Yuan // Circulation. - 2002. - Vol. 106. -P. 1368-1373.

28. Chen, J. W. Vulnerable plaque imaging. Neuroimaging / J. W. Chen, B. A. Wasserman // Clin. N. Am. - 2005, Aug. - № 15 (3). - P. 609-621, xi.

29. Cheng, X. The Th17/Treg imbalance in patients with acute coronary syndrome / X. Cheng, X. Yu, Y. J. Ding, Q. Q. Fu, J. J. Xie, T. T. Tang, et al. // Clin. Immunol. -2008. - № 127. - P. 89-97.

30. Choi, H. Association of high sensitivity Creactive protein with coronary heart disease prediction, but not with carotid atherosclerosis, in patients with hypertension / H. Choi, D. H. Cho, H. H. Shin, J. B. Park // Circ. J. - 2004. - № 68. - P. 297-303.

31. Cipollone, F. Increased expression of transforming growth factor-1 as a stabilizing factor in human atherosclerotic plaques / F. Cipollone, M. Fazia, G. Mincione, A. Iezzi, B. Pini, C. Cuccurullo, S. Ucchino, F. Spigonardo, M. Di Nisio, F. Cuccurullo, A. Mezzetti, E. Porreca // Stroke. - 2004. - № 35. - P. 2253-2257.

32. Corti, R. Effects of lipid-lowering by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a longitudinal study by highresolution, noninvasive magnetic resonance imaging / R. Corti, Z. A. Fayad, V. Fuster, et al. // Circulation. - 2001. -№ 104 (3). -P. 249-252.

33. Cosottini, M. Contrast-enhanced threedimensional magnetic resonance angiography of atherosclerotic internal carotid stenosis as the noninvasive imaging modality in revascularization decision making / M. Cosottini, A. Pingitore, M. Puglioli, et al. // Stroke. - 2003. - № 34. - P. 660-664.

34. Davies, J. R. Identification of culprit lesions after transient ischemic attack by combined 18F fluorodeoxyglucose positron-emission tomography and high-resolution magnetic resonance imaging / J. R. Davies, J. H. Rudd, T. D. Fryer, M. J. Graves, et al. / Stroke. - 2005. - № 36. - P. 2642-2647.

35. Davignon, J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. - 2004, Jun 15. - № 109 (23 Suppl 1). - P. 27-32.

36. De Graba, T. J. Increased endothelial expression of intercellular adhesion molecule-1 in symptomatic versus asymptomatic human carotid atherosclerotic plaque / T. J. De Graba, A. L. Siren, L. Penix, R. M. McCarron, R. Hargraves, S. Sood, K. D. Pettigrew, J. M. Hallenbeck // Stroke. - 1998. - № 29. - P. 1405-1410.

37. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: establishing normal and reference values. Reference Values for Arterial Stiffness' Collaboration // Eur. Heart. J. - 2010. - Vol. 31 (19). - P. 23382350

38. Dosa, E. Marked decrease in the levels of two inflammatory markers, hs-C-reactive protein and fibrinogen in patients with severe carotid atherosclerosis after eversion carotid endarterectomy / E. Dosa, S. Rugonfalvi-Kiss, Z. Prohaszka, A. Szabo, I. Karadi, L. Selmeci, L. Romics, G. Fust, G. Acsady, L. Entz // Inflamm. Res. - 2004. - № 53. - P. 631-635.

39. Elia, A. R. Human dendritic cells differentiated in hypoxia down-modulate antigen uptake and change their chemokine expression profile / A. R. Elia, P. Cappello, M. Puppo, T. Fraone, C. Vanni, A. Eva, T. Musso, F. Novelli, L. Varesio, M. Giovarelli // J. Leukoc. Biol. - 2008. - № 84. - P. 1472-1482.

40. Falk, E. Pathogenesis of atherosclerosis / E. Falk // J. Am. Col.l Cardiol. -2006. - № 47. - P. 7-12.

41. Farb, A. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death / A. Farb, A. P. Burke, A. L. Tang, T. Y. Liang, P. Mannan, J. Smialek, R. Virmani // Circulation. - 1996. - № 1 (93). - P. 1354-1363.

42. Faxon, D. P. Atherosclerotic Vascular Disease Conference. Writing Group III: pathophysiology / D. P. Faxon, V. Fuster, P. Libby, J. A. Beckman, W. R. Hiatt, R. W. Thompson, J. N. Topper, B. H. Annex, J. H. Rundback, R. P. Fabunmi, R. M. Robertson, J. Loscalzo; for the American Heart Association // Circulation. - 2004. -№ 1 (109). - P. 2617-2625.

43. Finn, A. V. Correlation between carotid intimal/medial thickness and atherosclerosis. A point of view from pathology / A. V. Finn, F. D. Kolodgie, R. Virmani // Arterioscler. Thromb. .Vasc. Biol. - 2010. - № 30. - P. 177-181.

44. Fiotti, N. Features of vulnerable plaques and clinical outcome of UA/NSTEMI. Relationship with matrix metalloproteinase functional polymorphisms / N. Fiotti, M. E. Moretti, R. Bussani, N. Altamura, F. Zamolo, R. Gerloni, L. Ukovich, E. Ober, F. Silvestri, G. Grassi, R. Adovasio, C. Giansante // Atherosclerosis. - 2011, Mar. - № 215 (1). - P. 153-159.

45. Fisher, M. Carotid plaque pathology thrombosis, ulceration, and stroke pathogenesis / M. Fisher, Paganini-Hill, A. Martin, M. Cosgrove, J. F. Toole, J. M. Barnett, J. Norris // Stroke. - 2005. - № 36. - P. 253-257.

46. Fleiner, M. Arterial neovascularization and inflammation in vulnerable patients: early and late signs of symptomatic atherosclerosis / M. Fleiner, M. Kummer, M. Mirlacher, G. Sauter, G. Cathomas, R. Krapf, B. C. Biedermann // Circulation. -2004. - № 2. - № 110. - P. 2843-2850.

47. Flex, A. Proinflammatory genetic profiles in subjects with history of ischemic stroke / A. Flex, E. Gaetani, P. Papaleo, G. Straface, A. S. Proia, G. Pecorini, P. Tondi, P. Pola, R. Pola // Stroke. - 2004. - № 35. - P. 2270-2275.

48. Galkina, E. Vascular adhesion molecules in atherosclerosis / E. Galkina, K. Ley // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - № 27 (11). - P. 2292-2301.

49. Gardener, H. Carotid plaque and candidate genes related to inflammation and endothelial function in Hispanics from northern Manhattan / H. Gardener, A. Beecham, D. Cabral, D. Yanuck, S. Slifer, L. Wang, S. H. Blanton, R. L. Sacco, S. H. Juo, T. Rundek // Stroke. - 2011, Apr. - № 42 (4). - P. 889-896.

50. George, J. Enhanced fatty steak formation in C57BL/6J mice by immunization with heat shock protein-65 / J. George, Y. Shoenfeld, A. Afek, B. Gilburd, P. Keren, A. Shaish, J. Kopolovic, G. Wick, D. Harats. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P. 505 -510.

51. Glaudemans, A. W. Molecular imaging in atherosclerosis / A. W. Glaudemans, R. H. Slart, A. Bozzao, E. Bonanno, M. Arca, R. A. Dierckx, A. Signore // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2010, Dec. - № 37 (12). - P. 2381-2397.

52. Gotsman, I. The influence of the regulatory T lymphocytes on atherosclerosis / I. Gotsman, R. Gupta, A. H. Lichtman // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - № 27. - P. 2493-2495.

53. Grau, A. J. Leukocyte count as an independent predictor of recurrent ischemic events / A. J. Grau, A. W. Boddy, D. A. Dukovic, F. Buggle, C. Lichy, T. Brandt, W. Hacke; for the CAPRIE investigators // Stroke. - 2004. - № 35. - P. 1147-1152.

54. Gronholdt, M. L. B-mode ultrasound and spiral CT for the assessment of carotid atherosclerosis / M. L. Gronholdt // Neuroimaging Clin. N. Am. - 2002, Aug. -№ 12 (3). - P. 421-35.

55. Gronholdt, M. L. Spiral computed tomographic imaging related to computerized ultrasonographic images of carotid plaque morphology and histology / M. L. Gronholdt, A. Wagner, B. M. Wiebe, et al. // J. Ultrasound. Med. - 2001. - Vol. 20. - P. 451-458.

56. Guray, U. Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis / U. Guray, A. R. Erbay, Y. Guray // Int. J. Cardiol. - 2004. - № 2 (96). - P. 235-240.

57. Halliday, A. Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symptoms: randomised

controlled trial / A. Halliday, A. Mansfield, J. Marro, C. Peto, R. Peto, J. Potter, et al. // Lancet. - 2004. - № 363 (9420). - P. 1491- 1502.

58. Hansson, G. K. The immune response in atherosclerosis: A doubleedged sword / G. K. Hansson, P. Libby // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - № 6. - P. 508-519.

59. Hansson, G. K. Vaccination against atherosclerosis? Induction of atheroprotective immunity / G. K. Hansson, J. Nilsson // Semin. Immunopathol. - 2009. - № 31. - P. 95-101.

60. Hermus, L. Advanced carotid plaque imaging / L. Hermus, G. M. van Dam,

C. J. Zeebregts // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2010. - № 2 (39). - P. 125-133.

61. Hollander, M. Comparison between measures of atherosclerosis and risk of stroke. The Rotterdam Study / M. Hollander, A. E. Hak, P. J. Koudstaal, M. L. Bots,

D. E. Grobbee, A. Hofman, J. C. M. Witteman, M. M. B. Breteler // Stroke. - 2003. -№ 34. - P. 2367-2373.

62. Honda, H. M. Induction ofmonocyte hinging to endothelial cells by MM-LDL. Role oflipoxygenase metabolites / H. M. Honda, N. Lietinger, M. Frankel., J. I. Goldhader, R. Natarajan, J. L. Nadler, I. N. Wiess, J. A. Berliner // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P. 680-686.

63. Honda, O. Echolucent carotid plaques predict future coronary events in patients with coronary artery disease / O. Honda, S. Sugiyama, K. Kugiyama, H. Fukushima, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - № 7 (43). - P. 1177-1184.

64. Huo, Y. Adhesion molecules and atherogenesis / Y. Huo, K. Ley // Acta. Physiol. Scand. - 2001. - № 1 (173). - P. 35-43.

65. Hwang, S. J. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study / S. J. Hwang, C. M. Ballantyne, A. R. Sharrett, L. C. Smith, C. E. Davis, A. M. Jr. Gotto, E. Boerwinkle // Circulation. -1997, Dec 16. - № 96 (12). - P. 4219-4225.

66. Jander, S. Expression of tissue factor in high-grade carotid artery stenosis: association with plaque destabilization / S. Jander, M. Sitzer, A. Wendt, M. Schroeter,

M. Buchkremer, M. Siebler, W. Muller, W. Sandmann, G. Stoll // Stroke. - 2001. -№ 32. - P. 850-854.

67. Jarvisalo, M. J. Elevated serum C-reactive protein levels and early arterial changes in healthy children / M. J. Jarvisalo, A. Harmoinen, M. Hakanen, U. Paakkunainen, J. Viikari, J. Hartiala, T. Lehtimäki, O. Simell, O. T. Raitakari / Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2002, Aug. 1. - № 22 (8). - P. 1323-1328.

68. Jerrard-Dunne, P. Inflammatory gene load is associated with enhanced inflammation and early carotid atherosclerosis in smokers / P. Jerrard-Dunne, M. Sitzer, P. Risley, A. Buehler, S. von Kegler, H. S. Markus Stroke. 2004. - № 35. - P. 2438 -2443.

69. Johnsen, S. H. Monocyte count is a predictor of novel plaque formation. A 7-year follow-up study of 2610 persons without carotid plaque at baseline. The Tromso Study / S. H. Johnsen, E. Fosse, O. Joakimsen, E. B. Mathiesen, E. Stensland-Bugge, Njolstad, E. Amesen // Stroke. - 2005. - № 36. - P. 715-719.

70. Johnson, H. M. Measurement of carotid intima-media thickness and carotid plaque detection for cardiovascular risk assessment / H. M. Johnson, J. H. Stein // J. Nucl. Cardiol. - 2011, Feb. - № 18(1). - P. 153-162.

71. Kampschulte, A. ifferentiation of intraplaque versus juxtaluminal hemorrhage/thrombus in advanced human carotid atherosclerotic lesions by in vivo magnetic resonance imaging / A. Kampschulte, M. S. Ferguson, W. S. Kerwin, L. Nayak, Polissar, B. Chu, T. Saam, T. S. Hatsukami, C. Yuan // Circulation. - 2004. -№ 110. - P. 3239 -3244.

72. Kashyap, V. S. Angiography underestimates peripheral atherosclerosis: lumenography revisited / V. S. Kashyap, M. L. Pavkov, P. D. Bishop, S. P. Nassoiy, M. J. Eagleton, D. G. Clair, et al. // J. Endovasc. Ther. - 2008. - № 15 (1). - P. 117125.

73. Kerwin, W. Quantitative magnetic resonance imaging analysis neovasculature volume in carotid atherosclerotic plaque / W. Kerwin, A. Hooker, M. Spilker, P. Vicini, M. Ferguson, T. S. Hatsukami, C. Yuan // Circulation. - 2003. - № 107. - P. 851-856.

74. Kneyber, M. C. Mechanical ventilation during experimental sepsis increases deposition of advanced glycation end products and myocardial inflammation / M. C. Kneyber, R. P. Gazendam, H. W. Niessen, J. W. Kuiper, C. C. Dos Santos, A. S. Slutsky, F. B. Plotz // Critical. care. - 2009. - № 13(3). - R. 87.

75. Kolodgie, F. D. Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma / F. D. Kolodgie, H. K. Gold, A. P. Burke, D. R. Fowler, H. S. Knuth, D. K. Weber, A. Farb, L. J. Guerrero, M. Hayase, R. Kutys, J. Narula, A. V. Finn, R. Virmani // N. Engl. J. Med. - 2003. - № 349. - P. 2316-2325.

76. Kubo, T. Assessment of culprit lesion morphology in acute myocardial infarction: ability of optical coherence tomography compared with intravascular ultrasound and coronary angioscopy / T. Kubo, T. Imanishi, S. Takarada, A Kuroi., S. Ueno, T. Yamano, T. Tanimoto., Y. Matsuo, T. Masho, H. Kitabata, K. Tsuda, Y. Tomobuchi, T. Akasaka // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - № 50. - P. 933-939.

77. Kucharska-Newton, A. M. Association of the platelet GPIIb/IIIa polymorphism with atherosclerotic plaque morphology The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / A. M. Kucharska-Newton, K. L. Monda, S. Campbell, P. T. Bradshaw, L. E. Wagenknecht, E. Boerwinkle, B. A. Wasserman, G. Heiss // Atherosclerosis. - 20116 May. - № 216 (1). - P. 151-156.

78. Kurosaki, Y. Association between carotid atherosclerosis plaque with high signal intensity on T1-weighted imaging and subsequent ipsilateral ischemic events / Y. Kurosaki, K. Yoshida, H. Endo, M. Chin, S. Yamagata // Neurosurgery. - 2011, Jan. -№ 68 (1). - P. 62-67. [№ discussion 67]

79. Laurent, S. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications / S. Laurent, J. Cockcroft, L. Van Bortel, P. Boutouyrie, C. Giannattasio, D. Hayoz, B. Pannier, C. Vlachopoulos, I. Wilkinson, H. Struijker-Boudier // Eur. Heart. J. - 2006. - Vol. 27. - P. 2588-2605.

80. O'Leary, D. H. Intima-media thickness: a tool for atherosclerosis imaging and event prediction / D. H. O'Leary, J. F. Polak // Am. J. Cardiol. - 2002. - № 90. - P. 184-214.

81. Lee, S. J. Reversal of vascular 18F-FDG uptake with plasma high-density lipoprotein elevation by atherogenic risk reduction / S. J. Lee, Y. K. On., E. J. Lee, J. Y. Choi, et al. // J. Nucl. Med. - 2008. - № 49. - P. 1277-1282.

82. Libby, P. Changing concepts of atherogenesis / P. Libby // J. Intern. Med. -2000. - № 247 (3). - P. 349-358.

83. Libby, P. Pathophysiology of coronary artery disease / P. Libby, P. Theroux // Circulation. - 2005. - № 111. - P. 3481-3488

84. Lillie, R. D. Various Oil Soluble Dyes as Pat Stains in the Supersaturated Isopropanol Technic / R. D. Lillie // Stain. Technology. - 1944. - T. 19, № 2. - C. 5558.

85. London, G. M. Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure / G. M. London, J. Blacher, B. Pannier, et al. / Hypertension. - 2001. - № 38. -P. 4384-4389.

86. Mahmoudi M., Curzen N., Gallagher P. J. at all // Rev. Esp. Cardiol. - 2007. -Vol. 60. - P. 268-75.

87. Mallat, Z. Regulatory T-cell immunity in atherosclerosis / Z. Mallat, H. Ait-Oufella, A. Tedgui // Trends. Cardiovasc. Med. - 2007. - № 17. - P. 113-118.

88. Mallat, Z. The role of adaptive T cell immunity in atherosclerosis / Z. Mallat, S. Taleb, H. Ait-Oufella, A. Tedgui // J. Lipid. Res. - 2009. - № 50 (Suppl). - P. 364369.

89. Mallat, Z. The role of adaptive T cell immunity in atherosclerosis / Z. Mallat, S. Taleb, H. Ait-Oufella, A. Tedgui // J. Lipid. Res. - 2009. - № 50 (Suppl). - P. 364369.

90. Meairs, S. Acute aphasia and hemiplegia during karate training / S. Meairs, L. Timpe, J. Beyer, M. Hennerici // Lancet. - 2000. - № 356. - P. 40.

91. Meaume, S. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects >70 years of age / S. Meaume, A. Benetos, O. F. Henry, A. Rudnichi, M. E. Safar // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. - № 21. - P. 2046 -2050.

92. Meier, P. Influence of CD4+/CD25+ regulatory T cells on atherogenesis in patients with end-stage kidney disease / P. Meier, R. Meier, E. Blanc // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2008. - № 6. - P. 987-997.

93. Mestas, J. Monocyte-endothelial cell interactions in the development of atherosclerosis / J. Mestas, K. Ley // Trends. Cardiovasc. Med. - 2008. - № 18 (6). - P. 228-232.

94. Methe, H. Enhanced T-helper-1 lymphocyte activation patterns in acute coronary syndromes / H. Methe, S. Brunner, D. Wiegand, M. Nabauer, J. Koglin, E. R. Edelman // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - № 45. - P. 1939-1945.

95. Montauban van Swijndregt, A. D. Cerebral ischemic disease and morphometric analyses of carotid plaques / A. D. Montauban van Swijndregt, H. R. Elbers, F. L. Moll, et al. // Ann. Vasc. Surg. - 1999. - № 13. - P. 468-474.

96. Mor, A. Altered status of CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in patients with acute coronary syndromes / A. Mor, G. Luboshits, D. Planer, G. Keren, J. George // Eur. Heart. J. - 2006. - № 27. - P. 2530-2537.

97. Mor, A. Role of naturally occurring CD4+ CD25+ regulatory T cells in experimental atherosclerosis / A. Mor, D. Planer, G. Luboshits, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - № 27. - P. 893-900.

98. Mathiesen, E. B. Echolucent plaques are associated with high risk of ischemic cerebrovascular events in carotid stenosis: the Tromso study / E. B. Mathiesen, K. H. Bonaa, O. Joakimsen // Circulation. - 2001. - № 103. - P. 2171-2175.

99. Moreno, P. R. Vulnerable plaque: definition, diagnosis, and treatment // P. R. Moreno // Cardiol. Clin. - 2010. - № 28. - P. 1-30.

100. Morgan, A. Differences in matrix metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-12 transcript levels among carotid atherosclerotic plaques with different histopathological characteristics / A. Morgan, K. Rerkasem, P. Gallagher, et al. // Stroke. - 2004. - № 35. - P. 1310-1315.

101. Murphy, R. E. Prevalence of complicated carotid atheroma as detected by magnetic resonance direct thrombus imaging in patients with suspected carotid artery

stenosis and previous acute cerebral ischemia / R. E. Murphy, A. R. Moody, P. S. Morgan, et al. // Circulation. - 2003. - № 107. - P. 3053-3058.

102. Naghavi, M. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies. Part I / M. Naghavi, P. Libby, E. Falk, et al. // Circulation. - 2003. - № 108. - P. 1664-1672.

103. Nair, A. Coronary plaque classification with intravascular ultrasound radiofrequency data analysis / A. Nair, B. D. Kuban, E. M. Tuzcu, et al. // Circulation. -

2002. - № 106 (17). - P. 2200-2206.

104. Nandalur, K. R. Calcified carotid atherosclerotic plaque is associated less with ischemic symptoms than is noncalcified plaque on MDCT / K. R. Nandalur, E. Baskurt, K. D. Hagspiel, et al. // AJR Am. J. Roentgenol. - 2005. - № 184. - P. 295298.

105. Nandalur, K. R. Composition of the stable carotid plaque: insights from a multidetector computed tomography study of plaque volume / K. R. Nandalur, A. D. Hardie, P. Raghavan, M. J. Schipper, E. Baskurt, C. M. Kramer // Stroke. - 2007. -№ 38(3). - P. 935-940.

106. Neumann, S. A. Polymorphic variation in choline transporter gene (CHT1) is associated with early, subclinical measures of carotid atherosclerosis in humans / S. A. Neumann, K. J. Linder, M. F. Muldoon, et al. // Int. J. Cardiovasc. Imaging. - 2011, Feb 20.

107. Nighoghossian, N. The vulnerable carotid artery plaque: current imaging methods and new perspectives / N. Nighoghossian, L. Derex, P. Douek // Stroke. -2005. - № 36 (12). - P. 2764-2772.

108. Nissen, S. E. Intravascular ultrasound: novel pathophysiological insights and current clinical applications / S. E. Nissen, P. Yock // Circulation. - 2001. - № 103. - P. 604-616.

109. Nuotio, K. Adhesion molecule expression in symptomatic and asymptomatic carotid artery stenosis / K. Nuotio, P. J. Lindsberg, O. Carpen, et al. // Neurology. -

2003. - № 24 (60). - P. 1890-1899.

110. Ojio, S. Considerable time from the onset of plaque rupture and/or thrombi until the onset of acute myocardial infarction in humans: coronary angiographic findings within 1 week before the onset of infarction / S. Ojio, H. Takatsu, T. Tanaka, et al. // Circulation.- 2000. - № 102(17). - P. 2063-2069.

111. Owen, D. R. Imaging of atherosclerosis / D. R. Owen, A. C. Lindsay, R. P. Choudhury, Z. A. Fayad // Annu. Rev. Med. - 2011. - № 62. - P. 25-40.

112. Pedersen, S. F. Gene expression and 18FDG uptake in atherosclerotic carotid plaques / S. F Pedersen., M. Graebe, A. M. FiskerHag, et al. // Nucl. Med. Commun. -2010. - № 31 (5). - P. 423-429.

113. Peeters, W. Collagenase matrix metalloproteinase-8 expressed in atherosclerotic carotid plaques is associated with systemic cardiovascular outcome / W. Peeters, F. L. Moll, A. Vink, et. al. // Eur. Heart. J. - 2011, Feb. 2.

114. Peters, R. J. Histopathologic validation of intracoronary ultrasound imaging / R. J. Peters, W. E. Kok, M. G. Havenith, et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. -1994. - № 7(3 Pt 1). - P. 230-241.

115. Puddu, G. M. Molecular aspects of atherogenesis: new insights and unsolved questions / G. M. Puddu, E. Cravero, G. Arnone,et al. // J. Biomed. Sci. - 2005, Dec. -№ 12(6). - P. 839-853.

116. Qiao, Y. Identification of intraplaque hemorrhage on MR angiography images: a comparison of contrast-enhanced mask and timeof-flight techniques // Y. Qiao, M. Etesami, S. Malhotra, et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2011, Mar. - № 32(3). - P. 454-459.

117. Raines, E. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease / E. Raines, M. Rosenfeld, R. Ross; eds. V. Fuster, R. Ross, E. J. Topol. - Philadelphia, 1996.

118. Ridker, P. M. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men / P. M. Ridker, C. H. Hennekens, B. Roitman-Johnson, et al. // Lancet. 1998. - № 351. - P. 88-92.

119. Robles-Osorio, L, Genetic heterogeneity of autosomal dominant hypercholesterolemia in Mexico / L. Robles-Osorio, A. Huerta-Zepeda, M. L. Ordonez, et al. //Arch. Med. Res. - 2006. - Vol. 37(1). - P. 102-108.

120. Rominger, A. 18F-FDG PET/CT identifies patients at risk for future vascular events in an otherwise asymptomatic cohort with neoplastic disease / A. Rominger, T. Saam, S. Wolpers, et al. // J. Nucl. Med. - 2009. - № 50 (10). - P. 1611-1620/

121. Rothwell, P. M. Evidence of a chronic systemic cause of instability of atherosclerotic plaques / P. M. Rothwell, R. Villagra, R. Gibson / Lancet. - 2000. - № 1 (355). - P. 19-24.

122. Rothwell, P. M. Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5513 patients with transient ischemic attack and minor ischemic stroke / P. M. Rothwell, S. C. Howard, D. A. Power, et al. // Stroke. - 2004. -№ 35. - P. 2300-2305.

123. Rudd J. H., Myers K. S., Bansilal S. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50. - P. 892-896.

124. Ruberg, F. L. Identification of cholesteryl esters in human carotid atherosclerosis by ex vivo image-guided proton MRS / F. L. Ruberg, J. Viereck, A. Phinikaridou, et al. // J. Lipid. Res. - 2006. - № 47. - P. 310-317.

125. Saam, T. Quantitative evaluation of carotid plaque composition by in vivo MRI / T. Saam, M. S. Ferguson, V. L. Yarnykh, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2005. - № 25. - P. 234-239.

126. Saba L. CT and ultrasound in the study of ulcerated carotid plaque compared with surgical results: potentialities and advantages of multidetector row CT angiography / L. Saba, G. Caddeo, R. Sanfilippo, et al. // AJNR Am. J. Neuroradiol. -2007. - Vol. 28. - P. 1061-1066.

127. Sakaguchi, S. Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance / S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, J. Shimizu, et al. // Immunol. Rev. 2001. - № 182. - P. 18-32.

128. Sano, K. Assessment of vulnerable plaques causing acute coronary syndrome using integrated backscatter intravascular ultrasound / K. Sano, M. Kawasaki, Y. Ishihara, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - № 47(4). - P. 734-741.

129. Scepanovic, O. R. Multimodal spectroscopy detects features of vulnerable atherosclerotic plaque / O. R. Scepanovic, M. Fitzmaurice, A. Miller, et al. // J. Biomed. Opt. - 2011, Jan. - Feb. - № 16 (1). - P. 11-19.

130. Schaar, J. A. Terminology for high-risk and vulnerable coronary artery plaques. Report of a meeting on the vulnerable plaque, June 17 and 18, 2003, Santorini, Greece / J. A. Schaar, J. E. Muller, E. Falk, et al. // Eur. Heart. J. - 2004. - № 25. -P. 1077-1082.

131. Schreyer, S. A. Loss of lymphotoxin-alpha but not tumor necrosis factor-alpha reduces atherosclerosis in mice / S. A. Schreyer, C. M. Vick, R. C. LeBoeuf // J. Biol. Chem. - 2002, Apr. 5. - № 277(14). - P. 12364-12368.

132. Shaalan, W. E. Degree of carotid plaque calcification in relation to symptomatic outcome and plaque inflammation / W. E. Shaalan, H. Cheng, B. Gewertz, et al. // J. Vasc. Surg. - 2004. - № 40. - P. 262-269.

133. Shalhoub, J. The use of contrast enhanced ultrasound in carotid arterial disease / J. Shalhoub, D. R. Owen, T. Gauthier, et al. // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. -2010, Apr. - № 39(4). - P. 381-387.

134. Sitzer, M. Plaque ulceration and lumen thrombus are the main sources of cerebral microemboli in high-grade internal carotid artery stenosis / M. Sitzer, W. Muller, M. Siebler, et al. // Stroke. - 1995. - № 26. - P. 1231-1233.

135. Spagnoli, L. G. Extracranial thrombotically active carotid plaque as a risk factor for ischemic stroke / L. G. Spagnoli, A. Mauriello, G. Sangiorgi, et al. // JAMA. - 2004. - № 20 (292). - P. 1845-1852.

136. Stary, H. C. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association / H. C. Stary, A. B. Chandler, R. E. Dinsmore, et al. // Circulation. - 1995. - T. 92, № 5. - C. 13551374.

137. Stein, J. H. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine / J. H. Stein, C. E. Korcarz, R. T. Hurst, et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2008, Feb. - № 21(2). - P. 93-111.

138. Tahara, N. Simvastatin attenuates plaque inflammation: evaluation by fluorodeoxyglucose positron emission tomography // N. Tahara, H. Kai, M. Ishibashi, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - № 48 (9). - P. 1825-1831.

139. Takaya, N. Presence of intraplaque hemorrhage stimulates progression of carotid atherosclerotic plaques. A high-resolution magnetic resonance imaging study / N. Takaya, C. Yuan, B .Chu, et al. // Circulation. - 2005. - № 111. - P. 2768 -2775.

140. Tawakol, A. In vivo 18Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging provides a noninvasive measure of carotid plaque inflammation in patients / A. Tawakol, R. Q. Migrino, G. G. Bashian, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - № 48(9). - P. 1818-1824.

141. Thompson, G. R. Towards a new era: is coronary artery disease reversible? / G. R. Thompson // Cardiology. - 1990. - № 77. - P. 66-69.

142. Viereck, J. MRI of atherothrombosis associated with plaque rupture / J. Viereck, F. L. Ruberg, Y. Qiao, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - № 25. - P. 240-245.

143. Virmani, R. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions / R. Virmani, F. D. Kolodgie, A. P. Burke, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - № 20. - P. 1262-1275.

144. Wang, F. Genotype association of C(-735)T polymorphism of the MMP-2 gene with the risk of carotid atherosclerosis-vulnerable plaque in the Han Chinese population / F. Wang, X. P. Jin, M. Zhu, et al. // Vasc. Med. - 2011, Feb. - № 16(1). -P. 13-18.

145. Whitman, S. C. Interleukin-18 enhances atherosclerosis in apolipoprotein E(-/-) mice through release of interferongamma / S. C. Whitman, P. Ravisankar, A. Daugherty // Circ. Res. -2002, Feb. 8. - № 90 (2). - P. 34-38.

146. Weyand, C. M. T cells in arteritis and atherosclerosis // C. M. Weyand, B. R. Younge, J. J. Goronzy // Curr. Opin. Lipidol. - 2008. - № 19. - P. 469-477.

147. Wikstrand, J. Methodological considerations of ultrasound measurement of carotid artery intima-media thickness and lumen diameter / J. Wikstrand // Clin. Physiol. Funct. Imaging. - 2007. - № 27. - P. 341-345.

148. Winter, P. M. Improved molecular imaging contrast agent for detection of human thrombus / P. M. Winter, S. D. Caruthers, X. Yu, et al. // Magn Reson Med 2003. - № 50(2). - P. 411-6.

149. Yamazaki S. Dendritic cells as controllers of antigenspecific Foxp3+ regulatory T cells / S. Yamazaki, R. M. Steinman // J. Dermatol. Sci. 2009. - № 54. - P. 69-75.

150. Yan, H. B. Clinical implication and association between local and systemic levels of interleukin1p and interleukin-10 in patients with coronary artery disease / H. B. Yan, W. Z. Li, H. J. Zhao, et al. / Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2011, Feb. - № 39 (2). - P. 142-146.

151. Yip, H. K. Levels and values of inflammatory markers in patients with angina pectoris / H. K. Yip, C. J. Wu., H. W. Hang // Int. Heart. J. - 2005. - № 46 (4). -P. 571-581.

152. Yuan, C. Identification of fibrous cap rupture with magnetic resonance imaging is highly associated with recent transient ischemic attack or stroke / C. Yuan, S. X. Zhang, N. L. Polissar, et al. // Circulation. 2002. - № 15 (105). - P. 181-185.

153. Zieman, S. Advanced glycation end product cross-linking: pathophysiologic role and therapeutic target in cardiovascular disease / S. Zieman, D. Kass // Congest Heart Fail. - 2004. - № 10. - P. 144 -149.