Сравнительная оценка эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина II у больных гипертонической болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Сон, Елена Алексеевна

• Сон, Елена Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сон, Елена Алексеевна

Содержание.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Классификация артериальной гипертензии.

1.3. Суточное мониторирование артериального давления.

1.4. Лазерная допплеровская флоуметрия.

1.5. Ренин-ангиотензиновая система.

Глава 2. Клиническая характеристика и методы обследования больных.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы обследования больных.

2.2.1. Исследование суточной динамики АД и ЧСС.

2.2.2. Исследование центральной гемодинамики методом эхокардиографии.

2.2.3. Исследование периферической гемодинамики методом лазерной допплеровской флоуметрии.

Глава 3. Результаты исследований.

3.1. Анализ жалоб больных.

3.2. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления и их вариабельности.

3.2.1. Группа 1 (больные, принимавшие лозартан калия).

3.2.2. Группа 2 (больные, принимавшие лозартан калия и гидрохлортиазид).

3.2.3. Группа 3 (больные, принимавшие валсартан).

3.3. Состояние центральной гемодинамики у больных 1,2 и 3 групп после лечения.

3.4. Динамика показателей периферического кровообращения.

3.4.1. Группа 1 (больные, принимавшие лозартан калия).

3.4.2. Группа 2 (больные, принимавшие лозартан калия и гидрохлортиазид).

3.4.3. Группа 3 (больные, принимавшие валсартан).

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина II у больных гипертонической болезнью»

Актуальность темы: в настоящее время гипертоническая болезнь (эссенциальная артериальная гипертензия) является самым распространённым неинфекционным заболеванием в мире (46). Примерно половина больных не информирована о наличии у них артериальной гипертензии (АГ) (32, 46). Данные российской национальной выборки показывают, что только 42% мужчин и 66% женщин знали о наличии у них АГ. Из числа этих пациентов только 27% мужчин и 53% женщин получали антигипертензивную терапию, и лишь у 6% мужчин и 14% женщин лечение было эффективным (46). Гипертоническая болезнь (ГБ) занимает не только значительную часть в структуре болезней сердечно-сосудистой системы, но и является важнейшим предрасполагающим фактором для возникновения и прогрессирования самых распространённых из них, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения (2, 7, 11, 15, 24, 30, 32, 37, 46). Среди лиц с повышенным АД только 5% страдают тяжёлой АГ (ДАД превышает 115 мм.рт.ст.) (46), частота развития мозгового инсульта и инфаркта миокарда у них вдвое выше, чем у больных с так называемой мягкой и умеренной АГ (ДАД от 90мм.рт.ст. до 114 мм.рт.ст.). Удельный вес больных с мягкой АГ значительно больше, чем с тяжёлой АГ; вместе с тем, по абсолютным цифрам, большая часть инсультов и инфарктов приходится именно на пациентов с «мягкой» АГ (46). Анализируя эти статистические данные, сегодня стало очевидным, что невозможно решать проблему АГ в целом, без решения проблем основной её составляющей - мягкой АГ, которая, в прошлом рассматривалась лишь как «банальная гипертоническая болезнь», не требовавшая систематического лечения, что в настоящее время представляется анахронизмом. Кроме того, решая задачи лечения мягкой АГ, медики совершенствуют и первичную профилактику тех сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются непосредственными осложнениями АГ и, в первую очередь, таких грозных, как инфаркт миокарда и мозговой инсульт (2,7,11,15,24,30,42,46).

На сегодняшний день существует много антигипертензивных лекарственных препаратов, принадлежащих к различным фармакологическим группам, эффективно воздействующих на различные звенья патогенеза АГ. В последние десятилетия была хорошо изучена ренин-ангиотензиновая система человека /РАС/, особенности действия главных её компонентов, ангиотензина II, его роль в патофизиологических механизмах гипертонической болезни. Сегодня заслуженным вниманием и признанием пользуются группы препаратов, воздействующие на РАС. В терапии сердечно-сосудистых заболеваний уже хорошо зарекомендовали себя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), как антигипертензивные средства, а так же как препараты, влияющие на ремоделирование миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Но, к сожалению, они не решают всех встающих перед клиницистами проблем, и, из-за наличия ряда побочных эффектов, противопоказаны у целого ряда пациентов (13, 17, 32, 44, 45). Последней разработкой в поисках «идеального» антигипертензивного средства стали блокаторы рецепторов ангиотензина II (БАР). Данные препараты соответствуют основным требованиям, предъявляемым на сегодняшний день к лекарственным средствам: обладают высокой эффективностью, хорошей переносимостью, отсутствием побочных эффектов, удобством приёма и дозирования, применимы в качестве монотерапии и в комбинациях с другими антигипертензивными препаратами. Учитывая их воздействие на РАС, исследователи и врачи вправе ожидать от этих препаратов эффектов, сходных с эффектами ИАПФ, но селективность взаимодействия (связывание непосредственно с тканевыми рецепторами), позволяет надеяться на возможность отсутствия ряда побочных эффектов, присущих ИАПФ (13, 17, 32, 44, 45). В течение последних пяти лет ежегодно синтезируется по 1-2 новому препарату этой группы, по которым в печати встречаются единичные работы. На сегодняшний день имеются лишь немногочисленные исследования по оценке эффективности БАР (ELITE I, ELITE П, LIFE, R/iAS, VALUE), делающие актуальным изучение данной новой группы антигипертензивных препаратов. Таким образом, БРА только ищут "своё" место в клинической кардиологии, и с помощью внедрения новых методов обследования, исследователям ещё предстоит определить показания к более правильному их применению.

Цель настоящей работы: сравнительное изучение эффективности различных классов блокаторов рецепторов ангиотензина II - лозартана калия, валсартана и комбинации лозартана калия с гидрохлортиазидом у пациентов, страдающих гипертонической болезнью мягкого и умеренного течения Задачи исследования:

1. Изучение динамики показателей суточного мониторирования АД и ЧСС на фоне терапии фиксированными дозами блокаторов ангиотензиновых рецепторов I типа (в течение 8 недель).

2. Оценка влияния блокаторов АТгрецепротов на параметры центральной гемодинамики по данным эхокардиографического исследования.

3. Изучение состояния периферической гемодинамики методом лазерной допплеровской флоуметрии до, и после лечения БАР, и определение возможностей использования этой методики в подборе лекарственных препаратов у больных гипертонической болезнью.

4. Выявление взаимосвязи между изменением состояния центральной и периферической гемодинамики на фоне терапии БАР различных классов и практического её применения.

5. Изучение переносимости БАР.

Научная новизна: впервые планируется комплексная сравнительная оценка эффективности двух блокаторов рецепторов ангиотензина П, относящихся к разным химическим группам: бифенилтетразолиевым производным - лозартана калия и негетероциклическим - валсартана, а так же комбинации лозартана калия с гидрохлортиазидом с оценкой их антигипертензивного действия, влияния на циркадный ритм, вариабельность АД, параметры центральной гемодинамики. Впервые проведено изучение влияния БАР на состояние микроциркуляции у больных мягкой и умеренной гипертонической болезнью.

Практическая значимость: Разработаны показания для клинического применения (в качестве монотерапии) блокаторов рецепторов ангиотензина II разных групп: лозартана калия и валсартана, а так же комбинации лозартана калия с гидрохлортиазидом, с учётом их влияния на уровень артериального давления, исходное состояние как центральной, так и периферической гемодинамики у лиц с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией. Доказана целесообразность комплексного использования таких безопасных и доступных методов исследования сердечно-сосудистой системы, как суточное мониторирование артериального давления, эхокардиографическое исследование и метода лазерной допплеровской флоуметрии, для рационального подбора и оценки эффективности антигипертензивных препаратов у больных гипертонической болезнью. Предложено использование метода лазерной допплеровской флоуметрии для оценки степени влияния блокаторов ангиотензиновых рецепторов I типа на симпатоадреналовую систему.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Сон, Елена Алексеевна

ВЫВОДЫ.

1. Лозартан калия в дозе 50мг, комбинация лозартана калия 50мг с гидрохлортиазидом 12,5мг и валсартан в дозе 80мг при однократном утреннем приёме продемонстрировали хорошую переносимость, сравнимое гипотензивное действие, не влияющее на «циркадный» ритм АД.

2. Антигипертензивный эффект лозартана калия, комбинации лозартана калия с гидрохлортиазидом и валсартана обусловлен в значительной степени преимущественным снижением ДАД (на 9,58%-11,86%), и в меньшей степени САД (на 6,8%-8,38%).

3. У больных с «мягкой и умеренной» АГ стабильного течения (85 мм.рт.ст. <ДАД среднесуточное <110 мм.рт.ст.), при однократном приёме фиксированных доз исследуемых препаратов обеспечивалось достижение целевых цифр АД: для лозартана калия - САД в 23,73±4,99%, ДАД в 25,74±3,26%; для сочетания лозартана калия с ГХТ - САД в 27,45±3,16%, ДАД в 33,38±5,14%; для валсартана - САД в 36,15±4,92%, ДАД в 35,42±6,18% измерений.

4. При проведении лазерной допплеровской флоуметрии выявлена гетерогенность вариантов микроциркуляции: преобладали лица с нормоциркуляторным (23,33%), гиперемическим (31,67%) и спастическим (31,67%) типами микроциркуляции. Стазический и застойный типы встречались реже.

5. На фоне терапии БАР преимущественно увеличивалось количество больных с нормоциркуляторным типом (до 38,33%), при существенном уменьшении количества пациентов со спастическим типом микроциркуляции. БАР, за счёт вазодилатирующего эффекта, у больных ГБ снижают ОПСС и улучшают тканевую перфузию.

6. Результаты «дыхательной пробы» у больных ГБ с исходной гиперсимпатикотонией обусловлены угнетающим действием БАР на РАС и на САС, причём, влияние на С А.С развивается раньше, чем подавление РАС.

7. Анализ динамики амплитуды медленных колебаний (АМК) и показателя микроциркуляции (ПМ) при проведении «постуральной пробы» (на фоне лечения), позволяет судить о наличии вазопротективного действия БАР на сосуды микроциркуляторного русла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. На основании полученных данных БАР можно рекомендовать пациентам с преимущественно «диастолической» артериальной гипертензией.

2. Методика ЛДФ способствует оптимизации и индивидуализации антигипертензивной терапии, с её помощью возможно прогнозирование эффективности препаратов, особенно, с отсроченным пиком действия, к которым относятся БАР, максимум эффекта которых развивается более, чем через 2 недели с момента начала лечения.

3. При применении метода ЛДФ у больных ГБ целесообразно проведение функциональной пробы с задержкой дыхания для определения типа микроциркуляции и для выявления возможного увеличения тонуса САС, определяющего выбор конкретного БАР.

4. Блокаторы ATI-рецепторов нежелательно назначать пациентам с гиперемическим типом микроциркуляции, поскольку у этих лиц они ухудшают тканевую перфузию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сон, Елена Алексеевна, 2002 год

1. Арабидзе Г.Г., Рогоза А.Н., Дмитриев В.В. и др. Изоптин ретард 240 мг при лечении мягкой и умеренной артериальной гипертензии. Тер. Архив - 1993 -65. - № 9. -с. 50-52.

2. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. /Справочное руководство для врачей/. М., 1999.-139с.

3. Березняков И. Г. Патогенетические особенности артериальной гипертензии у лиц молодого возраста, Харьков, 1991.

4. Бранько В.В., Вахляев В.Д., Богданова Э.А. Применение метода лазерной доппле-ровской флоуметрии в кардиологии. Русский медицинский журнал 1998.-№3,-с.34-38.

5. Волков B.C., Троцюк В.В. Об особенностях гемодинамики при гипертонической болезни. М., 1999.

6. Глезер Г.А., Глезер М.Г. Артериальная гипертония. М., 1996.-c.234.

7. Горбунов В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления. Кардиология-1997-35-№6. -с.96-104.

8. Горбунов В. М. Значение 24-часового мониторирования артериального давления в выявлении и лечении артериальной гипертензии. Кардиология.- 1995,- Т. 35,- № 6,-С. 64-70.

9. Горбунов В.М., Метелица В.И., Дуда С.Г., Деев А.Д., Савина J1.B. Степень ночного снижения АД: воспроизводимость и эффект трёх бета-адреноблокаторов. Кардиол > гия.-1999.-39.-№4.-С.21-26.

10. Гросс Ф., Пиша 3., Страссер Т., Занчетти А. Организация борьбы с артериальной гипертензией.Рекомендации экспертов ВОЗ: Пер. с англ.- М.,1986,- 87 с.

11. Дзизинский А. А., Щепотин Ю. Е. Реактивность сосудов и гипертоническая болезнь. Кардиология.- 1980.-№6,- С. 109-111.

12. Дорохов Д.В. Клиническая эффективность валсартана у больных мягкой и умеренной гипертонией, рефрактерной к ингибиторам АПФ. Клиническая фармакология и медицина.-2000.-9.-№3.-С.62-65.

13. Евсиков Е.М. Новые направления в лечении хронической артериальной гипертензии. Новости медицины и фармации.-1996.-№3.-С.46-49.

14. Жуковский Г. С., Константинов В. В., Варламова Т. А., Капустина А. В. Артериальная гипертония: эпидемиологическая ситуация в России других странах. Русский медицинский журнал 1997 том 5 - № 9 с. 537 - 559.

15. Зимин Ю. В. Некоторые критические точки оценки суточного профиля артериального давления при его мониторировании и их значение для выработки тактики лечения больных артериальной гипертензии. Клинический вестник,- 1996,- № 1,- С. 30-32.

16. Ивлева А. Я. Новые перспективы в лечении артериальной гипертонии. Антагонист ангиотензина П валсартан (Диован®). Терапевтический архив.-1998.-№ 9.- С. 85-88.

17. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Кладиев А.А. Суточное мониторирование АД в клинической практике. Клиническая фармакология и терапия.-1996.-№ 4.-С.63-65.

18. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин A.JI. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1997.

19. КобалаваЖ.Д., Ивлева А.Я., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Особенности суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. Клиническая фармакология и терапия.-1995.-№3.

20. Козлов В.И., Мельман Е.П., Шутка Б.В., Нейко Е.М. Гистофизиология капилляров. Спб.: Наука.-1994.-232с.

21. Козлов В.И., Кореи JI.B., Соколов В.Г. Анализ флюктуаций капиллярного кровотока у человека методом лазерной допплеровской флоуметрии. Ibid/- с.38-47.

22. Колпакова Е.В. Влияние терапии моэксиприлом, ацебутололом и валсартаном на суточный профиль артериального давления и качество жизни больных гипертонической болезнью. Автореф. дис. . к-та мед. наук. М.,1999.

23. Кушаковский М. С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия). Причины, механизмы, клиника, лечение.- С.-Пб., 1995,- 311 с.

24. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Анализ показателей амбулаторного суточного мониtторирования АД у больных артериальной гипертензией. Терапевтический архив.-1997-69-№1 ,-с35-38.

25. Лукьянов В.Ф. Состояние вазомоции и реактивности микроциркуляторных сосудов при гипертонической болезни. /В сб. Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике.// М. 1996.

26. Маколкин В.И., Бранько В.В., Богданова Э.А., Камшилина Л.С., Сидоров В.В. Метод лазерной допплеровской флоуметрии в кардиологии. /Пособие для вра-чей/.М„ 1999. -48с.

27. Маколкин В.И., Подзолков В.И. Гипертоническая болезнь. М., 2000.

28. Мач Э.С. Лазер-Допплер флоуметрия в оценке микроциркуляции в условиях клиники. /Материалы первого Всероссийского симпозиума «Применение лазерной доп-плеровской флоуметрии в медицинской практике»/. М. 1996.-С.56-64.

29. Метелица В.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Тер. архив.-1996.-№ 8.-С. 6467.

30. Моисеев С.В. Клиническая фармакология ирбесартана /Апровеля/. Клиническая фармакология и терапия-1999,- Т 8,- № 1.- С.86-90.

31. Моисеев С.В. Валсартан (Диован) новый антагонист ангиотензина II. Клиническая фармакология и терапия.-1997.-4.-№6.

32. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М., 1998.

33. Ощепкова Е. В., Рогоза А. Н., Варакин Ю.Я. и соавт. Вариабельность артериального давления ( по данным 24-часового мониторирования ) при мягкой артериальной гипертензии. Тер. архив,- 1994,- Т. 66,- № 8,- С. 70-73.

34. Подзолков В. И. Начальная стадия гипертонической болезни ( патогенетические механизмы и обоснование терапии ). Дис. д-ра мед. наук,- М., 1994.

35. Рогоза А.Н. Суточный профиль артериального давления и барорефлекторная регуляция у больных гипертонической болезнью. Дис. . д-ра мед. наук.-М., 1996.

36. Рогоза A.H., Рунихина Н.К., Вихерт О.А., Арабидзе Г.Г. Суточный профиль АД и структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы при начальной стадии гипертонической болезни. Тер. Архив,- 1995.-С.39-42.

37. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и соавт. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии. Методические вопросы.-1997.

38. Селезнёв С.А., Назаренко Г.И., Зайцев B.C. Клинические аспекты микроциркуляции. Л.: Медицина,- 1985.-208с.

39. Сидоренко Б.А. Медикаментозное лечение гипертонической болезни: обоснование выбора препаратов. /Материалы круглого стола/ ардиология.-1999.-№3.-С. 86-96.

40. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Применение антагонистов кальция в кардиологической практике. М., 1997 -122 с.

41. Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Киктев В.Г., Преображенский Д.В. Блокаторы АТГ рецепторов как новая группа антигипертензивных препаратов. Клиническая фармакология и терапия. 1999.-8.-№6.-С.38-46.

42. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В., Сополева Ю. В. Лозартан первый представитель нового класса гипотензивных препаратов. Кардиология,-1996.-№ 1,-С. 84-89.

43. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Новое в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозов./Материалы научного симпозиума/. Кардиология.-1999.-№ 4.-С. 86-96.

44. Скворцов А.А., Челмакина С.М., Пожарская Н.И., Мареев В.Ю. Модулирование активности системы нейрогуморальной регуляции при хронической сердечной недостаточности. Русский медицинский журнал.- 2000.-Т 8.-№2,- С.87-93.

45. Сучков В. В., Шлаин В. А., Новосельцев В. Н.// Анализ гемодинамических изменений в ранних стадиях развита гипертонической болезнт методами математического моделирования. Современные проблемы кардиологии.-М., 1977,-Т. 1.-С. 119-124.

46. Ткаченко Б.И. Венозное кровообращение. М. - 1979.- 222с.

47. Турова Е.А., Сидоров В.В. Применение метода лазерной допплеровской флоумет-рии для диагностики сосудистых осложнений при сахарном диабете. /Пособие для врачей/. -М.-1997.

48. Тхостова Э.Б., Лукьянов М.М., Прошин А.Ю., Бранько В.В. Современные аспекты лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии. РМЖ .- 1999.-7.-№15,-с.751-753.

49. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. М. Медицина. -1984.-С378-386.

50. Эрина Е. В., Бахшалиев А. Б. Особенности клинического течения и динамики эхо-кардиографических показателей у больных гипертонической болезнью за 3-5-летний период наблюдения. Тер. архив,- 1982.- № 5,- С. 66-71.

51. Alicandri С., Fariello R., Boni Е. et al. Left ventricular hypertrophy and ambulatory monitoring of blood pressure. J. Clin. Hypertens., 1987,- V. 3.- P. 197-202.

52. Bauwens F. R., Duprer D. A., De Buyrere M. L. Influence of the arterial blood pressure and non-hemodynamical factors on left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension. Am. J. Cardiol.-1991,- V. 68,- P. 925-929.

53. Bevan А. Т., Honour A. J., Scott F. H. Portable recorder for continiuous blood pressure mesurement in man. J. Physiol.- 1966.- V. 38,- P. 186-188.

54. Bindschedler М., Degen P., Flesch G. Et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction of single oral doses of valsartan and furosemide. Eur. J. Clin. Pharmacol.-1997.-Vol. 52.-P. 371-378.

55. Black H. R., Reed J., Fitzsimmons S., Shi Y. Valsartan plus hydrochlorthiazide in hypertension. Am. J. Hypertens.-1998.- Vol. 11.- P. 70A.-Abstract D006.

56. Bohm M., Lippoldt A., Wienen W., Ganten D. , Bader M. Reduction of cardiac hypertrophy in TGR(mREN2)27 by angiotensin II receptor blockade. Mol Cell Biochem .-1996.-V.163/164.-P.217-221.

57. Braunwald E. The physical examination/ Heart desease/ Ed. E. Braunwald.- 3-d edition. -Philadelphia, 1988.-P. 14-38.

58. Bremner A. D., Baur M., Oddou-Stock P., Bodin F. Valsartan: long term efficacy and tolerability compared to lisinopril in eldery patients with essential hypertension. Clin. Exp. Hypertens.-1997.-Vol. 19.-P. 1263-1285.

59. Bremner A. D., Mehring G. H., Meilenbrock S. Long-term systemic tolerability of valsartan compared with lisinopril in eldery hypertensive patients. Adv. Ther.-1997.-Vol. 14.-P. 245-253.

60. Cardillo C., DeFelice F., Campilia U. et al. Psychophysiological reactivity and cardiac end-organ changes in white coat hypertension. Hypertension.-1993,- V. 21,- P. 836-874.

61. Cesana G, De Vito G and Ferrario M et al. Ambulatory blood pressure normalcy: the PAMELA study. J Hypertens 1991,9(suppl 3):S17-S23

62. Chrysant S. G., Holtzman J., Lewin A. et al. Results of a pilot dose-ranging trial of val-sartan in patients with essential hypertension. Am. J. Hypertens.-1996.-Vol. 9.-P. 121 A.

63. Cifkova R., Botteri F., Mann J. et al. Comparison of the angiotensin П antagonist valsar-tan with the beta-blocker atenolol in patients with severe essential hypertension. Am. J. Hypertens.-1997.-Vol. 10.-P. 114A.-AbstarctD37.

64. Cody R. J. The clinical potential of renin inhibitors and angiotensin antagonists. Drugs. -1994.-Vol. 47.-P. 586-598.

65. Corea L., Cardoni O. and Fogari R. et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: a comparative study of the efficacy and safety against amlodipine. Clin Pharm Ther.- 1996.-V.60.-P.341-346.

66. Criscione L., Bradley W. A., Buehlmayer P. et al. Valsartan: preclinical and clinical profile of an antihypertensive angiotensin-II antagonist. Cardiovasc. Drug Rev.-1995.-Vol. 13.-P. 230-250.

67. Critchley J. A. J. H., Chan J. C. N., Lappe J. T. et al. Antihypertensive and antialbuminuric effects and tolerability of Iosartan potassium compared felodipine-ER in eldery hyper

68. Crozier I, Ikram H, Awan N and Cieland J et al. Losartan in heart failure: hemodynamic effects and tolerability. Circulation .-1995.-V.91.-P.691-697.

69. Cushman D. W. Et al. Comparisons in vitro and in vivo of the actions of seven structurally diverse inhibitors of angiotensin converting ensime (ACE). Br. J. Clin. Pharmacol.-1989,-Vol. 28.-№ 2.- P. 115-131.

70. Czekalski S, Chansel D, Vandermeersch S, et al: Evidence for angiotensin IV receptors in human collecting duct cells. Kidney Int.- 1996.-V. 50.-P. 1125-1135.

71. Dahlof В., Himmelman A., Svensson A. Et al. Losartan potassium versus atenolol. A comparison of efficacy, tolerability and effect on left ventricular morfology. Lusbon.-1993.-P. 27-28.

72. Dahlof В., Keller S. E., Makris L. et al. . Efficacy and tolerability of losartan potassium and atenolol in patients with mild to moderate hypertension. Am. J. Cardiol. 1995,-Vol. 8.-P. 578-583.

73. Devereux R. В., Pickering T. G., Harschfield G. A. et al. Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: importance of blood pressure responce to regulary reccuring stress. Circulation.- 1988,- V. 68,- P. 470-476.

74. Di Bona G. F. Neural control of renal function. Hypertens.-1989.-Vol. 13.-P. 533-548.

75. Diovan® "more efficacious" than Cozaar®, new data. Marketletter.-1997.-Vol. 2.-P. 23.

76. Drayer J. I. M., Weber M. A., Chard E. R. Non-invasive automated blood pressure monitoring in ambulatory normotensive men.- New York, 1983,- P. 129-136.

77. Dubin D., Pratt R. E., Hai R. L. Characterization of prorenin activation using a synthetic peptide substrate. J. Hypertens.-199l.-V. 9.-№ 6.-P. 483-486.

78. Eberhardt R. T. et al. Angiotensin II receptor blockade: a innovative approach to csrdio-vascular harmacotherapy. J. Clin. Pharmacol.-1993.-Vol. 33.- P. 1023-1038.

79. Eggena P., Barrett J. D. Regulation and functional consequences of angiotensinogen gene expression. J. Hypertens.-1992.-Vol. 10.-P. 1297-1311.

80. Faulhaber H. D., Mann J. F. E., Stein G. et al. Tolerability of valsartan and effect on renal function in treated hypertensive patients with stable renal isufficiency. J. Am. Soc. Neph-rol.-1997.-Vol. 8.-P. 315A.-Abstract A1450.

81. Ferrario С. M. The renin-angiotensin system: importance in physiology and pathology. J. Cardiovasc. Pharmacol.-1990/-Vol. 15.-P. 1-5.

82. Fessler B. Angiotensin-II-blocker. Werden sie die ACE-Hemmer abloesen? Dtsch. Apoth. Ztg.-1996.- Vol. 136.-P. 3523-3524.

83. Fronlich E. D., Tarazi R. S., Dustan H. R.// Re-examination of two hemodynamics of hypertension. Am. G. Med. Sci.-1969.- Vol. 257,- P. 9-23

84. Gansevoort RT,de Zeenow D, de Jong PE Effects of losartan potassium in patients disease. Lusbon.-1993.-P. 31.

85. Gansevoort RT,de Zeeuw D,Shahinfar S,Redfield A,de Jong PE Effects of the angiotensin II antagonist losartan in hypertensive patients with renal disease. J Hypertens Suppl.-1994.-V. 12.-S37-42.

86. Goa K.L. and Wagstaff A.J. Losartan potassium—a review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the management of hypertension. Drugs .-1996.-V.51.-P.820-845.

87. Goldberg A. I. Safety profile of losartan potassium and losartan/HCTZ. Lusbon.-1993.-P. 41

88. Goodfriend TL, Elliott ME, Catt KJ: Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J Med.-1996.-V. 334.-P. 1649-1654.

89. Gosse P., Campello G., Roudaut R. High night blood pressure in treated hypertensive patients. Am. J. Hypertens.- 1988,- V. 13,- P. 1958-1988.

90. Gropelli A., Omboni S., Parati G., Mancia G. Evaluation of noninvasive blood pressure monitoring devices Spacelabs 90202 and 90207 versus resting and ambulatory 24-hour intra-arterial blood pressure. Hypertension.- 1992,- V. 20,- P. 227-232.

91. Gruen A., Francillon a., Bodin F. et al. Comparison of the efficacy and tolerability of a new angiotensin II antagonist, valsartan, with enalapril in patients with mild-moderate essential hypertension. Eur. Heart J.-1995.-Vol. 16 (suppl.).-P. 61.

92. Guerra J.I., Jimenez A.M., Rodriguez-Feo J.A. et al. Effect of losart .n on human platelets activation Eur Heart J.-1999.-V.20 .-P. 596.

93. Halberg F. Hronobiology. Ann. Rev. Physiol.-1969.- V. 31,- P. 675-725.

94. Hall J., Marbury Т., Hester A. et al. Long term safety and efficacy of valsartan. Am. J. Hypertens.-1998.-Vol. 11.-P. 74A.-Abstract D024.

95. Harshfield G. A., Pickering T. G., Blank S. et al. Ambulatory blood pressure monitoring: recorders, applications, and analysis.- New York, 1983.- P. 348.

96. Hedner T. A., Oparil S., Rasmussen K. Et. al. A comparison of the angiotensin П antagonists valsartan and losartan in the treatment of essential hypertension. Am. J. Hypertens.-1999.-V. 12.-P. 414-417.

97. Hegner G., Faust G. and Freytag F. et al. Valsartan, a new angiotensin П antagonist for the treatment of essential hypertension: efficacy and safety compared with hydrochlorothiazide. Eur J Clin Pharmacol.- 1997.-V.52.-P. 173-177.

98. Holwerda N.J., Fogari R. and Angeli P. et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: efficacy and safety compared with placebo and enalapril. J Hypertens -1996.-V. 14.-P. 1147-1151.

99. Imai Y., Abe K., Sasaki S. et al. Daily variation of blood pressure in patients with Cushings syndrome. Tohoku J. Exp. Med.- 1^87 V. 153,- P. 64-67.

100. Jamieson A., Reid J. L. New antihypertensive drugs and new approaches to hypertension. Curr. Opinion in Cardiol.-1992,- V. 7,- P. 789-795.

101. JNC-VI classification of blood pressure for adults age 18 years and older. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.

102. Julius S., Brunner H. R., Hansson L. et al. Valsartan design of the VALUE study. Am. J. Hypertens.-1998.-Vol. 11.-P. 71 A.-Abstract DO 12.

103. Kang P. M. et al. Angiotensin II receptor antagonists: a new approach to blockade of the renin-angiotensin system. Am. Heart. J.-1994.-Vol. 127.-P. 1388-1401/

104. Kannel W. В., Dannenberg A. L., Abbot R. O. Unrecognized myo-cardial infarction and hypertension: The Framingham study.ll Amer. Heart. J.-1985. V.109.P.581-585.

105. Kaplan N. M. Systemic hypertension: mechanisms and diagnosis / Heart desease/ Ed. E. Braunwald.- 5-d edition.-Philadelphia, 1998,- P. 862-884.

106. Kaplan N. M. Clinical hypertension, 5th ed.-Baltimore, 1990.-P. 466.

107. Karlberg B.E., Lins L.E. and Hermansson K. Efficacy and safety of telmisartan, a selective ATI receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension: TEES Study Group. J Hypertens .-1999.-V.17.-P.293-302.

108. Lacourciere Y. The role of ambulatory blood pressure monitoring in evaluating hypertensive patients and their treatment. Can. J. Cardiol.- 1993.- V. 9,- P. 73-79.

109. Lo MW,Goldberg MR,McCrea JB,Lu H,Furtek CI,Bjomsson TD Pharmacokinetics of losartan, an angiotensin II receptor antagonist, and its active metabolite EXP3174 in humans.

110. Man in't Veld A.J. Clinical overview of irbesartan: expanding the therapeutic window in hypertension. J Hypertens.- 1997.-V.15.-Suppl 7.-S27-S33.

111. Mancia G, Sega R and Bravi С et al. Ambulatory blood pressure normality: results from the PAMELA study. J Hypertens 1995, 12.1377-1390.

112. Mann J, Julius S. for the VALUE Trial Group. The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) trial of cardiovascular events in hypertension. Rationale and design. Blood Pressure 1998; T 176-83.

113. McClellan K.J. and Markham A. Telmisartan. Drugs.- 1998.-V.56.-P. 1039-1044.

114. Messerli FH, Weber MA, Brunner HR: Angiotensin II receptor inhibition, a new therapeutic principle. Arch Intern Med.- 1996.-V. 156.-P. 1957-1965.

115. Modesti P. A., Gensini G. F., Conti C., Neri-Serneri G. Clinical evaluation of an automatic blood pressure monitoring device. J. Clin. Hypertens.- 1987,- V. 3,- P. 631-644.

116. Moser M. Clinical management of hypertension. Third ed.-New york, 1998.-62 p.

117. Moser M., Black H., Stair D. // The dilemma of mild hypertension.- Drugs.- 1986.-Vol.31.-P. 279-284.

118. Muller J. E., Tofler G. H., Stone P. H. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular deseases. Circulation.- 1989.- V. 79,- P. 733-743

119. Muller P., Cohen T. and de Gasparo M. et al. Angiotensin II receptor blockade with single doses of valsartan in healthy, normotensive subjects. Eur J Clin Pharmacol.- 1994.-V.47.-P.231-245.

120. Munwnmaier D., Greene A. The role of АТг-receptors in cardiac insuffiensy. Hyper-tension.-1996.-Vol. 27.-P. 10-12.

121. Nelson E., Merril D., Sweet C. Et al. Efficiacy and safety of oral MK-594 (DuP753), an angiotensin receptor antagonist in essential hypertension. J. Hypertension.-199l.-V. 6,-P. 468-469.

122. Neutel J. Safety and efficacy of angiotensin II receptor antagonists. Am. J. Cardiol.-1999.-V.84.-P. 13-17.

123. Nielsen S., Dollerup J., Nielsen В., Jensen H.A. and Mogensen C.E. Losartan reduces albuminuria in patients with essential hypertension: an enalapril controlled 3 months study. Nephrol Dial Transplant .-1997.-V.12.-Suppl 2.-P. 19-22.

124. Novartis Diovan® v. Merck Cozaar®. FDC Reports. Pharmaceutical Approvals Monthly.-1997.-Vol. 2.-P. 57.

125. Nunez E., Hosoya K., Susie D. and Frohlich E.D. Enalapril and losartan reduced cardiac mass and improved coronary hemodynamics in SHR. Hypertension -1997.-V. 29.-P.519-524.

126. O'Brien E., Sheridan S„ O'Malley K. Dippers and non-dippers. Lancet.- 1988.- V. 2,-P. 397-399.

127. Oddou-Stock P., Gatlin M., Kobi P. et al. Comparison of efficacy of two angiotensin II antagonists, Valsartan and Losartan, in essential hypertension. Am. J. Hypertens.-1997.-Vol. 10.-P. 84A.-Abstract H29.

128. Okunishi H. et al. Different distribution of two types of angiotensin II generating enzymes in the aortic wall. Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1987.-V. 149,- P. 11861192.

129. Oparil S., Dyke S. and Harris F. et al. The efficacy and safety of valsartan compared with placebo in the treatment of patients with essential hypertension. Clin Ther .-1996,-V. 18.-P.797-810.

130. Palatini P., Pessina A. C. A new approach to define the upper limit of ambulatory blood pressure monitoring. J. Hypertens.- 1990,- V. 8,- S. 65-70.

131. Perloff D., Sokolow M. The prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in treated hypertensive patients. J. Hypertens.-1991.- V. 9,- № 1,- S. 33-44.

132. Pitt В et al. Effects of losartan versus captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: rationale, design, and baseline characteristics of patients in the losartan heart failure survival study-ELITE II.J Card Fail. 1999; 5: 146-54.

133. Price D.A., De'Oliveira J.M., Fisher N.D.L. and Hollenberg N.K. Renal hemodynamic response to an angiotensin II antagonist, eprosartan, in healthy men. Hypertension .-1997,-V.30.-P.240-246.

134. Purcell H. J., Gibbs S. R., Coats A. J. S., Fox К. M. Ambulatory blood pressure monitoring and circadian variation of cardiovascular desease: clinical and research application. Intern. J. Cardiol.- 1992.- V. 36,- P. 135-149.

135. Rokstron J. K., Schmieder R. E., Gatzka Ch. D. et al. Blutdruckyveranderungen im tag-nacht-rhytmus: bestechteine beziehung zu kardiovascularen veranderungen? Nieren undHochdruckkrankheiten.- 1993.- B. 22,- S. 330-334.

136. Schnall P. L., Pickering T. G., Karasek R. A. The relationship of job characteristics, social support and physiological traits to ambulaf jry blood pressure initial results of case-control study. Circulation.- 1987,- V. 76,- P. 396-401.

137. Schonecke 0. W.// Psychosomatik funktioneller Kreislaufsstorungen.-Therapiewoche.- 1989,- Bd. 39,- № 1-2.- S. 28-32.

138. Sica D.A. Fixed-dose combination antihypertensive drugs: Do they have a role in rational therapy? Drugs.- 1994.-V.48.-P. 16-24.

139. Simon SR, Moser M, Black HR and BerUnd WE Cough and ACE inhibitors. Arch Intern Med .-1992.-V.152.-P. 1698-1700.

140. Soffer B. A., Wright J. Т., Pratt H. et al. Hydrochlorothiazide plus losartan in hypertensive patients. Hypertens.- 1995.- Vol. 26.-P. 112-117.

141. Soffer BA,Wright JT Jr,Pratt JH,Wiens B,Goldberg Al,Sweet CS Effects of losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension. Hypertension.-1995.-V.1.-P. 112-117.

142. Staessen J. A., Fagard R, Tijs L., Amery A. Fourier analysis of blood pressure profiles. Am. J. Hypertens. Suppl.- 1993,- V. 6,- № 6,- Pt. 2,- P. 184-187.

143. Staessen J., Fagard R., Zijnen P. et al. Ambulatory blood pressure monitoring in clinical tials. J. Hypertens.-1991,- V. 9,- S 1.- P. 13-19.

144. Steinberg В., Meyer-Sabellen W., Baugart P. Statistical analysis of circadian blood pressure recordings in controlled clinical trials. J. Hypertens.- 1989.- V. 7.- S. 3,- P. 1117.

145. The fifth report of the Joint National Commitee on detection, evaluation and treatment of hugh blood pressure. Arch. Intern. Med.-1993.-Vol. 153.-P. 154-183.

146. The MRFIT research group: Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA .-1982.- Vol. 248.-P. 1465-1477.

147. Thuermann P. A. angiotensin II antagonism and the heart: valsartan in left ventricular hypertrophy. Programme and abstracts. Eghth European Meeting on Hypertension, 17 June 1997, Milan, Italy.-Vol. 18.-P. 16.

148. Thuermann P. A., Kenedi P., Schmidt A. et al. Valsartan reduces LV hypertrophy in essential hypertension. J. Am. Coll. Cardiol.-1998.-Vol. 31.-Suppl. C.-P. 220C.-Abstract 1806.

149. The sixth report of the Joint National Commitee on detection, evaluation and treatment of hugh blood pressure. Arch. Intern. Med.-l997.-Vol. 157.-P. 2413-2446.

150. Unger Т., Culman J. and Gohlke P. Angiotensin II receptor blockade and end-organ protection: pharmacological rationale and evidence. J Hypertens.- 1998.-V.16.-Suppl 7,-S3-S9.

151. Unger Т., Gohlke P. Tissue renin-angiotensin systems in the heart and vasculature: possible involvement in the cardiovascular action of converting enzyme inhibitors. Am. J. Cardiol.-1990.-Vol. 63-P. 31-101.

152. Urata H. Et al. Angiotensin II forming pathways in normal and failing human hearts. Circulat. Res.-1990.- V.66.-P. 883-890.

153. Val-HeFT to investigate valsartan in treatment of congestive heart failure. Can. J. Cardiol.-1997,-Vol. 13.-P. 971-972.

154. Van Cauter E. Methods for characterisation of 14-temporal variation of blood components. J. Appl. Physiol.- 1979.- V. 237.- E255-E264.

155. Vauquelin G., Fierens F.L., De Backer J.P. and Vanderheyden P.M. The effects of candesartan on human ATI receptor-expressing Chinese hamster ovary cells. J Am Soc Nephrol.- 1999.-V.10.-Suppl 11.-S15-S17.

156. Verdecchia P. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Circulation.- 1990,- V. 81.- P. 528-530.

157. Waeber B. and Brunner H.R. A look through the new therapeutic window: irbesartan. J Hypertens ,-1998.-V.16.-Suppl 7.-S11-S16.

158. Warner Jr. J. G., Metzger D C., Kitzman D. W. et al. Losartan improves exercise tolerance in patients with diastolic dysfunction and a hypertensive response to exercise J. Amer. Coll. Cardiol.-1999,- V 33 -P 1567-1572.

159. Weber MA,Byyny RL,Pratt JH,Faison EP,Snavely DB,Goldberg Al,Nelson EB Blood pressure effects of the angiotensin П receptor blocker, losartan Arch. Intern. Med.-1995.-V. 155.-P.405-11

160. Weber M. A. The white coat hypertension: a new definition. Cardiovasc. Drug Ther.-1993,-V. 7,-№2,-P. 421-424.

161. Wezler K., Boger A.// Die dinamik des arteriellen systems. Der arterielle Blutdruck und seine komponenten.- Ergebn. Physiol.- 1939,- Bd. 41,- S. 41.

162. White W. B. Accuracy and analysis of ambulatory blood pressure monitoring data. Clin. Cardiol.- 1992,- V. 15.- № 10.- S. II.- P. 10-13.

163. White W. В. Utilizing ambulatory blood pressure recordings to evaluate antihypertensive therapy. Am. J. Cardiol.- 1992,- V. 69.- 8E-12E.

164. White W. В., Dey H. M., Schulman P. Assessment of the daily blood pressure load as a determinant of cardiac function in patients with mild to moderate hypertension. Am. Heart J.-1989.-V. 118,-P. 782-785.

165. White W. В., Grin J. M., McCabe E. J. Clinical usefulness of ambulatory blood pressure monitoring. Am. J. Hypertens. Suppl.- 1993,- V. 6,- № 6,- Pt. 2,- P. 225-228.

166. Wong P.C., Barnes T.B. and Chiu A.T. et al. Losartan (DuP 753), an orally active non peptide angiotensin П receptor antagonist. Cardiovasc Drug Rev .-1991.-V.9.-P.317-339.

167. Working group on risk and high blood pressure: an epidemiological approach to describing risk assotiated to blood pressure levels. Final report of the Working group on risk and high blood pressure.- Hypertension.- 1985,- Vol. 7,- P. 641-647.

168. Zanchetti A. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure evaluation of antihypertensive agents. J Hypertens.-1997.-V. 15.-Suppl 7.-S21-S25.