Сравнительная клинико-иммунологическая характеристика терапии моноклональными антителами к CD 20 антигену В лимфоцитов и рецепторам интерлейкина -6 при ревматоидном артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат медицинских наук Авдеева, Анастасия Сергеевна

• Авдеева, Анастасия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Авдеева, Анастасия Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль В-клеток и ИЛ-6 в патогенезе РА. Механизмы действия РТМиТЦЗ.

1.2. Клиническая эффективность терапии РТМ и ТЦЗ.

1.3. Влияние терапии РТМ и ТЦЗ на уровень лабораторных показателей у больных РА.

1.3.1. Маркеры острой фазы воспаления на фоне терапии РТМ и ТЦЗ.

1.3.2. Влияние терапии РТМ и ТЦЗ на продукцию ау то антител.

1.3.3. Влияние терапии РТМ и ТЦЗ на уровень В-клеток и иммуноглобулинов.

1.3.4. Влияние терапии ТЦЗ и РТМ на показатели костной деструкции.

1.3.5. Влияние терапии ТЦЗ и РТМ на уровень цитокинов.

1.4. Роль лабораторных биомаркеров в качестве предикторов ответа на терапию РТМ и ТЦЗ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.План исследования.

2.2.Клиническая характеристика обследованных больных.

2.3.Методы исследования.

2.3.1 .Клинические методы исследования.

2.3.2.Лабораторные методы исследования.

2.3.3.Инструментальные методы исследования.

2.4.Методы статистического анализа.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1.Клиническая эффективность терапии РТМ, ТЦЗ и МТ при РА.

3.1.1.Влияние терапии РТМ, ТЦЗ и МТ на активность заболевания и частоту развития ремиссии при РА.

3.1.2.Динамика суставных проявлений у больных РА на фоне терапии РТМ, ТЦЗ и МТ.

3.1.3.Функциональное состояние больных РА на фоне терапии РТМ, ТЦЗ и МТ.

3.2.Динамика лабораторных биомаркеров у больных РА на фоне терапии РТМ, ТЦЗ и МТ.

3.2.1 .Влияние терапии РТМ, ТЦЗ и МТ на уровень осторофазовых показателей.

3.2.2.Динамика уровня аутоантител на фоне терапии РТМ,

ТЦЗ и МТ.

3.2.3.Влияние терапии РТМ, ТЦЗ и МТ на уровень СБ 19+

В- лимфоцитов и иммуноглобулинов.

3.2.4.Влияние терапии РТМ, ТЦЗ и МТ на уровень ММП-3 в сыворотке крови.

3.2.5.Влияние различных схем терапии на уровень цитокинов в сыворотках больных РА.

3.3.Клинико-иммунологические предикторы эффекта проводимой терапии ГИБП.

3.3.1.Предикторы эффективности РТМ при РА.

3.3.2.Предикторы эффективности ТЦЗ при РА.

3.4.Отдаленные эффекты терапии РТМ и ТЦЗ у больных РА через год наблюдения.

3.4.1.Отдаленные эффекты одного курса терапии РТМ.

3.4.2.Отдаленные эффекты полугодового курса терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная клинико-иммунологическая характеристика терапии моноклональными антителами к CD 20 антигену В лимфоцитов и рецепторам интерлейкина -6 при ревматоидном артрите»

Ревматоидный артрит (РА) является наиболее часто встречающимся аутоиммунным воспалительным заболеванием, распространенность которого в популяции составляет около 0,5 - 1%. [5] В патогенезе РА большое значение отводится как нарушению В-клеточной толерантности, приводящее к синтезу аутоантител (ревматоидного фактора (РФ) и антител к цитруллинсодержащим белкам), так и активации CD4+ Т-лимфоцитов по Th-1 типу с преобладанием синтеза провоспалительных цитокинов над противовоспалительными. [7,27,53,137]. Появление нового класса лекарств - генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), избирательно воздействующих на определенные компоненты каскада воспалительных реакций, позволило сформулировать новую цель терапии РА - достижение ремиссии заболевания, а не только клинического улучшения и замедления темпов костной деструкции. [152] В настоящее время в ревматологии с успехом применяются ГИБП с различными механизмами действия (ингибиторы фактора некроза опухоли а -ФНО-а, интерлейкина 1 - ИЛ-1, костимуляции Т-клеток, опосредованной CD28-CD80/86, анти-В-клеточные препараты). Большое значение среди ГИБП отводится ритуксимабу (РТМ) - химерным моноклональным антителам к мембранному CD20 антигену В-клеток, и тоцилизумабу (ТЦЗ) гуманизированным моноклональным антителам (IgGl) к рецепторам ИЛ -6.

Важной особенностью терапии ТЦЗ является очень быстрая и стойкая нормализация лабораторных показателей воспалительной активности заболевания (СОЭ, С-реактивного белка - СРБ, сывороточного амилоидного белка А - CAA) уже через 2-4 недели после первой инфузии препарата, в то время как регрессия явлений синовита происходит медленнее и несколько отстает от лабораторных данных. [46,62,99,104,114,150] Для терапии РТМ характерно менее быстрое развитие клинического эффекта (в среднем к 8-16-й неделе после первого курса), который сохраняется более длительно чем при использовании других ГИБП. В отличие от ТЦЗ, лечение РТМ в меньшей степени индуцирует снижение уровня маркеров острой фазы воспаления в крови и не всегда приводит к их нормализации [16,39,45,73,78,109].

При оценке активности РА и эффективности проводимого лечения наиболее часто используются критерии EULAR, основанные на динамике индекса DAS 28, и ACR (American College of Rheumatology), оценивающие 20%, 50% и 70%) улучшение, однако в последние годы наряду с DAS28 [124] применяют упрощеннный (SDAI - Simplified Disease Activity Index) и клинический (CDAI - Clinical Disease Activity Index) индексы активности заболевания [129,143,147].

Учитывая различия между ТЦЗ и РТМ в отношении механизмов действия, скорости наступления клинического эффекта и влияния на лабораторные показатели воспалительной активности, значительный интерес представляет сравнительный анализ эффективности этих препаратов с использованием перечисленных индексов активности РА, а также оценка частоты развития ремиссии заболевания по разным критериям. Вместе с тем, в литературе отсутствуют данные по сопоставлению эффективности ТЦЗ и РТМ у больных РА.

Актуальной проблемой современной ревматологии является изучение клинико-иммунологических показателей, позволяющих осуществлять мониторинг и прогнозировать эффективность терапии ГИБП. С этой целью при РА проводится анализ широкого спектра лабораторных биомаркеров, включающий аутоантитела, провоспалительные цитокины, хемокины, факторы роста, показатели деструкции костной и хрящевой ткани, иммунные и воспалительные клетки, генетические маркеры и др.

На фоне применения РТМ обнаружено значительное уменьшение концентрации IgM РФ достигающее 30-60% [33,39,73,165]. В отличие от IgM РФ сывороточный уровень антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) под действием РТМ, как правило, не изменяется, либо незначительно понижается [32,33,135,163]. Показано, что серопозитивность по IgM РФ/АЦЦП и высокие уровни данных аутоантител в крови служат предикторами хорошего ответа на терапию РТМ [39,77,86,107,113,120,158,159]. Применение ТЦЗ также вызывает достоверное снижение титра IgM РФ [114,150], однако исследование динамики и прогностического значения антител к цитруллинированным белкам на фоне лечения ТЦЗ ранее не проводилось.

Значительный интерес представляют данные, согласно которым хороший ответ на лечение РТМ и ТЦЗ при РА ассоциируется с наличием тесной взаимосвязи между снижением сывороточных уровней лабораторных маркеров воспаления (СРБ, CAA, SI00 кальций-связывающий белок А8/9) и показателей деструкции костной и хрящевой ткани (N-терминальный пептид проколлагена типа 1, матриксная металлопротеиназа-3 - ММП-3 и др.) [48,61,83,119,120,146,175], однако эти результаты немногочисленны и довольно противоречивы.

Исходное количество CD20+ В-лимфоцитов в периферической крови больных РА, как правило, не влияет на результаты терапии РТМ. В то же время, анализ В-клеток методом высокочувствительной проточной цитометрии выявил более эффективный ответ на РТМ при полной деплеции В-клеток после первого введения препарата [40], а также взаимосвязь раннего обострения заболевания после курса РТМ с более высоким базальным уровнем CD 27+ В клеток памяти в периферической крови [98]. Имеются единичные данные о влиянии терапии ТЦЗ на содержание В-лимфоцитов и иммуноглобулинов [132], однако эти результаты получены при анализе малого количество больных и нуждаются в уточнении.

В последние годы в качестве биомаркеров эффективности терапии ГИБП наряду с рутинными клинико-лабораторными показателями все шире применяются мультиплексные аналитические параметры, основанные на протеомных, транскриптомных и генетических технологиях с использованием ДНК - и белковых микрочипов [19]. При этом в ревматологии наиболее перспективными методами мультиплексного анализа являются протеомные технологии [87,123,164]. Рядом авторов показано достоверное снижение концентрации основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-15, ОМ-СЗБ, №N7, ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-17, ИЛ-12, ИЛ-13 и ИЛ-7) на фоне лечения РТМ [22,50,162]. Также был выделен ряд возможных предикторов хорошего ответа на терапию РТМ: уменьшение концентрации ИЛ-6 через 6 часов и кратковременное повышение уровня М1Р-1 через 2 часа после первой инфузии препарата [22]; снижение концентрации ИЛ-22, ИЛ-23 и ССЫ9 через 4 недели после курса РТМ [162]. При использовании ТЦЗ отмечено транзиторное повышение уровня ИЛ-6 с последующим уменьшением концентрации данного цитокина к 24-й неделе лечения [117]. Также продемонстрирована взаимосвязь между хорошим ответом на терапию ТЦЗ и высоким базальным уровнем макрофагального ингибирующего фактора (МШ) в сыворотке крови [84].

Следует подчеркнуть, что большинство данных, касающихся влияния терапии РТМ и ТЦЗ на иммунологические показатели, получены при анализе небольших групп больных и требуют дальнейшего изучения. Актуальной задачей представляется идентификация индивидуальных профилей биомаркеров и уточнение их роли в мониторинге эффективности лечения РТМ и ТЦЗ при РА.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить влияние моноклональных антител, вызывающих деплецию В-лимфоцитов и подавление активности ИЛ-6, на клинические и иммунологические показатели у больных РА, определить роль иммуновоспалительных маркеров в прогнозировании эффективности терапии данными ГИБП при РА.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить клиническую эффективность терапии РТМ и ТЦЗ в отношении активности заболевания и функционального состояния больных РА (по динамике индексов DAS28, SDAI, CD AI и их компонентов, HAQ).

2. Изучить динамику лабораторных маркеров острой фазы воспаления (СОЭ, СРВ) в сыворотках больных РА на фоне терапии РТМ и ТЦЗ.

3. Проанализировать влияние РТМ и ТЦЗ на сывороточный уровень IgM/IgA РФ и антител к цитруллинированным белкам (АЦЦП, антител к модифицированному цитруллинированному виментину -АМЦВ) у больных РА.

4. Изучить динамику С019+В-лимфоцитов и иммуноглобулинов G, М и А в сыворотке крови больных РА на фоне лечения РТМ и ТЦЗ.

5. Исследовать влияние РТМ и ТЦЗ на показатели деструкции костной ткани (ММП-3) в сыворотках больных РА.

6. Изучить динамику профиля 27 цитокинов в сыворотках больных РА, получающих РТМ и ТЦЗ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности терапии РТМ и ТЦЗ в отношении активности заболевания (с использование индексов DAS 28, SDAI и CDAI) и функционального состояния больных РА, проанализировано влияние препаратов на широкий спектр лабораторных параметров и выделены потенциальные предикторы эффективного ответа на лечение.

Показано, что для терапии ТЦЗ по сравнению с РТМ характерно более быстрое и выраженное развитие клинического эффекта, а также нормализация уровня острофазовых показателей уже после первой инфузии препарата. При оценке активности заболевания с использованием различных индексов (DAS 28, SDAI и CDAI), выявлено более частое развитие ремиссии по DAS 28 по сравнению с SDAI и CDAI в группе ТЦЗ и отсутствие различий в частоте ремиссии по указанным индексам при использовании РТМ.

Продемонстрировано снижение концентрации IgM/IgA РФ и АМЦВ на фоне лечения РТМ и ТЦЗ при сохраняющемся высоком уровне АЦЦП в сыворотке крови.

Впервые установлено достоверное снижение уровня иммуноглобулинов G, М, А при использовании ТЦЗ, которое было более выраженным, чем при применении РТМ.

Впервые у больных РА, получавших РТМ и ТЦЗ, проведен сравнительный мультиплексный анализ 27 цитокинов, позволивший выявить снижение уровня основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-15, GM-CSF, IFN-y, ФНО-а), хемокинов (МСР-1) и факторов роста (FGF-basic) на фоне терапии данными ГИБП. Использование ТЦЗ характеризуется более быстрой динамикой цитокинового профиля, а также уменьшением большего числа показателей (ИЛ-8, ИЛ-17, MIP-la, MIP-lß, IP-10 и VEGF), по сравнению с РТМ.

Эффективность терапии РТМ ассоциируется с высоко позитивным уровнем IgM РФ до начала лечения, базальной концентрацией IgM более 2,4 г/л и меньшей длительностью заболевания. Впервые продемонстрирована большая эффективность ТЦЗ в группе пациентов с высоко позитивным уровнем АМЦВ и исходно более низкими концентрациями IgG и IgM.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости использования нескольких индексов активности (DAS 28, SDAI, CDAI) для более точной оценки клинической эффективности терапии РТМ и ТЦЗ при РА.

При очень высокой клинико-лабораторной активности заболевания и для быстрого подавления воспалительных изменений более оправдано применение ТЦЗ, по сравнению с РТМ.

Терапия РТМ наиболее эффективна у пациентов с высоко позитивными результатами определения IgM РФ, уровнем IgM более 2,4 г/л и меньшей длительностью заболевания, а ТЦЗ - среди больных высоко позитивных по АМЦВ и имеющих более низкие базальные уровни IgG и IgM. Комплексная оценка уровня острофазовых показателей, аутоантител, цитокинов и маркеров деструкции костной ткани, в сыворотке крови на фоне терапии РТМ и ТЦЗ позволяет мониторировать активность заболевания и более точно оценивать эффективность лечения данными ГИБП.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Применение ТЦЗ приводит к более быстрому и выраженному снижению активности заболевания (по индексам DAS 28, SDAI и CDAI) по сравнению с РТМ. Индексы SDAI и CDAI более точно отражают эффективность терапии ТЦЗ чем DAS 28.

2. На фоне терапии РТМ и ТЦЗ у больных РА отмечается снижение уровня острофазовых показателей (СОЭ, СРБ), а также ряда иммунологических маркеров (IgM/IgA РФ, АМЦВ, ММП-3, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, цитокинов).

3. Эффективность терапии РТМ выше среди пациентов высоко позитивных по IgM РФ, базальным уровнем IgM более 2,4 г/л и длительностью заболевания менее 40 месяцев, а ТЦЗ - в группе больных, высоко позитивных по АМЦВ.

КОНКРЕТНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ НАУЧНЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных роли аутоантител и цитокинов в патогенезе РА, влиянию ГИБП на течение и прогноз заболевания. Совместно с научным руководителем была сформулирована цель исследования, определены задачи, выбраны оптимальные методы (иммуноферментный и мультиплексный анализ, иммунонефелометрия, электрохемилюминисценция) для проведения научной работы. Был разработан план исследования. Автор осуществлял набор, клинический осмотр и динамическое наблюдение пациентов в соответствии с планом. Освоил современные иммунологические методы диагностики ревматических заболеваний (иммуноферментный анализ, иммунонефелометрия, электрохемилюминисценция, мультиплексный анализ, непрямая реакция иммунофлуоресценции). Была разработана специальная электронная база для хранения и статистической обработки данных. Проведен статистический анализ с использованием пакета программ «Statistica 6,0» («StatSoft», США), включая методы параметрического и непараметрического анализа. Полученные данные были обобщены, проанализированы и обсуждены. Сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «НИИР» РАМН и используются для оценки активности и тяжести заболевания, мониторирования проводимого лечения и выявления потенциальных предикторов эффективного ответа на терапию генно-инженерными биологическими препаратами.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 23 печатных работы: 10 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 13 тезисов, 7 из которых в иностранной печати.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийском конгрессе ревматологов России, Ярославль, 2011г., Европейском конгрессе «EULAR 2011» (Великобритания, Лондон), на VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике», Владимир, 2012г., на конференции «Excellence in rheumatology» (Испания, Мадрид) 2012г. Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ «НИИР» РАМН 09 октября 2012 года.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 12 отечественных и 170 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Авдеева, Анастасия Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Применение РТМ и ТЦЗ приводит к снижению активности заболевания по DAS 28, SDAI и CDAI и улучшению функционального состояния больных РА (снижение HAQ>0,22 баллов у 88-98%) (р<0,05). Лечение ТЦЗ по сравнению с РТМ характеризуется более быстрым и выраженным клиническим эффектом (низкая активность по DAS 28 регистрируется к 8-й неделе применения ТЦЗ и не достигается в группе РТМ), большим количеством пациентов, хорошо ответивших на терапию по критериям EULAR (83,3% и 44,0% р=0,003), а также большей частотой ремиссий (по DAS 28 - 71,0% и 23,5%, р<0,05; и SDAI-31,0% и 14,7%, р<0,05).

2. Частота ремиссии по SDAI и CD AI сопоставима в группе ТЦЗ и среди больных группы РТМ, не получавших предшествующую терапию ГИБП (31,0% и 23,8%; 33,0%) и 28,6% соответственно), а по DAS 28 - выше в группе ТЦЗ (71,0% и 38,0% р=0,003).

3. Лечение РТМ характеризуется снижением уровня СРБ и СОЭ на 8-16-й неделе у всех «ответчиков» и нормализацией этих показателей к 24-й неделе только у больных с «хорошим» ответом на препарат (р<0,05). В группе ТЦЗ стойкая нормализация уровня СРБ и СОЭ регистрируется через 2 недели после первой инфузии и сохраняется на протяжении всего периода лечения.

4. Терапия РТМ и ТЦЗ сопровождается уменьшением концентрации IgM/IgA РФ и АМЦВ на 65,0%-85,0% (р<0,05), не оказывая существенного влияния на уровень АЦЦП в сыворотке крови.

5. Полная деплеция CD19+B лимфоцитов при ответе на РТМ достигается к 4-й неделе с нарастанием их количества к 24-й неделе терапии. Лечение РТМ ассоциируется со снижением концентрации IgM на 20,0% и IgG на 18,0% от исходного уровня (р<0,05). Уменьшение концентрации IgG, IgM, IgA, индуцируемое ТЦЗ, составляет 42,0%, 46,0% и 49,0%, соответственно (р<0,05). Средний уровень иммуноглобулинов в сыворотках больных РА, получающих РТМ и ТЦЗ остается в пределах нормы.

6. Уменьшение концентрации ММП-3 на фоне лечения РТМ наиболее выражено у высоко позитивных по IgM РФ больных (р<0,05), а при использовании ТЦЗ - в группе высоко позитивных по АМЦВ пациентов (Р<0,05).

7. ТЦЗ приводит к быстрому снижению концентрации ИЛ-lb, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-17, FGF basic, GM-CSF, IFN-y, IP-10, МСР-1, MIP-la, MIP-lß, ФНО-a, VEGF уже через 2-4 недели после первой инфузии (р<0,05). Применение РТМ характеризуется снижением уровня меньшего числа цитокинов (ИЛ-lb, ИЛ-1Ра, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, GM-CSF, IFN-y, FGF-basic, МСР-1, ФНО-а), а также более медленной скоростью его уменьшения (к 16-й неделе) (р<0,05).

8. Ремиссия по DAS 28 к 24-й неделе терапии РТМ достигается реже среди пациентов с негативными/низко позитивными значениями IgM РФ (ОШ: 0,0003, р=0,035), базальным уровнем IgM менее 2,4 г/л (ОШ: 0,009, р=0,016) а также длительностью заболевания более 40 месяцев (ОШ: 448,1, р=0,001).

9. Предиктором ремиссии по CDAI на фоне лечения ТЦЗ являются высоко позитивные уровни АМЦВ в сыворотке крови (ОШ: 18,4, р=0,03). Ремиссия по DAS 28 ассоциируется с исходно более низкими уровнями IgG и IgM (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более точной оценки клинической эффективности терапии РТМ и ТЦЗ у больных РА рекомендуется комплексное использование нескольких индексов активности заболевания (DAS 28, SDAI, CDAI).

2. Лечение ТЦЗ следует применять у больных РА с очень высокой клинико-лабораторной активностью заболевания для быстрого подавления воспаления.

3. РТМ рекомендуется использовать у высоко позитивных по IgM РФ больных РА с исходным уровнем IgM более 2,4 г/л и длительностью заболевания менее 40 месяцев, а ТЦЗ - у высоко позитивных по АМЦВ пациентов с РА.

4. Комплексное определение острофазовых показателей (СОЭ, СРБ), уровня аутоантител (IgM/IgA РФ, АМЦВ), маркеров деструкции костной и хрящевой ткани (ММП-3), B-лимфоцитов, иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) и цитокинов в крови у больных РА рекомендуется для мониторирования иммуновоспалительной активности патологического процесса на фоне терапии РТМ и ТЦЗ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Авдеева, Анастасия Сергеевна, 2013 год

1. Александрова E.H., Новиков A.A., Диатроптов М.Е., Насонов E.J1. Подходы к прогнозированию терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите // Научно-практич. ревматол. 2009. - №3 (Приложение). - с. 3-17.

2. Амирджанова В. Н. Перспективы улучшения качества жизни больных ревматоидным артритом при применении полностью человеческих моноклональных антител к фактору некроза опухоли альфа //Научно-практическая ревматология. 2008. - №3. - с. 49-53.

3. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом: Методическое пособие для врачей /Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. М., 2001. -с. 4, 21-28.

4. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита взгляд в 21 век// Клин. Медицина. - 2005. -№ 6. - с. 8-12.

5. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова P.M. Ревматоидный артрит // Ревматология: Национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А.Насоновой. М.: Гэотар-Медиа, 2008. - с. 290-331.

6. Насонов Е.Л., Лукина Г.В., Сигидин Я.А., и соавт. Применение моноклональных антител к B-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите в России (Предварительные результаты Российского регистра)// Терапевтический архив. 2008. -№8. - с. 57-62.

7. Насонов Е.Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите// Научно-практич. ревматол. 2009. - №1 (Приложение). - с. 3-22.

8. Ревматология: Клинические рекомендации / Под ред. Е.Л. Насонова.-2-е изд., испр. и доп.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010,- с.90-230.

9. Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Ананьева Л.П. и соавт. Ритуксимаб: прогресс в лечении аутоиммунных ревматических болезней // Научно-практич. Ревматол. 2010. - №4 (Приложение 1). - с. 3-9.

10. Ю.Новиков A.A., Александрова E.H. Диатроптова М.А., Насонов E.JT. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита // Научно-практич. Ревматол. 2010. - № 2. - с. 71-82.

11. П.Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологи,- М.: Практическая медицина, 2009. 302с.

12. Фоломеева О. М., Галушко Е. А., Эрдес Ш. Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяции России и США // Научно-практич. Ревматология. 2008. - №4. - с. 4-14.

13. Aggarwal R., Liao К., Nair R. et al. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2009. - vol.61. - pp. 1472-1483.

14. Andrews N.C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link // J. Clin. Invest. -2004. vol.113, - pp. 1251-1253.

15. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1988. - vol.31. - pp. 315-324.

16. Assous N., Gossec L., Dieude P. et al. Rituximab Therapy in Rheumatoid Arthritis in Daily Practice // J. Rheumatology. 2008. - vol.35. - pp. 31-34.

17. Bang H., Lüthke K., Gauliard A. et al. Mutated citrullinated vimentin as a candidate autoantigen for diagnosis and monitoring of disease activity in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2006. - vol.65. -Sppl. II. - p. 144.

18. Bansard C., Lequerre Т., Daveau M. et al. Can rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and biologies be predicted? // Rheumatology (Oxford). 2009. - vol.48. - pp. 1021-1028.

19. Bettelli E., Carrier Y., Gao W. et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells // Nature. 2006,- vol.441.- pp. 235-238.

20. Blom M., Wenink M.H., Huijbens R.J.F. et al. Altered circulating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2008. - vol.26. - Suppl. - p. 764.

21. Bobbio-Pallavicini F, Caporali R, Alpini C et al. High IgA rheumatoid factor levels are associated with poor clinical response to tumour necrosis factor alpha inhibitors in rheumatoid arthritis// Ann Rheum Dis. 2007.-vol.66.-pp.302-307.

22. Bokareva M., Lindholm C., Zendjanchi K., et al. Efficacy of Anti-CD20 treatment in patients with rheumatoid arthritis resistant to a combination of methotrexate/anti-TNF therapy// Scand. J. Immunol. 2007,- vol. 66.- pp. 467-483.

23. Braun-Moscovici Y, Markovits D, Zinder O. et al. Anti-cyclic citrullinated protein antibodies as a predictor of response to anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis// J. Rheumatol.- 2006.-vol.33.- pp.497-500.

24. Breedveld F., Agarwal S., Yin M. et al. Rituximab pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis: B cells levels do not correlated with clinical response// J. Clin. Pharmacol. 2007.- vol.47.- pp. 1119-1128.

25. Brennan F.M., Mclnnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis // J. Clin. Invest.- 2008,- vol.118,- pp.3537-3545.

26. Browning J.L. B cells move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment // Nat. Rev. Drug Discov.- 2006,- vol.5.- pp. 564-576.

27. Burrage P., Mix K., Brinckerhoff C. et al. Matrix metalloproteinases: role in arthritis // Front. Bioscience.- 2006.- vol.11. pp.529-543.

28. Cambridge G., Leandro M.J., Edwards J.C.W. et al. Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2003,- vol.48.- pp.2146-2154.

29. Cavet G, Centola M, Shen Y, et al. Development of a Multi-Biomarker Test for Rheumatoid Arthritis (RA) Disease Activity // Ann Rheum Dis.- 2010.-vol.69.- Suppl. 3,- p.148.

30. Chatzidionysiou K., van Vollenhoven R.F., Nasonov E.L. et al. Efficacy of Rituximab retreatment in clinical practice: data from the CERRERA collaboration // Ann Rheum Dis. 2010,- vol.69.-Suppl.3.- p.380.

31. Chen H., Lin K., Chen C. et al. The effect of etanercept on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2006.- vol.65.- pp.35-39.

32. Choy E. Isenberg D., Garrood T. et al. Therapeutic benefit after blocking interleukin-6 activity in rheumatoid arthritis with an anti-interleukin 6 receptor monoclonal antibody // Arthritis Rheum.- 2002.- vol.46.- pp.31433150.

33. Chrousos G.P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immunemediated inflammation//N. Engl. J.Med.- 1995,- vol.332.-pp,1351-1362.

34. Dass S., Rawstron A., Vital E. et al. High sensitivity B cell analysis predicts response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.-2008.- vol.58.- pp. 2993-2999.

35. Dayer E, Dayer J, Roux-Lombard P. Primer: the practical use of biological markers of rheumatic and systemic inflammatory diseases // Nat. Clin. Pract. Rheumatol.- 2007. vol.3.- pp.512-520.

36. Dayer J., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor// Rheumatology (Oxford). 2010,- vol.49.- pp.15-24.

37. Edwards J., Szczepanski L., Szechinski J. et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2004,- vol.350.- pp.2572-2581.

38. Ekdahl C., Eberhardt K., Andersson S., Svensson B. Assessing disability in patients with rheumatoid arthritis. Use of a Swedish version of the Stanford Health Assessment Questionnaire // Scand. J. Rheumatol. 1988. - vol.17, -pp. 263-271.

39. Engel P., Gómez-Puerta J., Ramos-Casals M. et al. Therapeutic targeting of B cells for rheumatic autoimmune diseases // Pharmacol. Rev. 2011. -vol.63.- pp.127-156.

40. Fabre S., Gvisset C., Tatem L. et al. Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Immunol. 2008. -vol.155.-pp.395-402.

41. Felson D., Smolen J., Wells G. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Provisional

42. Definition of Remission in Rheumatoid Arthritis for Clinical Trials // Arthritis Rheum. 2011. - vol.63. - pp. 573-586.

43. Ferraccioli G., Tolusso B., Pallavicini F. et al. Biomarkers predictors of good EULAR response to B cell depletion therapy (BCDT) in seropositive rheumatoid arthritis patients // Arthritis Rheum. 2010. - vol.62. - Suppl. 10. - p. 1098.

44. Firestein G. Evolving concepts of rheumatoid arthritis // Nature. 2003. -vol.423, - pp. 356-361.

45. Fonseca J., Santos M., Canhäo H., Choy E. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction // Autoimmun. Rev. 2009. -vol.8, - pp. 538-542.

46. Fransen J., Stucki G., van Reil P.L.C.M. Rheumatoid arthritis measures // Arthritis Rheum. 2003,- vol.49.- pp.214-224.

47. Fries J., Spitz P., Kraines R., Holman H.R. Measurement of patient outcome in arthritis // Arthritis Rheum.- 1980.- vol.23.- pp. 137-145.

48. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation // N. Engl. J. Med. 1999. - vol.340. - pp. 448-454.

49. Gibbons L., Hyrich K. Biologic therapy for rheumatoid arthritis. Clinical efficacy and predictors of response // Blodrugs. 2009. - vol.23.- pp.111124.

50. Gonza'lez-Alvaro I., Ortiz A., Tomero E. et al. Baseline serum RANKL levels may serve to predict remission in rheumatoid arthritis patients treated with TNF antagonists // Ann. Rheum. Dis. 2007. - vol.66.- pp. 1675-1678.

51. Gottenberg J., Ravaud P., Bardin T., et al. Risk factors of severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with Rituximab in the Autoimmunity and Rituximab (AIR) registry // Arthritis Rheum.- 2010.-vol.62.- pp. 2625-2632.

52. Green M. Gough A. Devlin J. et al. Serum MMP-3 and MMP-1 and progression of joint damage in early rheumatoid arthritis // Rheumatology. -2003,-vol.42.-pp83-88.

53. Harre U., Georgess, D., Bang H., et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin // The Journal of Clinical Investigation.- 2012,- vol.122.- pp.1791-1802.

54. Harre U., Georgess D., Axmann R. et al. Anti-citrullinated protein antibodies directly induce bone loss in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2012. - vol.71.-Suppl.3.-p.59.

55. Hassfeld W., Streiner G., Graninger W. et al. Autoantibody to the nuclear antigen RA33: a marker for early rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. -1993.- vol.32.-pp.199-203.

56. Heinrich P., Behrmann I., Haan S. et al. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation // Biochem. J. 2003.- vol.374,-pp.1-20.

57. Higashida J, Wun T., Schmidt S. Safety and Efficacy of Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis Refractory to Disease Modifying Antirheumatic Drugs and Anti-Tumor Necrosis Factor-a Treatment // Rheumatology. 2005. - vol.32.- pp.2109-2115.

58. Houssiau F., Devogelaer J., Van Damme J. et al. Interleukin-6 in synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides // Arthritis Rheum. 1988. - vol.31.- pp.784-788.

59. Hueber W., Tomooka B., Batliwalla F. et al. Blood autoantibody and cytokine profiles predict response to anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis // Arthr. Res. Ther. 2009. - vol.11.- p. R76.

60. Isaacs J., Olech E., Tak P. et al. Autoantibody-positive RA patients have enhanced clinical response to rituximab when compared with seronegative patients // Ann. Rheum. Dis. 2009,- vol.68.-Suppl. 3.- p.442.

61. Jois R., Masding A., Somerville M. et al. Rituximab therapy in patients with resistant rheumatoid arthritis: real-life experience // Rheumatology. -2007.- vol.46.- pp.980-982.

62. Jones S., Richards P., Scheller J., Rose-John S. IL-6 trans signaling: the in vivo consequences // J. Interferon Cytokine Res.- 2005,- vol.25.- pp. 241253.

63. Jones G., Gu J., Lowenstein M. et al. Tocilizumab monotherapy is superior to methotrexate monotherapy in reducing disease activity in patients with rheumatoid arthritis: the ambition study // Ann. Rheum. Dis.- 2008.-vol.67.- Suppl. II.- p.89.

64. Jones G., Sebba A., Gu J. et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study // Ann. Rheum. Dis.- 2010,-vol.69.- pp.88-96.

65. Khan A., Mahmud T., Hammond T. et al. Rituximab (RTX) is more effective in active sero-positive RA than sero-negative RA // Arthritis Rheum.- 2010,- vol. 62,-Suppl. 10,- p.1830.

66. Kingsmore S. Multiplexed protein measurement: technologies and applications of protein and antibody arrays //Nat. Rev. Drug. Discov.-2006,- vol. 5,- pp. 310-320.

67. Klareskog L, Catrina Al, Paget S. Rheumatoid arthritis // Lancet.- 2009,-vol. 373,- pp. 659-672.

68. Kobayashi A., Naito S., Enomoto H. et al. Serum levels of matrix metalloproteinase 3 (stromelysin 1) for monitoring synovitis in rheumatoid arthritis // Arch. Pathol. Lab. Med.- 2007,- vol.131.- pp. 563-570.

69. Kojima T., Kaneko A.,Hirano Y. et al. Early aggressive intervention with tocilizumab for rheumatoid arthritis increases remission rate defined using a Boolean approach in clinical practice // Mod. Rheumatol.- 2012,- vol.22.-pp.370-375.

70. Kolarz G., Schodl C., Skoumal M. Osteoprotegerin Serum Levels in Rheumatoid Arthritis // J. Miner. Stoffwechs. 2003,- vol. 10,- pp. 10-12.

71. Kormelink T., Tekstra J., Thurling R. et al. Decrease in immunoglobulin free light chains in patients with rheumatoid arthritis uoin Rituximab (anti

72. CD20) treatment correlates with decrease in disease activity // Ann. Rheum. Dis.- 2010,- vol.69.- pp.2137-2144.

73. Kotake S., Sato K., Kim K. et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation // J. Bone Miner. Res. 1996.-vol. 11.- pp.88-95.

74. Kudo O., Sabokbar A., Pocock A. et al. Interleukin-6 and interleukin-11 support human osteoclast formation by a RANKL-independent mechanism // Bone.- 2003,- vol. 32,- pp. 1-7.

75. Lacativa P., Farias M. Osteoporosis and inflammation // Arq. Bras. Endocrinol. Metab.- 2010.- vol.54.- pp. 123-132.

76. Lally F., Smith E., Filer A. et al. A novel mechanism of neutrophil recruitment in a coculture model of the rheumatoid synovium // Arthritis Rheum.- 2005. vol.52.- pp. 3460-3469.

77. Leandro M., Cambridge G., Ehrenstein M., Edwards J.C.W. Reconstitution of peripheral blood B cell after depletion with rituximab in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 2006,- vol. 54.- pp. 613-620.

78. Leffers H., Ostergaard M., Glintborg B. Rheumatoid arthritis patients treated in routine care efficacy of abatacept and tocilizumab based on data from the nationwide Danish DANBIO registry // Ann. Rheum. Dis.- 2011,-vol. 70.-Suppl. 3.-p. 463.

79. Lopez-Gonzalez R., Sánchez-González M., Gomez-Castro S. Is the rheumatoid factor or concomitant treatment for the rheumatoid arthritis responsible of the Rituximab response? // Ann. Rheum. Dis.- 2010.-vol.69.-Suppl.3.- p.683.

80. Lund F. Cytokine-producing B lymphocytes-key regulators of immunity // Curr. Opin. Immunol.- 2008.- vol.20.- pp.332-338.

81. Magrini F., Mitchell V., Karl J. et al. Correlation of serum biochemical markers with response to treatment of rheumatoid arthritis with Rituximab // Ann. Rheum. Dis.- 2005.- vol.64.-Suppl.3.- p.427.

82. Manjarrez-Orduño N., Quách T., Sanz I. et al. B cells and immunological tolerance // J. Invest. Dermatol.- 2009,- vol.129.- pp.278-288.

83. Martin F, Chan A. B cell immunobiology in disease: evolving concepts from the clinics // Ann. Rev. Immunol.- 2006,- vol.24.- pp. 467-496

84. McGonagle D., Tan A., Madden J. Rituximab use in everyday clinical practice as a first-line biologic therapy for the treatment of DMARD-resistant rheumatoid arthritis // Rheumatology.- 2008.- vol. 47.- pp.865867.

85. Nakazaki S., Murayama T., Kato S. The validity of 28-joint disease activity scoring using ESR in rheumatoid arthritis with tocilizumab // Ann. Rheum. Dis.- 2011,- vol. 70.-Suppl.3.-p.618.

86. Naka T., Nishimoto N., Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine // Arthritis Res. 2002,- vol. 4.-Suppl. 3.- pp. 233-242.

87. Narvaez J., Torne C., Ruiz J. et al. Predictors of response to rituximab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to anti-TNF agents or traditional DMARD // Arthritis Rheum.- 2010,- vol. 62,-Suppl. 10,-p. 1118.

88. Nishimoto N., Yoshizaka K., Miaysaka N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter. double-blind, placebo-control led trial // Arthritis Rheum. -2004,- vol. 50,- pp. 1761-1769.

89. Nishimoto N., Kishimoto T. Humanized antihuman IL-6 receptor antibody, tocilizumab // Handb. Exp. Pharmacol. 2008.- vol. 181,- pp. 151160.

90. Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al. Relationship between serum IL-6 levels after tocilizumab treatment an clinical remission in active rheumaroid arthritis patients // Ann. Rheum. Dis.-2008.- vol. 67.-Suppl II.-p. 90.

91. Nishimoto N. Drug free remission after cessation of Actemra monotherapy (DREAM study) // Ann. Rheum. Dis. 2010.- vol.69.-Suppl.3.- p.98.

92. Peluso G., Fuustin F., Gremese E. et al. B-cell depletion in rheumatoid arthritis: searching for serologic and clinical baseline factors that could predict long-term efficacy // Ann. Rheum. Dis. 2010.- vol.69.-Suppl. 3.-p. 683.

93. Prestigiacomo T., Binder S. Detection of autoantibodies using protein arrays In: Shoenfeld Y., Gershwin M.E., Meroni P.L. Autoantibodies 2nd ed. Oxford, Elsevier B.V. 2007,- pp. 799 -807.

94. Reff M., Carner K., Chambers K. et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20 // Blood. 1994,- vol. 83,-pp.435-445.

95. Ribbens C., Andre B., Kaye O. et al. Synovial fluid matrix metalloproteinase 3 levels are increased in inflammatory arthritis whether erosive or not // Rheumatology. 2000.- vol.39.- pp. 1357-1365.

96. Ribbens C., Porras M., Franchimont N. et al. Increased matrix metalloproteinase-3 serum levels in rheumatic diseases: relationship with synovitis and steroid treatment // Ann. Rheum. Dis.- 2002.- vol.61.- pp. 161166.

97. Rintelen B., Sautner J., Haindl P. et al. Comparison of three rheumatoid arthritis disease activity scores in clinical routine // Scand. J. Rheumatol.-2009,- vol.38.- pp.336-341.

98. Roland P., Mignot S., Bruns A. Antibodies to mutated citrullinated vimentin for diagnosing rheumatoid arthritis in anti-CCP-negative patients and for monitoring infliximab therapy // Arthritis Res. Therapy.- 2008.-vol.10.-pp. R142.

99. Roll P., Dorner T., Tony H-P. Anti-CD20 therapy in patients with rheumatoid arthritis: predictors of response and B cell subset regeneration after repeated treatment // Arthritis Rheum.- 2008.- vol. 58.- pp.1566-1575.

100. Roll P., Muhammad K., Schumann M. In vivo effect of the antiinterleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab on the B-cell compartment // Arthritis Rheum. 2011,- vol.63.- pp.1255-1264.

101. Romano M., Polentarutti N., Fruscella P. et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment // Immunity. 1997.- vol. 6,- pp. 315-325.

102. Rose-John S., Scheller J., Elson G., Jones S.A. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer // J. Leukoc. Biol. 2006.- vol. 80.- pp. 227-236.

103. Rosengren S., Wei N., Kalunian K. et al. Elevated autoantibody content in rheumatoid arthritis synovia with lymphoid aggregates and the effect of Rituximab // Arth. Res. Ther. 2008.- vol.10.- p.R105.

104. Samuels J., Ng Y., Coupillaud C. et al. Impaired early B cell tolerance in patients with rheumatoid arthritis // J. Exp. Med. 2005.- vol. 201,-pp.1659-1667.

105. Sato M., Takemura M., Shimizu K. et al. Effect of tocilizumab on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis. 2012.- vol.71.-Suppl.3- p.655.

106. Schett G. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Osteoclasts // Arthritis Res. Ther. 2007,- vol. 9,- p. 203.

107. Sellam J., Rouanet S., Taoufik Y. Predictive factors of response to Rituximab in rheumatoid arthritis with inadequate response or intolerance to anti-TNF: data from the SMART trial // Ann. Rheum. Dis. 2010.-vol.69.-Suppl.3.- p.68.

108. Sellam J., Hendel-Chavez H., Rouanet S. et al. B cell activation biomarkers as predictive factors for the response to rituximab in rheumatoid arthritis: a six-month, national, multicenter, open-label study // Arthritis Rheum. 2011.-vol.63.-pp.933-938.

109. Shaver T., Anderson J., Weidensaul D. et al. The problem of rheumatoid arthritis disease activity and remission in clinical practice // J. Rheumatol.-2008,- vol. 35,-pp. 1015-1022.

110. Silveman G. Therapeutic B cell depletion and regeneration in rheumatoid arthritis. Emerging patterns and paradigms // Arthritis Rheum.-2006.- vol.54.- pp. 2356-2367.

111. Silverman G., Schwartzman S., Townsend M. et al. Identification of biomarkers for enhanced benefit to Rituximab in rheumatoid arthritis: role for autoantibodies and inflammatory markers // Arthritis Rheum.- 2009.-vol. 60.-Suppl.- p.628.

112. Smolen J., Breedveld F.,Schiff M., et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice // Rheumatology.-2003,- vol.42.- pp. 244-257.

113. Smolen J.S., Aletaha D., Koeller M. et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis // Lancet.- 2007,- vol. 370,- pp. 1861-1874.

114. Smolen J., Weinblatt M. When patients with rheumatoid arthritis fail tumour necrosis factor inhibitors: what is the next step? // Ann. Rheum. Dis. 2008,- vol.67.- pp.1497-1498.

115. Smolen J., Aletaha D. Bijsma JWJ et al. For the T2T Exspert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force // Ann. Rheum. Dis. 2010.- vol. 69.- pp. 631-637.

116. Smolen J., Aletaha D. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab and attainment of disease remission in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 2011. vol.63.- pp. 43-52.

117. Steinbrocker O., Traeger C., Batterman R. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis // J. Amer. Med. Assoc. 1949: 140. -8. 659-662.

118. Strangfeld A., Eveslage M., Kekow J. et al. Effectiveness of treatment with Rituximab depends on autoantibody status results from 1 years experience in German Biologies Register RABBIT // Arthritis Rheum. -2009,- vol.60.-Suppl.- p.643.

119. Syversen S., Göll G., van der Heijde D., et al. Cartilage and bone biomarkers in rheumatoid arthritis: prediction of 10-year radiographic progression // J. Rheumatol.- 2009.- vol.36.- pp.266-272.

120. Tak P., Cohen S., Emery P. et al. Baseline autoantibody status (RF, ant-CCP) and clinical response following the first treatment course with rituximab // Arthritis Rheum.- 2006,- vol.54.-Suppl. 9.- p.368.

121. Tak P., Rigby W., Rubbert-Roth A. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial // Ann. Rheum. Dis. 2011.-vol.70.- pp.39-46.

122. Teng Y., Levarht E., Hashemi M, et al. Immunohistochemical analysis as a means to predict responsiveness to riruximab treatment // Arthritis Rheum. -2007,- vol. 56.-pp. 3909-3918.

123. Thurlings R., Vos K., Wijbrandts C. et al. Synovial tissue response to Rituximab: mechanism of action and identification of biomarkers of response // Ann. Rheum. Dis. 2008,- vol. 67.- pp. 917-925.

124. Thurling R., Boumans M., Vos K. et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to Rituximab treatment in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2009.- vol.60.-Suppl.-p.630.

125. Toubi E., Kesser A., Slobodin G. et al. Macrophage function changes following rituximab treatment in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2007.- vol.66.- pp. 818-820.

126. Tozzoli R., Bizzaro N. Novel diagnostic methods for autoantibody detection. In: Shoenfeld Y., Gershwin M.E., Meroni P.L. Autoantibodies 2nd ed. Oxford, Elsevier B.V.- 2007,- pp. 77 -82.

127. Tsiakalos A., Avgoustidis N., Moutsopoulos H. Rituximab therapy in Greek patients with rheumatoid arthritis // Biologies: Targets & Therapy.- 2008.-vol.2.- pp. 911-916.

128. Ursum J., Schaardenburg D., Nielen M. The value of antibodies to mutated citrullinated vimentin in early arthritis // Ann. Rheum. Dis.- 2007,- vol. 66.-Suppl.l 1.- p. 339.

129. Vital E., Dass S., Rawstron A. et al. Management of nonresponse to rituximab in rheumatoid arthritis. Predictors and outcome of re-treatment // Arthritis Rheum. 2010,- vol. 62,- pp. 1273-1279.

130. Vizioli C., Viana V., Ribeiro A. Auto-antibody titers for monitoring rituximab therapy in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2012. -vol.71.-Suppl.3.-p. 667.

131. Welsing P., Landewe R, van Riel P. et al. The relationship between diseaseactivity and radiologic progression in patients with rheumatoid arthritis: a longitudinal analysis // Arthritis Rheum. 2004,- vol.50.- pp.2082-2093.

132. Wheater G., Hogan V., Teng O. et al. Suppression of bone turnover by Rituximab in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2010.-vol.69.-Suppl.3.- p.547.

133. Yamana J., Iwahashi M., Kim M. et al. T-Cell-Related Cytokines Are Inhibited in Response to Tocilizumab in Patients with Rheumatoid Arthritis in Contrast with TNF Inhibitor // Arthritis Rheum. 2011.- vol.63.-Suppl.-p.18.

134. Yokoe I., Nishio S., Sato H., Kobayashi H. Comparison of MMP-3 levels in rheumatoid arthritis after treatment with tocilizumab or infliximab for 12 weeks // Mod. Rheumatol. 2011.- vol. 21,- pp. 710-714.

135. Yoshida K., Kishimoto M., Tokuda Y. Tocilizumab vs TNF inhibitors: difference in the quality of remission // Ann. Rheum. Dis. 2011,- vol.70.-Suppl. 3.-p. 470.

136. Youinou P, Jamin C, Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2007.- vol. 25.-pp. 318-328.

137. Young-Min S. Cawston T. Marshall N. et al. Biomarkers predict radiographic progression in early rheumatoid arthritis and perform well compared with traditional markers // Arthritis Rheum. 2007.- vol. 56.-pp.3236-3247.

138. C. Zimmermann, E. Hoefler, G. Steiner. Diagnostic value of anti-ccp and anti-mutated citrullinated vimentin (MCV) testing in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2008,- vol.67.-Suppl. II- p.149.