Сравнительная характеристика методов оценки степени тяжести больных с легочной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Казымлы, Айгюн Вюгар кызы

• Казымлы, Айгюн Вюгар кызы
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Казымлы, Айгюн Вюгар кызы

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Определение и классификация легочной гипертензии

1.2. Основные моменты патогенеза легочной артериальной гипертензии

1.4.1. Функциональный класс легочной гипертензии

1.4.2. Оценка физической работоспособности больных с легочной гипертензией

1.4.3. Гемодинамические параметры в оценке тяжести больных с легочной гипертензией

1.4.4. Оценка функции правого желудочка у больных с легочной гипертензией

1.4.5. Оценка состояния сосудов малого круга кровообращения

1.4.6. Значение исследования биомаркеров в оценке степени тяжести легочной гипертензии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Инструментально-лабораторные методы исследования

2.2.1. Катетеризация правых камер сердца

2.2.2. Эхокардиографическая оценка правых камер сердца

2.2.3. Метод комплексного исследования функции внешнего дыхания

2.2.4. Метод магнитно-резонансной томографии

2.2.5 Оценка уровня физической работоспособности

2.2.5.1. Тест с шестиминутной ходьбой

2.2.5.2. Кардиопульмональный нагрузочный тест

2.2.6. Методы иммунноферментного анализа

2.3. Методы статистической обработки результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая картина и выживаемость больных с легочной гипертензией

3.2. Результаты эхокардиографического исследования больных с легочной гипертензией

3.3. Результаты катетеризации правых камер сердца у больных с легочной гипертензией

3.4. Результаты функционального тестирования легких у больных с легочной гипертензией

3.5. Оценка физической работоспособности у больных с легочной гипертензией

3.5.1. Оценка физической работоспособности с помощью Т6МХ

3.5.2. Оценка уровня физической работоспособности у больных с легочной гипертензией с помощью эргоспирометрии

3.6. Оценка структурно-функционального состояния сердца и сосудов малого круга кровообращения с помощью магнитно-резонансной томографии

3.7. Исследование биомаркеров у больных легочной гипертензией

3.7.1. Исследование миелопероксидазы в плазме крови

3.7.2. Асимметричный диметиларгинин

3.7.3. Остеопонтин

3.3.4. Натрийуретический пептид

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика методов оценки степени тяжести больных с легочной гипертензией»

ВВЕДЕНИЕ

Легочная гипертензия — группа заболеваний, для которых характерно повышение давления в легочной артерии, приводящее к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной смерти пациентов. Прекапиллярная легочная гипертензия диагностируется по данным катетеризации правых камер сердца при повышении среднего давления в легочной артерии > 25 мм рт. ст., легочно-сосудистого сопротивлении более 3 единиц Вуда и при наличии давления заклинивания в легочной артерии (ДЗЛК) < 15 мм рт. ст. К прекапиллярной легочной гипертензии относится легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) (I класс легочных гипертензий, ESC Guidelines, 2009), включающая такие заболевания, как идиопатическая легочная артериальная гипертензия; легочная гипертензия, ассоциированная с другими заболеваниями, лекарственными и токсическими воздействиями, а также хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия.

К ключевым механизмам патогенеза прекапиллярной легочной гипертензии относится вазоконстрикция, возникающая вследствие снижения продукции вазодилатирующих и увеличения продукции вазоконстрикторных субстанций эндотелием, ремоделирование легочных сосудов с формированием провоспалительных и протромботических условий [Tuder R.M., 2007; Mathew R., 2011]. Прогноз пациентов с легочной гипертензией связан с целым рядом патофизиологических процессов, определяющих скорость развития структурных изменений в сосудах малого круга кровообращения и формирование дисфункции правого желудочка. К факторам неблагоприятного прогноза легочной гипертензии в настоящее время относят тяжесть клинических проявлений заболевания, наличие признаков правожелудочковой сердечной недостаточности [Sitbon О., 2002] и такие показатели физической работоспособности, как дистанция прохождения в тесте с шестиминутной ходьбой (Т6МХ) [Sitbon О., 2005; Raymond L., 2010] и пиковое потребление кислорода [Sitbon О., 2002; Sun X.G., 2001],> а также уровень мозгового натрийуретического пептида [Fijalkowska

А., 2006; Mauritz G.J., 2011], данные эхокардиографического исследования (TAPSE — систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца) [Forfia P.R., 2006; Bierre G., 2010] и гемодинамические параметры, полученные при катетеризации правых камер сердца (давление в правом предсердии (ПП) >15 мм рт. ст.; сердечный индекс (СИ) < 2,0 л/мин/м2) [D'Alonzo G.E., 1991; Sitbon О., 2002].

Несмотря на то, что Т6МХ — наиболее доступный, легко воспроизводимый метод оценки функционального состояния и прогноза пациентов с легочной гипертензией, на результаты теста влияют возраст, пол, антропометрические данные, мотивация, когнитивные особенности пациента. Кроме того, наличие сопутствующей патологии — заболевания легких, костно-мышечной патологии — может снижать информативность теста [Papathanasiou J.V., 2013].

Широкая вариабельность уровня мозгового натрийуретического пептида у одного и того же пациента и отсутствие динамики на фоне терапии снижают информативность данного показателя в оценке прогноза больных с легочной гипертензией [Andreassen А.К., 2006].

Эхокардиографический метод, используемый в оценке функции правого желудочка, также имеет свои ограничения, связанные с качеством визуализации, квалификацией исследователя и возможностями аппарата.

Наиболее достоверным методом диагностики и оценки степени тяжести легочной гипертензии по-прежнему служит катетеризация правых камер сердца, которая ввиду своей инвазивности и высокого риска развития осложнений может выполняться только в специализированных центрах, что делает ее менее доступной для мониторирования состояния больных с легочной гипертензией.

Все это создает предпосылки для поиска новых неинвазивных маркеров степени тяжести больных с легочной гипертензией.

Степень разработанности темы исследования

Существенный вклад в изучение проблемы легочной гипертензии, а именно патогенеза, оценки степени тяжести и прогноза больных с легочной гипертензией внесли работы следующих отечественных исследователей: И.Е. Чазовой, Т.В. Мартынюк, С.Н. Авдеева, A.B. Волкова, а также зарубежных авторов: N. Galie, М. Humbert, А. Torbicki, М.М. Hoeper, R.M. Tuder, G. Simonneau, K.M. Moser, G.E. D'Alonzo, J. Sandoval, P.R. Forfia, O. Sitbon.

В течение последних десятилетий, благодаря многочисленным исследованиям, для оценки степени тяжести и прогноза больных с легочной гипертензией определен ряд лабораторных и инструментальных показателей. Однако каждый из них в отдельности имеет ограничения в рутинной клинической практике либо в связи с техническими аспектами метода, либо вследствие анатомических особенностей или функционального состояния пациента. Существуют отдельные работы, посвященные изучению биомаркеров, параметров, оцениваемых при выполнении ЭХОКГ, МРТ сердца, исследованию физической работоспособности и гемодинамических параметров. При этом результаты комплексной оценки больных с легочной гипертензией с целью определения тяжести заболевания всеми возможными методами исследования практически отсутствуют.

Цель исследования

Провести сравнительный анализ информативности визуализирующих методов исследования, нагрузочных тестов и циркулирующих биомаркеров для характеристики степени тяжести больных с легочной гипертензией.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать клинические и гемодинамические особенности больных с легочной гипертензией в зависимости от этиологии заболевания и степени его тяжести.

2. Изучить возможности визуализирующих методов в оценке структурно-функциональных изменений правых камер сердца и легочной артерии у больных с легочной гипертензией.

3. Оценить структуру ответа кардиореспираторной системы на физическую нагрузку в зависимости от этиологии и функционального класса легочной гипертензии.

4. Изучить содержание асимметричного диметиларгинина, миелопероксидазы и остеопонтина в периферической крови больных с легочной гипертензией.

5. Оценить информативность неинвазивных методов диагностики для характеристики гемодинамических изменений у больных с легочной гипертензией различного генеза.

Основные положения, выносимые на защиту

Тяжесть больного с легочной гипертензией определяется структурно-функциональными изменениями правого желудочка, степенью снижения сердечного индекса и уровнем его физической работоспособности по данным теста с шестиминутной ходьбой и эргоспирометрии. Для оценки сократительной способности правого желудочка, наряду с магнитно-резонансной томографией, могут успешно применяться такие эхокардиографические показатели, как фракционное изменение площади правого желудочка и систолическая скорость кольца трикуспидального клапана, которая в сочетании изменением соотношения конечно-диастолических размеров правого и левого желудочков

наилучшим образом отражает гемодинамические показатели малого круга кровообращения.

Уровень миелопероксидазы в плазме крови отражает степень гемодинамических нарушений и ассоциирован с развитием дисфункции правого желудочка и ремоделированием сосудов малого круга кровообращения. Снижение физической работоспособности у больных с легочной гипертензией сопряжено с повышением концентрации циркулирующих остеопонтина и асимметричного диметиларгинина. Наиболее информативным показателем в оценке степени тяжести больных с легочной гипертензией по-прежнему остается мозговой натрийуретический пропептид.

Научная новизна

Благодаря комплексному обследованию больных с легочной гипертензией получены новые данные об информативности эхокардиографического метода для оценки структурно-функциональных изменений правых камер сердца. Показано, что между эхокардиографическими параметрами, отражающими систолическую функцию правого желудочка, и такими гемодинамическими параметрами, как легочно-сосудистое сопротивление, сердечный индекс, среднее давление в легочной артерии, существует тесная корреляционная связь.

Продемонстрировано, что дистанция прохождения в тесте с шестиминутной ходьбой, характеризуя субмаксимальный уровень переносимости физической нагрузки, косвенно отражает структурно-функциональное состояние правых и левых камер сердца. Установлено, что снижение пикового потребления О2 ассоциировано с изменением основных гемодинамических параметров: сердечным индексом, давлением в правом предсердии, индексом легочно-сосудистого сопротивления, а также с параметрами, характеризующими структурно-функциональное состояние правых и левых камер сердца, а также сосудов малого круга кровообращения.

Таким образом, подтверждено, что эргоспирометрия может использоваться в качестве интегрального метода для оценки состояния кардиореспираторной системы у больных с легочной гипертензией.

Впервые предложена формула расчета индекса жесткости «(3» легочной артерии на основании определения индекса растяжимости легочной артерии с помощью магнитно-резонансной томографии. Показано, что индекс растяжимости легочной артерии отражает ремоделирование сосудов малого круга кровообращения и может использоваться для оценки степени тяжести больных с легочной гипертензией.

Впервые продемонстрировано диагностическое значение определения уровня миелопероксидазы для оценки степени тяжести больных с легочной гипертензией. Показано, что содержание циркулирующих асимметричного диметиларгинина и остеопонтина коррелирует с показателями физической работоспособности пациентов с легочной гипертензией. Впервые продемонстрировано значение комплексного использования биомаркеров для характеристики различных звеньев патогенеза легочной гипертензии: эндотелиальной дисфункции, воспаления и оксидативного стресса. Установлено, что комбинация таких биомаркеров как миелопероксидаза и мозговой натрийуретический пропептид в наибольшей степени отражает состояние гемодинамики малого круга кровообращения и систолической функции правого желудочка.

Теоретическая и практическая значимость работы

Магнитно-резонансная томография является золотым стандартом для оценки систолической функции правого желудочка. Но такие эхокардиографические показатели, как систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца, соотношение размеров правого и левого желудочков, а также фракционное изменение площади правого желудочка могут

использоваться для оценки функционального состояния правого желудочка у больных с легочной гипертензией. Наибольшую информативность для характеристики гемодинамики малого круга кровообращения имеют соотношение конечно-диастолических размеров правого и левого желудочков, систолическая скорость кольца трикуспидального клапана.

Показано, что снижение индекса растяжимости <20% ассоциировано с наличием эхокардиографических признаков систолической дисфункции правого желудочка и уменьшением пикового потребления кислорода по данным эргоспирометрии.

Продемонстрировано, что комбинация таких параметров как дистанция прохождения в тесте с шестиминутной ходьбой, пиковое потребление кислорода и величина прироста кислородного пульса на физическую нагрузку может использоваться для мониторирования состояния больных с легочной гипертензией.

Установлено, что наиболее информативными биомаркерами для динамического наблюдения за пациентами с легочной гипертензией являются миелопероксидаза и мозговой натрийуретический пропептид.

Методология и методы исследования

Объектом исследования были 72 пациента с легочной гипертензией различной этиологии, предметом исследования — неинвазивные методы оценки степени их тяжести. В работе использованы общеклинические, лабораторные и инструментальные методы исследования, соответствующие современному методическому уровню обследования больных с легочной гипертензией. Достоверность полученных данных подтверждена методами математической статистики.

Степень достоверности и апробация материалов диссертации

Степень достоверности полученных в работе результатов определяется достаточным объемом выборки, а также использованием современных методов исследования. Кроме того, достоверность подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Полученные результаты соответствуют поставленным задачам.

Материалы исследования представлены в виде докладов и обсуждены на IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» (Санкт-Петербург, 2012 г.), 3-м Мировом Конгрессе по сердечной недостаточности (Стамбул, 2012 г.), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Белград, 2012 г), 22-м Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Лондон, 2012 г); 5-м Мировом симпозиуме по легочной гипертензии (Ницца, 2013 г.), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Лиссабон, 2013 г.), 23-м Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, 2013 г.), Европейском конгрессе кардиологов (Амстердам, 2013 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2013 г.).

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов работы

Результаты научного исследования используются в клинической работе ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Минздрава России и на кафедре факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики

им. Г.Ф. Ланга с клиникой ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. В работе содержится 25 рисунков и 26 таблиц. Список цитируемой литературы включает 211 источников, из которых 207 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение и классификация легочной гипертензии

История изучения легочной гипертензии насчитывает более 2 веков. Вместе с тем, значительный прогресс в понимании патогенеза и лечения легочной гипертензии (ЛГ) достигнут в последние два десятилетия. Появление новых знаний о патофизиологии и особенностях патоморфологических изменений при ЛГ способствовало созданию новых классификаций, последняя из которых утверждена на IV Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии в Дана Пойнт (США) в 2008 г. [1, 2]. Именно эта классификация, выделившая 5 основных классов ЛГ, и была рекомендована к использованию Европейским обществом кардиологов и Европейским респираторным обществом, а также одобрена Международным обществом по трансплантации сердца и легких [3, 4]. Согласно этим рекомендациям легочная гипертензия — гемодинамическое состояние, при котором давление в легочной артерии повышено > 25 мм рт. ст. в покое при катетеризации правых камер сердца.

В соответствии с классификацией Европейского общества кардиологов к первому классу ЛГ относится легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), для которой характерно поражение мелких артерий и артериол малого круга кровообращения с повышением легочно-сосудистого сопротивления более 240 дин*сек и цифрами давления заклинивания в легочной артерии или конечно-диастолического давления в левом желудочке, не превышающими 15 мм рт. ст. Эта группа заболеваний с чертами прекапиллярной легочной гипертензии приводит к быстрому развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной смерти пациентов.

К ЛАГ относятся такие заболевания, как идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ), семейная легочная артериальная гипертензия; легочная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани, врожденными пороками сердца, ВИЧ-

инфекцией, лекарственными и токсическими воздействиями; порто-пульмональная гипертензия. Наряду с ЛАГ, к прекапиллярной легочной гипертензии по механизму развития относится и хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) [3, 4].

В связи с тем, что ЛАГ принадлежит к редким заболеваниям, основную информацию о заболеваемости и распространенности этой патологии отражают национальные регистры, создаваемые в различных странах с начала 80-х годов прошлого века. В настоящее время существует 11 крупных регистров ЛАГ, но только Испанский регистр включает больных с ХТЭЛГ [5]. По данным различных регистров распространенность ЛАГ варьирует в пределах 6,6-26 случаев, а заболеваемость в зависимости от регистра от 1,1 до 7,6 случаев на миллион взрослого населения в год [5, 6]. В отличие от ЛАГ заболеваемость ХТЭЛГ по данным испанского регистра составляет 0,9 случая, а распространенность — 3,2 случая на миллион взрослого населения в год [7]. С улучшением качества диагностики и лечения больных с ЛАГ в настоящее время наблюдается изменение тендерных и возрастных особенностей больных с ЛАГ. Если в начале 1980 г. среди больных с ИЛАГ превалировали женщины молодого возраста, то по данным последних регистров наблюдается увеличение больных среднего возраста. Меняется и соотношение женщин и мужчин в различных возрастных категориях. Так, по данным европейского регистра COMPARE соотношение мужчин и женщин с ИЛАГ у лиц моложе 65 лет составляло 2,3:1, а у лиц > 65 лет — 1,2:1 [5, 8].

1.2. Основные моменты патогенеза легочной артериальной гипертензии

Последние десятилетия ознаменовались значительными успехами в изучении патофизиологии и патогенеза легочной гипертензии как в клинике, так и в эксперименте [9, 10, 11, 12]. Хорошо известно, что ключевым звеном в патогенезе легочной гипертензии служит эндотелиальная дисфункция. Именно

с ней связывают развитие вазоконстрикторных реакций, которые возникают вследствие снижения продукции вазодилатирующих и увеличения продукции вазоконстрикторных субстанций эндотелием, а также ремоделирование легочных сосудов с формированием провоспалительных и протромботических условий [13, 14, 15]. К основным вазодилататорам относятся оксид азота и простациклин, которые подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и препятствуют активации тромбоцитов. Продукция вазодилатирующих субстанций предотвращает повышение легочно-сосудистого сопротивления [14, 16-21]. Напротив, избыточный синтез таких вазоконстрикторов как эндотелии-1 и тромбоксан А2 стимулирует повышение сосудистого тонуса и пролиферацию гладкомышечных клеток [14, 22, 23]. Дополнительную роль в вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток играет серотонин [22, 24, 25].

Таким образом, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток сосудов приводит к сужению просвета артериол и изменению вазореактивности микроциркуляторного русла малого круга кровообращения [25, 26]. Патологические изменения затрагивают в основном дистальные отделы легочных артерий, диаметр которых составляет от 70 до 500 мкм, а также прекапиллярные сосуды с диаметром менее 70 мкм [27]. Процесс ремоделирования происходит во всех трех слоях сосудистой стенки, включая гиперплазию интимы, гипертрофию средней оболочки и утолщение адвентиции с формированием периваскулярных инфильтратов [4, 27, 28]. Считается, что гипертрофия средней оболочки артерии относится к ранним и наиболее обратимым поражениям [28]. Более поздние стадии заболевания характеризуются формированием плексиформных изменений сосудов [22, 27, 28, 29]. Функциональное состояние гладкомышечных клеток сосудов регулируется содержанием ионов калия и кальция в клетке. Нарушение функционирования калиевых каналов гладкомышечных клеток приводит к деполяризации мембраны и увеличению концентрации внутриклеточного кальция, который является важным регулятором сосудистого тонуса и пролиферации клеток [12, 30, 31].

Развитие эндотелиальной дисфункции при ЛГ сопровождается активацией воспалительных процессов. Роль провоспалительных цитокинов и хемокинов в патогенезе ЛГ продемонстрирована как на экспериментальных моделях крыс [12, 32-34], так и у больных с данной патологией [35-37]. Большая часть пациентов с ЛГ имеют признаки аутоиммунного и/или активного воспаления, о чем свидетельствует повышение циркулирующих антиядерных антител, ростовых факторов (тромбоцитарный фактор роста) и высокий уровень провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1, -6, макрофагальный воспалительный белок-1а [27, 35-38]. Участие клеток воспаления в патогенезе ЛГ подтверждается наличием Т- и В-лимфоцитов, инфильтрирующих область плексиформных поражений сосудов [27, 39].

В последние годы активно изучается роль оксидативного стресса в патогенезе легочной гипертензии [12, 40-42]. Активные формы кислорода, способствующие перекисному окислению липидов и повреждению ДНК, образуются в тканях легких под влиянием тканевой гипоксии и активации каскада воспалительных реакций [41-42]. Иммуногистохимический анализ биоптатов легких пациентов с тяжелой ЛГ выявил повышение содержание 3-нитротирозина, который считается маркером МО-зависимого оксидативного стресса и является продуктом нитрозилирования тирозина при участии реактивных форм азота, таких как пероксинитрит и оксид азота [41]. На экспериментальных моделях крыс с ЛГ и у пациентов с ЛАГ подтверждена связь окислительного стресса с ремоделированием сосудов малого круга кровообращения и дисфункцией ПЖ, что подчеркивает значение этого звена патогенеза в развитии ЛГ [43].

Несмотря на то, что ЛАГ и ХТЭЛГ в клинической классификации легочной гипертензии относятся к различным группам, оба эти заболевания имеют общие патогенетические механизмы развития, включая эндотелиальную дисфункцию и ремоделирование легочных сосудов [29, 44]. Ведь только 3,8% случаев острой тромбоэмболии легочной артерии приводят к развитию ХТЭЛГ [45]. В отличие от ЛАГ обструктивные изменения при ХТЭЛГ в большинстве

случаев затрагивают более крупные сосуды [44]. В основе неразрешенных тромбозов проксимальных легочных артерий лежит сочетание 2 механизмов: 1) полная обструкция просвета сосуда; 2) индукция вторичных изменений в эндотелии сосуда и неполное ремоделирование тромба [29]. В настоящее время существует гипотеза, что ХТЭЛГ по аналогии с ЛАГ также может быть вызвана тромбозом in situ в результате первичной артериопатии и эндотелиальной дисфункции [46-48], чем и объясняется отсутствие в анамнезе у 63% больных с ХТЭЛГ эпизода острой тромбоэмболии легочной артерии [49]. Интересен и тот факт, что сходные с ЛАГ сосудистые артериопатиии (в том числе плексиформные изменения) могут встречаться у больных с ХТЭЛГ как в окклюзированных, так и в неокклюзированных сосудах микроциркуляторного русла [44].

Таким образом, отдельные патобиологические процессы, происходящие в клетках и тканях больных с ЛГ, хорошо изучены. Вместе с тем, факторы, играющие триггерную роль и ускоряющие развитие патологических изменений в легочных сосудах, до сих пор не известны [13].

1.3. Клиническая картина и алгоритм обследования больных

с легочной гипертензией

Основными жалобами больных с ЛАГ являются повышенная утомляемость, слабость, одышка при физической нагрузке, дискомфорт в левой половине грудной клетки (реже сжимающие боли за грудиной при физической нагрузке) [50], обморочные состояния, а также клинические проявления недостаточности насосной функции правого желудочка: отеки ног и жидкость в брюшной полости [51]. Отсутствие патогномоничных симптомов легочной гипертензии создает определенные сложности для своевременной диагностики и, соответственно, лечения больных с ЛГ. Так, по данным американского

регистра REVEAL время от появления симптомов до постановки диагноза составляет 34,1 ±1,2 месяца [52].

Основные этапы диагностики ЛГ включают скрининговое обследование, постановку предварительного диагноза, верификацию диагноза, определение клинического класса ЛГ и оценку степени ее тяжести. Основным скрининговым методом диагностики ЛГ служит эхокардиография, которая позволяет рассчитать давление в легочной артерии, оценить функцию и размеры правых и левых камер сердца. Золотым стандартом в диагностики ЛАГ является катетеризация правых камер сердца. ИЛАГ диагностируется после исключения других причин, приводящих к развитию ЛГ [3,4].

1.4. Прогноз и методы оценки степени тяжести больных с легочной

гипертензией

Легочная артериальная гипертензия относится к редким заболеваниям с неблагоприятным прогнозом. По данным регистра Национального института здоровья США (№Н, 1981-1985) при отсутствии специфической терапии средняя выживаемость больных с ИЛАГ составляет 2,8 года. В течение первого года свобода от смерти и трансплантации легких достигает 68%, спустя 3 года 48% и через 5 лет после постановки диагноза 34%, что сопоставимо с наиболее тяжелыми формами онкологических заболеваний, а также с такими грозными заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной системы, как инфаркт миокарда и идиопатический легочный фиброз [53]. По данным исследований, проведенных в Мексике, Японии и Индии, средняя выживаемость больных с ЛАГ также находилась в диапазоне от 2 до 3 лет [54, 55].

Прогноз пациента с ЛАГ зависит от этиологии ЛГ и компенсаторных возможностей ПЖ. В частности, прогноз пациентов с ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, хуже, чем у больных с

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Казымлы, Айгюн Вюгар кызы, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Simonneau, G. Clinical classification of pulmonary hypertension / G. Simonneau, N. Galiè, L.J. Rubin et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — N43, Suppl. 12, —S. 5-12.

2. Simonneau, G. Updated clinical classification of pulmonary hypertension /

G. Simonneau, I.M. Robbins, M. Beghetti et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — N 54, Suppl. 1. — S43-S54.

3. Galiè, N. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension / N. Galiè, M.M. Hoeper, M. Humbert et al. // Eur. Respir. J. — 2009.—N34. —P. 1219-1263.

4. Galiè, N. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) hypertension / N. Galiè, M.M. Hoeper, M. Humbert et al. // Eur. Heart. J. — 2009. — N 30. — P. 2493-2537.

5. Pulmonary arterial hypertension: epidemiology and registries / M.D. McGoon, R.L. Benza, P. Escribano-Subias, X. Jiang et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2013. — N 62, Suppl. 25. — D51-D59.

6. Humbert, M. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry / M. Humbert, O. Sitbon, A. Chaouat et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. —2006.—N 173. —P. 1023-1030.

7. Escribano-Subias, P. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry / P. Escribano-Subias, I. Blanco, M. Lopez-Meseguer et al. // Eur. Respir. J. — 2012. — N 40. — P. 596-603.

8. Hoeper, M.M. Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension: results from the COMPERA registry / M.M. Hoeper, D. Huscher,

H.A. Ghofrani et al. // Int. J. Cardiol. — 2013. — N 168. — P. 871-880.

9. Медведева, Н.А. Влияние хронического введения аминогуанидина на реактивность легочных сосудов у крыс с монокроталиновой моделью легочной гипертензии / Н.А. Медведева, А.Б. Постников, А.П. Бонарцев, А.В. Славуцкая // Российский физиологический журнал. — 2004. — №7, —С. 908-915.

10. Firth, A.L. Idiopathic pulmonary arterial hypertension / A.L. Firth, J. Mandel, J.X.-J. Yuan // Dis. Model Mech. — 2010. — Vol. 3, N 5-6. — P. 268-273.

11. West J. Experimental and transgenic models of pulmonary hypertension / J. West, A. Hemnes // Compr. Physiol. — 2011. — Vol. 1, Issue 2. — P. 769782.

12. A process-based review of mouse models of pulmonary hypertension / M. Das, J. Fessel, H. Tang, J. West // Pulm Circ. — 2012. — Vol. 2, N 4. — P. 415433.

13. Relevant issues in the pathology and Pathobiology of Pulmonary Hypertension / R.M. Tuder, S.L.Archer, P. Dorfmuller, S.C. Erzurum // J. Am. Coll. Cardiol. — 2013. — Vol. 62, Issue 26. — P. 51-59.

14. Budhiraja, R. Endothelial Dysfunction in Pulmonary Hypertension / R. Budhiraja, R.M. Tuder, P.M. Hassoun // Circ. — 2004. — Vol. 20, N 109 (2). —P. 159-165.

15. Morrell, N.W. Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension / N.W. Morrell, S. Adnot, S.L. Archer et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. —N 54 (Suppl. 1) — S20-S31.

16. Dinh-Xuan, A.T. Endothelial modulation of pulmonary vascular tone / A.T. Dinh-Xuan // Eur. Respir. J. — 1992. — N 5. — P. 757-776.

17. Ozaki, M. Reduced hypoxic pulmonary vascular remodeling by nitric oxide from the endothelium / M. Ozaki, S. Kawashima, T. Yamashita et al. // Hypertension. — 2001. — N 37. — P. 322-327.

18. Nitric oxide deficiency in pulmonary hypertension: Pathobiology and implications for therapy / A.R. Tonelli, S. Haserodt, M. Aytekin, R.A. Dweik // Pulm

Cire. — 2013 Jan. — Vol.3, N 1. — P. 20-30. doi: 10.4103/20458932.109911.

19. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.M. Botting // N. Engl. J. Med. — 1990. — N 323. — P. 27-36.

20. Geraci, M.W. Pulmonary prostacyclin synthase overexpression in transgenic mice protects against development of hypoxic pulmonary hypertension / M.W. Geraci, B. Gao, D.C. Shepherd et al. // J. Clin. Invest. — 1999. — N 103. —P. 1509-1515.

21. Tuder, R.M. Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension / R.M. Tuder, C.D. Cool, M.W. Geraci etal. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — N 159. — P. 1925-1932.

22. Toshner, M. Pulmonary hypertension: advances in pathogenesis and treatment / M. Toshner, T. Tajsic, N.W. Morrell // Br. Med. Bull. — 2010. — N 94. — P. 21-32.

23. Rubens, C. Big endothelin-1 and endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension / C. Rubens, R. Ewert, M. Halank // Chest. — 2001. — N 120. — P. 1562-1569.

24. Marcos, E. Serotonin transporter inhibitors protect against hypoxic pulmonary hypertension / E. Marcos, S. Adnot, M.H. Pham // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — N 168. — P. 487-493.

25. MacLean, M.R. Pulmonary hypertension and the serotonin hypothesis: where are we now? / M.R. MacLean // Int. J. Clin. Pract. — 2007. — Suppl. 156. — P. 27-31.

26. Wagenvoort, C.A. Primary pulmonary hypertension: a pathologic study of the lung vessels in 156 clinically diagnosed cases / C.A. Wagenvoort, N. Wagenvoort // Circulation. — 1970. — N 42. — P. 1163-1184.

27. Pathology of Pulmonary Hypertension / R.M. Tuder, J.C. Marecki, A. Richter, I. Fijalkowska, S. Flores // Clin. Chest. Med. — 2007 March. — Vol. 28, Issue l. — P. 23^42.

28. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension/ V.V. McLaughlin, S.L.Archer, D.B. Badesch, R.J. Barst // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 53, Issue 17. — P. 1573-1619.

29. Tuder, R.M. Development and Pathology of Pulmonary Hypertension / R.M. Tuder, S.H. Abman, T. Braun // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 54 (lsl). —S3-S9.

30. Capacitative Ca(2+) entry in agonist-induced pulmonary vasoconstriction/ S.S. McDaniel, O. Platoshyn, J. Wang, Y. Yu, M. Sweeney, S. Krick, L.J.Rubin, J.X. Yuan // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2001 May. — Vol. 280, N 5. — L870-880.

31. New mechanisms of pulmonary arterial hypertension: role of Ca2+ signaling /

F.K. Kühr, K.A. Smith, M.Y. Song, I. Levitan, J.X. Yuan // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2012 Apr 15. — Vol. 302, N8. — H1546-1562.

32. Impact of interleukin-6 on hypoxia-induced pulmonary hypertension and lung inflammation in mice / L. Savale, L. Tu, D. Rideau, M. Izziki, B. Maitre, S. Adnot et al. // Respir. Res. — 2009. — Vol. 10. — P. 6.

33. Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension / M.K. Steiner, O.L. Syrkina, N. Kolliputi, E.J. Mark, C.A. Hales, A.B. Waxman // Circ. Res. — 2009. — N 104. — P. 236-244.

34. Targeted expression of heme oxygenase-1 prevents the pulmonary inflammatory and vascular responses to hypoxia / T. Minamino, H. Christou, C.M. Hsieh,

Y. Liu, V. Dhawan, N.G. Abraham et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. — 2001.—N98. —P. 8798-9803.

35. Humbert, M. Increased interleukin-1 and interleukin-6 serum concentrations in severe primary pulmonary hypertension / M. Humbert, G. Monti, F. Brenot et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — N 151. — P. 1628-1631.

36. Fartoukh, M. Chemokine macrophage inflammatory protein-1 alpha mRNA expression in lung biopsy specimens of primary pulmonary hypertension/ M. Fartoukh, D.Emilie, G.C. Le et al. // Chest. — 1998. — Vol.114 (Suppl. 1). —P. 50S-51S.

37. Dorfmuller, P. Chemokine RANTES in severe pulmonary arterial hypertension / P. Dorfmuller, V. Zarka, I. Durand-Gasselin et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002. — N 165. — P. 534-539.

38. Роль фракталкина в патогенезе идиопатической легочной гипертензии / С.Н. Наконечников, К.А. Зыков, Т.В. Мартынюк, В.П. Масенко, И.Е.Чазова // Кардиология. — 2010. — № 2 — С. 10-14.

39. Tuder, R.M. Exuberant endothelial cell growth and elements of inflammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension / R.M. Tuder, B. Groves, D.B. Badesch et al. // Am. J. Pathol. — 1994. — N 144. — P. 275285.

40. Pulmonary oxidative stress is increased in cyclooxygenase-2 knockdown mice with mild pulmonary hypertension induced by monocrotaline / F. Seta, M. Rahmani, P.V. Turner, C.D. Funk // PLoS One. — 2011. — Vol. 6, N 8. — e23439.

41. Oxidative Stress in Severe Pulmonary Hypertension / R. Bowers, C. Cool, R.C. Murphy, R.M. Tuder, M.W. Hopken, S.C. Flores, N.F. Voelkel // Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. — 2004. — Vol. 169, N6. — P. 764-769.

42. Crosswhite, P. Nitric oxide, oxidative stress and inflammation in pulmonary arterial hypertension / P. Crosswhite, Z. Sun /•/ J. Hypertens. — 2010 Feb. — Vol. 28, N2.—P. 201-212.

43. Contribution of oxidative stress to pulmonary arterial hypertension/ V.G. Demarco, A.T. Whaley-Connell, J.R. Sowers, J. Habibi, K.C. Dellsperger // World J. Cardiol. — 2010 Oct 26. — Vol.2, N 10. — P. 316-324.

44. Humbert, M. Pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: pathophysiology / M. Humbert // Eur. Respir. Rev. — 2010 Mar. —Vol. 19, N 115.— P. 59-63.

45. Pengo, V. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism / V. Pengo, A.W.A. Lensing, M.H. Prins // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350, N 22. — P. 2257-2264.

46. Peacock, A. Controversies, uncertainties and future research on the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / A. Peacock, G. Simonneau, L. Rubin // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2006. — Vol. 3. — P. 608-614.

47. Egermayer, P. Is pulmonary embolism a common cause of chronic pulmonary hypertension? Limitations of the embolic hypothesis / P. Egermayer, A.J. Peacock // Eur. Respir. J. — 2000. — N 15. — P. 440-448.

48. Moser, K.M. Pulmonary vascular lesions occurring in patients with chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension / K.M. Moser,

C.M. Bloor // Chest. — 1993. — Vol. 103. — P. 685-692.

49. Hoeper, M.M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension / M.M. Hoeper, E. Mayer, G. Simonneau et al. // Circulation. — 2006. — Vol. 113. —P. 2011-2020.

50. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study / S. Rich,

D.R. Dantzker, S.M. Ayres, E.H. Bergofsky, B.H. Brundage, K.M. Detre, A.P. Fishman// Ann. Intern. Med. — 1987 Aug. — Vol. 107, N 2. — P. 216223.

51. Right Heart Adaptation to Pulmonary Arterial Hypertension / A. Vonk-Noorde-graaf, F. Haddad, K.M. Chin, P.R. Forfia, S.M. Kawut, J. Lumens, R. Naeije, J. Newman // J. Am. Coll. Cardiol. — 2013 Dec 24. — Vol. 62 (25 Suppl). — P. D22-33.

52. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry / D.B. Badesch, G.E. Raskob, C.G. Elliott, A.M. Krichman, H.W. Farber, A.E. Frost, R.J. Barst // Chest. — 2010 Feb. — Vol. 137, N 2. — P. 376-387.

53. D'Alonzo, G.E. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry / G.E. D'Alonzo, R.J. Barst, S.M. Ayres et al. // Ann. Intern. Med. — 1991. — Vol. 115. — P. 343-349.

54. Sandoval, J. Survival in primary pulmonary hypertension: validation of a prognostic equation / J. Sandoval, O. Bauerele, A. Palomar et al. // Circulation. — 1994. — Vol. 89. — P. 1733-1744.

55. Okada, O. Prediction of life expectancy in patients with primary pulmonary hypertension: a retrospective nationwide survey from 1980-1990 / O. Okada, N. Tanabe, J. Yasuda et al. // Intern. Med. — 1999. — Vol. 38. — P. 12-16.

56. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines / V.V. McLaughlin, K.W. Presberg, R.L. Doyle, S.H. Abman, D.C. McCrory, T. Fortin // Chest. — 2004 Jul. — Vol. 126 (1 Suppl).—P. 78S-92S.

57. Stamm, J.A. Overview of current therapeutic approaches for pulmonary hypertension / J.A. Stamm, M.G. Risbano, M.A. Mathier // Pulm. Circ. — 2011 Apr-Jun. — Vol. 1, N 2. — P. 138-159.

58. McLaughlin, V.V. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy / V.V. McLaughlin, A. Shillington, S. Rich // Circulation. — 2002. — N 106. — P. 1477-1482.

59. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension / N. Galie, A. Manes, L. Negro, M. Palazzini, M.L. Bacchi-Reggiani, A. Branzi // Eur. Heart J. — 2009. — N 30. — P. 394-403.

60. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines / M. McGoon, D. Gutterman, V. Steen, R. Barst, D.C. McCrory, T.A. Fortin et al. // Chest. — 2004. — Vol. 126. —P. 14S-34S.

61. Preston, I.R. New perspectives in long-term outcomes in clinical trials of pulmonary arterial hypertension / I.R. Preston, S. Suissa, M. Humbert // Eur. Respir. Rev. — December 1, 2013. — Vol. 22, N 130. — P. 495-502.

62. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing / S. Miyamoto, N. Nagaya, T. Satoh, S. Kyotani, F. Sakamaki, M. Fujita et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000 Feb. — Vol. 161 (2 Pt. 1). — P. 487-492.

63. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival / O. Sitbon, M. Humbert, H. Nunes, F. Parent, G. Garcia, P. Hervé, M. Rainisio, G. Simonneau // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002 Aug 21. — Vol. 40, N 4. — P. 780-788.

64. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension / L.J. Rubin, D.B. Badesch, R.J. Barst, N. Galie, C.M. Black, A. Keogh, T. Pulido, A. Frost, S. Roux, I. Leconte et al. // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — P. 896903.

65. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension / N. Galie, H.A. Ghofrani, A. Torbicki, R.J. Barst, L.J. Rubin, D. Badesch, T. Fleming, T. Parpia, G. Burgess, A. Branzi et al. // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353. —P. 2148-2157.

66. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, pla-

cebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2 / N. Galie, H. Olschewski, R.J. Oudiz, F. Torres, A. Frost, H.A. Ghofrani, D.B. Badesch, M.D. McGoon, V.V. McLaughlin, E.B. Roecker et al. // Circulation. — 2008. — Vol 117. — P. 3010-3019.

67. Oxygen desaturation on the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension / G. Paciocco, F.J. Martinez, E. Bossone, E. Pielsticker, B. Gillespie, M. Rubenfire // Eur. Respir. J. — 2001 Apr. — Vol. 17, N 4. —P. 647-652.

68. Papathanasiou, J.V. Six-minute walk test: an effective and necessary tool in modern cardiac rehabilitation / J.V. Papathanasiou, E. Ilieva, B. Marinov // Hellenic J. Cardiol. — 2013 Mar-Apr. — Vol. 54, N 2. — P. 126-130.

69. Savarese, G. Do changes of 6-minute walk distance predict clinical events in patients with pulmonary arterial hypertension? A meta-analysis of 22 randomized trials / G. Savarese, S. Paolillo, P. Costanzo et al. // J. Am. Coll. Cardiol. —2012. —Vol. 60. —P. 1192-1201.

70. American Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention Committee of the Council on Clinical Cardiology. Council on Epidemiology and Prevention. Council on Peripheral Vascular Disease. Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research. Clinician's Guide to cardiopulmonary exercise testing in adults: a scientific statement from the American Heart Association / G.J. Balady, R. Arena, K. Sietsema, J. Myers, L. Coke, G.F. Fletcher, D. Forman, B. Franklin, M. Guazzi, M. Gulati, S.J. Keteyian, C.J. Lavie, R. Macko, D. Mancini, R.V. Milani // Circulation. — 2010 Jul 13. — Vol. 122, N 2. — P. 191-225.

71. Wasserman, K.L. Gas exchange theory and the lactic acidosis (anaerobic) threshold / K.L. Wasserman, W.L. Beaver, B.J. Whipp // Circulation. — 1990 Jan. — Vol. 81 (1 Suppl). — P. 14-30.

72. Correlates and prognostic implication of exercise capacity in chronic congestive heart failure / J. Szlachcic, B.M. Massie, B.L. Kramer, N. Topic, J. Tubau // Am. J. Cardiol. — 1985. — Vol. 55. — P. 1037-1042.

73. Likoff, M.J. Clinical determinants of mortality in chronic congestive heart failure secondary to idiopathic dilated or to ischemic cardiomyopathy / M.J. Likoff, S.L. Chandler, H.R. Kay // Am. J. Cardiol. — 1987. — N 59. —

74. BtdSSifeefraSon cardiopulmonary exercise testing in chronic heart failure due to left ventricular dysfunction. Recommendations for performance and interpretation / M.F. Piepoli, U. Corra, P.G. Agostoni, R. Belardinelli, A. Cohen-Solal, R. Hambrecht, L. Vanhees // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. — 2006 Feb. — Vol. 13, N 1. — P. 10-12.

75. Corra, U.L. Task Force of the Italian Working Group on Cardiac Rehabilitation and Prevention. Official document on cardiopulmonary exercise testing in chronic heart failure due to left ventricular dysfunction — recommendations for performance and interpretation / U. L. Corra, M.F. Piepoli // Monaldi Arch. Chest. Dis. — 2007 Mar. — Vol. 68, N 1. — P. 6-12.

76. Rich, S. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension / S. Rich, E. Kaufmann, P.S. Levy // N. Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 327. — P. 76-81.

77. Voelkel, N.F. Right ventricular function and failure: report of a National Heart, Lung, and Blood Institute working group on cellular and molecular mechanisms of right heart failure / N.F. Voelkel, R.A. Quaife, L.A. Leinwand // Circulation. — 2006. — Vol. 114 —P. 1883-1891.

78. Dell'Italia, L.J. The right ventricle: anatomy, physiology, and clinical importance / L.J. Dell'Italia // Curr. Probl. Cardiol. — 1991 Oct. — Vol. 16, N10. —P. 653-720.

79. Rushmer, RF. The functional anatomy of ventricular contraction / R.F. Rushmer, D.K. Crystal, C. Wagner // Circ. Res. — 1953 Mar. — Vol. 1, N2. —P. 162-170.

80. Roberts, J.D. Diagnosis and assessment of pulmonary vascular disease by Doppler echocardiography / J.D.Roberts, P.R. Forfia // Pulm Circ. — 2011 Apr-Jun. — Vol. 1, N 2. — P. 160-181.

81. Assessment of right ventricular function using two-dimensional echocardiography / S. Kaul, C. Tei, J.M. Hopkins, P.M. Shah // Am. Heart J. — 1984 Mar. —Vol. 107, N 3. — P. 526-531.

82. Magnetic resonance imaging analysis of right ventricular pressure-volume loops: in vivo validation and clinical application in patients with pulmonary hypertension / T. Kuehne, S. Yilmaz, P. Steendijk, P. Moore, M. Groenink, M. Saaed, O. Weber, C.B. Higgins, P. Ewert, E. Fleck, E. Nagel, I. SchulzeNeick, P. Lange// Circulation. — 2004 Oct 5. — 110 (14). — 2010-2016. Epub 2004 Sep 27.

83. Quantitative assessment of pulmonary hypertension in patients with tricuspid regurgitation using continuous wave Doppler ultrasound / M. Berger, A. Haimowitz, A. Van Tosh, R.L. Berdoff, E.Goldberg // J. Am. Coll. Cardiol. — 1985 Aug. — Vol. 6, N 2. — P. 359-365.

84. Yock, P.G. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation / P.G. Yock, R.L. Popp // Circulation. — 1984 Oct. — Vol. 70, N 4. — P. 657-662.

85. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography / L.G. Rudski, W.W. Lai, J. Afilalo, L. Hua, M.D. Handschumacher, K. Chandrasekaran, S.D. Solomon, E.K. Louie, N.B. Schiller // J. Am. Soc. Echocardiogr. — 2010 Jul. — Vol. 23, N 7. —

86. BaiS36v§li 3. Survival in primary pulmonary hypertension. Validation of a prognostic equation / J. Sandoval, O. Bauerle, A. Palomar et al. // Circulation. — 1994. — Vol. 89. — P. 1733-1744.

87. Raymond, R.J. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension / R.J. Raymond, A.L. Hinderliter, P.W. Willis et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — N 39. — P. 1214-1219.

88. Accuracy of guideline recommendations for two-dimensional quantification of the right ventricle by echocardiography / W.W. Lai, K. Gauvreau, E.S. Rivera, S. Saleeb, A.J. Powell, T. Geva // Int. J. Cardiovasc. Imaging. — 2008. — N24. —P. 691-698.

89. Two-dimensional assessment of right ventricular function: an echocardiographic-MRI correlative study / N.S. Anavekar, D. Gerson, H. Skali, R.Y. Kwong, E.K. Yucel, S.D. Solomon // Echocardiography. — 2007. — N 24. — P. 452-456.

90. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension/ P.R. Forfia, M.R. Fisher, S.C. Mathai, T. Housten-Harris, A.R. Hemnes,

B.A. Borlaug, E. Chamera, M.C. Corretti, H.C. Champion, T.P. Abraham, R.E. Girgis, P.M. Hassoun // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006 Nov 1. — Vol. 174, N 9. — P. 1034-1041

91. Prognostic relevance of the echocardiographic assessment of right ventricular function in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension / S. Ghio,

C. Klersy, G. Magrini, A.M. D'Armini, L. Scelsi, C. Raineri, M. Pasotti, A. Serio, C. Campana, M. Vigano // Int. J. Cardiol. — 2010 Apr 30. — Vol. 140, N3. —P. 272-278.

92. Correlation of tricuspid annular velocities with invasive hemodynamics in pulmonary hypertension / N. Rajagopalan, N. Saxena, M.A. Simon, K. Edelman, M.A. Mathier, A. Lopez-Candales // Congest Heart Fail. — 2007 Jul-Aug. — Vol. 13, N 4. — P. 200-204.

93. Longitudinal strain quantitates regional right ventricular contractile function/ F. Jamal, C. Bergerot, L. Argaud, J. Loufouat, M. Ovize // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2003. — Vol. 285. — P. H2842-2847.

94. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension / T.C. Yeo, K.S. Dujardin, C. Tei, D.W. Mahoney, M.D. McGoon, J.B. Seward // Am. J. Cardiol. — 1998 May 1.—Vol. 81, N 9. — P. 1157-1161.

95. McLure, L.E. Cardiac magnetic resonance imaging for the assessment of the heart and pulmonary circulation in pulmonary hypertension / L.E. McLure, A.J. Peacock // Eur. Respir J. — 2009 Jun. — Vol. 33, N 6. — P. 1454-1466.

96. Pennell, D.J. Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine. Cardiovascular Magnetic Resonance / D.J. Pennell // Circulation. — 2010. — Vol. 121. —P. 692-705.

97. Bradlow, W.M. Cardiovascular magnetic resonance in pulmonary hypertension / W.M. Bradlow, J.S. Gibbs, R.H. Mohiaddin // J. Cardiovasc. Magn. Reson. — 2012 Jan 18,—N 14. —P. 6.

98. Joseph, C. Relation between pressure and diameter in main pulmonary artery of man / C. Joseph, J.C. Greenfield, M. Douglas et al. // J. Appl. Physiol. — 1963. — Vol. 18, N 3.— P. 557-559.

99. Gan, C.T. Noninvasively assessed pulmonary artery stiffness predicts mortality in pulmonary arterial hypertension / C.T. Gan, J.W. Lankhaar, N. Westerhof et al. // Chest. — 2007. — Vol. 132, N 6. — P. 1906-1912.

100. Lau, E.M. Abnormal pulmonary artery stiffness in pulmonary arterial hypertension: in vivo study with intravascular ultrasound / E.M. Lau, N. Iyer, R. Ilsar et al. // PloS One. — 2012. — Vol. 7, N 3. — e33331.

101. Wang, Z. Pulmonary vascular wall stiffness: an important contributor to the increased right ventricular afterload with pulmonary hypertension / Z. Wang, N.C. Chesler // Pulm. Circ. — 2011. — Vol. 1, N 2. — P. 212-223.

102. Sanz, J. Evaluation of pulmonary artery stiffness in pulmonary hypertension with cardiac magnetic resonance / J. Sanz, M. Kariisa, S. Dellegrottaglie et al.// J. Am. Coll. Cardiol. Cardiovasc. Imag. — 2009. — Vol.2, N3. -P. 286-295.

103. Kang, K.W. Cardiac magnetic resonance imaging-derived pulmonary artery distensibility index correlates with pulmonary artery stiffness and predicts functional capacity in patients with pulmonary arterial hypertension / K.W. Kang, H.J. Chang, Y.J. Kim et al. // Cire. J. — 2011. — Vol. 75, N 9. — P. 2244-2251.

104. Fukumoto, Y. Pulmonary artery distensibility index is a non-invasive useful marker of pulmonary arterial hypertension progression / Y. Fukumoto // Cire. J. —2011. —Vol. 75, N9. —P. 2058-2059.

105. Mahapatra, S. Relationship of pulmonary arterial capacitance and mortality in idiopathic pulmonary arterial hypertension / S. Mahapatra, R.A. Nishimura, P. Sorajja et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2006. —Vol. 47, N 4. — P. 799803.

106. Fijalkowska, A. Role of cardiac biomarkers in assessment of RV function and prognosis in chronic pulmonary hypertension / A. Fijalkowska, A. Torbicki // Eur. Heart J. — December 2007. — Suppl. 9. — H41-H47.

107. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension / N. Nagaya, M. Uematsu, T. Satoh, S. Kyotani, F. Sakamaki, N. Nakanishi, M. Yamagishi, T. Kunieda, K. Miyatake // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 160. — P. 487-492.

108. Warwick, G. Biomarkers in pulmonary hypertension/ G.Warwick, P.S.Thomas, D.H.Yates // ERJ. — 2008, August 1. — Vol. 32, N 2. — P. 503-512.

109. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension / N. Nagaya, T. Nishikimi, M. Uematsu, T. Satoh, S. Kyotani, F. Sakamaki, M. Kakishita, K. Fukushima, Y. Okano, N. Nakanishi, K. Miyatake, K. Kangawa // Circulation. — 2000. — Vol. 102. —P. 865-870.

110. NT-proBNP reflects right ventricular structure and function in pulmonary hypertension / C.T. Gan, G.P. McCann, J.T. Marcus, S.A. van Wolferen,

J.W. Twisk, A. Boonstra, P.E. Postmus, A. Vonk-Noordegraaf // Eur. Respir. J. — 2006 Dec. — Vol. 28, N 6. — P. 1190-1194.

111. Characterization of brain natriuretic peptide in long-term follow-up of pulmonary arterial hypertension / H.H. Leuchte, M. Holzapfel, R.A. Baumgartner, C. Neurohr, M. Vogeser, J. Behr // Chest. — 2005. — Vol. 128. —P. 2368-2374.

112. Nagaya, N. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension / N. Nagaya, T. Nishikimi, Y. Okano et al. // J. Am. Coll-. Cardiol. — 1998. — Vol. 31. — P. 202-208.

113. Munagala, V.K. The natriuretic peptides in cardiovascular medicine / V.K. Munagala, J.C.Burnett Jr, M.M. Redfield // Curr. Probl. Cardiol. — 2004. — Vol. 29. — P. 707-769.

114. Plasma myeloperoxidase levels in patients with chronic heart failure / W.H. Tang, M.L. Brennan, K. Philip, W. Tong, S. Mann, F. Van Lente, S.L. Hazen // Am. J. Cariol. — 2006 Sep 15. — Vol. 98, N 6. — P. 796-799.

115. Myeloperoxidase level in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes / G. Ndrepepa, S. Braun, J. Mehilli, N. von Beckerath, A. Schomig, A. Kastrati // Eur. J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 38. — P. 9099.

116. Klebanoff, S.J. Myeloperoxidase: friend and foe / S.J. Klebanoff // J. Leukoc. Biol. — 2005. — Vol. 77. — P. 598-625.

117. Myeloperoxidase: a useful biomarker for cardiovascular disease risk stratification? / R.K. Schindhelm, L.P. van der Zwan, T. Teerlink, P.G. Scheffer // Clin. Chem. — 2009 Aug. — Vol. 55, N 8. — P. 1462-1470.

118. Nicholls, S.J. Myeloperoxidase, modified lipoproteins, and atherogenesis / S.J. Nicholls, S.L. Hazen // J. Lipi. Res. — 2009 Apr. — 50 Suppl. — P. S346-351.

119. Abu-Soud, H.M. Nitric oxide is a physiological substrate for mammalian peroxidases / H.M. Abu-Soud, S.L. Hazen // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 37524-37532.

120. Myeloperoxidase: a new biomarker of inflammation in ishemic heart disease and acute coronary syndromes / V. Loria, I. Dato, F. Graziani, L.M. Biasucci // Mediators Inflamm. — 2008. — Article ID 135625.

121. Myeloperoxidase Predicts Prognosis and Exercise Capacity in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension / V. Rudolph, S. Molz, H. Klose, T. Rudolph, A. Klinke, Th. Meinertz, S. Baldus // Circulation. — 2010. — Vol. 122. — A12889.

122. The Role of Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) in Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Disease // Curr. Cardiol. Rev. — 2010 May. — Vol. 6, N 2. — P. 82-90.

123. Plasma Asymmetric Dimethylarginine and Incidence of Cardiovascular Disease and Death in the Community // Circulation. — 2009. — Vol. 119. — P. 15921600.

124. Cooke, J. Asymmetrical Dimethylarginine. A novel marker? / J.P. Cooke // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 1813-1818.

125. Жлоба, А.А. Асимметричный диметиларгинин в качестве медиатора и маркера развития эндотелиальной дисфункции / А. А. Жлоба // Артериальная гипертензия. — 2007. — Том 13, № 2. — С. 119-127.

126. Boger, R.H. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia / R.H. Boger, S.M. Bode-Boger, A. Szuba et al. // Circulation.— 1998. — Vol.98. — P. 1842-1847.

127. Miyazaki, H. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis / H. Miyazaki, H. Matsuoka, J.P. Cooke et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 1141-1146.

128. Surdacki, A. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of asymmetric dimethylarginine in men with essential hypertension / A. Surdacki, M. Nowicki, J. Sandmann et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33. — P. 652-658.

129. Abbasi, F. Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine are increased in patients with type 2 diabetes mellitus / F. Abbasi, T. Asagmi, J.P. Cooke et al. // Am. J. Cardiol. — 2001. — Vol. 88. — P. 1201-1203.

130. Boger, R.H. ADMA: a novel risk factor that explains excess cardiovascular event rate in patients with end-stage renal disease / R.H. Boger, C. Zoccali // Atheroscler Suppl. — 2003. — Vol. 4. — P. 23-28.

131. Stuhlinger, M.C. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia: role of asymmetric dimethylarginine / M.C. Stuhlinger, R.K. Oka, E.E. Graf et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 933-938.

132. Valkonen, V.P. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine / V.P. Valkonen, H. Paiva, J.T. Salonen et al. // Lancet.— 2001. —Vol. 358. —P. 2127-2128.

133. Meinitzer, A. Asymmetrical dimethylarginine independently predicts total and cardiovascular mortality in individuals with angiographic coronary artery disease (the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study) / A. Meinitzer, U. Seelhorst, B. Wellnitz et al. // Clin. Chem. — 2007. — Vol. 53. —P. 273-283.

134. Role of nitric oxide in the local regulation of pulmonary vascular resistance in humans / C.J. Cooper, M.J. Landzberg, T.J. Anderson, F. Charbonneau, M.A. Creager, P. Ganz, A.P. Selwyn // Circulation. — 1996. — Vol. 93. — P. 266-271.

135. Evidence for dysregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase I in chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension / L.J. Millatt, G.S. Whitley, D. Li, J.M. Leiper, H.M. Siragy, R.M. Carey, R.A. Johns // Circulation. — 2003. — Vol. 108, N 12. — P. 1493-1498.

136. Skoro-Sajer, N. Asymmetric dimethylarginine is increased in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / N. Skoro-Sajer, F. Mittermayer, A. Panzenboeck et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 176. —P. 1154-1160.

137. Kielstein, J.T. Asymmetrical dimethylarginine in idiopathic pulmonary arterial hypertension / J.T. Kielstein, S.M. Bode-Boger, G. Hesse et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2005. — Vol. 25. — P. 1414-1418.

138. Asymmetrical dimethylarginine in systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension / T. Dimitroulas, G. Giannakoulas, T. Sfetsios, H. Karvounis, H. Dimitroula, G. Koliakos, L. Settas // Rheumatology (Oxford). — 2008 Nov. — Vol. 47, N 11. — P. 1682-1685.

139. Plasma levels of asymmetrical dimethyl-L-arginine in patients with congenital heart disease and pulmonary hypertension / M. Gorenflo, C. Zheng, E. Werle, W. Fiehn, H.E. Ulmer // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001. — Vol. 37. — P. 489-492.

140. The cardiovascular risk marker asymmetrical dimethylarginine is not affected by venous thromboembolism / D.G. Haider, R.A. Bucek, M. Reiter, E. Minar, G. Hron, P.A. Kyrie, F. Mittermayer, M. Wolzt // Transi. Res. — 2006 Jul. — Vol. 148, N 1. —P. 26-29.

141. Osteopontin-a molecule for all seasons / M. Mazzali, T. Kipari, V. Ophascha-roensuk, J.A. Wesson, R. Johnson, J. Hughes // Q. J. Med. — 2002. — Vol. 95. —P. 3-13.

142. O'Regan, A. Osteopontin: a key cytokine in cell-mediated and granulomatous inflammation / A. O'Regan, J.S. Berman // Int. J. Exp. Pathol. — 2000. — Vol. 816. —P. 373-390.

143. Distinct structural requirements for binding of the integrins av(36, avp3, avP5, a5pi and a9(31 to osteopontin / Y. Yokosaki, K. Tanaka, F. Higashikawa, K. Yamashita, A. Eboshida // Matrix Biol. — 2005. — Vol. 246. — P. 418427.

144. Expression, roles, receptors and regulation of osteopontin in the kidney / Y. Xie, M. Sakatsume, S. Nishi, I. Narita, M. Arakawa, F. Gejyo // Kidney Int. — 2001 Nov. — Vol. 60, N 5. — P. 1645-57.

145. Analysis of the a4(31integrin-osteopontin interaction / S.T. Barry, S.B. Ludbrook, E. Murrison, C.M. Horgan // Exp. Cell Res. — 2000. — Vol. 258, N2. —P. 342-351.

146. Osteopontin is synthesized by macrophage, smooth muscle, and endotheial cells in primary and restenotic human coronary atherosclerotic plaques / E.R. O'Brien, M.R. Garvin, D.K. Stewart, T. Hinohara, J.B. Simpson, S.M. Schwartz et al. // Aterioscler. Thromb. — 1994. — Vol. 14. — P. 16481656.

147. Scatena, M. Osteopontin: a multifunctional molecule regulating chronic inflammation and vascular disease / M. Scatena, L. Liaw, C.M. Giachelli // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2007 Nov. — Vol. 27, N 11. — P. 2302148. EMfhardt, D.T. Osteopontin: a protein with diverse functions / D.T. Denhardt,

X. Guo // FASEB J. — 1993. —Vol. 715. —P. 1475-1482.

149. Patarca, R. Molecular and cellular basis of genetic resistance to bacterial infection: the role of the early T-lymphocyte activation-1 /osteopontin gene / R. Patarca, R.A. Saavedra, H. Cantor // Crit. Rev. Immunol. — 1993. — Vol. 133, N4. —P. 225-246.

150. Yu, X.Q. IL-1 up-regulates osteopontin expression in experimental crescentic glomerulonephritis in the rat / X.Q. Yu, J.M. Fan, D.J. Nikolic-Paterson et al. // Am. J. Pathol. — 1999. — Vol. 154. — P. 833-841.

151. Angiotensinogen and AT(1) antisense inhibition of osteopontin translation in rat proximal tubular cells / S.D. Ricardo, D.F. Franzoni, C.D. Roesener, J.M. Crisman, J.R. Diamond // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2000. — Vol. 278, N 5. — P. 708-716.

152. TGFp and BMP-2 activation of the OPN promoter: roles of smad- and hox-binding elements / T.G. Hullinger, Q. Pan, H.L. Viswanathan, M.J. Somerman // Exp. Cell Res. — 2001. — Vol. 262, N 1. — P. 69-74.

153. Regulation of proximal tubular osteopontin in experimental hydronephrosis in the rat / J.R. Diamond, R. Kreisberg, R. Evans, T.A. Nguyen, S.D. Ricardo // Kidney Int. — 1998. — Vol. 54, N 5. — P. 1501-1509.

154. Ashizawa, N. Osteopontin is produced by rat cardiac fibroblasts and mediates A(II)-induced DNA synthesis and collagen gel contraction / N. Ashizawa, K. Graf, Y.S. Do et al. // J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 98, N 10. — P. 22182227.

155. Takemoto, M. Enhanced expression of osteopontin by high glucose. Involvement of osteopontin in diabetic macroangiopathy / M. Takemoto, K. Yokote, M. Yamazaki et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2000. — Vol. 90, N 2. — P. 357-363.

156. Hypoxia and high glucose cause exaggerated mesangial cell growth and collagen synthesis: role of osteopontin / C.P. Sodhi, S.A. Phadke, D. Batlle, A. Sahai// Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2001. — Vol.280, N4. — P. F667-F674.

157. Osteopontin overexpression is associated with arterial smooth muscle cell proliferation in vitro / A.P. Gadeau, M. Campan, D. Millet, T. Candresse, C. Desgranges // Arterioscler. Thromb. — 1993. — Vol. 13, N 1. — P. 120125.

158. Burke, D.L. Sustained hypoxia promotes the development of a pulmonary artery-specific chronic inflammatory microenvironment / D.L. Burke, M.G. Frid, C.L. Kunrath et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2009. — Vol. 297, N 2. — P. L238-L250.

159. Hoshikawa, Y. Osteopontin may be responsible for pulmonary vascular remodeling / Y. Hoshikawa, Y. Matsuda, S. Suzuki et al. // Chest. — 2005. — Vol. 128, N 6. — 621S.

160. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002 Jul 1. — Vol. 166, Issue 1. — P. 111-117.

161. Sanz, J. Evaluation of pulmonary artery stiffness in pulmonary hypertension with cardiac magnetic resonance / J. Sanz, M. Kariisa, S. Dellegrottaglie etal. // J. Am. Coll. Cardiol. Cardiovasc. Imag. — 2009. — Vol. 2, N 3. — P. 286-295.

162. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension / A.J. Peacock, N.F. Murphy, J.J.V. McMurray, L. Caballero, S. Stewart // Eur. Respir. J. — 2007. — Vol. 30. — P. 1040-109.

163. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL) / R.L. Benza, D.P. Miller, M. Gomberg-Maitland, R.P. Frantz, A.J. Foreman, C.S. Coffey, A. Frost, R.J. Barst, D.B. Badesch, C.G. Elliott, T.G. Liou, M.D. McGoon // Circulation. — 2010 Jul 13. — Vol. 122, N 2. — P. 164-172.

164. Vonk Noordegraaf, A. The role of the right ventricle in pulmonary arterial hypertension / A. Vonk Noordegraaf, N. Galie // Eur. Respir. Rev. — December 1, 2011. — Vol. 20, N 122. — P. 243-253.

165. Chin, K.M. The right ventricle in pulmonary hypertension/ K.M. Chin, N.H. Kim, L.J. Rubin // Coron. Artery Dis. — 2005 Feb. — Vol. 16, N 1. — P. 13-18.

166. Perspectives on novel therapeutic strategies for right heart failure in pulmonary arterial hypertension: lessons from the left heart / M.L. Handoko, F.S. de Man, C.P. Allaart, W.J. Paulus, N. Westerhof, A. Vonk-Noordegraaf // Eur. Respir. Rev. — 2010 Mar. — Vol. 19, N 115. — P. 72-82.

167. Bogaard, H.J. The right ventricle under pressure: cellular and molecular mechanisms of right-heart failure in pulmonary hypertension / H.J. Bogaard,

K. Abe, A. Vonk Noordegraaf et al. // Chest. — 2009 Mar. — Vol. 135, N 3. — P. 794-804.

168. Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension: physiology and pathobiology / A. Vonk-Noordegraaf, F. Haddad, K.M. Chin, P.R. Forfia, S.M. Kawut, J. Lumens, R. Naeije, J. Newman, R.J. Oudiz, S. Provencher, A. Torbicki, N.F. Voelkel, P.M. Hassoun // J. Am. Coll. Cardiol. — 2013 Dec 24. — Vol. 62 (25 Suppl). — D22-33. doi: 10.1016/j.jacc.2013.10.027.

169. Clinical and prognostic relevance of echocardiographic evaluation of right ventricular geometry in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension/ S. Ghio, A.S. Pazzano, C. Klersy, L. Scelsi, C. Raineri, R. Camporotondo, A. D'Armini, L.O. Visconti // Am. J. Cardiol. — 2011 Feb 15. — Vol. 107, N 4. — P. 628-632. doi: 10.1016/j.amjcard.2010.10.027. Epub

170. EfâhfôàPdè.E2. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL) / R.L. Benza, D.P. Miller, M. Gomberg-Maitland et al. // Circulation. — 2010. — Vol. 122. — P. 164172.

171. Zhang, R. Survival of Chinese patients with pulmonary arterial hypertension in the modern management era / R. Zhang, L.Z. Dai, W.P. Xie et al. // Chest. — 2011.—Vol. 140. —P. 301-309.

172. Hinderliter, A.L. Effects of long-term infusion of prostacyclin (epoprostenol) on echocardiographic measures of right ventricular structure and function in primary pulmonary hypertension. Primary Pulmonary Hypertension Study Group / A.L. Hinderliter, P.W. Willis 4th., R.J. Barst et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 1479-1486.

173. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension / M.R. Fisher, P.R. Forfia, E. Chamera, T. Housten-Harris, H.C. Champion, R.E. Girgis, M.C. Corretti, P.V. Hassoun // Am. J. Respir Crit. Care Med. — 2009 Apr 1. — Vol. 179, N 7. — P. 615-621.

174. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique / A. Kitabatake, M. Inoue, M. Asao, T. Masuyama, J. Tanouchi, T. Morita, M. Mishima, M. Uematsu, T. Shimazu, M. Hori, H. Abe // Circulation. — 1983 Aug. — VOL. 68, N 2. — P. 302-309.

175. Torbicki, A. Cardiac magnetic resonance in pulmonary arterial hypertension, a step in the right direction / A. Torbicki // Eur. Heart. J. — 2007. — Vol. 28. — P. 1187-1189.

176. Prognostic value of right ventricular mass, volume, and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension / S.A. van Wolferen, J.T. Marcus, A. Boonstra, K.M. Marques, J.G. Bronzwaer, M.D. Spreeuwenberg, P.E. Postmus, A. Vonk-Noordegraaf // Eur. Heart J. — 2007 May. — Vol. 28, N 10. — P. 1250-1257.

177. Impaired left ventricular filling due to right-to-left ventricular interaction in patients with pulmonary arterial hypertension / C. Gan, J.W. Lankhaar, J.T. Marcus, N. Westerhof, K.M. Marques, J.G. Bronzwaer, A. Boonstra, P.E. Postmus, A. Vonk-Noordegraaf // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2006 Apr. — Vol. 290, N 4. —P. HI528-1533.

178. Cardiac MRI in pulmonary artery hypertension: correlations between morphological and functional parameters and invasive measurements / J.P. Alunni, B. Degano, C. Arnaud, L. Tetu, N. Blot-Souletie, A. Didier, P. Otal, H. Rousseau, V. Chabbert // Eur. Radiol. — 2010 May. — Vol. 20, N5. —P. 1149-1159.

179. Validation study on the accuracy of echocardiographic measurements of right ventricular systolic function in pulmonary hypertension / T. Sato, I. Tsujino, H. Ohira, N. Oyama-Manabe, A. Yamada, Y.M. Ito, C. Goto, T. Watanabe, S. Sakaue, M. Nishimura // J. Am. Soc. Echocardiogr. — 2012 Mar. — Vol. 25, N3.—P. 280-286.

180. Prognostic value of echocardiographic right/left ventricular end-diastolic diameter ratio in idiopathic pulmonary arterial hypertension / W.J. Zeng,

Y.J. Sun, C.M. Xiong, Q. Gu, J.G. He et al. // Chin. Med. J. (Engl). — 2011. — Vol. 124. — P. 1672-1677.

181. Prognostic value of echocardiographic right/left ventricular end-diastolic diameter ratio in patients with acute pulmonary embolism: results from a monocenter registry of 1,416 patients / B.Fremont, G. Pacouret, D. Jacobi, R. Puglisi, B. Charbonnier et al. // Chest. — 2008. — Vol. 133. — P. 358-362. doi: 10.1378/chest.07-l 231

182. Echocardiographic parameters in patients with pulmonary arterial hypertension: correlations with right ventricular ejection fraction derived from cardiac magnetic resonance and hemodynamics / T. Yang, Y. Liang, Y. Zhang, Q. Gu,

G. Chen, X.H. Ni, X.Z. Lv, Z.H. Liu, C.M. Xiong, J.G. He // PLoS One. — 2013 Aug 14. — Vol. 8, N 8. — e71276. doi: 10.1371/journal.pone.0071276.

183. End points in pulmonary arterial hypertension: the way forward / A. Peacock, R. Naeije, N. Galie, J.T. Reeves // Eur. Respir. J. — 2004 Jun. — Vol. 23, N 6. — P. 947-953.

184. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension / E.D. Michelakis, W. Tymchak, M. Noga, L. Webster, X.C. Wu, D. Lien, S.H. Wang, D. Modry, S.L. Archer // Circulation. — 2003 Oct 28. — Vol. 108, N 17. —P. 2066-2069.

185. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: pre- and postoperative assessment with breath-hold MR imaging techniques / K.F. Kreitner, S. Ley,

H.U. Kauczor, E. Mayer, T. Kramm, M.B. Pitton, F. Krummenauer, M. Thelen // Radiology. — 2004 Aug. — Vol. 232, N 2. — P. 535-543.

186. Nichols, W.W. McDonald's Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principles / W.W. Nichols, M.F. O'Rourke. 5th ed. — London, UK: A Hodder Arnold Publication, 2005.

187. Milnor, W.R. Hydraulic power associated with pulmonary blood flow and its relation to heart rate / W.R. Milnor, D.H. Bergel, J.D. Bargainer // Circ. Res. — 1966. — Vol. 19. — P. 467-480.

188. Stenmark, K.R. Hypoxia-induced pulmonary vascular remodeling: Cellular and molecular mechanisms / K.R. Stenmark, K.A. Fagan, M.G. Frid // Circ. Res. — 2006. — Vol. 99. — P. 675-691.

189. Peacock, A.J. Pulmonary Circulation / A.J. Peacock, R. Naeije, L.J.Rubin. 3rd edition. — 2011. — P. 138-144.

190. Cardiopulmonary Exercise Testing in the Assessment of Pulmonary Hypertension / R. Arena, M. Guazzi, J. Myers, D. Grinnen, D.E. Forman, C.J. Lavie // Expert Rev. Resp. Med. — 2011. — Vol. 5, N 2. — P. 281-293.

191. Diffusion capacity and haemodynamics in primary and chronic thromboembolic pulmonary hypertension / L.H. Steenhuis, H.J.M. Groen, G.H. Koeter, T.W. van den Mark // Eur. Respir. J. — 2000 Aug. — Vol. 16, N2. —P. 276-281.

192. Meyrick, B. Pulmonary hypertension. Anatomic and physiologic correlates/ B. Meyrick, L. Reid // Clin. Chest. Med. — 1983. — Vol. 4 — P. 199-217.

193. Escribano, P. Lung function testing in patients with pulmonary arterial hypertension / P. Escribano, M.A. Sánchez, M.J. de Atauri, J.P. Frade, I.M. Garcia // Arch. Broncopneumol. — 2005 Jul. — Vol. 41, N 7. — P. 380-384.

194. Cardiopulmonary exercise testing in patients with pulmonary arterial hypertension: an evidence-based review / R. Arena, C.J. Lavie, R.V. Milani, J. Myers, M. Guazzi // J. Heart Lung. Transplant. — 2010 Feb. — Vol. 29, N2.— P. 159-173.

195. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension/ X.G. Sun, J.E. Hansen, R.J. Oudiz, K. Wasserman // Circulation. — 2001 Jul 24. — Vol. 104, N 4. — P. 429-435.

196. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing / R. Wensel, C.F. Opitz,

S.D. Anker, J. Winkler, G. Hoffken, F.X. Kleber, R. Sharma, M. Hummel, R. Hetzer, R. Ewert // Circulation. — 2002 Jul 16. — Vol. 106, N 3. — P. 319324.

197. End-tidal PC02 abnormality and exercise limitation in patients with primary pulmonary hypertension / Y. Yasunobu, R.J. Oudiz, X.G. Sun, J.E. Hansen, K. Wasserman// Chest. — 2005. — Vol. 127, N 5. — P. 1637-1646.

198. Effect of sildenafil on ventilatory efficiency and exercise tolerance in pulmonary hypertension / R.J. Oudiz, G. Roveran, J.E. Hansen, X.G. Sun, K. Wasserman// Eur. J. Heart Fail. — 2007 Sep. — Vol. 9, N 9. — P. 917921. Epub 2007 Aug 16.

199. Exercise testing to estimate survival in pulmonary hypertension/ H. Groepenhoff, A. Vonk-Noordegraaf, A. Boonstra, M.D. Spreeuwenberg, P.E. Postmus, H.J. Bogaard // Med. Sci. Sports Exerc. — 2008 Oct. — Vol. 40, N 10.—P. 1725-1732.

200. John, A. Ronald Imaging Myeloperoxidase Activity in Cardiovascular Disease Current Cardiovascular Imaging Reports / A.John. — 2011. — Vol.4, Issue 1. —P. 24-31.

201. Myeloperoxidase, a catalyst for lipoprotein oxidation, is expressed in human atherosclerotic lesion / A. Daugherty, J.L. Dunn, D.L. Rateri, J.W. Heinecke // J. Clin. Invest. — 1994 Jul. — Vol. 94, N 1. — P. 437-444.

202. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain / M.L. Brennan, M.S. Penn, F. Van Lente, V. Nambi, M.H. Shishehbor, R.J. Aviles, M. Goormastic, M.L. Pepoy, E.S. McErlean, E.J. Topol, S.E. Nissen, S.L. Hazen// N. Engl. J. Med. — 2003 Oct 23. — Vol. 349, N 17.—P. 1595-1604.

203. Myeloperoxidase, a leukocyte-derived vascular NO oxidase / J.P. Eiserich, S. Baldus, M.L. Brennan, W. Ma, C. Zhang, A. Tousson, L. Castro, A.J. Lusis, W.M. Nauseef, C.R. White, B.A. Freeman // Science. — 2002 Jun 28. — Vol. 296, N 5577. — P. 2391-2394.

204. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology / S. Moncada, R.M. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. Rev. — 1991. — Vol. 43, N2. — P. 109-142.

205. Giaid, A. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension / A. Giaid, D. Saleh // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333, N 4. — P. 214-221.

206. Kielstein, J.T. Cardio-vascular effects of systemic nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans / J.T. Kielstein, B. Impraim, S. Simmel et al. // Circulation. — 2004. — Vol. 109, N 2 — P. 172-177.

207. Березин, A.E. Остеопонтин как новый биологический маркер сердечнососудистого ремоделирования / А.Е. Березин, Т.А. Панасенко, Е.Ю. Корецкая // Украинский кардиологический журнал. — 2010. — №4. — С. 98-102.

208. Osteopontin in patients with idiopathic pulmonary hypertension / J.M. Lorenzen, N. Nickel, R. Kramer, H. Golpon, V. Westerkamp, K.M. Olsson, H. Haller, M.M. Hoeper // Chest. — 2011 May. — Vol. 139, N 5. — P. 1010-1017.

209. Osteopontin lung expression is a marker of disease severity in pulmonary arterial hypertension / M. Mura, Y. Zhao, S. Azad, S. Yun, S. Mak, J. Parker, L.G. Singer, S. Keshavjee, M. Perrot, G.T. Granton // The Journal of Heart and

Lung — HHHBBHH

210. Osteopontin is released from the heart into the coronary circulation in patients with a previous anterior wall myocardial infarction / A. Tamura, M. Shingai, N. Aso, T. Hazuku, M. Nasu // Circ. J. — 2003. — Vol. 679. — P. 742-744.

211. Stawowy, P. Increased myocardial expression of osteopontin in patients with advanced heart failure / P. Stawowy, F. Blaschke, P. Pfautsch et al. // Eur. J. Heart Fail. — 2002. — Vol. 42 — P. 139-146.