Сравнительная характеристика фармакокинетики, клинической эффективности и безопасности генерических препаратов Диклофенака и Ибупрофена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Дмитриев, Виктор Александрович

• Дмитриев, Виктор Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дмитриев, Виктор Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

ГЛАВА

ГЛАВА

1.8. 2. 2.1. 2.2. 2.2.1.

2.2.2.

2.2.3.

2.2.4.

2.5. 3.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Механизм действия

Нежелательные лекарственные реакции \

Особенности диклофенака

Особенности ибупрофена

Взаимодействие НПВС с ЛС других групп

Селективные ингибиторы ЦОГ

Фармакогенетика НПВС

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных.

Методы исследования

Методы оценки эффективности и безопасности пре- 35 паратов

Материалы и методы определения параметров фар- 37 макокинетики

Методики количественного определения изучаемых 38 препаратов

Расчет фармакокинетических параметров

Выбор и рандомизация волонтеров

Тактика проведения исследования параметров фар- 42 макокинетики у волонтеров

Статистическое исследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Оценка эффективности препаратов диклофенак и ибупрофен.

3.1.1. Анализ динамики клинических и лабораторных по- 44 казателей активности воспалительного процесса у больных ревматоидным артритом.

3.1.2. Анализ динамики клинических показателей активно- 56 сти воспалительного процесса у больных остеоартро-зом коленных суставов.

3.2. Анализ динамики лабораторных показателей пере- 63 кисного окисления липидов, полученных при применении диклофенака и ибупрофена для лечения больных ревматоидным артритом.

3.3. Оценка безопасности применения препаратов дик- 75 лофенака и ибупрофена

3.4. Оценка фармакокинетических показателей новых 79 воспроизведенных НПВС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика фармакокинетики, клинической эффективности и безопасности генерических препаратов Диклофенака и Ибупрофена»

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются наиболее широко назначаемой группой лекарств во всем мире. Ежедневно свыше 30 млн. людей в мире принимают какое-либо НПВС, из них 40% — в возрасте старше 60 лет. Рекомендованный перечень основных (жизненно необходимых) лекарственных средств ВОЗ включает в себя два НПВС: диклофенак и ибупрофен.

Эксперты разных стран едины во мнении, что различия в эффективности НПВС как обезболивающих препаратов относительно невелики [20, 116, 129]. Обзоры нескольких десятков клинических испытаний различных НПВС при остеоартрозе (ОА) и ревматоидном артрите (РА) не дают оснований ранжировать эти лекарства по степени их эффективности [24,86].

Если эффективность НПВС примерно одинакова, то основанием для их выбора мог бы стать профиль безопасности. Прием НПВС является одной из самых частых причин развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), прежде всего из-за высокой частоты их применения как по назначению врача, так и в качестве средств самолечения [19, 57, 88, 123]. Так, в Великобритании НПВС составляют 5% всех назначаемых лекарств, однако на их долю приходится 25% всех НЛР, о которых сообщается в Комитет по безопасности медикаментов. В то же время, по официальным оценкам, в Великобритании 3-4 тыс. смертельных случаев ежегодно обусловлены НЛР НПВС [130]. В США использование НПВС ежегодно приводит к более 70 тыс. госпитализаций и 7 тыс. смертельных случаев. В России рынок НПВС представлен главным образом генерическими препаратами. Таким образом, актуальным предоставляется сравнительное изучение фармакокинетики, клинической эффективности и безопасности именно генерических препаратов НПВС.

Цель работы

Оценить фармакокинетические параметры, клиническую эффективность и безопасность генерических препаратов диклофенака и ибупрофена у больных с остеоартрозом и ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Изучить биоэквивалентность генерических препаратов диклофенака и ибупрофена по сравнению с оригинальными препаратами.

2. Сопоставить клиническую эффективность генерических препаратов диклофенака и ибупрофена у больных с остеоартрозом и ревматоидным артритом.

3. Изучить потенциал антиоксидантного действия генерических препаратов диклофенака и ибупрофена у больных с ревматоидным артритом.

4. Сопоставить параметры безопасности в отношении развития га-стротоксичности генерических препаратов диклофенака и ибупрофена у больных с остеоартрозом и ревматоидным артритом.

Научная новизна

Впервые были сопоставлены параметры безопасности в отношении развития гастротоксичности при применении генерических препаратов диклофенака и ибупрофена.

Впервые оценен антиоксидантный потенциал генерических препаратов диклофенака и ибупрофена по результатам анализа изменения концентрации МДА в сочетании с комплексом параметров, характеризующих антиок-сидантную систему клетки.

Впервые исследована биоэквивалентность новых генерических препаратов диклофенака и ибупрофена по сравнению с оригинальными препаратами.

Апробация работы

Результаты проведенных исследований были представлены на:

VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2002.

В ведомостях Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, 2000, 2001, 2007.

В Международных публикациях: AESGP, Brussels, 2003, 2007.

Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН и ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы 19 октября 2007 года.

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 8 работах.

Структура и объем диссертации

Диссертация (123 страниц текста) состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 182 источника (83 на русском и 99 на иностранных языках). Работа проиллюстрирована 26 таблицами и 45 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Дмитриев, Виктор Александрович

выводы

1. Генерический отечественный препарат диклофенака - Ортофер (ЗАО «Брынцалов», Россия) является биоэквивалентным препарату сравнения Вольтарен (Новартис Фарма АГ, Швейцария) при исследовании на здоровых добровольцах.

2. Генерический препарат ибурофена - Ибупрофен-Хемофарм (Хемо-фарм Концерн А.Д., Югославия) является биоэквивалентным препарату сравнения Ибупрофен-Теба (Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль) при исследовании на здоровых добровольцах.

3. По обезболивающиму эффекту генерический препарат диклофенака превосходит генерический препарат ибупрофена у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом.

4. Генеричсекие препараты диклофенака и ибупрофена обладают ан-тикосидантным потенциалом у больных с ревматоидным артритом, что соотносится с их клинической эффективностью и безопасностью.

5. По параметрам безопасности в отношении развития гастротоксич-ности, ибупрофен превосходит диклофенак у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Генерические препараты Ортофер (ЗАО «Брынцалов», Россия) и Ибупрофен-Хемофарм (Хемофарм Концерн А.Д., Югославия) могут быть рекомендованы для клинического применения, так как являются биоэквивалентными оригинальным препаратам сравнения при исследовании на здоровых добровольцах.

2. При лечении остеоартроза и ревматоидного артрита больным без сопутствующей патологии ЖКТ терапию следует начинать с назначения диклофенака, как препарата с более сильным обезболивающим эффектом. Пациентам с остеоартрозом и ревматоидным артритом, сопровождающимися патологией ЖКТ, терапию следует начинать с ибупрофена, как более безопасного препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дмитриев, Виктор Александрович, 2008 год

1. Алексеева Л.И. Современные подходы к лечению остеоартроза// Русс, мед. журн. - 2003. - №11 (4). - С. 201-205.

2. Ананьева Л. П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях // Терапия боли в ревматологии.— 2002.—№8. -Т. 4.

3. Асанов Э. О., Шатило В. Б. Опыт применения высокоселективного ингибитора ЦОГ-2 Ранселекса при остеоартрозе у пожилых людей// Ортопедия, травматология и протезирование. 2003. - № 4. - С. 182-187.

4. Бадокин В.В. Вольтарен как эталон нестероидных противовоспалительных препаратов в современной ревматологии// Клин, фармакол и терапия.- 2007,- №2.- С. 78-82.

5. Бадокин В. В. Медикаментозная терапия первичного (идиопатическо-го) остеоартроза //Русский медицинский журнал.— 2003.— № 5. Т. 8.— С. 243-245.

6. Бадокин В.В. Пиаскледин новый структурно-модифицирующий препарат в лечени остеоартроза// Фарматека.- 2004.- №7.- Т.85.- С. 38-42.

7. Балабанова P.M., Белов Б.С. Чичасова Н.В. и др. Эффективность ниме-сила при ревматоидном артрите// Фарматека.- 2004.- №7.- Т.85.- С. SS-SS.

8. Баранов A.A. Ювенильный ревматоидный артрит: Педиатрия. Клинические рекомендации. М., 2006. - С. 211-249.

9. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности»//Введение в предиктивную медицину. СПб., 2000. С. 272.

10. Ю.Белоусов Ю.Б., Леонов М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии // М.: Бионика, 2002. С. 357.

11. Бунчук Н.В. Нестероидные противовоспалительные средства в лечении ревматоидного артрита// Клин, фармакол. и терапия.- 1994. №1.- С. 42-45.

12. Бурдейный А.П. Методы оценки и эффективность современных и противовоспалительных и иммуномодулирующих препаратов при болезни Бехтерева//Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1990.

13. Валеева И.Х., Зиганшина J1.E. Биохимические методы исследования общих механизмов повреждения и воздействия ксенобиотиков/ Казань. -1998.

14. Викторов А.П. Безопасность современных нестероидных противовоспалительных препаратов: между Сциллой и Харибдой // УкраТнсысий ревматолопчний журнал. 2002. — № 4. - С. 12-22.

15. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты//Вест. РАМН.- 1998.- №7.- С. 43-51.

16. Владимиров Ю.А., Арчаков А.К. ПОЛ в биологических мембранах// Бюл. экспер. биол,- 1976,- Т.81.- №1.- С.33-35.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., Практика, 1999.

18. Гук И. Н. Противовоспалительные средства в клинике внутренних болезней // Терапия. Выпуск 2, «Фарминдекс». - 2004. - № 88.

19. Дворкин Е.Б. Влияние НПВС на состояние фильтрационной функциипочек у больных ревматоидным артритом// Автореф. дисс.к.м.н.,1993, С. 221.

20. Дзяк Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты. Киев, Морион, (1999), С. 111.

21. Дзяк Г. В., Викторов А. П., Гришина Е. И. Нестероидные противовоспалительные препараты. К.: Морион, 1999.

22. Зорин H.A., Зорина В.Н., Зорина P.M. и др. Молекулярные механизмы иммунопатогенеза и терапии при ревматоидном артрите// Тер. арх. -2005.-№12,-С. 88-91.

23. Ивашкин В.Т., Шептулин A.A. Влияние анальгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени// Клин, фармакол. и терапия. -2003.-№1.-С. 57-60.

24. Каратеев А.Е. Профилактика опасных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП в клинической практике: проблемы и их решение// Клин, фармакол. и терапия.- 2007. №1.- С. 81-84.

25. Каратеев А.Е., Коновалова H.H., Литовченко A.A. и др. НПВП-ассоциированное заболевание желудочно-кишечного тракта при ревматизме в России// Клин. мед. 2005.- №6. - С. 32-38.

26. Каратеев А.Е., Насонова В.А., Муравьев Ю.В. Оценка влияния ПВП на развитие эрозивно-язвенного поражения ЖКТ у больных ревматическими заболеваниями // Тер. Архив. -1998. №2. - С. 26-29.

27. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А. и др. Фармакокинети-ка. Ростов-н-Д.: Феникс, 2001. - С. 381.

28. Кевра М.К., Дубовик Б.В., Сорока Н.Ф. и др. Применение пентокси-филлина в терапии ревматоидного артрита. // Акт. вопр. пенитенциарной мед. Матер, научн. конфер. Мн., 2001. - С. 124-126.

29. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Практика, Москва, 2006. С. 1648.

30. Коваленко. В.Н. (ред.) Ревматоидный артрит. Диагностика и лечение. Киев, Морион, (2001), С. 272.

31. Коломиец Е.В. Особенности патогенеза и факторы риска осложнений при лечении Н11ВП у больных остеоартрозом (клиникоэкспериментальное исследование)// Автореф. дисс.к.м.н., 2005, С.325.

32. Коршунов Н.И., Дормидонтов E.H., Баранова Э.Я. и др. Оценка эффективности лечения больных ревматоидным артритом// Клин, фармакол. и терапия.- 1994. №1. - С. 74- 75.

33. Кукес В.Г., Сычев Д.А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков// Клин, фармакол. тер. 2002.- №5.- С. 73-78.

34. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам: в 2-х т. М.: Мир, - 1982.

35. Мазо В.К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и коло-проктол.- 1998.- №1.- С. 47-53.

36. Медицинские лабораторные технологии/ Пол ред. А.И. Карпищенко.-1999.-Т.2.

37. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. М. -2001.-С. 43.

38. Минушкин О. Н., Масловский JL В., Леонов В. М. Профилактика НПВС-гастропатий у больных с факторами риска желудочно-кишечных повреждений // Лечаший врач. 2006. - №2. - С. 16-18.

39. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина, 2000.

40. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой// Клин, фармакол. и терапия. 2003. - №1. - С. 64-69.

41. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // Русс. мед. журн. -2003. -№ 11.-С. 1280-1284.

42. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. Перспективы применения в медицине. Москва, Анко, (2000), С. 143.

43. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболевания: стандарты лечения // Русский медицинский журнал.— 2001.— № 7-8. Т. 9.— С. 265-270.

44. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид// Клин, фармакол. терапия.-1999.-№8.-С. 65-69.

45. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы// Русский медицинский журнал.— 2002.— № 4.- Т. 10. С. 48-50.

46. Насонов Е.Л. Современные направления в фармакотерапии остеоартро-за// Consilium medicus.- 2001.- Т. 3.- №9.- С. 408-415.

47. Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации// Рус. мед. журн. 2002. -№ X (6). - С. 1-15.

48. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов A.A. и др. Клиническое значение С-реактивного белка при РА (обзор литературы и собственные данные)// Клин. мед. 1997.- №6.- С. 34-36.

49. Насонов Е. Л. Целебрекс — доказанная эффективность и безопасность (новые данные)// Терапевт, архив.— 2001.— № 5.— С. 57-61.

50. Насонова В.А. Лечение ревматоидного артрита//Клин, фармакол. и терапия.- 1994.-№1.-С. 16-19.

51. Насонова В.А. Рациональное применение НПВП в ревматологии// Русс, мед. журн. 2002. - №6. - Т. 10. - С. 302-306.

52. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. М., 1997. С. 257294.

53. Орлов В.И., Аратсков A.A. Жидкостная хроматография, теоретические вопросы// Дзержинск, 1997. С. 39.

54. Петров В.И., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В. и др. Сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли-а (препарат «Артрофоон»): эффективность при лечении больных ревматоидным артритом// Бюлл. экс. биологии и мед.- 2003 (1). С. 72-76.

55. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств // МЗ и соц. развития РФ, Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, Федеральное Гос Учреждение «НЦЭСМП». М., - 2004. - С. 43.

56. Прокаева Т.Б., Алекберова З.С. Сайтотек при язве двенадцатиперстной кишки, вызванной ортофеном и преднизолоном// Клин, фармакол. и терапия.- 1994.-№1.-С. 51-52.

57. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практикующих врачей под общ. ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. М., 2003. С. 116.

58. Рейхарт Д.В., Барам Г.И., Гольдберг Е.Д. и др. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств// Фарматека. 2005. - №2. - С.77 -78.

59. Решетняк Д.В., Насонов E.JL. Новые направления лечения РА: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида// Научно-практическая ревматология, 616.72-002.77-08.

60. Савенков М.П., Бродская С.А., Иванов С.Н., Судакова Н.И. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ// Русс. мед. журн. 2003. - №19. - Р. 1056-9.

61. Сенчило И.В., Мазнева Л.М., Сура В.В. Базисная терапия ревматоидного артрита у больных пожилого и старческого возраста// Клин, фарма-кол. и терапия.- 1994. №1. - С. 20-22.

62. Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике: Практическое руководство под ред. А. И. Трещинского, Л. В. Усенко, И. А. Зупанца,— К.: МОРИОН, 2000,— С. 6-12. i

63. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика. М.: Медицина, 1980.-С. 423.

64. Тринус Ф. П., Мохорт Н. А., Клебанов Б. М. Нестероидные противовоспалительные средства. Киев: Здоровье, 1975.

65. Трофимов В.А., Аширов Р.З., Власов А.П. Биохимические методы исследования липидов в клинике. Саранск: «Красный октябрь», 2001.

66. Ушкалова Е.А. Кардиотоксичность групповое свойство коксибов// Фарматека. - 2005. - Т 7.- С. 71-78.

67. Ушкалова ЕА. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства новый взгляд на эффективность и безопасность// Фарматека.- 2004.- №7.- Т.85.- С. 26-33.

68. Цветкова Е.С. Эффективность и переносимость ступенчатой терапии мелоксикамом (мелоксикамом) при ревматических заболеваниях// Тер. архив. 2004. - №12.- С. 78-80.

69. Чичасова Н.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении остеоартроза// Consilium medicum. 2006. - №2.- Т.08.- С. 12-15.

70. Чичасова Н.В., Иголкина Е.В., Бродетская К.А. и др. Опыт длительного лечения активного ревматоидного артрита лефлуномидом// Тер. арх.-2005.-№5.- С. 33-38.

71. Шаповал О. Н. Нестероидные противовоспалительные средства: проблемы и перспективы применения в медицинской практике// Провизор. 2004. - № 12.

72. Шварц Г.Я. Анализ основных факторов риска гастротоксичности нестероидных противовоспалительных препаратов// Фарматека. Гастроэнтерология. 2006. - №14. - С. 109.

73. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные препараты. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2004. С. 96. '

74. Albers J.M.C., Paimela L., Kurki P. et al. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis// Ann. Rheum. Dis. 2001.- №60 ( Suppl. 5).- P. 453-458.

75. Antiarthritis medication usage, United States, 1991/ Stat Bull Metrop Ins Co. 1992.-№73.-P. 25-34.

76. Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complication of peptic ulceration// Gut. 1987. - №28. - P. 52732.

77. Balme, H.W. NSAIDs. Lancet. 4 Feb 1984.

78. Barat I., Andreasen F., Damsgaard EMS. The consumption of drugs by 75-year-old individuals living in their own homes//Eur J Clin Pharm. 2000.-№56.-P. 501-509.

79. Brandt K.D. The mechanism of action of non-steroidal anti-inflammatory drugs//Journal of Rheumatology. 1991.- Vol 18 (Suppl. 27). - P. 120-1.

80. Brandt K.D., Rashad, S., Revell, P. Effect of non-steroidal antiinflammatory drugs on the course of osteoarthntis// Lancet. 1989.- № 8662.-P. 519-522.

81. Breedveld F.C. New insights in the pathogenesis of rheumatoid arthritis// J. Rheumatol. 1998.- №53,- P. 3-7.

82. Bmne K. Safety of anti-inflammatory treatment: new ways of thinking // Rheumatology. 2004. - №43. - P. 16-20.

83. Brooks P.M. Clinical management of rheumatoid arthritis// Lancet. 1993. -Vol 341.-P. 286-90.

84. Brooks P.M. Side-effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs// Medical Journal of Australia. 1988. - Vol 148. - p. 248-51.

85. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal antiinfla mmatory drugs differences and similarities //N. Engl. J. Med. - 1991.- №324.- P. 1716-1725.

86. Bush, T.M., Sholtzhauer, T.L., and Imai, K. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: proposed guidelines for monitoring toxicity// Western Journal of Medicine. Vol 155, Jul 1991. - P. 39-42.

87. Chalmers TC, Berrier J, Hewitt P, et al. Metaanalysis of randomized controlled trials as a method of estimating rare complications of nonsteroidal antiinflammatory drug therapy// Aliment Pharmacol Ther. 1988. - №2. - P. 926.

88. Champion G.D. Therapeutic usage of the non-steroidal anti-steroidal antiinflammatory drugs// Medical Journal of Australia. 1988. Vol 149. - P. 203-13.

89. Champion G.D, Feng P.H„ Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage //Drugs.- 1997.- №53. P. 6-19.

90. Chandrasekharan N. V., Hu Dai, Lamar Turepu Roos K. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression//PNAS published September 19, 2002. №10. - P. 1073.

91. Chaves ML, DeKorte CJ. Valdecoxib: a review// Clin Ther 2003.-f№25. -P. 812-851.

92. Chen C, Bazan NG. Acetaminophen modifies hippocampal synaptic plasticity via a presynaptic 5-HT2 receptor // Neuroreport.— 2003.— №5. Vol. 14.—P. 743-747.

93. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. Two-year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate// Arthr. rheum. -1999.-№42.- P. 377.

94. Delvin T.M. Textbook of biochemistry with clinical correlation/ Philadelphia: John Wiley& Sons, Inc. 1992.

95. Dieppe, P.A., Frankel, S.J. and Toth, B. Is research into the treatment of osteoarthritis with non-steroidal anti-inflammatory drugs misdirected?// Lancet. 1993,- Vol 341.- P. 353-4.

96. Dyer C. The penalties of issuing misleading advertisements// British Medical Journal. 1987.- Vol 294.- P. 426-7.

97. Emery P, Baraf HS, Schiff M et al. Etoricoxib, a cox-2 selective ingibitor in ankylosing spondylitis (AS) patients with poor response to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS)// EULAR. 2004.- Abstacts, P. 135.

98. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. Perforations, ulcers and bleeds in a large, randomized, multicenter trial of namubetone compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen and piroxicam // Rev. Esp. Reumatol.-1993,- №20 (suppl. I).- P. 324.

99. Felson T.D., Anderson J.J., Boers M. et el. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials// Arthr. and Rheum.- 1993.- №36(6).- P. 729-739.

100. Felson T.D., Anderson J.J., Boers M. et el. ACR preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis// Arthr. and Rheum.- 1995.- №38.- Vol. 6.- P. 727-735.

101. Fries, J.F., Williams, C.A. and Bloch, D.A. The relative toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs// Arthritis and Rheumatism. 1991.-№11.- Vol 34.-P. 1353-60.

102. Jouzeau JY, Terlain B, Abid A et al. Cyclo-oxigenase isoenzymes: how recent findings affect thinking about nonsteroidal anti-inflammatory drugs// Drugs.- 1997. №53.- P. 563-82.

103. Intercontinental Marketing Services (IMS) Health, 11 Mercato Farmacéutico 2001-2002.

104. Gabriel, S.E., Jaakkimainen, L. and Bombardier, C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of non-steroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis// Annals of Internal Medicine №10.- Vol 115.- P. 787-96.

105. Gannedahloand E-L, Yue Q-Y. Coxibs and the reporting of adverse reactions // Medical Products Agency. 2000. -№11. - P. 74-77.

106. Gay G.R. Another side effect ofNSAIDs// Journal of the American Medical Association. 1990.- №20. - Vol 264. - P. 2677-8.

107. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. A reappraisal of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in pain management // Drugs. 1997.- №53. - P. 139-188.

108. Gilman A.G., Rail T.W., Nies A.S., and Taylor, P. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn). 1990. P.655.

109. Gotzsche PC. Review of doseresponse studies ofNSAIDs in rheumatoid arthritis// Dan Med Bull. 1989. - №36,- P. 39-59.

110. Gotzsche PC. Metaanalysis ofNSAIDs: contribution of drugs, doses, trial designs, and metaanalytic techniques// Scand J Rheumatol. 1993. - №22.255 -60.

111. Goldstein JA, De Moralis SM. Biochemistry and molecular biology of human CYP2C subfamily// Pharmacogenetics. 1994. - №4. - P. 284-99.

112. Gotzsche, P.C. Sensitivity of effect variables in rheumatoid arthritis: a metaanalysis of 130 placebo controlled NSAID trials// Journal of Clinical Epidemiology. 1990. - №12. - Vol 43.- P. 1313-18.

113. Guslandi M. Gastric toxicity of antiplatelet therapy with low-dose aspirin // Drugs.- 1997.-№53.-P. 1-5.

114. Karim A., Tolbert D., Pierqies A. et al. Celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, lacks siqnificant druq-druq interactions with methotrexate or warfarin//Arthritis Rheum. 1998. -V. 41 (Suppl). - P. 315.

115. Khan M. A. A double blind comparison of diclofenac and indometacin in the treatment of ankylosing spondylitis// J Rheumatol.- 1987.- №14.- P. 118-23.

116. Kolaczlcowska E. Cyclooxygenases I. Role in Inflammation // Cell Biology.— 2002. №29.— P. 533-554.

117. Kolaczkowslca E. Cyclooxygenases II. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs as Their Inhibitor // Cell Biology.— 2002.— №29.— P. 555-578.

118. Konstan M.W., Byard PJ., Hoppel C.L., Davis P.B. Effect of high dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med.- 1995. №332,-P. 848-854.

119. Rraan M.C., Reece R.G., Barg F.C., et al. Expression of ICAM-1 and MMP-12 in rheumatoid synovial tissue after treatment with leflunomide or methotrexate// Ann.Scient. Meet. Amer. Coll. Rheumatol. Boston. 1999.

120. Laporte J-P, Ibanes L, Vidal X, et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Safety 2004. №27. - P. 411-20.

121. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7th ed. Churcill Livingstone. 1992.

122. Lawrence RC, Brummer JM, Bier F. Osteoarthritis prevalence in the population and relationship between symptoms and x-ray changes// Ann Rheum Dis. 1966. - №25. - P. 1-24.

123. Lee CR, Goldstein JA, Pieper JA. Cytochrome P4502C9 polymorphism: a comprehensive review of the in vitro and human data// Pharmacogeneticts. -2002.-№12.-P. 251-263.

124. Lieber C.S. Medical disorders of alcoholism //N. Engl. J. Med.- 1995.- № 33.-P. 1058-1065.

125. Lichtenstein DR, Wolfe MM. COX-2-selective NSAIDs // Journal of the American Medical Association. 2000.- №284. 1297-1299.

126. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Management of gastroduo-denopathy associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Mayo Clin. Proc.- 1992. №67. - P. 354-364.

127. MacDonald TM, Morant SV, Goldstein JL, et al. Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrhage in users of meloxicam, coxibs, and older, njn-specific non-steroidal anti-inflammatory drugs// Gut 2003. -№52.-P. 1265-70.

128. Markenson, J.A. Worldwide trends in the socioeconoraic impact and long-term prognosis of rheumatoid arthritis// Seminar in Arthritis and Rheumatism. Oct 1991.-Vol 21 (Suppl. 1).-P. 4-12.

129. Mamdani M, Rochon PA, Juurlink D, et al. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in erderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs// BMJ.- 2002. №325. - P. 624-33.

130. Martiel-Pelletier J., Zajeunesse D., et al. Therapeutic role of dual inhibitors of 5 Zox Cox, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis. 2003. - №62.- P. 501-509.

131. Martinez C, Blanco G, Ladero J, et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAID use// Br J Pharmacol. 2004. - №141.- P. 205-208.

132. Mazzuca, S.A., Brandt, K.D. The therapeutic approaches of community based primary care practitioners to osteoarthritis of the hip in an elderly patient// Journal of Rheumatology. 1991. - №10. - Vol 18. - P. 1593-600.

133. Minners JG, Birkett DJ. Cytochrome P4502C9 an enzyme of major importance in human drug metabolism// Br J Clin Pharmacol. 1998. - №45. - P. 525-538.

134. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, et al. Quantitative systematic review of topically applied nonsteroidal antiinflammatory drugs// BMJ. 1998. -№316.-P. 33-38.

135. Osiri M., B. Shea, V. Robinson et.al. Leflunomide for the treatment of RA: a systematic review and methanalysis// J. of Rheum. 2003.- №30. - P. 6-10.

136. Nuki, G. Pain control and the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs// British Medical Publication. 1990.- №1.- Vol 46. - P. 262-78.

137. Partignani P, Capone ML, Tacconelli S. Clinical pharmacology of etori-coxib: a novel selective COX-2 inhibitor// Expert Opon Pharmacother 2003. №4. - P. 265-84.

138. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M et al. Glucosamine Sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis// Arch Int Med.- 2002. №162. -P. 2113-22.

139. Pemeger T.V., Whelton P.K., Klag MJ. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs //N. Engl. J. Med. 1994. - №331. - P. 1675-1712.

140. Rashad S, Revell P, Hemingway A et al. Effect of non-steroidal antiinflammatory drugs on the course of osteoarthritis// Lancet. 1989. - №1.-P. 519-22.

141. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial// Lancet. 2001. - №357. - P. 251-6.

142. Singh G, Rosen Ramey D. NSAID induced gastrointestinal complications: The ARAMIS Perspective// J Rheumatol. 1997. - №25 (suppl. 51). - P. 816.

143. Singh G, Lanes S, Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam// Am J Med. 2004. - № 117. - P. 100-106.

144. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAIDs indused gastrointestinal complications//J Rheum.- 1999.- №26 (Suppl. 56).- P. 18-24.

145. Scholer D.W., Ku E.C., et al. Pharmacology of diclofenac sodium// Amer. J. Med. 1986. - №80. - P. 34-38.

146. Smalley WE, Griffin MR. The risks and costs of upper gastrointestinal disease attributable to NSAIDs// Gastroenterol Clin North Am// 1996.- №25.-P. 373-396.

147. Smolen J.S., Breedveld F.C., Eberl G. et al. Validity and reliability of the twenty-eight-joint count for the assessment of RA activity// Arthr. and Rheum.- 1995- №38- P. 38-43.

148. Topol EJ, Falk GW. A coxib a day won't keep the doctor away (comment)// Lancet. 2004. - №364. - P. 639-40.

149. Towheed T.E. Hochberg M.C. A systematic review of randomized controlled trials of pharmacological therapy in osteoarthritis of the hipll// J. Rheumatol. -1997. №24.- P. 349-357.

150. Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and nonaspirin, nonsteroidal antiinflammatory drugs in osteoarthritis of the hip. Cochrane Collaboration,ed. Cochrane Library. Issue 1. Oxford: Update Software, 1999.

151. Van der Heijde D.M.F.M, van t Hof M.A, van Riel P.L.C.M, et.al. Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in RA// Ann Rheum Dis. 1992. -№51.-P. 177-181.

152. Van Gestel AM, Prevoo MLL, van't Hof MA et.al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for RA// Arthr. Rheum. 1996. - №39. - P. 34-40.

153. Van Leeuwen MA, van Rijswijk MH, Sluter WJ et al. Individual relationship between progression of radiological damage and the acute phase response in early RA// J Rheumatol.- 1997. №24. - P. 20-27.

154. Weyand C.M. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis// J. Rheumatol. 2000.- №30.- P. 3-8.

155. Weyand C.M., Goronzy J.J. The molecular basis of rheumatoid arthritis// J. Mol.Med.- 1997.- №75.- P. 772-785.

156. Wijnands M., van Riel P. Longterm treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis: a prospective drug survival study// Journal of Rheumatology. 1991. - №2.- Vol 18,- P. 184-7.

157. Zeidler H. Epidemiology of NSAID -induced gastropathy// Clinical Rheumatology. 1991. - №4.- Vol 10. - P. 369-73.

158. Zhang Y, Zhong D, Si D, et al. Lornoxicam pharmacokinetics in relation to cytochrome P4502C9 genotype// Br J Clin Pharmacol. 2005. - №59. -P. 14-17.