Сравнительная эффективность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Сметанин, Андрей Викторович

• Сметанин, Андрей Викторович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Сметанин, Андрей Викторович

Оглавление

Стр.

Список сокращений 6

Введение 8

Глава 1. Обзор литературы 17

1.1. Определение, эпидемиология и патогенез ИБС. Стенокардия напряжения 17

1.2. Роль РААС в развитии эндотелиальной дисфункции 19

1.3. Нитраты в лечении стенокардии напряжения 26

1.4 Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении ИБС

и АГ 35

1.5 Применение зофеноприла в лечении ИБС и артериальной гипертонии 38

1.6 Зофеноприл в клинических исследованиях 42 Глава 2. Материал и методы обследования больных 48

2.1. Клиническая характеристика больных и организация исследования 48

2.2. Методы исследования 51

2.3. Статистическая обработка полученных результатов 53

Глава 3. Результаты исследований 55

3.1. Оценка клинической эффективности проводимой терапии у

больных стенокардией II-III ФК и АГ 1-2ст. 55

3.1.1. Клиническое состояние больных (исходные данные) 55

3.1.2. Клиническая эффективность зофеноприла в комплексной терапии стенокардии II—III ФК в сочетании с АГ 1-2ст. 58

3.1.3. Клиническая эффективность эналаприла в комплексной терапии стенокардии II-III ФК в сочетании с АГ 1-2ст. 61

3.1.4. Динамика изучаемых клинических показателей и показателей СМАД у пациентов на фоне различных схем комплексной терапии 63

3.2. Динамика структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка в процессе лечения у больных стенокардией II-III

ФК в сочетании с АГ 1-2 ст. 66

3.2.1. Исходное состояние параметров внутрисердечной гемодинамики 66

3.2.2. Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных стенокардией II-III ФК и АГ 1-2 ст на фоне приема зофеноприла 67

3.2.3. Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных стенокардией II-III ФК АГ 1-2 ст и на фоне приема эналаприла 68

3.2.4. Сравнительная характеристика структурно-функциональных изменений миокарда на фоне различных схем комплексной терапии 69

3.3. Функциональное состояние эндотелия у исследуемых больных на

72

фоне проводимой терапии

3.3.1. Исходное состояние функции эндотелия 72

3.3.2. Изменения показателей функции эндотелия у больных стенокардией II-III ФК и АГ 1-2 ст. при лечении зофеноприлом в составе комплексной

73

терапии

3.3.3. Изменения показателей функции эндотелия у больных стенокардией II-III ФК и АГ 1-2ст. при лечении эналаприлом в составе комплексной

74

терапии

3.3.4. Сравнение показателей функции эндотелия на фоне различных 75

схем комплексной терапии

3.4. Оценка показателей агрегационной активности тромбоцитов и реологических свойств крови у исследуемых больных на фоне проводимой терапии 77

3.4.1. Исходное состояние агрегационной активности тромбоцитов и реологические свойства крови у больных обеих групп наблюдения 77

3.4.2. Динамика состояния агрегационной активности тромбоцитов и реологических свойств крови у исследуемых больных при использовании зофеноприла в составе комплексной терапии 79

3.4.3. Изменения агрегационной активности тромбоцитов и реологических свойств крови при использовании эналаприла в составе комплексной терапии

81

3.4.4. Динамика показателей агрегации тромбоцитов и реологических свойств крови на фоне комплексной терапии в обеих группах наблюдения 83

3.5. Оценка показателей липидного спектра на фоне проводимой терапии 86

3.5.1. Исходные показатели липидного спектра в обеих группах наблюдения 86

3.5.2. Изменения показателей липидного спектра крови у больных стенокардией П-Ш ФК и АГ 1-2ст. при лечении зофеноприлом в составе комплексной терапии 87

3.5.3. Изменения показателей липидного спектра крови у больных 88 Стенокардией П-Ш ФК и АГ 1-2ст. при лечении эналаприлом в составе комплексной терапии

3.5.4. Динамика показателей липидного спектра крови на фоне различных

схем комплексной терапии 89

Глава 4. Обсуждение полученных результатов 92

Заключение 102

Перспективы дальнейшей разработки темы диссертационного

исследования 106

Выводы 107

Практические рекомендации 108

Список литературы 109

Приложение (методы инструментальных и лабораторных

исследований) 127

Клинические примеры №1, №2 142

Сокращения и обозначения, используемые в диссертации

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТ II - ангиотензин II

ББИМ - безболевая ишемия миокарда

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЛП - дислипопротеидемия

Е - максимальная скорость потока раннего диастолического наполнения А - максимальная скорость потока позднего диастолического наполнения ИА - индекс атерогенности

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИОУ - индекс окислительной устойчивости

ИКДО - индекс конечного диастолического объема

ИКСО - индекс конечного систолического объема

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИС-5-МН - изосорбид-5-мононитрат

КДО - конечный диастолический объем

КСО - конечный систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛПВП - липипротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛС - липидный спектр

МДА - малоновый диальдегид

МО - минутный объем сердца

ОАС - общий антиоксидантный статус

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОХС - общий холестерин

ПЖ - правый желудочек

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПП - правое предсердие

ППТ - площадь поверхности тела

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпатоадреналовая система

СИ - сердечный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления СОД - супероксиддисмутаза ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки УО - ударный объем

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭРФ - эндотелий-расслабляющий фактор

ЭТ-1 - эндотелин-1

ЭХОКГ - эхокардиография

eNOS - эндотелиальная КО-синтаза

oxLDL - окисленные липопротеины низкой плотности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная эффективность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения остаются основной причиной сердечно-сосудистой смертности и в странах европейского союза составляют более 1,9 млн смертей в год [145]. По данным Росстата (2014г.) показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в нашей стране оказались очень высокими и составили 653,7 на 100 тыс. населения [77]. Из них около половины приходится на смертность от ИБС [9, 32, 35]. Поэтому оптимизация лечения данного заболевания по-прежнему остается весьма актульной [33, 34, 121, 135, 136].

Впервые ИБС может проявиться в виде инфаркта миокарда (ИМ) или внезапной сердечной смерти, но чаще всего принимает хроническую форму, а именно форму стабильной стенокардии (СС) напряжения, которая составляет 1/3 от всех пациентов. В России преобладают больные со СС II-III ФК, причем последних в 2 раза больше, чем в странах Европы. Установлено, что мужчины с диагнозом ИБС живут в среднем на 8 лет меньше, чем их сверстники без данного заболевания [17].

Большая распространенность ИБС в сочетании с АГ (82%) и их инициальное место в развитии таких осложнений как ИМ, сердечная недостаточность (СН) диктуют необходимость интенсивного изучения всех аспектов патогенеза указанных заболеваний и подбора оптимальной терапии.

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) рассматривается как основное ключевое звено в патогенезе сердечно-сосудистого континуума, а его этапы предопределяют развитие эндотелиальной дисфункции и поражение органов мишеней вплоть до их терминального состояния [32, 36, 61, 89, 129, 139].

Как известно, гиперактивность РААС приводит к системной вазоконстрикции, задержке жидкости в организме, а также другим негативным эффектам и, таким образом, способствует прогрессированию АГ и ИБС. Основная патогенетическая

причина СС - это атеросклеротическое сужение просвета коронарных артерий, приводящее к снижению коронарного резерва и созданию условий для развития ишемии миокарда. С целью коррекции ишемии миокарда (устранение несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой) в настоящее время используют следующие методы ведения:

1. Хирургические методы восстановления кровотока -коронароангиопластика, АКШ - при значительном стенозировании коронарных артерий.

2. Медикаментозные методы устранения несоответствия «потребности» и «доставки» кислорода к миокарду.

Однако высокая эффективность хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока носит временный характер и не влияет на прогноз больных со стабильной стенокардией, по сравнению с оптимальной медикаментозной терапией [35, 134, 137, 154]. Кроме того, в России в силу ряда причин радикальные методы применяются недостаточно широко, что ограничивает их суммарный вклад в общую статистику заболевания. Согласно национальным рекомендациям ВНОК и Европейского общества кардиологов (ESC) современная медикаментозная терапия стабильной ИБС, направленная на улучшение прогноза и уменьшение симптомов заболевания, включает 8 групп препаратов: бета-адреноблокаторы (БАБ), антитромботические средства, статины, иАПФ или сартаны, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, метаболические средства [17, 42, 47, 48, 135].

На сегодняшний день у пациентов ИБС среди антиангинальных препаратов применяются нитраты, однако, известно, что при постоянном приеме может развиваться толерантность, которая по данным разных авторов достигает 60-75%, а у ряда пациентов (10-15%) может наблюдаться полное отсутствие их эффекта [43, 46, 78]. Предполагается, что толерантность к нитратам развивается в связи с уменьшением количества сульфгидрильных (SH-) групп в миоцитах сосудистой стенки. Эти группы служат кофакторами при превращении нитратов в ЭРФ [59, 74, 75].

Кроме того, установлено, что длительное применение пролонгированных нитратов может приводить к развитию и усилению ЭД, вызывает оксидативный стресс, повышает уровень эндотелина-1, тем самым способствует увеличению частоты коронарных событий, особенно у больных после перенесенного инфаркта миокарда [121, 122]. Для избежания подобных ситуаций существуют следующие способы: грамотный подбор препарата и его дозы, прерывистый прием, обеспечивающий безнитратные промежутки около 8-10 часов, замена на другие нитратоподобные препараты, назначение донаторов SH-групп и препаратов, уменьшающих эндотелиальную дисфункцию [48, 84].

В последние годы иАПФ занимают ведущее место в лечении больных не только с АГ и ХСН, по и ИБС [18, 21, 26, 33, 38, 42, 48, 54, 70, 79].

Степень разработанности темы исследования

РААС является точкой приложения препаратов группы иАПФ. Эффективность иАПФ, основанная на доказательной медицине, позволяет их применять как при АГ, так и при ИБС (исследования HOPE, EUROPA, SOLVD, PERSPECTIVE, CONSENSUS и др.) [33, 34, 36, 38, 98, 150, 160, 163-165, 166]. Однако возникает задача поиска оптимального иАПФ у пациентов с ИБС и АГ, обладающего не только обусловленным блокадой РААС органопротективным, антипролиферативным, но и возможным антиоксидантным, антиишемическим эффектами в том числе и при длительной терапии нитратами.

Установлено, что SH-содержащие иАПФ, обладающие не только кардио - и вазопротективными, но и антиоксидантными свойствами, могут воздействовать на важные звенья патогенеза стенокардии [19, 139, 140].

Кроме того, клинические исследования с участием сульфгидрильного зофеноприла у больных с перенесенным инфарктом миокарда показали высокодостоверное снижение риска сердечно-сосудистых событий, включая смертность [40, 41, 88-90].

В настоящее время нет исследований, в которых на сопоставимой методической базе изучалась бы взаимосвязь клинического течения стенокардии

в сочетании с АГ и состояния внутрисердечной гемодинамики, ЭД с оценкой уровня ЭТ-1, интенсивности перекисного окисления липидов, активности ферментов антиоксидантной системы, тромбоцитарного звена гемостаза, реологических свойств крови и динамики липидного спектра и, как результат, создание условий более выраженной органопротекции и антиишемических эффектов при длительной оптимальной медикаментозной терапии.

В связи с вышеизложенным особый интерес представляет зофеноприл (зокардис, Berlin-Chemie, Менарини, Германия) сульфгидрильный (SH-содержащий) иАПФ, обладающий кардиопротективным, вазопротективным и антиоксидантным эффектами, возможностью активировать АТФ-зависимые калиевые каналы и тормозить активность тканевой сердечной и сосудистой РААС [36, 39, 90, 144, 153].

Препарат обладает уникальной способностью предохранять оксид азота от инактивации, уменьшает тем самым эндотелиальную дисфункцию, оказывая влияние на важное звено патогенеза ИБС и АГ и их осложнений [1, 51, 66, 85, 101, 112, 133]. Таким образом, в целях оптимизации лечения больных ИБС и АГ целесообразно комплексное изучение антигипертензивной, органопротективной, антиишемической эффективности липофильного иАПФ зофеноприла по сравнению с гидроксильным иАПФ - эналаприлом в составе комплексной терапии.

Цель исследования

Оптимизация фармакотерапии больных стабильной стенокардией II-III функционального класса в сочетании с артериальной гипертонией 1-2 степени при применении иАПФ: зофеноприла в сравнении с эналаприлом в составе комплексной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую эффективность применения зофеноприла и эналаприла в составе комплексной терапии, включающей изосорбид-5-мононитрат, бета-адреноблокатор, статин и антиагрегант у больных стабильной стенокардией II-III функционального класса в сочетании с артериальной гипертонией 1-2 степени, их

влияние на толерантность к физической нагрузке, показатели качества жизни и ишемии миокарда.

2. Оценить динамику эхокардиографических показателей и суточного мониторирования артериального давления у исследуемых больных на фоне разных схем терапии.

3. Изучить динамику эндотелина-1, интенсивность перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантных систем в обеих группах наблюдения в процессе лечения.

4. Исследовать состояние тромбоцитарного звена гемостаза, реологических свойств крови у изучаемых групп больных при применении зофеноприла или эналаприла в составе комплексной терапии.

5. Оценить динамику липидного обмена при применении зофеноприла и эналаприла у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией.

6. Провести сравнительный анализ динамики клинического состояния, исследуемых показателей в группах наблюдения при применении разных схем терапии.

Научная новизна работы

Впервые в работе выполнена сравнительная комплексная оценка клинической эффективности включения зофеноприла и эналаприла в состав комплексной терапии, состоящей из ИС-5-МН, БАБ, аспирина, статина, исследовано их влияние на параметры ББИМ, показатели центральной гемодинамики и структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, качество жизни, толерантность к физической нагрузке, показатели СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ у больных стабильной стенокардией II-III ФК в сочетании с АГ 1-2 ст.

Показано, что прием зофеноприла в составе комплексной терапии стабильной

стенокардии в сочетании с АГ более эффективно нормализует функцию эндотелия, уменьшая уровень эндотелина-1, МДА, повышая СОД, тем самым улучшая показатели активности антиоксидантной системы и общий антиоксидантный статус.

Впервые выявлено положительное влияние зофеноприла на тромбоцитарное звено гемостаза и реологические свойства крови у больных стабильной ИБС в сочетании АГ 1-2ст.

Впервые исследовано воздействие комплексной терапии с включением зофеноприла по сравнению с эналаприлом на исходно измененные показатели липидного спектра крови у пациентов стабильной ИБС и АГ.

Теоретическая и практическая значимость работы Результаты проведенного исследования показали, что для оптимизации лечения стенокардии II-III ФК у больных с АГ 1-2ст необходимо использовать зофеноприл в структуре комплексной терапии, включающей ИС-5-МН, БАБ, антиагрегант, статин.

Применение зофеноприла у больных стабильной ИБС и АГ 1-2 ст. позволяет улучшить клиническое состояние, качество жизни, усилить антиангинальные и антиишемические эффекты проводимой терапии: сократить количество и продолжительность эпизодов ишемии, потребность в приеме нитратов, что в свою очередь приведет к уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений.

Исследование основных параметров клинического состояния, показателей внутрисердечной гемодинамики, СМАД и ЭКГ, реологических свойств крови (вязкость крови, индекс деформируемости эритроцитов, индекс агрегации эритроцитов), агрегации тромбоцитов, уровней эндотелина-1 и МДА, активности ферментов антиоксидантной защиты (СОД, ОАС) позволяет повысить эффективность лечения больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ1-2ст.

Методология и методы диссертационного исследования Исследование проводилось на основе всестороннего комплексного обследования больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в сочетании с АГ 1-2 ст.

Использовались клинические, лабораторные, специальные инструментальные методы исследования, для оценки качества жизни применялся сиэтлский опросник, проводилась статистическая обработка полученных результатов исследования.

Предварительно, перед включением в исследования, было получено письменное информированное согласие больного.

Этапы исследования включали исходную оценку клинического течения стенокардии и АГ, данных инструментального исследования: ЭКГ, ЭХО-КГ, СМАД с регистрацией сердечного ритма, толерантности к физической нагрузке на тредмил-тесте. Кроме того, исследовалось состояние функции эндотелия по уровню эндотелина-1, оксидантно-антиоксидантной системы (по уровню МДА и СОД), липидный состав, агрегация тромбоцитов и реологические свойства крови. Затем в течение 6 месяцев больным назначалась оптимальная комплексная медикаментозная терапия с включением зофеноприла (основная группа) и эналаприла (контрольная группа) с ежемесячным наблюдением.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение зофеноприла в состав комплексной терапии стенокардии II-III ФК в сочетании с АГ 1-2 ст. в большей степени, чем эналаприл, улучшает клиническое течение стенокардии, показатели СМАД и ЭКГ, качество жизни, увеличивает толерантность к физической нагрузке.

2. Зофеноприл в составе комплексной терапии стабильной стенокардии II-III ФК и АГ 1-2 ст. оказывает положительное воздействие на оксидант-антиоксидантную систему, уменьшая степень выраженности оксидативного стресса, снижая уровень эндотелина-1.

3. Применение зофеноприла улучшает тромбоцитарное звено гемостаза, реологические свойства крови и липидный спектр.

Степень достоверности результатов исследования

Работа выполнена по данным обследования, разделенных на две группы методом случайной выборки 80 больных стабильной ИБС в сочетании с АГ 1-2 ст. Каждая группа включала 40 больных. В исследовании использовались

современные методы диагностики (клинических, биохимических, специальных инструментальных методов), исследовалось реологическое состояние крови и тромбоцитарное звено гемостаза. Полученные результаты исследования статистически обработаны с применением программы Statistica 7.0.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №2 и госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ 03.03.2016г. (протокол №6 от 03.03.2016г.).

Основные результаты доложены на:

1. Конкурсе молодых ученых МГМСУ 15.03.2012г., г. Москва.

2. Российском национальном конгрессе кардиологов 3.10.2012г., г. Москва.

3. X Всероссийской научно-практической конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» 22.03.2013г., г. Москва.

4. Научно-практической конференции МГНОТ 17.03.2014 г., г. Москва.

5. Первом университетском фестивале терапевтической науки 25.03.2014г., г. Москва.

Личный вклад

Автором проводился набор 80 пациентов, включение их в исследование, выяснение жалоб, сбор анамнеза и осмотр. Проводилась оценка качества жизни с использованием сиэтловского опросника качества жизни для больных стенокардией. Автор лично проводил нагрузочные пробы с помощью тредмил-теста, СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ, самостоятельно проводил набор всех включенных в исследование больных, осуществлял забор крови для лабораторных исследований, проводил подбор антиангинальной и антигипертензивной терапии, наблюдал пациентов в динамике, ассистировал при ЭХО-КГ-исследованиях, проведении анализов крови на определение липидного спектра, реологических, агрегационных свойств крови, оценку оксидативного стресса. Автор самостоятельно оценивал полученные результаты с использованием модуля описательной статистики, формировал практические

рекомендации и выводы.

Внедрение результатов работы

Сформулированные в диссертации научные положения и практические рекомендации используются в клинической работе в терапевтических и кардиологических отделениях ГКБ №52, поликлиниках СЗАО. Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» МЗ РФ.

Публикации по теме диссертации: опубликовано 11 печатных работ, в том числе в 5 изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ для публикации основных научных результатов диссертационного исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии и приложений. Работа иллюстрирована 2 схемами, 31 таблицами и 11 диаграммами. Список литературы включает 86 отечественных и 86 иностранных источников.

Связь с планом научных исследований

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России, протокол 17-01, в рамках комплексно-целевой программы «Физиология и патология сердечно-сосудистой системы» Номер государственной регистрации 01200810737.

Глава I. Обзор литературы

В настоящее время патология сердечно-сосудистой системы является актуальной проблемой, определяя высокий уровень заболеваемости, выхода на инвалидность и смертности населения.

1.1. Определение, эпидемиология и патогенез ИБС. Стенокардия

ИБС (от лат. morbus ischaemicus cordis от др.-греч. 'ш%ю — «задерживаю, сдерживаю» и ai^a — «кровь») - патологическое состояние, характеризующееся абсолютным или относительным дефицитом кровоснабжения миокарда [4].

Существуют следующие клинические варианты течения ИБС:

• стабильная стенокардия напряжения;

• безболевая ишемия миокарда;

• вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала);

• нестабильная стенокардия;

• инфаркт миокарда (ИМ);

• внезапная сердечная смерть.

Как самостоятельное заболевание ИБС была выделена ВОЗ в 1965г. в связи все возрастающим значением в развитых странах [55].

В основе этого заболевания - несоответствие кровоснабжения миокарда его потребности в кислороде, когда пораженные атеросклерозом артерии не в состоянии доставить сердечной мышце нужное количество крови. ИБС может протекать в острой форме - инфаркт миокарда, когда это несоответствие возникает внезапно, вследствие разрыва атеросклеротической бляшки или в хронической - различные варианты стенокардии. При этом обтурация просвета сосуда происходит постепенно вследствие роста бляшки и симптомы появляются, прежде всего, при различных ситуациях, повышающих потребность миокарда в кислороде - стрессах, повышенной физической активности и т.д. [9, 32, 109].

В структуре смертности ИБС занимает первое место среди болезней кровообращения, в то время как последние лидируют в структуре смертности вообще. В развитых странах с 80-х годов прошлого века наметилась тенденция к снижению смертности от ИБС, однако, по-прежнему она остается высокой.

Причем характерна значительная неравномерность ее распределения среди населения разного пола и возраста. Так среди лиц от 35 до 44 лет количество летальных исходов составляет около 100 на 100000 населения, причем соотношение между мужчинами и женщинами - 5:1. В более старшей возрастной группе от 65 до 74 лет это количество возрастает до 1600 на 100000 населения, а соотношение между заболевшими лицами разного пола постепенно выравнивается, достигая 2:1.

Прогноз для таких пациентов во многом зависит от своевременного обращения, адекватной диагностики и правильно подобранной терапии на амбулаторном этапе, предупреждающих развитие таких фатальных осложнений, как инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть.

По данным статистики в Европе ИБС и мозговой инсульт составляют 90 % всех заболеваний сердечно-сосудистой системы [32, 145], что характеризует ИБС как одно из самых часто встречающихся заболеваний.

Стенокардия (лат. - angina pectoris, устаревший синоним грудная жаба) -одна из клинических форм ИБС, заболевание, характеризующееся периодическим болевым ощущением, жжением или дискомфортом за грудиной.

Стенокардия является самой распространённой формой ИБС, встречающейся в 50% всех случаев.

Боль, как правило, разлитая, давящего характера, иррадиирует в левую руку, нижнюю челюсть, левую лопатку, подлопаточную область. Провоцирует болевой синдром обычно ситуации, повышающие потребность миокарда в кислороде -эмоциональные и физические нагрузки, прием пищи. Боль обычно кратковременная, длится не более 15 мин, купируется самостоятельно при прекращении причинного фактора или приемом короткодействующего нитрата (например, таблетки нитроглицерина под язык).

Для стенокардии характерен значительный прирост заболеваемости с возрастом, так в возрастной группе 45-54 года она составляет 2-5%, в то время как среди пожилых лиц 65-74 лет - до 20%. В развитых странах Европы каждый год появляется 20-40 тыс. новых больных стенокардией. Характерно, что только

40-50% пациентов имеют информацию о своем заболевании и получают соответствующую терапию, в то время как 50-60% заболевание неопознано и остается без лечения. Поэтому высока роль врачей первичного звена в своевременной диагностике и рациональной фармакотерапии, основанной на доказательной медицине [63, 65, 73].

В настоящее время не вызывает сомнения, что в основе стенокардии лежит недостаточность коронарного кровоснабжения, обусловленная

атеросклеротическим сужением коронарных сосудов. При этом возникает несоответствие между потребностью сердечной мышцы в кислороде и доставкой крови к ней, вследствие чего развивается ишемия миокарда и происходит нарушение окислительных процессов. В сердечной мышце накапливаются такие потенциально токсичные продукты метаболизма как лактат, пируват, угольная и фосфорная кислота, ионы Н+, свободные кислородные радикалы, кроме того, также происходит накопление ионов натрия и кальция, что приводит к морфологическому поврежению клетки.

Причиной ишемии в большинстве случаев является атеросклероз коронарных артерий, когда бляшки нарушают коронарный кровоток, гораздо реже к ней приводят инфекционные и инфекционно-аллергические заболевания.

Провоцирующими факторами являются, как уже говорилось, эмоциональное и физическое напряжение [7, 109].

1.2.Роль РААС в развитии эндотелиальной дисфункции

Установлено, что в развитии ИБС и АГ немаловажную роль играет состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), механизмы работы которой представлены на схеме 1.

Ройтберг Г. Е. , Струтынский А. В.. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система., 2007

Схема 1 - Основные эффекты РААС

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) или Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) - гормональная система человека и млекопитающих, регулирующая АД и объем крови в организме.

Началом каскада РААС является образование проренина в юкстагломерулярных клетках приносящей артериолы клубочка. Проренин представляет собой пептид, в котором к ренину, содержащему 339-341 остаток, с К-конца присоединена последовательность из 43 аминокислот. Благодаря этой последовательности (просегменту) предшественник ренина не проявляет активности и не связывается с ангиотензиногеном. Большая часть его выбрасывается в системный кровоток путем экзоцитоза, и лишь примерно 1/10 превращается здесь же в ренин под действием эндопептидаз. Этот процесс жестко регулируется несколькими механизмами, поэтому у здоровых людей

концентрация активного ренина в 10 раз меньше концентрации неактивного предшественника, однако до сих пор неясно, почему концентрация проренина столь высока [59, 124, 129].

К механизмам, регулирующим секрецию ренина, относятся:

1. Почечный барорецепторный механизм, реагирующий на изменение перфузионного АД в приносящей артериоле клубочка.

2. Определение уровня №С1 клетками плотного пятна дистального канальца нефрона.

3. Действие симпатической нервной системы на в1-рецепторы.

4. Механизм отрицательной обратной связи - Ангиотензин II тормозит образование ренина.

Таким образом, снижение АД, уровня №С1 и стимуляция в1-рецепторов повышают выработку ренина. Высокая концентрация ангиотензина II замедляет

Кроме того, ренин независимо вырабатывается также в головном мозге, сердце, надпочечниках, яичниках, жировой ткани. На циркулирующие компоненты РААС приходится 10%, остальное составляет тканевая РААС. Плазменная РААС активируется быстро и оказывает кратковременный эффект, в то время как тканевая активируется постепенно и эффект ее более пролонгированный.

ее [129].

10%

Циркулирующая РААС

(эндокринная) -плазма

□ Тканевая РААС

Тканевая РААС

(аутокринно/паракринная)

□ Циркулирующая

РААС

-эндотелий сосудов -ЦНС

-Адреналовая

-Сердце

-Почки

-Половые железы -Легкие

Dzau VJ. Arc Intern Med 1993; 153

Диаграмма 1 - Соотношение между тканевой и циркулирующей РААС

Контроль секреции ренина - важное звено в регуляции РААС [169].

В свою очередь, ренин действует на ангиотензиноген, отщепляя от него с N-конца аминокислотный фрагмент с образованием биологически инертного декапептида ангиотензина I. Источником ангиотнезиногена является печень. При беременности, синдроме Кушинга и длительном приеме глюкокортикоидов концентрация ангиотензиногена повышается, что ведет к увеличению эффектов, связанных с РААС, в частности к артериальной гипертензии, хотя при этом выработка ренина снижается по принципу отрицательной обратной связи [124].

Далее из ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента путем отщепления двух аминокислотных остатков с C-конца образуется биологический активный октапептид Ангиотензин II - мощный вазоконстриктор, а также важный фактор трофики клубочковой зоны коры надпочечников, без влияния которого она может атрофироваться. АПФ является экзопептидазой и вырабатывается легочным и почечным эндотелием, нейроэпителиальными клетками. Важно отметить, что АПФ является точкой приложения изучаемой нами группы препаратов - ингибиторов АПФ [32, 36, 105, 170].

Активными являются также продукты дальнейшего ферментативного превращения Ангиотензина II. Так, при действии аминопептидаз A и N отщепляются аминокислотные остатки с N-конца и образуются соответственно гептапептид - Ангиотензин III и гексапептид Ангиотензин IV. Эти метаболиты распространены преимущественно в ЦНС. Ангиотензин III ответственен за регуляцию АД в головном мозге. Ангиотензин IV, являющийся продуктом дальнейшего превращения Ангиотензина III, действует на АТ-1 рецепторы и требует наличия Ангиотензина II, вызывая при таком совместном действии стойкую вазоконстрикцию в ЦНС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сметанин, Андрей Викторович, 2017 год

Список литературы

1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Плисюк А.Г. и др. Зофеноприл в терапии больных с артериальной гипертензией и стабильной ишемической болезнью сердца. Влияние на окислительный стресс и поток-зависимую водилатацию // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - №3. - С. 15-21.

2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Применение нитратов при ишемической болезни сердца // Кардиология. - 2006. - №1. - С. 74-83.

3. Арутюнов Г.П., Розанов А.В., Дайтер И.И. и др. Сравнение эффективности и безОпасности раннего применения зоФенОприла и Каптоприла в Лечении пациентов с острым инфарктом миокарда (СОФОКЛ-1) // Системные гипертензии. - 2008. - №4. - С.51-57

4. Багрий А.Э., Дядык А.И. Ишемическая болезнь сердца. Донецк: Все Виды печати. - 2006. - 94с.

5. Багрий А.Э., Дядык А.И. Нитраты в современной кардиологии. Донецк: Научный форум. - 2006. - 40с.

6. Барна О.Н. Эволюция ингибиторов АПФ: фокус на зофеноприл // ргоСА^Ю. - 2013. - №1(167). - С.6-11.

7. Беленков Ю.Н., Терновой С.К. Функциональная диагностика сердечнососудистых заболеваний. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - 976с.

8. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Нуралиев Э.Ю. и др. Оценка клинической эффективности изосорбида-5-мононитрата с помощью парных велоэргометрических проб у больных со стабильной стенокардией напряжения // Кардиология. - 2005. - №9. - С.11-15.

9. Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. Национальное руководство по кардиологии. ВНОК. - 2012. - 837с.

10. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г., Рудоманов А.Т., Путылина А.С. Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной практике. Российское исследование «ПЕРСПЕКТИВА» (часть I) // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. -2010. - №9(6). - С.47-56.

11. Бубнова М.Г. Возможности современного иАПФ зофеноприла в клинической практике: кардиопротективные антиишемические и антиангинальные эффекты // Са^юСоматика. - 2013. - №1. - С.62-71.

12. Ваулин Н.А. Особенности кардиопротективного действия зофеноприла во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Са^юСоматика. - 2011. - №1. - С. 55-63.

13. Васюк Ю.А. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца // Российский кардиологический журнал. - 2012. -№3 (95). - 28с.

14. Гендлин Г.Е. Применение нитратов в кардиологии//Сердце. Журнал для практикующих врачей. - 2005. - Т.4, №5 (23). - С. 294.

15. Гиляревский С.Р., Резван В.В., Кузьмина И.М., Голшмид М.В. Современные подходы к противоишемической терапии больных со стабильным течением ИБС // РМЖ. Кардиология. - 2014. - №12. - С.928-932.

16. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А. Применение зофеноприла при артериальной гипертензии // Consilium medicum. - 2010. - №10. - С.3-6.

17. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Клинические рекомендации // Кардиологический вестник. - 2015. - №3. -С.3-33.

18. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации // Кардиологический вестник. - 2015. - №1. - с.3-30.

19. Добровольский А.В., Сыркин А.Л. Место зофеноприла в терапии сердечнососудистых заболеваний // Рус. мед. журн. 2007. - Т.15, №20. - С. 14721475.

20. Домницкая Т.М., Грачева О. А, Преображенский Д.Б. Применение проб с физической нагрузкой в кардиологии. Методические рекомендации. 2-е изд. Под ред. Б.А.Сидоренко. - Москва. - 2006. - 57с.

21. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Сметанин А.В. Тактика выбора лекарственного препарата у больных артериальной гипертонией и

ишемической болезнью сердца // Справочник поликлинического врача. -2010. - №6. - С. 8-13.

22. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Сметанин А.В., Леоненко Н.В. Современные возможности оптимизации лечения больных ИБС и АГ при применении зофеноприла // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2012. - Т.11, №4. - С. 85-92.

23. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Сметанин А.В., Леоненко Н.В., Чуркина Н.В. Оптимизация лечения ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии при применении зофеноприла // Системные гипертензии. -2012. - Т.9, №1. - С. 24-28.

24. Евдокимова А.Г., СметанинА.В., Евдокимов В.В., Коваленко Е.В., Киякбаева Е.В. Особенности применения зофеноприла и эналаприла у больных С ИБС и АГ // КардиоСоматика. - 2016. - Т.7, № 2. - С. 42-46.

25. Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Коваленко Е.В., Евдокимов В.В., Сметанин А.В. Антиангинальные и антиишемические эффекты зофеноприла у больных ИБС и АГ // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума Кардиология 2012. Приложение к журналу «Кардио-васкулярная терапия и профилактика». - 2012. - С.60.

26. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Сметанин А.В., Кожина Н.А. Эффективность применения иАПФ у больных ИБС и АГ, основанная на принципах доказательной медицины (фокус на зофеноприл) // СО^ГШМ medicum (Кардиология). - 2014. - Т.10, №16. - С.61-68.

27. Евдокимова А.Г., Сметанин А.В., Евдокимов В.В., Родионов Б.А., Коваленко Е.В., Теблоев К.И. Особенности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией // Трудный пациент. - 2016. - Т. 14 № 6-7. - С.10-16.

28. Закирова Н.Э., Оганов Р.Г., Закирова А.Н. и др. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008 - Т.4, №4. - С.23-27.

29. Затейщиков Д. А. Место нитратов в современной кардиологии // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2007. - №2. - С.80-84.

30. Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Ланкин В.3. и др. Фенольные биоантиоксиданты. - Новосибирск: СО РАМН. - 2003. - 328с.

31. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. - Москва: ГЭОТАР-Медиа. - 2011. - 376с.

32. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации комитета экспертов ВНОК. // Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2011. - №10 (6). - 64с.

33. Карпов Ю. А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента как основная терапия у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Consilium medicum. - 2010. - №10. - С.62-66.

34. Карпов Ю.А. Стабильная стенокардия: оптимизация медикаментозной терапии // Справочник поликлинического врача. - 2014. - №11. - С.60-64.

35. Карпов Ю.А. Регистр пациентов со стабильной стенокардией на антиангинальной терапии: что выбирают врачи в РФ // Сердце. Журнал для практикующих врачей. - 2016. - Т.15, №1. - С.10-16.

36. Кириченко А.А. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента: значимы ли имеющиеся различия для клиники? // Системные гипертензии. -2010. - №3 - С.50-54.

37. Кириченко А.А. Сравнительная оценка зофеноприла: значимы ли для клиники особенности ингибитора ангиотензин-превращающего фермента // Системные гипертензии. - 2014. - Т11,№3. - С.39-42.

38. Кириченко А.А., Миронова Е.В., Гришин Г.П., Иванов С.В. Тактика лечения стабильной стенокардии // РМЖ. - 2015. -№5. - С.251-255.

39. Кобалава Ж.Д., Киякбаев Г.К. Зофеноприл. Клинико-фармакологические аспекты. Москва: ООО «МедэкспертПресс». - 2006. - 79с.

40. Кукес В.Г., Аникин Г.С. Эффективность зофеноприла при сердечнососудистых заболеваниях // Системные гипертензии. - 2014. - Т.11, №2.-С.59-62.

41. Лопатин Ю.М. Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл в лечении больных инфарктом миокарда: обзор исследований проекта SMILE // Кардиоваск. тер. и проф. - 2006. - №2. - С.106-111.

42. Лупанов В.П. Новые европейские методические рекомендации 2013г. по лечению стабильной ишемической болезни сердца // РМЖ. - 2014. - №2. -С. 98-105.

43. Лупанов В.П. Применение нитратов у больных хронической ишемической болезнью сердца // Трудный пациент. - 2011. -№7 - С.18-24.

44. Мазур Н.А. ИБС. Дисфункция эндотелия и роль нитратов в лечении больных // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - №1. - С.25-32.

45. Максимов М.Л., Дралова О.В., Ермолаев А.С. Современный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента зофеноприл в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология: Научно-практический журнал. - 2014. - Т.54, №10. - С.86-92.

46. Марцевич С.Ю. Принципы современной терапии хронической ишемической болезни сердца. Роль антиангинальных препаратов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т.1, №3. - С.88-92.

47. Марцевич С. Ю. Современные принципы медикаментозной терапии больных хронической ишемической болезнью сердца // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2008. - №7(3). - С.101-106.

48. Марцевич С.Ю. Лечение и профилактика ишемической болезни сердца // РМЖ. - 2015. - №5. - С.256-259.

49. Морозова Т.Е. Зофеноприл у больных с метаболическим синдромом и поражением почек// Consilium medicum (Кардиология). - 2012. - Т.14, №10. - С.97-100.

50. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Ошорова С.Д. Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом - возможности зофеноприла // Российский кардиологический журнал. - 2011. - №4. - С.63-68.

51. Морозова Т.Е., Вартанова О.А., Михайлова Н.В. Дисфункция эндотелия

при ИБС и возможности ее фармакологической коррекции //Клин. Фарм. и терапия. - 2009. - Т.18, №3. - С.45-49.

52. Морозова Т.Е. Современные подходы к терапии пациентов с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений: выбор иАПФ // СошШит med. Кардиология. - 2011. - Т.13,№10. - С.50-53.

53. Напалков Д.А., Головенко Е.Н. Еффективность современного ингибитора АПФ зофеноприла при лечении артериальной гипертензии // РМЖ. - 2008.

- №6. - С.61-65.

54. Небиеридзе Д.В., Сафарян А.С., Саргсян В.Д. Комбинированная терапия: ключ к успешному контролю АГ для практического врача // Cons.mеd. -2011. - Т.13, №10 - С.32-36.

55. Никишова В.Н., Францева Е.Ю. Кардиология. Москва: Эксмо. - 2008. -235с.

56. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической недостаточностью, и возможности ее коррекции изосорбид-5-мононитратом // Кардиология. - 2005. - №3. - С.29-32.

57. Орлова Я.А. Зофеноприл - выбор поликлинического врача при лечении артериальной гипертензии // Consilium medicum. - 2013 - Т.15, №10. - С.9-12.

58. Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф., Жижина С.А., Фролова Л.И. Выбор антигипертензивных препаратов у больных с сочетанием АГ и ИБС: фокус на ингибиторы АПФ // РМЖ. - 2008. - №4. - С.217-221.

59. Перепеч Н.Б., Рябов С.И. Кардиология. - Санкт-Петербург: СпецЛит. -2008. - 432с.

60. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., Капитонова О.А. Эндотелиальная дисфункция и методы ее коррекции. - Материалы ассамблеи «Врач-Провизор-Пациент»

- 2003. - С.57.

61. Пивоваров Ю.И., Курильская Т.Е., Бабушкина И.В., Корякина Л.Б., Сергеева А.С. Реактивность сосудистого эндотелия и ее связь с

гемореологическими и биохимическими факторами у больных гипертонической болезнью и стенокардией напряжения // Сердце. Журнал для практикующих врачей. - 2014. - Т.13, №2 (76). - С.98-106.

62. Плисюк А.Г., Арзамасцева Н.Е., Кулев Б.Д. и др. Влияние ингибиторов АПФ зофеноприла и периндоприла на показатели окислительного стресса и эндотелиальную функцию у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией // Практикующий врач. -2008. - № 6. - С.14-16.

63. Погосова Г.В., Калинина А.М., Спивак Е.Ю. и др. Эффективность образовательной профилактической технологии у больных стабильной стенокардией в амбулаторных условиях // Кардиология. - 2008. - №7. - С. 86-91.

64. Подзолков, В. И. Значение нитратов в лечении сердечно — сосудистых заболеваний // Фарматека. - 2007. - Т.5, №140. - С.39-42.

65. Поздняков Ю.М. Стенокардия. - Москва: Синергия. - 2006. - 328с.

66. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Бугримова М.А. и др. Зофеноприл (зокардис) - кардиоселективный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента: особенности клинической фармакологии и перспективы применения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн. - 2007. - №4. - С. 3-10.

67. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Першуков И. В., Батыралиев Т. А., Патарая С. А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в остром периоде инфаркта миокарда: место зофеноприла // Кардиология. - 2006. -№5. - С.89-94.

68. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК. 4-й пересмотр. - Москва. - 2013.

69. Родионов Б.А. Сравнительная оценка клинической эффективности кардиопротекторов и антиоксидантов у больных стенокардией напряжения II - III функционального класса. Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. - Москва. - 2007. - 24с.

70. Самородская И.В., Бойцов С.А. Обзор рекомендаций по ведению больных артериальной гипертензией: доказательства и экспертные мнения // Системные гипертензии. - 2015. - Т12, №2. - С.83-88.

71. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю. Толерантность к нитратам: механизмы развития, клиническое значение и возможные способы преодоления // Кардиология. - 1998. - №9. - С.84-90.

72. Сметанин А.В., Евдокимов В.В., Комиссарова Т.А., Чуркина Н.В. Влияние зофеноприла на показатели центральной гемодинамики и ремоделирование левого желудочка у больных ИБС и АГ // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума Кардиология 2012. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2012 - С.138.

73. Стуров Н.В. Рациональная фармакотерапия ишемической болезни сердца на уровне первичного звена здравоохранения // Трудный пациент. - 2012. -№6. - С.46-49.

74. Стуров Н.В., Максимкин Д.А. Применение изосорбид-5-мононитрата при ИБС: актуальны ли нитраты сегодня? // Трудный пациент. - 2008. - №7. -С.11-14.

75. Стуров Н.В., Романова О.Л., Манякин И.С. Клиническое применение мононитратов // Трудный пациент. - 2011. - №11. - С.11-14.

76. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Место зофеноприла в терапии сердечнососудистых заболеваний // РМЖ. - 2007. - Т.15, №20. - С.1472-1475.

77. Статистический справочник. Россия 2014. Москва: Росстат. - 2014. - 693с.

78. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Ильина Е.В. Нитраты в лечении ИБС: вчера и сегодня // Трудный пациент. - 2012. - №7. - С.24-27.

79. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Оптимизация лекарственной терапии ИБС и АГ: выбор ингибитора АПФ // Системные гипертензии. - 2014. - №1. -С.73-77.

80. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова О.В. и др. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертензией //Кардиология. - 2014. - №54. - С.4-

81. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертонии //Системные гипертензии. - 2010. - №3. -С.5-26.

82. Чазов Е.И., Карпов Ю.А. Рациональная фармакотерапия сердечнососудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей. 2-е изд. М.: Литтера. - 2014. - С.318-332.

83. Шальнова С.А., Деев А.Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2006. - №5. - С.58-63.

84. Шилов А.М., Осмия А.О., Еремина И.В., Черепанова Е.В. Нитраты в практике врача первичного звена // Трудный пациент. - 2010. - №11. - С.4-8.

85. Шляхто Е.В. и др. Противоишемическое, антиагрегантное и сосудистое действие иАПФ зофеноприла в эксперименте // Системные гипертензии. -2006. - №2. - С.39-45.

86. Явелов И.С. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента при остром коронарном синдроме: что надо знать практикующему врачу. // Трудный пациент. - 2013. - №10. - С.5-12.

87. Allan P.L., Mowbray P.I., Lee A.J., et al. Relationship between carotid intima-media thickness and symptomatic and asymptomatic peripheral arterial disease: the Edinburgh Artery Study // Stroke. - 1997. - N.28. - P.348-353.

88. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B., on behalf of the SMILE pilot study working party. Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin-converting enzyme inhibition: safety considerations // Am J Cardiol. - 1991. -N.68 (14). - P.101D-110D.

89. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators // N Engl J Med. - 1995. - V.332, N.2. - P.80-85.

90. Ambrosioni E. Defining the role of zofenopril in the management of hypertension and ischemic heart disorders // Am J Cardiovasc Drugs. - 2007. - N.7. - P.17-24.

91. Bonten T. Effekt of P-blockers on platelet aggregation: a systematic reviw and meta-analysis // Br. J Clin. Pharmacol. - 2014. - V.78, N5. - P.940-949.

92. Borghi C., Ambrosioni E. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post-myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: the Survival of Myocardial Infarction Long-term evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study // Am Heart J. - 2007. - V.153, N.3. - P.7-14.

93. Borghi C., Ambrosioni E. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working party. Double blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study // Am Heart J. -2003. - V.145, N.1. - P.80-87.

94. Borghi C., Ambrosioni E. Evidence-based medicine and ACE inhibition // J Cardiovasc Pharmacol. - 1998. - V.32, N.2. - P.24-35.

95. Borghi C., Ambrosioni E. Risk-benefit assessment of ACE inhibitor therapy post-myocardial infarction // Drug Safety. - 1996. - N.14. - P.277-287.

96. Borghi C., Ambrosioni E., Novo S. et al., on behalf of the SMILE - 4 Working Party. Comparison Betveen Zofenopril and Ramipril incombination with acetylsalicylic acidin patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of arandomized, double-blind, parallel-group, multicenter, Europeanstudy (SMILE-4) // ClinCardiol. - 2012. - 35(7). - P.416 -423.

97. Borghi C., Bacchelli S., Esposti D.D., Ambrosioni E. Effects of Early Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Patients With Non-ST-Elevation Acute Anterior Myocardial Infarction // American Heart Journal. - 2006. -V.152, N.3. - P.470-477.

98. Bots M.L., Remme W.J., Luscher T.F. et al. ACE inhibition and endothelial function: mail findings of PERFECT, a sub-study of the EUROPA trial //

Cardiovasc Drugs Ther. - 2007. - N.21. - P.269-279.

99. Bucci M., Velleco V., Cantalupo A.B. et al. Hydrogen sulfide accountsfor the peripheral vascular effects of zofenopril indeperendently of ACE inhibition // Cardiovasc Res. - 2014. - V.102, №1. - P.217-233.

100. Burnier M., Zanchi A. Blockade of renin-angiotensin-aldosterone system: a key therapeutic strategy to reduce renal and cardiovascular events in patients with diabetes // J Hypertens. - 2006. - N.24. - P.11-25.

101. Chopra M., Beswick H., Clapperton M. et al. Antioxidant effects of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors: free radical and oxidant scavenging are sulfhydryl dependent, but lipid peroxidation is inhibited by both sulfhydryl- and nonsulfhydryl-containg ACE inhibitors // J Cardiovasc Pharmacol. - 1992. -V.19, N.3. - P.330-340.

102. Cohen M., Boiangiu C., Abidi M. Therapy for ST-segment Elevation Myocardial Infarction Patients Who Present Late or are Ineligible for Reperfusion Therapy // J Am Coll Cardiol. - 2010. - V.55, N.18. - P.1895-1906.

103. Cominacini L., Pasini A., Garbin U., et al. Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species // Am J Hypertens. - 2002. - N.15. - P.891-895.

104. Cushman D.W., Wang F.L., Fung W.C., et al. Differentiation of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors by their selective inhibition of ACE in physiologically important target organs // Am J Hypertens. - 1989. - N.2. -P.294-307.

105. Daemen M., Lombardi D., Bosman F., Schwartz S. Angiotensin II induces smooth muscle cell proliferation in the normal and injured rat arterial wall // Circ Res. - 1991. - V.68, N.2. - P.450-456.

106. De Nigris F., O'Armiento F., Somma P. et al. Chronic treatment with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce susceptibility of LDL to in vitro oxidation, formation of oxidation-specific epitopes in the arterial wall, and atherogenesis in apolipoprotein E knockout mice // Int J Cardiol. - 2001. - V.81, N.2. - P.107-115.

107. Deckers J.W., Goedhart D.M., Boersma E. et al. Treatment benefit by perindopril in patients with stable coronary artery disease at different levels of risk // Eur Heart J. - 2006. - N.27. - P.796-801.

108. Desideri G., Grassi D., Croce G. et al. Different effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on endothelin-1 and nitric oxide balance in human vascular endothelial cells: evidence of an oxidant-sensitive pathway // Mediators of Inflammation. - 2008. - Article ID 305087. - 7 P.

109. Donald D. Tresch, MD; Haritha R. Alla, MD. Diagnosis and Management of Myocardial Ischemia (Angina) in the Elderly Patient // Am J Geriatr Cardiol. -2001. - Vol.10, N.6. - P. 337-344.

110. Efficacy of Perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. - 2003. - N.362. - P.782-788.

111. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LOL // Free Radic Biol Med. - 1992. -V.13, N.4. - P.341-390.

112. Evangelista S., Manzini S. Antioxidant and cardioprotective properties of the sulphydryl angiotensin converting enzyme inhibitor zofenopril // J Int Med Res. -2005. - V.33, N.l. - P.42-54.

113. Evangelista S. Антиатеросклеротическое действие ингибиторов АПФ // Consilium medicum. - 2007. - N.5. - P.24-26.

114. Ferrari R., Agnoletti L., Comini L. et al. Oxidative stress during myocardial ischemia and heart failure // Eur Heart J. - 1998. - N.19. - P.2-11.

115. Giusti A., Bretolotti M., Llabres S., et al. Comparison of the efficacy of zofenopril or enalapril in patients with mild to moderate hypertension. Data on file // Am J Hypertens. - 1999. - V.12, N.4. - P.28.

116. Gori., ParkerJ.D. Nitrate- induced toxicity and preconditioning: a rationale for peconsidering the use of these drugs // J.Am.Coll.Cardiol. - 2008. - V359. -P.251-254.

117. Guo X. Association between pre-hypertension and cardiovascular outcomes: a

systematic review and meta-analysis of prospective studies // Cur. Hypertens. Rep. - 2013. - V15. - P.703-716.

118. Gruppo Italiano per la Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. - 1994. - N.343. - P.1115-1122.

119. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L., et al, for the Captopril Prevention Project (CAPPP) study group. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibitor compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial // Lancet. - 1999. - N.353. - P.611-616.

120. Hayek T., Attias J., Smith J., et al. Antiatherosclerotic and antioxidative effects of captopril in apolipoprotein E-deficient mice // J Cardiovasc Pharmacol. - 1998. -N.31. - P.540-544.

121. Henderson R.F., O'Flynn N. Management of stable angina: summary of NICE guidance // Heart. - 2012. - N.98. - P.500-507.

122. Hess M., Manson N., Molecular oxygen: friend and foe. The role of the oxygen free radical system in the calcium paradox, the oxygen paradox and ischemia/reperfusion injury // J Mol Cell Cardiol. - 1984. - V.16, N.11. - P.969-985.

123. Hess M., Manson N., Okabe E. involvement of free radical in the pathophysiology of ischemic heart disease // Can J Physiol Pharmacol. - 1982. -V.60, N.11. - P.1382-1389.

124. Hollenberg N.K. The renin-angiotensin system and cardiovascular disease // Blood Press. - 2000. - N.1. - P.5-8.

125. Horowitz J.D. Tolerance induction during therapy with long-acting nitrates: how intensive is the "Collateral demadge"? // Cardiovasc Drugs Ther. - 2004. - V.18, N.1. - P.11-12.

126. Hosomi N., Mizushige K., Ohyama H., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with enalapril slows progressive intima-media thickening of the

common carotid artery in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // Stroke. - 2001. - N.32. - C.1539-1545.

127. ISIS Collaborative Group. ISIS-4: randomised study of oral Captopril in over 50,000 patients with suspected acute myocardial infarction // Circulation. - 1993. - V.88, N.1, - P.1-394.

128. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. - 1995. - N.345. -P.669-685.

129. Jacoby DS, Rader DJ. Renin-angiotensin system and atherothrombotic disease: from genes to treatment // Arch Intern Med. - 2003. - N.163. - P.1155-1164.

130. Janiak P., Libert O., Vilaine JP. Role of the renin-angiotensin system in neointima formation after injury in rabbits // Hypertension. - 1994. - N.24. -P.671-678.

131. Kader K.N., Akella R., Ziats N.P., Lakey L.A. et al. eNOSoverexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro // Tissue Eng. - 2000. - V.6, N. 3. - P.241-251.

132. Liu X., Engelman R.M., Rousou G.A. et al. Attenuation of myocardial reperfusion injury by sulfhydryl-containing angiotensin converting enzyme inhibitors // Cardiovasc Drugs Ther. - 1992. - V.6, N.4. - P.437-443.

133. Mak I.T., Freedman A.M., Dickens B.F., et al. Protective effects of sulfhydryl-containing angiotensin-converting enzyme inhibitors against free radical injury in endothelial cells // Biochem Pharmacol. - 1990. - N.40. - P.2169-2175.

134. Malacco E., Piazza S., Omboni S. Zofenopril Versus Lisinopril in the Treatment of Essential Hypertension in Elderly Patients // Clin Drug Invest. - 2005. - V.25, N.3. - P.175-182.

135. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. Guidelines for the management of arterial hypertension. 2013 ESH/ESC // J.Hypertens. - 2013. - V.31. - P.1281-1357.

136. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., et al. 2013 ESC guidelines on the

management of stable coronary artery disease: The Task Force on the management of stably coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2013. - V.30.

137. Maron D.J., Spertus J.A., Mancini G.B.J., et al. Impact of an initial strategy of medical therapy without percutaneous coronary intervention in high-risk patients from the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive druG Evaluation (COURAGE) trial // Am J Cardiol. - 2009. - V.104, N.8. - P.1055-1062.

138. Marzo A., Dal Bo L., Mazzucchelli P., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zofenopril in healthy volunteers // Arzneimittel-Forsch. -1999. - N.49. - P.992-996.

139. Napoli C., Bruzzese G., Ignarro L. J., Crimi E. et al., Long-Term Treatment With Sulfhydryl Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition Reduces Carotid Intima-Media Thickening and Improves the Nitric Oxide/Oxidative Stress Pathways in Newly Diagnosed Patients // American Heart Journal. - 2008. -V.156, N6. -P.1154.1-8 .

140. Napoli C., Cicala C., D'Armiento F. et al. Beneficial effects of ACE-inhibition with zofenopril on plaque formation and low-density lipoprotein oxidation in watanabe heritable hyperlipidemic rabbits // Gen Pharmacol. - 1999. - V.33, N.6. - P.467-477.

141. Napoli C., Ignarro U., Nitric oxide and atherosclerosis // Nitric Oxide. - 2006. -V.15, N.4. - P.265-279.

142. Napoli C., Loscalzo J. New challenges for ACE-inhibitors in vascular diseases // Drug Design Rev.- 2005. - N.2. - P.485-493.

143. Napoli C., Sica V., de Nigris F. et al. Sulfhydril angiotensin-converting ensyme inhibiton induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension // Am Heart J. -2004. - V.148, N.1. - P. 5-12.

144. Napoli C. Safety and efficacy of the sulfhydryl ACE-inhibitor zofenopril in the management of cardiovascular desease // Clinical medicine: Therapeutics. -

2009. - N.1. - P.847-853.

145. Nichols M., Tounsent N., Scarborough P., Rayner M. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update // Eur.Heart J. - 2013. - №34. - P.251-255.

146. Pasini A.F., Garbin U., Nava M.C. et al. Effect of sulfhydryl and non-sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibitors on endothelial function in essential hypertensive patients // Am J Hypertens. - 2007. - V.20, N.4. - P.443-450.

147. Perlik F., Bergamini N., Poggi G., et al. Comparative evaluation of the antihypertensive effect of zofenopril - an angiotensin converting enzyme inhibitor

- versus atenolol, in the treatment of mild to moderate essential hypertension. Multicentre, double-blind, randomised, parallel-group study. - Data on file. -Menarini. - 1998.

148. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al, on behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial // N Engl J Med. - 1992. - V.327, N.10. - P.669-677.

149. Prasad A., Mincemoyer R., Quyyumi A.A. Anti-ischemic effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in hypertension // J Am CollCardiol. -2001. - V.38, N.4. - P.1116-1122.

150. Rodriguez-Granillo G.A. Long-term effect of Perindopril on coronary atherosclerosis progression (from the Perindopril's Prospective Effect on Coronary Atherosclerosis by Angiography and Intravascular Ultrasound Evaluation [PERSPECTIVE] Study) // Am J Cardiol. - 2007. - N.100. - P.159-163.

151. Rutherford JD, Pfeffer MA, Moye LA, et al. for the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) trial Investigators. Effects of captopril on ischaemic events after MI. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial // Circulation.

- 1994. - N.90. - P.1731-1738.

152. Sargent C.A., Sleph P.G., Dzwonczyk S., et al. Cardioprotection in ischemic rat hearts with the SH-containing angiotensin-converting enzyme inhibitor

zofenopril: possible involvement of the ATP-sensitive potassium channel // J Pharmacol Exp Ther. - 1993. - N.265. - P.609-618.

153. Scribner A., Loscalzo J., Napoli C. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress // Eur J Pharmacol. - 2003. -V.482 N.1-3. - P.95-99.

154. Sedlis S.P., Hartigan P.M., Teo K.K. et al. For the COURAGE Trial Investigators. Original Effect of PCI on Long-Term Survival in Patients with stable Ischemic Heart Disease. N. Engl. J. Med. // 2015. - N.373. - P.1937-1946.

155. Singhvi S.M., Foley J.E., Willard D.A., et al. Disposition of zofenopril calcium in healthy subjects // J Pharm Sci. - 1990. - N.79. - P.970-973.

156. Steinberg O., Witztum J. Lipoproteins and atherogenesis: current concepts // JAMA. - 1990. - V.264, N.23. - P.3047-3052.

157. Study of the duration of action of zofenopril in the treatment of mild to moderate essential arterial hypertension. Data on file. - Menarini. - 1989.

158. Subissi A., Evangelista S., Giachetti A. Preclinical profile of zofenopril: an angiotensin converting enzyme ingibitor with preculiar cardioprotective properties // Cardiovasc Drug Rev. - 1999. - N.17. - P.115-133.

159. Sun Y.P., Zhu B.Q., Browne A.E., et al. Comparative effects of ACE inhibitors and an angiotensin receptor blocker on atherosclerosis and vascular function // J Cardiovasc Pharmacol. Ther. - 2001. - N.6. - P.175-181.

160. Swedberg K., Held P., Kjekshus J., et al. for the CONSENSUS II Study Group. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction // N Engl J Med. - 1992. - N.327. - P.678-684.

161. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., et al. Cardiac myocyte necrosis induced by angiotensin II // Circ Res. - 1991. - N.69. - P.1185-1195.

162. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. - 1993. - N.342. - P.821-828.

163. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme

inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients // N Engl J Med. - 2000. - N.342. - P.145-153.

164. The PEACE. Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease // New Engl J Med. - 2004. - N.351. - P. 20582068.

165. The PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. - 2001. - N.358. - P.1033-1041.

166. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions // N Engl J Med. - 1992. - V.327, N.10. - P.685-691.

167. Tio R.A., de Langen C.D.J., de Graeff P.A., et al. The effects of oral pretreatment with zofenopril, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, on early reperfusion and subsequent electrophysiologic stability in the pig // Cardiovasc Drug Ther. - 1990. - N.4. - P.695-704.

168. Uhr M.R. Evaluation of the angiotensin converting enzyme inhibition activity of zofenopril following administration of three oral ascending doses to healthy volunteers. Data on file. // Menarini. - 1997.

169. Unger T. The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease // Am J Cardiol. - 2002. - V.89, N.2A. - P.3A-9A.

170. Van Gilst W.H., de Graeff P.A., de Leeuw M.J. et al. Converting enzyme inhibitors and the role of the sufhydryl group in the potentiation of exo- and endogenous nitrovasodilators // J Cardiovasc Pharmacol. - 1991. - N.18. -P.429-436.

171. White H.D. Should all patients with coronary disease receive angiotensin-converting-enzyme inhibitors? // Lancet. - 2003. - N.362. - P.755-757.

172. Wong N.D., Chuang J., Wong K., et al. Residual dyslipidemia among United States adults treted with lipid modifying therapy (data from National Health and Nutrition Examination Survey 2009-2010) // M J Cardiol- 2013.- N.112(3).-P.373-379.

ПРИЛОЖЕНИЯ 1. Исследование гемодинамических параметров

Структурное состояние миокарда, параметры центральной гемодинамики оценивались методом эхокардиографии. Эхокардиографическое исследование проводилось методом трансторакальной эхокардиографии на аппарате Voluson 730 Expert (General Electric, США) в M- и B- режимах, а также применялась допплерография по стандартной методике. Определялся размер камер сердца -левого предсердия, конечный систолический и конечный диастолический размеры, индексы конечного систолического и конечного диастолического объемов, фракция выброса, индекс массы миокарда левого желудочка, общее периферическое сосудистое сопротивление и отношение скоростей трасмитрального кровотока - в фазу быстрого наполнения ЛЖ и в фазу систолы ЛП как показатель диастолической дисфункции миокарда [7].

У практически здоровых лиц структурные показатели миокарда значительно отличаются в зависимоти от роста, веса, пола, поэтому при оценке состояния центральной гемодинамики у наших пациентов были использованы индексированные показатели. Индексы, т.е. отношение КДО, КСО, ИММЛЖ к площади поверхности тела имеют значительно меньшую вариабельность и позволяют легче выявлять отклонения от нормы.

Индексы конечного систолического и конечного диастолического объемов рассчитывались как отношение КСО и КДО соответственно к площади поверхности тела.

ИКСО = КСО/Птела. (мл/м2)

ИКДО = КДО/Птела. (мл/м2)

Подобным образом рассчитывался индекс массы миокарда левого желудочка -как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, причем гипертрофию верифицировали в тех случаях, когда значение ИММЛЖ у мужчин превышало 117г/м2, у женщин - 104г/м2. (De Simone).

ИММЛЖ=ММЛЖ/ Птела. (г/м2)

Для определения площади поверхности тела применялась формула Дю Буа:

Птела = В0,425*Р0,725*0,007184 (м2), где B и P - масса и рост пациента в кг и см, 0,007184 - постоянный коэффициент.

Общее периферическое сосудистое сопротивление рассчитывали следующим образом:

ОПСС=АДср*1333*60/МО (дин*с/см),

Где АДср - среднее артериальное давление, МО - минутный объем сердца, 1333 - коэффициент перевода мм ртутного столба в дин/с

МО рассчитывался как произведение ЧСС и ударного объема сердца (УО):

МО = ЧСС*УО/1000 (л/мин) Показатель отношения скоростей трансмитрального кровотока (E/A) рассчитывался как отношение скорости трансмитрального кровотока в фазу быстрого наполнения левого желудочка (E) к скорости трансмитрального кровотока в фазу систолы левого предсердия (A). В норме вклад левого предсердия в наполнение ЛЖ кровью небольшой, поэтому отношение этих скоростей будет выше единицы. А значение показателя меньше единицы у лиц с ИСБ и АГ свидетельствует о диастолической дисфункции.

2. Исследование функции эндотелия

Исследование маркеров эндотелиальной дисфункции проводилось совместно с к.м.н. Родионовым Б.А.

Эндотелин-1 определялся высокочувствительным методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов ELISA (США). Для определения использовался планшетный иммуноферментный ридер «Униплан» (Россия). Образцы, представляющие контроль, стандарт и анализируемые пробы хранили при температуре -70°С, а перед исследованием разогревали до комнатной температуры (18-26°С) и добавляли в лунки, содержащие иммобилизованные моноклональные антитела к эндотелину. Эндотелин-1 связывался с этими антителами одним центром связывания. После промывки в лунки добавляли захваченные во время первой инкубации биотинилированные антитела, инкубировали повторно. Затем еще раз промывали, добавляли стрептовидин-

пероксидазу, которая образовывала комплексное сэндвич-соединение из четырех реагентов с молекулами биотинилированных антител. После промывки удалялись избытки фермента, добавлялся субстратный раствор, который образовывал с ферментом цветной комплекс, интенсивность окраски которого была прямо пропорционально содержанию эндотелина-1.

Расчет результатов проводили путем калибровочной кривой на основе измерения стандартов, используя графическую бумагу. Использовался алгоритм 4PL. При расчете результатов учитывали соответствующий коэффициент разведения. Медиана для панели образцов составляла 0,26фмоль/л (концентрация эндотелина-1 у практически здоровых лиц).

Малоновый диальдегид (МДА) - один из продуктов перекисного окисления липидов определяли за счет возможности его при температуре 100°С в кислой среде вступать в реакцию с тиобарбитуровой кислотой, образуя комплексное соединение (одна молекула МДА и две - тиобарбитуровой кислоты), имеющее стабильную яркую окраску.

К 0,8мл воды добавляли 0,2мл плазмы и 1мл 0,6% раствора 2-тиобарбитуровой кислоты в ледяной уксусной кислоте. После чего смесь ставили на водяную баню при температуре 100° С и выдерживали в течение 40мин, затем резко охлаждали, погрузив в холодную воду до образования яркого розово-желтого раствора. Затем добавляли 1мл 5н КОН и 2мл изопропилового спирта, встряхивали и центрифугировали при 6000 об/мин в течение 20мин. Затем на фотометре колориметрировали с толщиной слоя 1см против воды при длине волн 540 и 590нм.

Для расчета пользовались следующей формулой: М= (Е540- Е590)* 106+0,81, где

М - содержание малонового диальдегида в мкмоль/л;

Е540 и Е590 - экстинкция пробы при 540 и 590 нм соответственно;

0,81 и 106 - коэффициенты линейной регрессии.

Активность супероксиддисмутазы определяли набором реактивов «Ransod» (Англия) на многоканальном приборе-анализаторе Sapphir (Япония). СОД -фермент, который выполняет в организме антиоксидантную роль, переводя кислородные радикалы в молекулярный кислород. Свободные радикалы получали с помощью ксантина и ксантиноксидазы, затем добавляли с 2-(4-иодофенил)-3-(4-нитрофенол)-5-фенилтетразолиумхлорид, который, взаимодействуя со свободными радикалами, дает вещество ярко-красной окраски - формазан. Степень активности СОД определяли по ингибированию этой реакции, т.е. по интенсивности окраски образца.

Образцы крови, обработанной гепарином, центрифугировали при 3000 об/с 10мин. Затем отделяли эритроциты, которые четыре раза промывали 3 мл изотонического раствора №С1, и после каждой промывки по 10мин центрифугировали. В отмытые таким образом эритроциты добавляли 2мл бидистиллированной воды и выдерживали 15 мин при температуре 4°С. Полученный лизат стабилизировали, добавляя фосфатный буфер - «Ransod разбавитель проб» (рН 7,0) в 25 раз (фактор разведения -100). Делали серию разведений Стандарта для получения стандартной кривой.

Объем Стандартного раствора Объем «Ransod разбавителя

проб»

S6 S5

Чистый Стандарт

5мл S6

5мл

S4

5мл S5

5мл

S3

5мл S4

5мл

S2

3мл S3

6мл

S1 - «Ransod разбавитель проб»

В кюветы анализатора вносили 0,34мл смеси ксантина и 2-(4-иодофенил)-3-(4-

нитрофенол)-5-фенилтетразолиумхлорида. Затем добавляли 0,01мл пробы и стандартов S1-S6. В последнюю очередь вносили 0,05мл ксантиноксидазы, после чего образцы выдерживали при температуре 37°С. Колориметрически определяли начальную абсорбцию (А1) по длине волны 505нм через 30сек, а затем конечную (А1) через 3мин .Для вычисления использовали следующие формулы:

А2 - А1- = ДА/мин - Стандарта (S1-S6) или Пробы 3

Скорость изменения абсорбции Стандарта S1 (скорость реакции ингибирования) S1 принимали за 100%. Изменения скорости абсорбции в других стандартах (S2-S6) и пробах и вычисляли относительно S1 в %.

(ДА(Стандарта, пробы)х100)

100 - = % ингибирования (ДАб1/МИН)

Для каждой точки стандарта получали процент ингибирования, и таким образом, построив стандартную кривую ингибирования, находили числовое значение для каждой пробы СОД в Ед/мл

СОД ЕД/мл цельной крови = СОД ЕД/мл х 100 (фактор разведения пробы)

Переводили в СОД ЕД/г Гемоглобина:

СОД ед/мл цельной крови = СОД ЕД/г Гемоглобина Гемоглобин г/мл

За нормальные значения принимали 1092-1817 ЕД/г гемоглобина.

Общий антиоксидатный статус (ОАС) определяли с помощью реактивов Randox (Англия) на многоканальном анализаторе Sapphir (Япония). Методика основана на том, что к ABTS® (2,2'-Азино-ди-[3-этилбензтиозолин сульфонат]) добавляется метмиоглобин (пероксидаза) и перекись водорода, в результате чего образуется свободный радикал ABTS®+. Полученная смесь приобретает

стабильную голубовато-зеленую окраску. А антиоксиданты подавляют эту реакцию, тем самым снижая интенсивность окраски раствора, которую можно измерить колориметрически при длине волны 600нм.

НХ-Fe111 + Н2О2 ^ X-[FeIV=O] + Н2О ABTS® + X-[FeIV=O] ^ ABTS® + + НХ-Fe111 НХ-Fe111 - метмиоглобин X-[FeIV=O] - феррилмиоглобин

ABTS® (2,2'-Азино-ди-[3-этилбензтиозолин сульфонат]) - зарегистрирован фирмой Boehringer Mannheim.

Центрифугировали гепаринизированную кровь в течение 15 мин на 1500 об/мин и получали свежую плазму. Хромоген (0,5мл), содержащий ABTS (610 мкмоль/л) и метмиоглобин (6,1мкмоль/л) разводили фосфатным буфером (5ммоль/л, pH 7,4) и добавляли в кюветы анализатора. Затем в кюветы добавляли по 0,01мл плазмы (Проба), бидистиллированной воды (Холостая проба, Бланк) и стандарта (Стандарт). Измеряли начальную абсорбцию (A1) колориметрическим методом. После чего добавлялась перекись водорода в концентрации 250мкмоль/л, образцы инкубировали при 37°С в течение 3мин и таким же образом вычислялась конечная абсорбция (A2) .

Вычисления проводили по формулам: А2 - А1 = АА Проба/Стандарт/Бланк Общее содержание антиоксидантов:

(Концентрация Стандарта) F (Фактор) = -

(АА Бланк АА Стандарт) ммоль/л = F х (АА Бланк - АА Пробы)

За нормальные значения ОАС принимали: 1,28 - 1,83 ммоль/л [73].

3. Методика определения реологических свойств крови

Исследование вязкости крови проводилось в отделении кардиореанимации.

Для определения вязкости использовался вискозиметр ротационного типа АКР-2. Получали цельную венозную кровь, смешивали ее с антикоагулянтом - 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Затем в пластмассовые цилиндры прибора добавляли по 0,85мл крови и нагревали в течение 15мин до 37 градусов. На стенках цилиндра не должно образовываться пузырьков воздуха. Затем в пластмассовый цилиндр добавлялся измерительный цилиндр, который при соблюдении всех условий должен свободно плавать в образце. После чего образец помещали в статор и определяли вязкость при различных скоростях сдвига.

Вязкость крови определяли при скоростях сдвига 200/с, 100с и 20/с.

Считается, что при малых скоростях сдвига уменьшение вязкости происходит за счет разрушения тромбоцитарно-эритроцитарных агрегатов, поэтому отношение взкостей при скоростях сдвига 20/с и 100/с характеризует агрегационную способность форменных элементов и является индексом агрегации. В то же время дальнейшее увеличение скорости сдвига не приводит к разрушению конгломератов, т.к. все клетки уже движутся друг относительно друга. Дальнейшее снижение вязкости происходит за счет деформации эритроцитов, поэтому отношение вязкостей при скоростях сдвига 100/с и 200/с считают коэффициентом деформируемости.

За нормальные значения для вязкости крови при скорости сдвига 200с-1 принято считать 4,0-4,9 сП; при скорости сдвига 20с-1 - 5,2-6,0 сП; индекс агрегации эритроцитов - 1,4-1,5; индекс деформируемости эритроцитов - 1,2.

4. Исследование тромбоцитарного звена гемостаза

Кровь на исследование агрегации у пациентов брали дважды - в начале наблюдения и после 6-ти месяцев терапии. У тех пациентов, которые применяли ацетилсалициловую кислоту, ее отменяли за 7-дней до взятия крови.

Из локтевой вены пациента забиралась кровь в количестве 10мл, затем она добавлялось в пробирку с 3,8% раствором цитрата натрия, так чтобы соотношение крови и антикоагулянта было 9:1. Исследование проводилось на фотоэлетрокалориметре КФК-2МП (Россия) по методу Борна в модификации В.Г.

Лычёва, в основе метода лежит регистрация изменения оптической плотности плазмы до и после агрегации (спонтанной или индуцированной) в сравнении с разницей оптических плотностей богатой и бедной тромбоцитами плазмы.

Путем центрифугирования крови при 120g ^ - единица измерения относительного центробежного ускорения) в течение 10 минут при 25°С. Затем в течение 20 минут проводили дальнейшее центрифугирование осадка при 1500g, в результате чего получалась бедная тромбоцитами плазма.

Богатую тромбоцитами плазму помещали в кювету КФК-2МП, при этом все время помешивая ее мешалкой, добавляли индуктор агрегации, в качестве которого выступал АДФ фирмы «Реанал» (Венгрия) в конечной концентрации 2мкМ. После этого ожидали 10 мин, когда завершался процесс агрегации, затем эту плазму колориметрировали против богатой тромбоцитами плазмы и вычисляли разницу их оптических плотностей в единицах экстиции.

Затем аналогично определялась разница между богатой и бедной тромбоцитами плазмой.

По той же методике проводились рассчеты при спонтанной агрегации, при этом не добавлялся АДФ.

Суммарный индекс агрегации тромбоцитов определялся как отношение разности оптических плотностей богатой тромбоцитами плазмы до и после агрегации к разнице оптических плотностей богатой и бедной тромбоцитами плазмы.

СИАТ = (ОП богатой тц плазмы до агрегации - ОП той же плазмы после агрегации)/(ОП богатой тц плазмы - ОП бедной тц плазмы)*100%

За нормальные значения индекса агрегации считали 53,1-93,1% при индуцированной агрегации и 0-20% при спонтанной.

5. Исследование липидного спектра крови

Определяли общий холестерин, триглицериды, липопротеиды очень низкой, низкой и высокой плотности. Общий холестерин, триглицериды и липопротеиды высокой плотности определяли ферментативным методом с помощью реактивов

фирмы Берингер Маннхайм (Венгрия). ЛПВП получали в надосадочной жидкости после осаждения ЛПОНП ЛПНП и ЛППП.

Липопротеиды очень низкой плотности рассчитывались по формуле:

ЛПОНП=ТГ/5

Липопротеиды низкой плотности рассчитывались путем вычитания из количества общего холестерина липопротеидов высокой и очень низкой плотности.

ЛПНП=ХС-ЛПВП-ЛПОНП

Определялся индекс атерогенности, как высокоточный показатель атеросклеротического поражения.

ИА= (ХС-ЛПВП)/ЛПВП;

Нормальные показатели для исследуемых липидов крови следующие: ХС -200мг%, ТГ - 200мг%, ЛПВП - 50-70мг%, ЛПОНП - 50мг%, ЛПНП - 130мг%, ИА - до 3.

6. Оценка толерантности к физической нагрузке

Исследование проводилось всем пациентам в начале наблюдения - после того как их состояние стабилизировалось и в конце - после 6 месяцев терапии. Каждому пациенту предлагалось пройти максимально возможное расстояние по горизонтальной поверхности - коридору отделения за 6 минут в индивидуально подобранном темпе. Во время пробы каждый больной постоянно находился под наблюдением, при ухудшении состояния разрешалось останавливаться на отдых [20].

7. Тредмил-тест

Тредмил-тест - это модификация метода стандартной электрокардиографии, когда запись кардиограммы проводится на фоне физической нагрузки. Тредмил-тест проводился ряду пациентов, не имеющих противопоказаний, для количественной оценки толерантности к физической нагрузке и динамики восстановления сердечной деятельности.

За три часа до проведения нагрузочных тестов пациенты исключали приём пищи, напитков, содержащих кофеин, алкогольных напитков, а также должны были воздержаться от курения. Исключались стрессовые ситуации, большие физические нагрузки.

Исследование проводилось на специально оборудованной беговой дорожке по протоколу R. Bruce. При проведении исследования пациент освобождал от одежды грудную клетку и конечности. На теле закреплялись клейкие электроды в стандартных местах для регистрации электрических потенциалов в стандартных отведениях. Тест начинали со снятия ЭКГ в покое, после чего пациенту задавалась определенная физическая нагрузка, которая постепенно увеличивалась. Одновременно фиксировалась электрокардиограмма и показатели артериального давления. В процессе проведения тредмил-теста больного просили сообщать о появлении болей и других неприятных ощущений. Исследование завершалось при достижении определенной частоты сердечных сокращений, или в связи с выраженным болевым синдромом или усталостью пациента. После прекращения процедуры, кардиограмма и показания артериального давления продолжали фиксироваться ещё около 10 минут [20].

8. Оценка качества жизни

В последнее время все чаще применяются анкеты, направленные на оценку качества жизни - интегрального показателя, который отражает адаптацию больного к наличию у него заболевания, психологический настрой, приверженность к лечению, а также адаптацию к повседневной нагрузке, т.е. как пациент выполняет привычные действия в быту и на работе.

Для оценки качества жизни нами был использован Сиэтлский опросник для больных стенокардией, составленный J. Spertus и соавт. Среди всех существующих опросников для больных стенокардией этот наиболее воспроизводимый и чувствительный, позволяющий оценить качество жизни пациента в виде индекса. Кроме того, он является самостоятельным опросником.

Опросник включает ряд вопросов, сгруппированных по разделам:

переносимость физических нагрузок (9 вопросов), частота ангинозных приступов (2), течение стенокардии (1), удовлетворенность лечением (4), восприятие болезни (3). На каждый вопрос дается оценка от 1 до 5 баллов, больший балл соответствует лучшему состоянию пациента. Затем считается суммарный балл, который, соответственно, тем больше, чем лучше качество жизни пациента.

9. Суточное мониторирование артериального давления с одновременной

регистрацией ЭКГ

Суточное мониторирование АД с одновременной регистрацией ЭКГ применялось у всех пациентов дважды - в начале и в конце исследования с целью выявления различных отклонений в суточном профиле АД, а также различных нарушений ритма и проводимости, эпизодов ишемии миокарда. Исследование проводилось с помощью аппарата «Медитек» (Венгрия).

Методика суточного мониторирования включала следующие этапы:

-Установка прибора СМАД и аппарата холтеровского мониторирования;

-Обязательное проведение контрольных измерений;

-Устный инструктаж пациента;

-Ввод в компьютер полученных данных с последующей их обработкой с помощью статистических и графических методов;

-Анализ результатов.

-Программирование и установка прибора

Запись проводилась с 12-14ч для того, чтобы избежать эффекта «привыкания» и как следствие завышения динамики АД, а также отразить утренние циркадные пики АД, которые трудно дифференцировать с подъемом АД в ответ на тревожное состояние пациента. Продолжительность СМАД составляла 26ч, при этом регистрация проводилась каждые 15 минут днем ( 6ч-22ч) и каждые полчаса в ночное время (22ч-6ч).

При установке прибора манжета подбиралась индивидуально в соответствии с размером плеча. Во избежание завышения уровня АД для пациентов с окружностью плеча более 35 см использовались манжеты больших размеров.

Манжета надевалась свободно, так, чтобы между манжетой и поверхностью плеча помещалось два пальца. Нижний край манжеты располагали на 2 см выше локтевой ямки.

СМАД проводилось на «нерабочей» руке, если не было асимметрии АД на руках (разница в уровнях САД менее 10 мм рт.ст., ДАД менее 5 мм рт.ст.). Если разница в уровнях САД >10 мм рт. ст., то использовалась рука, на которой давление было выше.

Нагнетание воздуха в манжету производилось в фиксированном режиме (каждый раз до максимального уровня АД) и в динамическом режиме (на 30 мм рт. ст. выше значения САД предыдущего измерения).

Декомпрессия проводилась со скоростью 2 мм рт. ст. в секунду.

Перед началом каждого мониторирования проводилось одновременно не менее 3-4 контрольных измерений АД с помощью носимого монитора и с помощью штатного сфигмоманометра. При отличии средних приборных и экспертных значений более чем на 10 мм рт. ст. для САД и более чем на 5 мм рт. ст для ДАД, проверялась правильность установки манжеты и измерения производились повторно.

Каждому пациенту разъяснялось, что тот вынужденный дискомфорт, который он может испытать, особенно в ночные часы или на специальном интервале, не может перекрыть важность информации для врача, необходимую для уточнения диагноза, подбора или корректировки терапии. Пациенту с монитором нельзя мыться или разбирать его, необходимо избегать рентгеновского излучения, сильного магнитного и электрического полей, низких температур (менее 10 градусов), а также следить за положением манжеты, если манжета соскользнула вниз, ее необходимо установить на место. Необходимо следить за трубками, соединяющими монитор с манжетой, чтобы они не отсоединялись и не пережимались. Во время проведения мониторинга нельзя носить металлические украшения, одежду с металлическими пуговицами или бюстгальтер с металлическими застежками, так как они могут влиять на результаты записи ЭКГ.

Пациентов информировали, что если измерение начато во время вождения

транспорта или в других условиях, не позволяющих «замереть», то необходимо просто расслабить руку, включая кисть и пальцы и не двигать ею. Если измерение проводится во время ходьбы, лучше остановиться, расслабив и опустив руку.

Если измерение доставляло чрезмерный дискомфорт или пациент не мог обеспечить неподвижность руки, была возможность прекратить измерение нажатием на кнопку.

Проведенный инструктаж дополнялся отпечатанным дневником с памяткой для пациента, где были изложены принципы правильного проведения СМАД:

-Как управлять монитором (не шевелить рукой во время измерения АД, следить за положением манжеты, как произвести внеочередное измерение, отключить прибор при необходимости);

-Как правильно вести дневник (обязательно отразить уровни активности, время отхода ко сну, время пробуждения, качество сна, время приема лекарств и пищи, регистрация появившихся симптомов: головокружение, обмороки, боль в груди, ощущение сердцебиения). Каждый больной отражал в дневнике физическую и/ или эмоциональную активность и симптомы заболевания, которые проявлялись при этой активности, а также фиксировал время, когда у него отмечались проявления заболевания. В дневнике пациенты записывали точное время приема гипотензивных препаратов.

СМАД проводилось дважды - на 3-4 день в стационаре после стабилизации состояния и в конце исследования - после 6-ти месяцев терапии, а ряду пациентов еще и во время титрования дозы иАПФ.

Противопоказаниями к СМАД являлись мерцательная аритмия и частая экстрасистолия - более 30 в час, т.к. при этих нарушениях ударная волна непостоянна, следовательно, измерения являются неинформативными. При первом исследовании у пациентов, которые еще не получали постоянной гипотензивной терапии, при ухудшении состояния разрешался прием короткодействующих средств (капотена или коринфара под язык). Исследование считалось достоверным, если при анализе было исключено не более 20% измерений.

При СМАД нами оценивались следующие показатели:

❖ Средние значения АД,

❖ Индекс времени гипертензии

❖ Суточный ритм (профиль) АД

❖ Вариабельность АД

❖ ЧСС

Указанные показатели рассчитывались отдельно для САД и ДАД. При исследовании, во-первых, подтверждалась АГ у пациентов и определялся характер повышения АД, характеризующий ее степень.

Средие значения АД

Средние величины рассчитывались для ночного времени, дневного времени и суток и представляли собой среднее арифметическое от всех измерений за выбранный промежуток времени.

Временной гипертонический индекс

Для более подробного описания АГ и отражения «нагрузки давлением» использовался индекс времени гипертензии, или временной гипертонический индекс, который показывает, в скольких процентах измерений АД превышало предельные значения, т.е. 140/90мм рт.ст. днем и 120/80мм рт.ст. ночью. За норму для САД принимают 20% и менее, для ДАД - 15% и менее, в то же время стабильная артериальная гипертензия характеризуется 50 и более процентами повышенных значений.

Суточный индекс

Суточный индекс отражал перепад день-ночь, степень ночного снижения АД и вычислялся также отдельно для САД и ДАД.

СИ САД= (ср.САДдень - ср.САДночь)/ср.САДдень

СИ ДАД= (ср.ДАДдень-ср.ДАДночь)/ср.ДАДдень

Где СИ САД - суточный индекс САД, ср.САДдень - среднедневное систолическое давление, ср.САДночь - средненочное систолическое давление, СИ ДАД - суточный индекс ДАД, ср.ДАДдень - среднедневное диастолическое давление, ср.ДАДночь - средненочное диастолическое давление.

Ночное снижение считали нормальным, если оно было в пределах 10-22%.

Вариабельность АД

Под вариабельностью АД понимали стандартное отклонение от средних значений, она также определялась отдельно для САД и ДАД. Нормальной считали вариабельность САД не более 15,2мм рт.ст., для ДАД - не более 12,2мм рт.ст.

При регистрации ЭКГ оценивали количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда. За ишемию миокарда принимали горизонтальную или косонисходящую депрессию сегмента ST на 0,1 мВ на расстоянии 0,08с от точки J, либо косовосходящую депрессию ST на 0,2мВ на таком же расстоянии от точки J. [9, 16, 18, 23, 68, 81].

Клинический пример №1

Больной П., 58 лет, поступил в терапевтическое отделение 52 ГКБ с жалобами на боли в области сердца сжимающего характера, иррадиирующие в левую руку, левую лопатку, нижнюю челюсть, возникающие при незначительной физической нагрузке (работа по дому, ходьба до 150м, подъем по лестнице на второй этаж). Боли продолжаются несколько минут, проходят самостоятельно или при приеме нитроглицерина. Также периодически беспокоят боли в затылочной части головы, головокружения, потемнение в глазах и мелькание мушек.

Анамнез

Повышение АД до 160/90мм рт.ст. было впервые отмечено 10 лет назад при диспансерном осмотре. Постоянную терапию не принимал, принимал при ухудшениях самочувствия капотен 25мг, коринфар 10мг. АД не измерял. Два года назад впервые отметил появление загрудинных болей при физической нагрузке, в связи с чем обратился в поликлинику по месту жительства, где была назначена терапия: эналаприл 10мг, изосорбида динитрат 20мг 1 т.*2р/д, атенолол 50мг в день. После этого загрудинные боли практически не беспокоили, однако месяц назад стала нарастать общая слабость, появилась одышка при физической нагрузке. Поступил в ГКБ №52 для обследования и подбора лекарственной терапии. Сахарный диабет, туберкулёз, хронические инфекции отрицает. Аллергологический анамнез не отягощен. Наследственный анамнез: мать больного длительное время страдала ГБ, умерла от инсульта. Вредные привычки: курит с 15 лет, индекс табакокурения 20 пачко-лет (стаж курения*количество выкуриваемых сигарет в день/20)

Объективный осмотр

Состояние удовлетворительное. Повышенного питания. Кожные покровы обычной окраски, чистые, лицо гиперемировано. В легких дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. АД 175/100мм рт.ст. ЧСС 88 в мин. Живот мягкий, безболезненный, увеличен в объеме за счет подкожно-жировой клетчатки. Синдром Ортнера отрицательный, синдром поколачивания отрицательный с обеих сторон. Пульсация на артериях

стоп сохранена. Периферических отеков нет.

Данные лабораторных и инструментальных методов исследования.

Общие анализы крови и мочи - без патологии.

В биохимическом анализе - ОХС - 7,2 ммоль/л, ЛПНП - 3,7ммоль/л, ЛПВП -1,0 ммоль/л, ТГ - 1,8ммоль/л, ИА -5,1. Заключение: Дислипопротеидемия IIa тип.

На ЭКГ ритм синусовый, правильный. ЧСС - 82уд/мин. Горизонтальное положение ЭОС. PQ - 0,16; QRS -0,9; QT - 0,38. R V5-6 > R V4. Индекс Соколова-Лайона ( R V5 + S Vi = 38, N < 35). Признаки гипертрофии левого желудочка с его перегрузкой.

Исследование тромбоцитарного гемостаза и реологии крови. Основные показатели представлены в таблице №30. Заключение: Повышение вязкости крови и агрегационной способности тромбоцитов.

На ЭХО-КГ (на приборе VOLUSON 730 EXPERT) отмечается уплотнение створок митрального клапана, дуги аорты. Размеры полостей в норме, зон гипо- и акинеза не выявлено. Фракция выброса 60%. Нарушение расслабления левого желудочка (диастолическая дисфункция 1-го типа). Показатели ЭХО-КГ представлены в таблице №30.

СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ проводилось с использованием регистратора CardioTens (Венгрия). Показатели СМАД представлены в таблице №30.

В течение суток у больного отмечалась стойкая систоло-диастолическая гипертензия с достаточным снижением АД ночью (тип dippers). Вариабельность АД избыточная.

Среднесуточное АД - 160/95мм рт.ст.

Среднедневное АД - 170/98 мм рт.ст.

Средненочное АД - 140/92мм рт.ст.

Отмечено 9 эпизодов ББИМ общей продолжительностью 13 мин. Средняя ЧСС 82 уд/мин, максимальная - 113 уд/мин (1830 - ходьба), минимальная 64 уд/мин (430 - сон).

Динамика основных показателей приведена в табл. 30.

Таблица 30

Изменение основных показателей на фоне лечения у больного П.

Показатель Исходно Через 6 мес терапии

СМАД

Среднесуточное АД, мм рт. ст. 160/95 125/78

Среднедневное АД, мм рт. ст. 170/98 136/82

Средненочное АД, мм рт. ст. 140/92 116/66

Временной гипертонический индекс САД/ДАД, % 95/85 18/14

Вариабельность САД/ДАД, мм рт. ст. 20/15 10/8

ЭхоКГ

ЛП, см 3,9 3,6

КДР, см 5,5 5,3

КСР, см 4,5 4,1

ИКДО, см 107,2 92,1

ИКСО, см 43,5 34,1

ИММЛЖ, г/м2 133,2 120,9

Е/А 0,84 1,02

ОПСС, динхсхсм -5 1650 1315

ФВ, % 58 58

Диастолическая дисфункция I типа Отсутствует

Липидный профиль

Общий ХС, ммоль/л 7,2 5,7

ЛПНП, ммоль/л 3,7 2,7

ТГ, ммоль/л 1,8 1,6

ЛПВП, ммоль/л 1,0 1,1

ИА 6,2 4,2

Агрегация тромбоцитов и реология крови

Агрегация тромбоцитов:

Спонтанная, % 24,5 12,6

Индуцированная АДФ, % 48,4 40

Вязкость крови при скорости сдвига: 200 об. с (сП) 5,3 4,9

100 об. с (сП) 5,8 4,7

20об.с(сП) 8,1 6,6

Индекс агрегации эритроцитов 1,38 1,1

Индекс деформации эритроцитов 1,0 1,4

Тест с ФН на тредмиле. Объём выполненной нагрузки 56Вт за 3мин 48с. Проба прекращена из-за развития у больного типичного приступа стенокардии - на 4-й минуте появилась горизонтальная депрессия сегмента ST через 80мс от точки J, максимально на 1,2мм в V5 и на 1,4мм в Уб. Максимальное АД во время пробы составило 190/100мм рт.ст. период восстановления б мин 35сек. Заключение: проба положительная. Толерантность к физической нагрузке средняя (5 METs).

Тест с б-минутной ходьбой - 420м.

На основании жалоб, данных анамнеза, объективного осмотра, данных лабораторных и инструментальных методов обследования пациенту поставлен диагноз. ИБС. Стенокардия напряжения III ФК. ББИМ. НК 1ст. 2ФК (NYHA). Гипертоническая болезнь Шст, 3 ст. АГ, риск ССО 4. Дислипопротеинемия IIa тип.

Следует отметить недостатки лечения этого пациента на догоспитальном этапе.

1. Не была назначена антиагрегантная и гиполипидемическая терапия, которая является обязательной согласно стандартам для больных ИБС.

2. Изосорбид динитрат назначался больному дважды в день, что не обеспечивало безнитратных промежутков в крови и как следствие привело к развитию толерантности. Кроме того, предпочтение должно отдаваться изосорбида мононитрату, т.к. этот препарат является естественным метаболитом изосорбид динитрата, не проходит через печень и имеет большую биодоступность [79].

3. Атенолол не входит в число рекомендуемых бета-адреноблокаторов для лечения ГБ. Он является гидрофильным и не обеспечивает органопротекцию.

При поступлении в стационар пациенту была рекомендована коронарография, от которой он отказался. Рекомендована диета с ограничением животных жиров, жидкости и соли до 3,75г в сутки, дозированная двигательная активность и отказ

от курения. Была подобрана следующая терапия: небиволол 5мг, зофеноприл 30мг, пролонгированная форма изосорбида-5-мононитрата 50мг, ацетилсалициловая кислота 75мг, симвастатин 20мг/сут.

На фоне назначенного лечения состояние пациента улучшилось. Боли за грудиной беспокоили крайне редко, при интенсивной физической нагрузке. Перестала беспокоить одышка и головная боль. АД 135/85мм рт.ст. Через две недели терапии пациенту была уменьшена доза ИС-5-МН - назначена его обычная форма 40мг/сут. Больной был выписан с улучшением, было рекомендовано продолжать прием подобранных препаратов.